JP2021508491A - 高移動度グループボックス−1(HMGB1)iRNA組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月18日に出願された米国仮特許出願第62/599,860号の優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の全内容が、参照により本明細書に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、全体が参照により本明細書に援用される。前記ASCIIコピーは、2018年12月12日に作成され、121301−08020_SL.txtと命名され、192,137バイトのサイズである。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語がまず定義される。更に、変数の値又は値の範囲が記載されるときは常に、記載される値の中間の値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることに留意されたい。
薬学的に許容され得る担体として働き得る材料のいくつかの例としては:(1)ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類;(2)トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース、及びその誘導体;(4)粉末状トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)マグネシウムステート(state)、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤;(8)カカオ脂及び坐薬ワックスなどの賦形剤;(9)ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油;(10)プロピレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱性物質除去蒸留水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝液;(21)ポリエステル、ポリカーボネート又はポリ無水物;(22)ポリペプチド及びアミノ酸などの増量剤(23)血清アルブミン、HDL及びLDLなどの血清成分;並びに(22)医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合する物質が挙げられる。
本発明は、HMGB1遺伝子の発現を阻害するiRNAを提供する。好ましい実施形態において、iRNAは、HMGB1関連疾患、例えば、代謝障害、NAFLD、又はNASHを発症するリスクがある、対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物内の細胞などの細胞内でのHMGB1遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。dsRNAi剤は、HMGB1遺伝子の発現中に形成されるmRNAの少なくとも一部に相補的な、相補性の領域を有するアンチセンス鎖を含む。相補性の領域は、約30ヌクレオチド長以下(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、又は18ヌクレオチド長以下)である。HMGB1遺伝子を発現する細胞と接触すると、iRNAは、例えば、PCR若しくは分岐DNA(bDNA)に基づいた方法、又は例えば、ウエスタンブロット法若しくはフローサイトメトリー技術を用いた免疫蛍光分析などによるタンパク質に基づいた方法によってアッセイした際に、少なくとも約30%、好ましくは、少なくとも約50%、HMGB1遺伝子(例えば、ヒト、霊長類、非霊長類、又は鳥類のHMGB1遺伝子)の発現を阻害する。好ましい実施形態において、発現の阻害は、本明細書に示される適切な生物細胞株中で10nMの濃度のsiRNAを用いて、実施例、特に実施例2に示されるqPCR方法によって決定される。特定の実施形態において、インビボでの発現の阻害は、例えば、最低量(nadir)のRNA発現で3mg/kgの単回用量を投与される場合、ヒト遺伝子を発現するげっ歯類、例えば、ヒト標的遺伝子を発現するマウス若しくはAAV感染マウスにおけるヒト遺伝子のノックダウンによって決定される。特定の実施形態において、発現の阻害は、標的遺伝子が疾病の兆候に応答して増加される適切な疾病モデル、例えば、最低量のRNA発現で3mg/kgの単回用量を投与される場合のマウスにおいて決定される。肝臓におけるRNA発現は、実施例2に示されるPCR方法を用いて決定される。特定の実施形態において、RNA発現は、肝臓試料を用いて決定される。特定の実施形態において、RNA発現は、例えば、Sehgal et al.,RNA 20:143−149,2014;Chan et al.,Mol.Ther.Nucl.Acids.4:e263,2015に示されるように、当該技術分野において公知の方法を用いて、血液又は尿試料に由来する小胞結合RNAにおいて決定される。
特定の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、非修飾であり、例えば、当該技術分野において公知であり、本明細書に記載される化学修飾又はコンジュゲーションを含まない。他の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を向上させるために化学的に修飾される。本発明の特定の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本発明の他の実施形態において、iRNAのヌクレオチドの全て又はiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾され、すなわち、5、4、3、2、又は1つ以下の非修飾ヌクレオチドが、iRNAの鎖中に存在する。
本発明の特定の態様において、本発明の二本鎖RNA剤としては、例えば、それぞれ全内容が参照により本明細書に援用される国際公開第2013/075035号パンフレットに開示される化学修飾を有する剤が挙げられる。国際公開第2013/075035号パンフレットは、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾のモチーフを、dsRNAi剤のセンス鎖又はアンチセンス鎖中、特に、切断部位又はその近傍に提供する。ある実施形態において、dsRNAi剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖は、或いは完全に修飾され得る。これらのモチーフの導入により、存在する場合、センス又はアンチセンス鎖の修飾パターンが中断される。dsRNAi剤は、例えば、センス鎖上で、GalNAc誘導体リガンドと任意にコンジュゲートされ得る。
5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’(I)
(式中:
i及びjがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p及びqがそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Naが、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbが、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb及びYが、同じ修飾を有さず;
XXX、YYY、及びZZZがそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。好ましくは、YYYは、全て2’−F修飾ヌクレオチドである。
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Ib);
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’(Ic);又は
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Id)。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’(Ia)。
5’nq’−Na’−(Z’Z’Z’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(X’X’X’)l−N’a−np’3’(II)
(式中:
k及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p’及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’及びY’が、同じ修飾を有さず;
X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−np’3’(IIb);
5’nq’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−np’3’(IIc);又は
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−Na’−np’3’(IId)。
5’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’3’(Ia)。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np ’−Na ’−(X’X’X’)k−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−(Z’Z’Z’)l−Na ’−nq ’5’
(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa ’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb ’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np’、np、nq’、及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Na ’nq ’5’
(IIIa)
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na ’nq ’5’
(IIIb)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Na ’−nq ’5’
(IIIc)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na−nq ’5’
(IIId)
によって表され得、
式(L)中、B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及びB4’がそれぞれ、独立して、2’−O−アルキル、2’−置換アルコキシ、2’−置換アルキル、2’−ハロ、ENA、及びBNA/LNAからなる群から選択される修飾を含むヌクレオチドである。一実施形態において、B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及びB4’がそれぞれ、2’−OMe修飾を含む。一実施形態において、B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及びB4’がそれぞれ、2’−OMe又は2’−F修飾を含む。一実施形態において、B1、B2、B3、B1’、B2’、B3’、及びB4’の少なくとも1つが、2’−O−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)修飾を含む。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;及び
(iii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9〜11、13、17、19、及び21位における2’−F修飾、並びに2、4、6、8、12、14〜16、18、及び20位における2’−OMe修飾を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、9、11〜13、15、17、19、21、及び23位における2’−OMe修飾、並びに2、4、6〜8、10、14、16、18、20、及び22位における2’F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このdsRNA剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9〜11、13、15、17、19位における2’−F修飾、及び21、並びに2、4、6、8、12、14、16、18、及び20位における2’−OMe修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9、11〜13、15、17、19、及び21〜23位における2’−OMe修飾、並びに2、4、6、8、10、14、16、18、及び20位における2’F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)(5’末端から数えて)1〜6、8、10、及び12〜21位における2’−OMe修飾、7、及び9位における2’−F修飾、並びに11位におけるデオキシ−ヌクレオチド(例えばdT);並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、7、9、11、13、15、17、及び19〜23位における2’−OMe修飾、並びに2、4〜6、8、10、12、14、16、及び18位における2’−F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1〜6、8、10、12、14、及び16〜21位における2’−OMe修飾、並びに7、9、11、13、及び15位における2’−F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、5、7、9、11、13、15、17、19、及び21〜23位における2’−OMe修飾、並びに2〜4、6、8、10、12、14、16、18、及び20位における2’−F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1〜9、及び12〜21位における2’−OMe修飾、並びに10、及び11位における2’−F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5、7、9、11〜13、15、17、19、及び21〜23位における2’−OMe修飾、並びに2、4、6、8、10、14、16、18、及び20位における2’−F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1、3、5、7、9〜11、及び13位における2’−F修飾、並びに2、4、6、8、12、及び14〜21位における2’−OMe修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3、5〜7、9、11〜13、15、17〜19、及び21〜23位における2’−OMe修飾、並びに2、4、8、10、14、16、及び20位における2’−F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1、2、4、6、8、12、14、15、17、及び19〜21位における2’−OMe修飾、並びに3、5、7、9〜11、13、16、及び18位における2’−F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)25ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、4、6、7、9、11〜13、15、17、及び19〜23位における2’−OMe修飾、2、3、5、8、10、14、16、及び18位における2’−F修飾、並びに24及び25位におけるデオキシ−ヌクレオチド(例えばdT);並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に4つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1〜6、8、及び12〜21位における2’−OMe修飾、並びに7、及び9〜11位における2’−F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3〜5、7、8、10〜13、15、及び17〜23位における2’−OMe修飾、並びに2、6、9、14、及び16位における2’−F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1〜6、8、及び12〜21位における2’−OMe修飾、並びに7、及び9〜11位における2’−F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)23ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3〜5、7、10〜13、15、及び17〜23位における2’−OMe修飾、並びに2、6、8、9、14、及び16位における2’−F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド21位と22位との間、及びヌクレオチド22位と23位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
(a)センス鎖であって:
(i)19ヌクレオチド長;
(ii)三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された3つのGalNAc誘導体を含む、3’末端に結合されたASGPRリガンド;
(iii)1〜4、6、及び10〜19位における2’−OMe修飾、並びに5、及び7〜9位における2’−F修飾;並びに
(iv)ヌクレオチド1位と2位との間、及びヌクレオチド2位と3位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、センス鎖と;
(b)アンチセンス鎖であって:
(i)21ヌクレオチド長;
(ii)(5’末端から数えて)1、3〜5、7、10〜13、15、及び17〜21位における2’−OMe修飾、並びに2、6、8、9、14、及び16位における2’−F修飾;並びに
(iii)ヌクレオチド1位と2位との間、ヌクレオチド2位と3位との間、ヌクレオチド19位と20位との間、及びヌクレオチド20位と21位との間(5’末端から数えて)のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、アンチセンス鎖とを含み;
このRNAi剤は、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハング、及びアンチセンス鎖の5’末端に平滑末端を有する。
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、例えば細胞中への、iRNAの活性、細胞分布、又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数のリガンド、部分又はコンジュゲートをiRNAに化学的に結合することを含む。このような部分としては、限定はされないが、コレステロール部分などの脂質部分が挙げられる(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553−6556)。他の実施形態において、リガンドは、コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053−1060)、チオエーテル、例えば、ベリル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306−309;Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20:533−538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール若しくはウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111−1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327−330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49−54)、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロール又はトリエチル−アンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777−3783)、ポリアミン若しくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14:969−973)、又はアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229−237)、又はオクタデシルアミン若しくはヘキシルアミノ−カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923−937)である。
特定の実施形態において、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質ベースの分子である。このような脂質又は脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドは、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分配を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子も、リガンドとして使用され得る。例えば、ナプロキセン又はアスピリンが使用され得る。脂質又は脂質ベースのリガンドは、(a)コンジュゲートの分解に対する耐性を増大し、(b)標的細胞又は細胞膜への標的化又は輸送を増大し、又は(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するのに使用され得る。
別の態様において、リガンドは、細胞透過剤(cell−permeation agent)、好ましくは、らせん状細胞透過剤である。好ましくは、この剤は両親媒性である。例示的な剤は、tat又はアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。この剤がペプチドである場合、それは、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又は擬ペプチド結合、及びD−アミノ酸の使用を含めて修飾され得る。らせん状剤は、好ましくはα−へリックス剤であり、これは、好ましくは、親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のある実施形態において、iRNAは、炭水化物を更に含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載するように、インビボでの核酸の送達に有利であり、また組成物は、インビボでの治療的使用に好適である。本明細書で使用される「炭水化物」は、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝状又は環状であってもよい)を有し、該炭素原子の各々に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物それ自体である化合物;又はその一部として、1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物部分を有し、該単糖単位の各々が少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝状又は環状であってもよい)を有し、該炭素原子の各々に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物には、糖(単糖、二糖、三糖、及び、約4、5、6、7、8、又は9単糖単位を含むオリゴ糖)、並びに澱粉、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどの多糖が挙げられる。特定の単糖には、C5以上(例えば、C5、C6、C7、又はC8)の糖が挙げられ;二及び三糖には、2つ又は3つの単糖単位(例えば、C5、C6、C7又はC8)を有する糖が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載したコンジュゲート又はリガンドは、切断可能又は非切断可能であってもよい様々なリンカーを用いて、iRNAオリゴヌクレオチドに結合されてもよい。
特定の実施形態において、切断可能な結合基は、還元又は酸化後に切断される酸化還元切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(−S−S−)である。切断可能な候補結合基が好適な「還元的に切断可能な結合基」であるか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定のターゲティング剤との使用に好適であるかを決定するために、本明細書に記載した方法に注目し得る。例えば、候補は、ジチオトレイトール(DTT)、又は当技術分野にて既知の試薬を使用した他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができ、これは、細胞、例えば標的細胞内で観察されるであろう切断の速度を模倣する。候補は血液又は血清条件を模倣するよう選択された条件下でも評価し得る。その1つにおいて、候補化合物は、血液中で多くて約10%切断される。別の実施形態では、有用な候補化合物は、血液中(又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)と比較して、細胞内(又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)で少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準的な酵素動力学アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、リン酸ベースの切断可能な結合基を含む。リン酸ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解又は加水分解する薬剤によって切断される。細胞内でリン酸基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸ベースの結合基の例は、−O−P(O)(ORk)−O−、−O−P(S)(ORk)−O−、−O−P(S)(SRk)−O−、−S−P(O)(ORk)−O−、−O−P(O)(ORk)−S−、−S−P(O)(ORk)−S−、−O−P(S)(ORk)−S−、−S−P(S)(ORk)−O−、−O−P(O)(Rk)−O−、−O−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−O−、−S−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−S−、−O−P(S)(Rk)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−、−O−P(S)(OH)−O−、−O−P(S)(SH)−O−、−S−P(O)(OH)−O−、−O−P(O)(OH)−S−、−S−P(O)(OH)−S−、−O−P(S)(OH)−S−、−S−P(S)(OH)−O−、−O−P(O)(H)−O−、−O−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−O、−S−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−S−、及び−O−P(S)(H)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
他の実施形態では、切断可能なリンカーは、酸切断可能な結合基を含む。酸切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態では、酸切断可能な結合基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.5、5.0、又はそれ未満)のpHを有する酸性環境内で、又は一般的な酸として作用し得る酵素などの薬剤により、切断される。細胞内では、エンドソーム及びリソソームなどの、特定の低pH小器官は、酸切断可能な結合基のための切断環境を提供し得る。酸切断可能な結合基の例には、非限定的にヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式−C=NN−、C(O)O、又は−OC(O)を有してもよい。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt−ブチルなどの第三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
他の実施形態では、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な結合基を含む。エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミラーゼなどの酵素により切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例には、非限定的にアルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステル切断可能な結合基は、一般式−C(O)O−、又は−OC(O)−を有する。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
更なる別の実施形態において、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な結合基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドベースの切断可能な結合基の例は、アミノ酸間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを与えるペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(−C(O)NH−)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるアミド結合の特別なタイプである。ペプチドベースの切断基は、一般に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるペプチド結合(即ち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全部は含まない。ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式−NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)−を有し、式中、RA及びRBは、2つの隣接する2つのアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
式中:
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及びq5Cが、出現するごとに独立して、0〜20を表し、繰返し単位は、同一又は異なっていてもよく;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH又はCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cが、出現するごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ又は複数のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’’)、C≡C又はC(O)のうちの1つ又は複数により中断又は終端されてもよく;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及びL5Cが、リガンドを表し;すなわち、それぞれ、出現するごとに独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖であり;Raが、H又はアミノ酸側鎖である。三価コンジュゲートGalNAc誘導体は、式(XLIX):
細胞、例えば、ヒト対象(例えば、代謝障害、例えば血糖コントロール不良を発症するリスクがあるか又は代謝障害、例えば血糖コントロール不良と診断された対象などの、それを必要とする対象)などの対象中の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの様々な方法で行うことができる。例えば、送達は、細胞を、本発明のiRNAとインビトロ又はインビボのいずれかで接触させることによって行われ得る。インビボ送達はまた、iRNA、例えば、dsRNAを含む組成物を対象に投与することによって直接行われ得る。或いは、インビボ送達は、iRNAの発現をコードし、それを導く1つ又は複数のベクターを投与することによって、間接的に行われ得る。これらの代替例は、以下に更に説明される。
HMGB1遺伝子を標的とするiRNAは、DNA又はRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5−10;Skillern,A.らのPCT公開番号国際公開第00/22113号パンフレット、PCT公開番号国際公開第00/22114号パンフレット、及び米国特許第6,054,299号明細書を参照)。発現は、使用される特定の構築物及び標的組織又は細胞型に応じて、一時的(およそ数時間から数週間)であるか又は持続され得る(数週間から数カ月又はそれ以上)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、又はウイルスベクターとして導入することができ、これらは、組み込み又は非組み込みベクターであり得る。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継承されるのを可能にするように構築することもできる(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
本発明は、本発明のiRNAを含む医薬組成物及び製剤も含む。一実施形態において、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物が本明細書に提供される。iRNAを含有する医薬組成物は、HMGB1関連疾患、例えば、代謝障害又はNAFLD、例えば、NASHを予防又は処置するのに有用である。このような医薬組成物は、送達様式に基づいて製剤化される。一例は、非経口送達を介した、例えば、皮下(SC)、筋肉内(IM)、又は静脈内(IV)送達による全身投与用に製剤化された組成物である。本発明の医薬組成物は、HMGB1遺伝子の発現を阻害するのに十分な投与量で投与され得る。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして、調製され、製剤化され得る。エマルションは、典型的に、1つの液体が、通常、直径が0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照)。エマルションは、多くの場合、互いに親密に混合され及び分散された2つの非混和性液体相を含む二層系である。一般に、エマルションは、油中水(w/o)又は水中油(o/w)の種類のいずれかであり得る。水性相が微小液滴として塊の油相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。代替的に、油相が微小液滴として塊の水性相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相及び活性薬物に加えて追加の構成成分を含むことができ、該構成成分は、水性相、油相中の溶液として、又はそれ自体が別個の相として存在し得る。必要に応じてエマルション中に乳化剤、安定剤、染料、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も存在し得る。医薬エマルションは、例えば、油中水中油(o/w/o)及び水中油中水(w/o/w)エマルションの場合など、3つ以上の相からなる多エマルションであり得る。そのような複合製剤は、多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない所定の利点を提供する。o/wエマルションの個々の油小滴が小さい水小滴を囲い込む多エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球中に囲い込まれた油小滴の系は、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態において、iRNA及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で且つ熱力学的に安定した液体溶液である、水、油及び両親媒性物質の系として定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照)。典型的には、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液中に分散した後、十分な量の第四の構成成分、一般に中間の鎖長のアルコールを加えて透明系を形成することにより調製される。従って、マイクロエマルションは、表面活性分子の界面フィルムにより安定化されている2つの非混和性液体からなる熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物として記載されている(Leung and Shah,in:Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pp.185−215)。マイクロエマルションは通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤及び電解質を含む3〜5つの構成成分の組み合わせを用いて調製される。マイクロエマルションが油中水(w/o)タイプ又は水中油(o/w)タイプのいずれのものであるかは、使用される油及び界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部及び炭化水素尾部の構造及び幾何学的充填(geometric packing)とに依存する(Schott,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のiRNAは、粒子、例えば、微粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって生成され得るが、凍結乾燥、蒸発、流体床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技術の組合せを含む他の方法によって生成されてもよい。
一実施形態において、本発明は、動物の皮膚への、核酸、特にiRNAの効率的な送達を行うために様々な浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬剤が、イオン化及び非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬剤でも細胞膜を横断することができることが発見されている。細胞膜をわたる非親油性薬剤の拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬剤の浸透性も向上させる。
本発明の所定の組成物は、製剤中に担体化合物も組み込んでいる。本明細書で使用される「担体化合物」又は「担体」は、不活性(即ち、生物学的活性perseを所有しない)であり得るが、例えば、生物学的に活性な核酸を分解し、又は循環からの核酸の除去を促進することによる、生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティを低下させるインビボでのプロセスによって、核酸であると認識される核酸又はその類似体を指すことができる。核酸及び担体化合物の共投与、典型的には過剰な後者の物質による共投与により、おそらくは共通の受容体に対する担体化合物と核酸との競合に起因して、肝臓、腎臓又は他の循環外リザーバ(extracirculatory reservoir)中で回収される核酸の量が実質的に低下し得る。例えば、肝組織内での部分的ホスホロチオエートの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸塩、ポリシチジル酸(polycytidic acid)又は4−アセトアミド−4’イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸と共投与された際、低下され得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115−121;Takakura et al.,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177−183。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、動物に1つ又は複数の核酸を送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体又は固体とすることができ、計画された投与方法を考慮に入れて、核酸及び医薬組成物の他の所定の構成成分と組み合わされた際に、所望の嵩、稠度などを提供するように選択される。典型的な医薬担体には、非限定的に、結合剤(例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、乳糖及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート又はリン酸水素カルシウムなど);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシ澱粉、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);錠剤崩壊剤(例えば、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど);及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられる。
本発明の組成物は更に、医薬組成物中に従来見出される他の補助構成成分も、当技術分野にて確立されたそれらの使用レベルで含有し得る。それ故、例えば、組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬剤などの更なる、適合可能な、医薬的に活性な材料を含有することができ、又は、染料、風味剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの、本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料を含有することができる。しかしながら、それらの材料は、加えられた際、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨害しない必要がある。製剤は滅菌されてもよく、また所望の場合、製剤の核酸と有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、調味料又は芳香性物質などと混合される。
本発明は、細胞内でのHMGB1遺伝子の発現を阻害する方法も提供する。本方法は、細胞を、細胞内でのHMGB1の発現を阻害するのに有効な量のRNAi剤、例えば、二本鎖RNA剤と接触させ、それによって、細胞内でのHMGB1の発現を阻害する工程を含む。
本発明は、HMGB1の発現を阻害し、それによって、HMGB1関連疾患、例えば、代謝障害又はNAFLD、例えば、NASHを予防又は処置するために、本発明のiRNA又は本発明のiRNAを含有する組成物を使用する方法も提供する。
A.メタボリック・シンドローム及び関連する病態
メタボリック・シンドローム(X症候群)は、同時に起こって、冠動脈疾患、脳卒中、及び2型糖尿病のリスクを増大する危険因子の一群の名称である(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0004546/)。メタボリック・シンドロームの診断基準は、米国心臓協会(American Heart Association)及び米国国立心肺血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute)によって、以下の兆候のうちの3つ以上を有する個体として定義される:
1.130/85mmHg以上の血圧;
2.100mg/dL以上の空腹時血糖値(グルコース);
3.大きい胴囲(腰回りの長さ):男性−−40インチ以上、女性−−35インチ以上;
4.低いHDLコレステロール:男性−−40mg/dL未満、女性−−50mg/dL未満;及び
5.150mg/dL以上のトリグリセリド。
NAFLDは、(1)イメージング又は組織学のいずれかによる、肝脂肪症(HS)のエビデンス、及び(2)かなりのアルコール摂取、脂肪合成薬物療法(steatogenic medication)の長期使用、又は単因子遺伝性疾患などの肝脂肪蓄積の二次的原因の欠如によって正式に定義される(参照により本明細書に援用される、Chalasani et al.,2017.Hepatology.DOI:10.1002/hep.29367)。NAFLDは、例えば、脂肪肝、脂肪性肝炎、及び肝硬変を含む、かなりのアルコール摂取を伴わない個体の脂肪肝疾患全般を包含することが理解される。
肝硬変は、線維症及び正常な肝臓構造から構造的に異常な結節への変化によって特徴付けられるびまん性肝臓の過程として組織学的に定義される。肝臓損傷から肝硬変への進行は、数週間から数年間かけて起こり得る。肝硬変は、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎(例えば、B型肝炎又はC型肝炎)、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、又は肝障害を引き起こし得るアルコール若しくは他の薬物の慢性的若しくは過剰摂取を含むいくつかの障害のいずれかに起因して生じ得る。
試薬の供給源
本明細書に試薬の供給源が特に示されていない場合、このような試薬は、分子生物学における試薬の任意の供給業者から、分子生物学における用途のための品質/純度基準で得ることができる。
ヒト高移動度グループボックス1遺伝子を標的とする一連のsiRNA(HMGB1;ヒトNCBI refseqID NM_002128.5;NCBI GeneID:3146)並びにカニクイザルに由来する毒物学種HMGB1オルソログ:NM_001283356)を、カスタムR及びPythonスクリプトを用いて設計した。全てのsiRNA設計は、ヒトHMGB1転写産物に対する完全な一致を有し、サブセットは、カニクイザルオルソログに対する完全又はほぼ完全な一致を有する。ヒトNM_002128 REFSEQ mRNA、version 5は、4273塩基の長さを有する。
当該技術分野において公知の日常的な方法を用いて、siRNAを合成し、アニールした。
細胞培養及びトランスフェクション:
384ウェルプレート中で、各SiRNA二本鎖の4つの複製を用いて、ウェル当たり4.9μlのOpti−MEM及び0.1μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat # 13778−150)を、ウェル当たり5μlのsiRNA二本鎖に加えることによって、Hep3b細胞(ATCC)をトランスフェクトし、室温で15分間インキュベートした。次に、約5×103個の細胞を含む40μlのイーグル最小必須培地(Life Tech)を、siRNA混合物に加えた。細胞を、RNA精製の前に24時間インキュベートした。単回投与実験を、10nMで行った。
DYNABEAD(Invitrogen,cat#61012)を用いてBioTek−EL406プラットフォームにおいて自動プロトコルを用いて、RNAを単離した。簡潔に述べると、70μlの溶解/結合緩衝液及び3μlの電磁ビーズを含む10ulの溶解緩衝液を、細胞とともにプレートに加えた。プレートを、室温で10分間にわたって電磁振動機においてインキュベートし、次に、電磁ビーズを捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズが結合したRNAを、150μlの洗浄緩衝液Aで2回及び洗浄緩衝液Bで1回洗浄した。次に、ビーズを150μlの溶出緩衝液で洗浄し、再度捕捉し、上清を除去した。
反応当たり1μlの10×緩衝液、0.4μlの25×dNTP、1μlの10×ランダムプライマー、0.5μlの逆転写酵素、0.5μlのRNアーゼ阻害剤及び6.6μlのH2Oを含む10μlのマスターミックスを、上記の単離されたRNAに加えた。プレートを密閉し、混合し、室温で10分間、続いて37℃で2時間にわたって電磁振動機においてインキュベートした。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Roche cat # 04887301001)中で、ウェル当たり0.5μlのヒトGAPDH TaqMan Probe(4326317E)、及び0.5μlのHMGB1ヒトプローブ(Hs.PT.58.2259017、IDT)及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Roche Cat # 04887301001)を含むマスターミックスに加えた。リアルタイムPCRを、LightCycler480 Real Time PCRシステム(Roche)内で行った。各二本鎖を少なくとも2回試験し、データを、非標的化対照siRNAでトランスフェクトされた細胞に対して正規化した。相対的な倍加変化を計算するために、ΔΔCt方法を用いてリアルタイムデータを分析し、非標的化対照siRNAでトランスフェクトされた細胞を用いて行われたアッセイに対して正規化した。
マウスHMGB1を標的とする一連のdsRNA剤を設計し、6〜8週齢C57Bl/6雌マウスにおけるHMGB1 mRNAの発現をノックダウンする能力について試験した。二本鎖は、表6に列挙される。
NASHの高脂肪−高フルクトース(HF HFr)を供給したマウスモデル(参照により本明細書に援用される、Softic et al.J Clin Invest 127(11):4059−4074,2017)を用いて、NASH及び代謝障害の兆候を処置するためのHMGB1 siRNAの有効性を実証した。
マウスHMGB1を標的とする一連のdsRNA剤を設計し、6〜8週齢C57Bl/6雌マウスにおけるHMGB1 mRNAの発現をノックダウンする能力について試験した。評価された二本鎖が、以下の表7に列挙される。
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態及び方法に対する多くの均等物を認識するか、又は単なる日常的な実験を用いて確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (89)
- 高移動度グループボックス−1(HMGB1)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤。
- 前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド830〜851、830〜850、831〜851、917〜937、944〜997、944〜990、944〜964、968〜997、968〜990、968〜995、968〜988、969〜989、970〜990、971〜991、972〜992、972〜995、973〜993、974〜994、975〜995、976〜996、977〜997、1019〜1039、1158〜1194、1158〜1182、1158〜1178、1159〜1179、1160〜1180、1161〜1181、1162〜1182、又は1174〜1194のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、請求項1に記載のdsRNA剤。
- HMGB1の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤が、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表3、表5、表6、又は表7のいずれか1つに列挙されるアンチセンスヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含むHMGB1をコードするmRNAに相補性の領域を含む、二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤。
- 前記アンチセンス鎖が、AD−245281、AD−245282、AD−245305、AD−245336、AD−245339、AD−245383、AD−245472、AD−193177、AD−193312、AD−193168、AD−193313、AD−193180、AD−193182、AD−193314、AD−193173、AD−193311、AD−193179、AD−193178、AD−193174、AD−193315、AD−193175、AD−193326、AD−193176、AD−193181、AD−80651、及びAD−80652からなる群から選択される二本鎖のアンチセンスヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、請求項3に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、AD−245281のセンス鎖ヌクレオチド配列(5’−UAAGUUGGUUCUAGCGCAGUU−3’)(配列番号511)の少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、AD−245281のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列(5’−AACUGCGCUAGAACCAACUUAUU−3’)(配列番号512)からの少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、請求項4に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、ヌクレオチド配列5’−UAAGUUGGUUCUAGCGCAGUU−3’(配列番号511)の少なくとも17連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AACUGCGCUAGAACCAACUUAUU−3’(配列番号512)の少なくとも17連続ヌクレオチドを含む、請求項5に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、ヌクレオチド配列5’−UAAGUUGGUUCUAGCGCAGUU−3’(配列番号511)の少なくとも19連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AACUGCGCUAGAACCAACUUAUU−3’(配列番号512)の少なくとも19連続ヌクレオチドを含む、請求項5に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、ヌクレオチド配列5’−UAAGUUGGUUCUAGCGCAGUU−3’(配列番号511)の21連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AACUGCGCUAGAACCAACUUAUU−3’(配列番号512)の少なくとも21連続の7ヌクレオチドを含む、請求項5に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、AD−245282のセンス鎖ヌクレオチド配列(5’−AAGUUGGUUCUAGCGCAGUUU−3’)(配列番号513)の少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、AD−245282のアンチセンス鎖ヌクレオチド配列(5’−AAACUGCGCUAGAACCAACUUAU−3’)(配列番号514)の少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、請求項4に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AAGUUGGUUCUAGCGCAGUUU−3’(配列番号513)の少なくとも17連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AAACUGCGCUAGAACCAACUUAU−3’(配列番号514)の少なくとも17連続ヌクレオチドを含む、請求項9に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AAGUUGGUUCUAGCGCAGUUU−3’(配列番号513)の少なくとも19連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AAACUGCGCUAGAACCAACUUAU−3’(配列番号514)の少なくとも19連続ヌクレオチドを含む、請求項9に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AAGUUGGUUCUAGCGCAGUUU−3’(配列番号513)の21連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列5’−AAACUGCGCUAGAACCAACUUAU−3’(配列番号514)の少なくとも21連続ヌクレオチドを含む、請求項9に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、表3、表5、表6、又は表7のいずれか1つにおけるヌクレオチド配列のいずれかからなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項3に記載のdsRNA剤。
- 前記dsRNA剤が、少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖のヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、ヌクレオチド修飾を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、5’−usasaguuGfgUfUfCfuagcgcaguu−3’(配列番号525)の修飾ヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−asAfscugc(Ggn)cuagaaCfcAfacuuasusu−3’(配列番号526)の修飾ヌクレオチド配列を含み、ここで、aが、2’−O−メチルアデノシン−3’−リン酸であり、cが、2’−O−メチルシチジン−3’−リン酸であり、gが、2’−O−メチルグアノシン−3’−リン酸であり、uが、2’−O−メチルウリジン−3’−リン酸であり、Afが、2’−フルオロアデノシン−3’−リン酸であり、Cfが、2’−フルオロシチジン−3’−リン酸であり、Gfが、2’−フルオログアノシン−3’−リン酸であり、Ufが、2’−フルオロウリジン−3’−リン酸であり、(Ggn)が、グアノシン−グリコール核酸(GNA)であり、sが、ホスホロチオエート結合である、請求項15に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖の3’末端に共有結合されたN−[トリス(GalNAc−アルキル)−アミドデカノイル)]−4−ヒドロキシプロリノールを更に含む、請求項16に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、5’−asasguugGfuUfCfUfagcgcaguuu−3’(配列番号527)の修飾ヌクレオチド配列を含み、前記アンチセンス鎖が、5’−asAfsacug(Cgn)gcuagaAfcCfaacuusasu−3’(配列番号528)の修飾ヌクレオチド配列を含み、ここで、aが、2’−O−メチルアデノシン−3’−リン酸であり、cが、2’−O−メチルシチジン−3’−リン酸であり、gが、2’−O−メチルグアノシン−3’−リン酸であり、uが、2’−O−メチルウリジン−3’−リン酸であり、Afが、2’−フルオロアデノシン−3’−リン酸であり、Cfが、2’−フルオロシチジン−3’−リン酸であり、Gfが、2’−フルオログアノシン−3’−リン酸であり、Ufが、2’−フルオロウリジン−3’−リン酸であり、(Cgn)が、シチジン−グリコール核酸(GNA)であり、sが、ホスホロチオエート結合である、請求項15に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖の3’末端に共有結合されたN−[トリス(GalNAc−アルキル)−アミドデカノイル)]−4−ヒドロキシプロリノールを更に含む、請求項18に記載のdsRNA剤。
- HMGB1の発現を阻害するための二本鎖RNA(dsRNA)剤であって、前記二本鎖RNA剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖が、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされている、二本鎖RNA(dsRNA)剤。 - 前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド830〜851、830〜850、831〜851、917〜937、944〜997、944〜990、944〜964、968〜997、968〜990、968〜995、968〜988、969〜989、970〜990、971〜991、972〜992、972〜995、973〜993、974〜994、975〜995、976〜996、977〜997、1019〜1039、1158〜1194、1158〜1182、1158〜1178、1159〜1179、1160〜1180、1161〜1181、1162〜1182、又は1174〜1194のいずれか1つのヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、請求項20に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖のヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、ヌクレオチド修飾を含む、請求項20又は21に記載のdsRNA剤。
- 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つが、デオキシ−ヌクレオチド、3’末端デオキシ−チミン(dT)ヌクレオチド、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非固定ヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−O−アリル−修飾ヌクレオチド、2’−C−アルキル−修飾ヌクレオチド、2’−ヒドロキシル−修飾ヌクレオチド、2’−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’−O−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5−アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5’−ホスフェートを含むヌクレオチド、5’−ホスフェート模倣体を含むヌクレオチド、グリコール修飾ヌクレオチド(GNA)、及び2−O−(N−メチルアセトアミド)修飾ヌクレオチド;及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項20又は21に記載のdsRNA剤。
- 前記修飾ヌクレオチドが、3’末端デオキシ−チミンヌクレオチド(dT)の短い配列を含む、請求項23に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、少なくとも17ヌクレオチド長である、請求項3に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、19〜21ヌクレオチド長である、請求項3に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、19ヌクレオチド長である、請求項26に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が、独立して、30ヌクレオチド長以下である、請求項1〜27のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 少なくとも1本の鎖が、少なくとも1つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 少なくとも1本の鎖が、少なくとも2つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- リガンドを更に含む、請求項1〜16及び18のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記リガンドが、前記dsRNA剤の前記センス鎖の3’末端にコンジュゲートされている、請求項31に記載のdsRNA剤。
- 前記リガンドが、N−アセチルガラクトサミン(GalNAc)誘導体である、請求項20又は31に記載のdsRNA剤。
- 前記XがOである、請求項35に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、表3、表5、表6、又は表7のいずれか1つのアンチセンスヌクレオチド配列のいずれか1つを含む、請求項3又は4に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性の領域が、表3、表5、表6、又は表7のいずれか1つのアンチセンスヌクレオチド配列のいずれか1つからなる、請求項3又は4に記載のdsRNA剤。
- 前記アンチセンスヌクレオチド配列が、AD−245281、AD−245282、AD−245305、AD−245336、AD−245339、AD−245383、AD−245472、AD−193177、AD−193312、AD−193168、AD−193313、AD−193180、AD−193182、AD−193314、AD−193173、AD−193311、AD−193179、AD−193178、AD−193174、AD−193315、AD−193175、AD−193326、AD−193176、AD−193181、AD−80651、及びAD−80652からなる群から選択される二本鎖のアンチセンス配列である、請求項37又は38に記載のdsRNA剤。
- 前記二本鎖領域が、15〜30ヌクレオチド対長である、請求項1〜39のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記二本鎖領域が、17〜23ヌクレオチド対長である、請求項40に記載のdsRNA剤。
- 前記二本鎖領域が、17〜25ヌクレオチド対長である、請求項40に記載のdsRNA剤。
- 前記二本鎖領域が、23〜27ヌクレオチド対長である、請求項40に記載のdsRNA剤。
- 前記二本鎖領域が、19〜21ヌクレオチド対長である、請求項40に記載のdsRNA剤。
- 前記二本鎖領域が、21〜23ヌクレオチド対長である、請求項20に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が、独立して、19〜30ヌクレオチドを有する、請求項1〜45のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記ヌクレオチド上の修飾が、LNA、HNA、CeNA、2’−メトキシエチル、2’−O−アルキル、2’−O−アリル、2’−C−アリル、2’−フルオロ、2’−デオキシ、2’−ヒドロキシル、GNA、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項20に記載のdsRNA剤。
- 前記ヌクレオチド上の修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾である、請求項47に記載のdsRNA剤。
- 前記リガンドが、一価、二価、又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である、請求項20に記載のdsRNA剤。
- 前記剤が、少なくとも1つのホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合を更に含む、請求項20に記載のdsRNA剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1本の鎖の3’末端にある、請求項50に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項51に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記センス鎖である、請求項51に記載のdsRNA剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1本の鎖の5’末端にある、請求項50に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項54に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記センス鎖である、請求項54に記載のdsRNA剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1本の鎖の5’末端及び3’末端の両方にある、請求項50に記載のdsRNA剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項57に記載のdsRNA剤。
- 前記二本鎖領域の前記アンチセンス鎖の5’末端の1位における塩基対が、AU塩基対である、請求項20に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、合計で21のヌクレオチドを有し、前記アンチセンス鎖が、合計で23のヌクレオチドを有する、請求項56に記載のdsRNA剤。
- HMGB1の発現を阻害するための二本鎖RNA(dsRNA)剤であって、
前記dsRNA剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾,及び2’−フルオロ修飾から選択されるヌクレオチド修飾を含み、
前記センス鎖が、5’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択されるヌクレオチド修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、5’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び3’末端に2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記センス鎖が、3’末端において一価、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体にコンジュゲートされている、二本鎖RNA(dsRNA)剤。 - 前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド830〜851、830〜850、831〜851、917〜937、944〜997、944〜990、944〜964、968〜997、968〜990、968〜995、968〜988、969〜989、970〜990、971〜991、972〜992、972〜995、973〜993、974〜994、975〜995、976〜996、977〜997、1019〜1039、1158〜1194、1158〜1182、1158〜1178、1159〜1179、1160〜1180、1161〜1181、1162〜1182、又は1174〜1194のいずれか1つのヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、請求項61に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖のヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである、請求項61に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が、独立して、19〜30ヌクレオチドを有する、請求項61に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が、独立して、14〜40ヌクレオチドを有する、請求項61に記載のdsRNA剤。
- 前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5’末端の2〜8位における前記アンチセンス鎖のシード領域と反対側の部位に配置された熱的に不安定なヌクレオチドを含む、請求項61に記載のdsRNA剤。
- 前記熱的に不安定な修飾が、非塩基性修飾;前記二本鎖における反対のヌクレオチドとのミスマッチ;及び不安定な糖修飾から選択される、請求項66に記載のdsRNA剤。
- 請求項1〜67のいずれか一項に記載のdsRNA剤を含む、単離された細胞。
- 請求項1〜67のいずれか一項に記載のdsRNA剤を含む、HMGB1をコードする遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1〜67のいずれか一項に記載のdsRNA剤と、脂質とを含む医薬組成物。
- 細胞内でのHMGB1遺伝子の発現を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項1〜67のいずれか一項に記載のdsRNA剤又は請求項69又は70に記載の医薬組成物と接触させ、それによって、前記細胞内での前記HMGB1遺伝子の発現を阻害する工程を含む方法。
- 前記細胞が、対象中にある、請求項71に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象である、請求項72に記載の方法。
- 前記対象が、HMGB1関連疾患に罹患している、請求項73に記載の方法。
- 前記HMGB1関連疾患が、肝炎、肝線維症、HMGB1のレベルの上昇に関連する肝障害、代謝障害、130/85mmHg以上の血圧、少なくとも100mg/dLの上昇した空腹時血糖値、大きい胴囲(男性の場合は40インチ以上及び女性の場合は35インチ以上);ウエスト・ヒップ比<1.0(男性の場合)若しくは<0.8(女性の場合);低いHDLコレステロール(男性の場合は40mg/dL未満及び女性の場合は50mg/dL未満)、少なくとも150mg/dLのトリグリセリド、NAFLD、脂肪性肝炎、NASH、NASH肝硬変、特発性肝硬変、高血圧症、高コレステロール血、肝臓感染症、肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性的なアルコール摂取、アルコール性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシス、及び肝障害を引き起こす医薬品の慢性使用からなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
- 前記HMGB1関連疾患が、代謝障害である、請求項74に記載の方法。
- 前記HMGB1関連疾患が、NAFLDである、請求項74に記載の方法。
- HMGB1の前記発現が、前記細胞を前記dsRNA剤と接触させない場合と比較して、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%だけ又は前記アッセイの検出のレベル未満になるまで阻害される、請求項71〜77のいずれか一項に記載の方法。
- HMGB1の前記発現の阻害が、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は95%だけ、前記対象の血清中のHMGB1タンパク質レベルを低下させる、請求項73〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるHMGB1関連疾患を処置する方法であって、請求項1〜67のいずれか一項に記載のdsRNA剤又は請求項69又は70に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象におけるHMGB1関連疾患を処置する工程を含む方法。
- 前記HMGB1関連疾患が、肝炎、肝線維症、HMGB1のレベルの上昇に関連する肝障害、代謝障害、130/85mmHg以上の血圧、少なくとも100mg/dLの上昇した空腹時血糖値、大きい胴囲(男性の場合は40インチ以上及び女性の場合は35インチ以上);ウエスト・ヒップ比<1.0(男性の場合)若しくは<0.8(女性の場合);低いHDLコレステロール(男性の場合は40mg/dL未満及び女性の場合は50mg/dL未満)、少なくとも150mg/dLのトリグリセリド、NAFLD、脂肪性肝炎、NASH、NASH肝硬変、特発性肝硬変、高血圧症、高コレステロール血、肝臓感染症、肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性的なアルコール摂取、アルコール性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、ヘモクロマトーシス、及び肝障害を引き起こす医薬品の慢性使用からなる群から選択される、請求項80に記載の方法。
- 前記HMGB1関連疾患が、代謝障害である、請求項81に記載の方法。
- 前記HMGB1関連疾患が、NAFLDである、請求項81に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象である、請求項80に記載の方法。
- 前記dsRNA剤が、約0.01mg/kg〜約50mg/kgの用量で前記対象に投与される、請求項80〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記dsRNA剤が、前記対象に皮下投与される、請求項80〜84のいずれか一項に記載の方法。
- HMGB1の前記レベルが、前記対象中で測定される、請求項80〜85のいずれか一項に記載の方法。
- HMGB1の前記レベルが、対象の血液若しくは血清試料中のHMGB1タンパク質のレベル、又は血液若しくは尿試料中のHMGB1 RNAのレベルである、請求項86に記載の方法。
- 前記血液又は尿試料中の前記RNAが、siRNA切断部位についてアッセイされる、請求項88に記載の方法。
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