CN106244589A - 靶向hmgb1基因的rna干扰片段及其应用 - Google Patents

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刘梓谕
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Abstract

本发明公开了靶向HMGB1基因的RNA干扰片段及其应用，其中，所述RNA干扰片段的序列为以下任意一种：AAGUUGACUGAAGCAUCUGGG；GUUUCUUCGCAACAUCACCAA；UUAUUUCGUAUAAGCUGCAUC；上述RNA干扰片段能够特异地、直接靶向HMGB1基因，有效抑制多种肿瘤细胞增殖，而且对于正常细胞没有明显影响，所以上述RNA干扰片段可以应用在制备抑制肿瘤的药物中。

Description

靶向HMGB1基因的RNA干扰片段及其应用
技术领域
本发明涉及RNA干扰片段及其应用，具体涉及靶向HMGB1基因的RNA干扰片段及其应用，属于生物技术领域。
背景技术
高迁移率族蛋白-1(high mobility group box-1，HMGB1)是一种重要的炎症介质和致炎细胞因子，研究报道证实其为脓毒症中重要的炎性因子，是启动和维持炎症瀑布式反应的中心分子，与多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的发病机制关系密切。作为重要炎症因子，HMGB1在肿瘤演变过程中扮演重要角色。已有研究结果证实：胃癌等多种恶性肿瘤存在HMGB1过表达，且表达水平与胃癌预后密切相关。在恶性肿瘤演变进展过程中，HMGB1可通过抑制细胞凋亡、激活增殖信号、促发细胞外基质降解、发挥趋化因子作用、增加细胞运动、诱导肿瘤血管生成等机制，最终导致肿瘤的恶性转化和不可控性生长，促进肿瘤进展。以HMGB1为靶点，通过抑制其表达、分泌及相关的信号传导过程治疗肿瘤已被建议为新的靶向治疗方式。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供靶向HMGB1基因的RNA干扰片段，该RNA干扰片段能够特异地、直接靶向HMGB1基因片段，基因敲减率达到75％以上，通过靶向沉默HMGB1基因，显著抑制胃癌细胞增殖、迁移，并促进细胞凋亡。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
靶向HMGB1基因的RNA干扰片段，其特征在于，所述RNA干扰片段的序列为以下任意一种：
AAGUUGACUGAAGCAUCUGGG；
GUUUCUUCGCAACAUCACCAA；
UUAUUUCGUAUAAGCUGCAUC。
本发明的有益之处在于：高迁移率族蛋白-1(HMGB1)在肿瘤发生发展的各个核心环节均发挥重要作用，多种恶性肿瘤存在HMGB1过表达，且与恶性肿瘤的预后相关，本发明制备得到的RNA干扰片段能够特异地、直接靶向HMGB1基因，有效抑制多种肿瘤细胞增殖，而且对于正常细胞没有明显影响，这对于研发新型抗肿瘤药物，为提高恶性肿瘤药物化疗以及综合治疗效果提供了新的选择。
附图说明
图1是克隆RNAi片段所用载体工具的图谱及信息图；
图2(a)至图2(d)是不同RNAi质粒PCR鉴定电泳图；
图3(a)至图3(d)是慢病毒感染293T细胞，包含不同RNAi病毒颗粒的包装和生产图；
图4(a)和图4(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被NC组病毒颗粒感染前后的对比图；
图5(a)和图5(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被KD1组病毒颗粒感染前后的对比图；
图6(a)和图6(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被KD2组病毒颗粒感染前后的对比图；
图7(a)和图7(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被KD3组病毒颗粒感染前后的对比图；
图8(a)和图8(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被KD4组病毒颗粒感染前后的对比图；
图9是HMGB1基因在不同RNAi质粒作用下，细胞中的RNA表达水平示意图；
图10是MTT法测定SGC7901细胞增殖图；
图11是采用BrdU法检测胃癌细胞OD值相对倍数图；
图12是Transwell法检测胃癌细胞迁移率的检测结果图；
图13是采用流式细胞术检测NC组SGC7901细胞凋亡图；
图14是采用流式细胞术检测KD2组SGC7901细胞凋亡图；
图15是对比图13和图14对应的NC组与KD2组SGC7901细胞凋亡比率图；
图16(a)是采用流式细胞术检测NC组细胞周期分布图；
图16(b)是采用流式细胞术检测KD2组细胞周期分布图；
图16(c)是采用流式细胞术检测NC组和KD2组细胞周期分布百分比图；
图17(a)至图17(c)是NC组胃癌细胞(SGC-7901)克隆形成图；
图18(a)至图18(c)是KD2组胃癌细胞(SGC-7901)克隆形成图；
图19是NC组和KD2组胃癌细胞(SGC-7901)克隆数对比图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
一、RNA干扰片段的设计与合成
1、设计siRNA
2、构建RNAi框架
序号 5’ STEM Loop STEM 3’
HMGB1-RNAi-4437-1-a Ccgg GCAGATGACAAGCAGCCTTAT CTCGAG ATAAGGCTGCTTGTCATCTGC TTTTT
HMGB1-RNAi-4437-1--b aattaaaaa GCAGATGACAAGCAGCCTTAT CTCGAG ATAAGGCTGCTTGTCATCTGC ——
HMGB1-RNAi-4439-1--a Ccgg CCCAGATGCTTCAGTCAACTT CTCGAG AAGTTGACTGAAGCATCTGGG TTTTT
HMGB1-RNAi-4439-1-b aattaaaaa CCCAGATGCTTCAGTCAACTT CTCGAG AAGTTGACTGAAGCATCTGGG ——
HMGB1-RNAi-4704-5-a Ccgg TTGGTGATGTTGCGAAGAAAC CTCGAG GTTTCTTCGCAACATCACCAA TTTTTg
HMGB1-RNAi-4704-5-b aattcaaaaa TTGGTGATGTTGCGAAGAAAC CTCGAG GTTTCTTCGCAACATCACCAA ——
HMGB1-RNAi-4705-1-a Ccgg GATGCAGCTTATACGAAATAA CTCGAG TTATTTCGTATAAGCTGCATC TTTTTg
HMGB1-RNAi-4705-1-b aattcaaaaa GATGCAGCTTATACGAAATAA CTCGAG TTATTTCGTATAAGCTGCATC ——
3、合成片段
二、HMGB1基因敲减最有效干扰靶点的筛选
1、将合成片段链接进入工具载体，并进行PCR鉴定，筛选阳性克隆。
(1)载体工具
载体编号 框架结构
GV115 hU6-MCS-CMV-EGFP
图1为克隆RNAi片段所用载体工具的图谱及信息图。
(2)PCR引物：
PCR产物大小：
连接入vshRNA片段的阳性克隆PCR片段大小为：341bp；
没有连接入vshRNA片段的空载体克隆PCR片段大小为：307bp。
图2(a)至图2(d)是不同RNAi质粒PCR鉴定电泳图。
从图2(a)至图2(d)我们可知：所合成的RNAi片段已链接进入工具载体，筛选出阳性克隆。
2、慢病毒包装，并感染HMGB1高表达胃癌细胞(SGC-7901)。
图3(a)至图3(d)是慢病毒感染293T细胞，包含不同RNAi病毒颗粒的包装和生产图。
从图3(a)至图3(d)以及上表我们可知：不同RNAi病毒颗粒已经被包装和生产，并已测定病毒低度。
3、Real-time PCR法检测靶点的有效性，确定KD2为HMGB1基因敲减最有效干扰靶点。
图4(a)和图4(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被NC组病毒颗粒感染前后的对比图。
图5(a)和图5(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被KD1组病毒颗粒感染前后的对比图。
图6(a)和图6(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被KD2组病毒颗粒感染前后的对比图。
图7(a)和图7(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被KD3组病毒颗粒感染前后的对比图。
图8(a)和图8(b)是胃癌细胞(SGC-7901)被KD4组病毒颗粒感染前后的对比图。
从图4(b)、图5(b)、图6(b)、图7(b)和图8(b)我们可知：不同病毒颗粒已经成功感染胃癌细胞(SGC-7901)。
图9是HMGB1基因在不同RNAi质粒作用下，细胞中的RNA表达水平示意图。
从图9我们可以看出：在SGC-7901细胞中，相对于NC组，KD1组(PSC4704-5)、KD2组(PSC4705-1)、KD4(PSC4439-1)组HMGB1基因敲减效率均达到75％以上(p<0.05)，其中KD2组(PSC4705-1)是最有效靶点。
所以，我们最终确定能够靶向HMGB1基因的RNA干扰片段(siRNA)的序列为以下任意一种：
(1)AAGUUGACUGAAGCAUCUGGG
(序号为HMGB1-RNAi-4439-1，对应KD4组)；
(2)GUUUCUUCGCAACAUCACCAA
(序号为HMGB1-RNAi-4704-5，对应KD1组)；
(3)UUAUUUCGUAUAAGCUGCAUC
(序号为HMGB1-RNAi-4705-1，对应KD2组)。
三、RNA干扰片段在胃癌细胞(SGC-7901)中的作用
1、序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段
序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段的序列为：
UUAUUUCGUAUAAGCUGCAUC。
(1)SGC7901细胞增殖实验-MTT法
图10是MTT法测定SGC7901细胞增殖图。
从图10我们可以看出：相比NC组，KD2组(含有序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段)可以显著抑制胃癌细胞增殖。
(2)检测胃癌细胞OD值相对倍数-BrdU法
图11是采用BrdU法检测胃癌细胞OD值相对倍数图，该图可以反映胃癌细胞增殖情况。
从图11我们可以看出：相比NC组，KD2组(含有序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段)细胞增殖减缓(day4，P<0.05)，进一步验证了KD2组对细胞增殖能力的抑制作用。
(3)检测胃癌细胞迁移率-Transwell法
图12是Transwell法检测胃癌细胞迁移率的检测结果图。
从图12我们可以看出：相比NC组，KD2组(含有序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段)转移率有降低的趋势(P<0.05)，表明KD2组对SGC7901细胞迁移率具有抑制作用。
(4)检测SGC7901细胞凋亡比率-流式细胞检测法
图13是采用流式细胞术检测NC组SGC7901细胞凋亡图。
NC组：
Market Left Right Events Gated Total Mean Geo Mean CV Median Peak Ch
All 1 9910 17574 100.00％ 97.63％ 29.38 8.07 508.57 7.04 1
M1 70 9910 875 4.98％ 4.86％ 390.50 225.33 142.36 174.66 74
图14是采用流式细胞术检测KD2组(含有序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段)SGC7901细胞凋亡图。
KD2组：
图15是对比图13和图14对应的NC组与KD2组SGC7901细胞凋亡比率图。
从图15我们可以看出：相比NC组，KD2组细胞凋亡数增多(P<0.05)，说明KD2组可促进SGC7901细胞凋亡。
(5)检测细胞周期分布
图16(a)是采用流式细胞术检测NC组细胞周期分布图。
图16(b)是采用流式细胞术检测KD2组细胞周期分布图。
图16(c)是采用流式细胞术检测NC组和KD2组细胞周期分布百分比图。
从图16(a)、图16(b)和图16(c)我们可以看出：相比NC组，KD2组(含有序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段)处于G1期的细胞增多(P<0.05)，处于S期的细胞减少(P<0.05)，处于G2M期的细胞增多(P<0.05)，说明KD2组对细胞周期分布的变化有影响。
(6)检测对胃癌细胞(SGC-7901)克隆形成的影响
图17(a)至图17(c)是NC组胃癌细胞(SGC-7901)克隆形成图。
图18(a)至图18(c)是KD2组胃癌细胞(SGC-7901)克隆形成图。
图19是NC组和KD2组胃癌细胞(SGC-7901)克隆数对比图。
从图19我们可以看出：相比NC组，KD2组具有抑制胃癌细胞(SGC-7901)克隆形成的作用。
综上所述，本发明所设计的序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段(序列为：UUAUUUCGUAUAAGCUGCAUC)具有抑制胃癌细胞的作用。
因此，本发明所设计的序号为HMGB1-RNAi-4705-1的RNA干扰片段可以应用在制备抑制肿瘤的药物中。
2、序号为HMGB1-RNAi-4439-1和HMGB1-RNAi-4704-5的RNA干扰片段
序号为HMGB1-RNAi-4439-1的RNA干扰片段的序列为：
AAGUUGACUGAAGCAUCUGGG。
序号为HMGB1-RNAi-4704-5的RNA干扰片段的序列为：
GUUUCUUCGCAACAUCACCAA。
因为序号为HMGB1-RNAi-4439-1和HMGB1-RNAi-4704-5的RNA干扰片段都可以靶向并且明显敲减HMGB1基因，抑制胃癌细胞中HMGB1基因的表达(图9)，所以我们认为，本发明所设计的序号为HMGB1-RNAi-4439-1和HMGB1-RNAi-4704-5的RNA干扰片段可以应用在制备抑制肿瘤的药物中。
需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (2)

1.靶向HMGB1基因的RNA干扰片段，其特征在于，所述RNA干扰片段的序列为以下任意一种：
AAGUUGACUGAAGCAUCUGGG；
GUUUCUUCGCAACAUCACCAA；
UUAUUUCGUAUAAGCUGCAUC。
2.权利要求1所述的RNA干扰片段在制备抑制肿瘤的药物中的应用。
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