JP2022048190A - ドライアイ疾患の予後のための遺伝子シグネチャー - Google Patents
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Abstract
【課題】ドライアイ疾患(DED)の重症度を正確に同定するための方法と手段の提供。【解決手段】対象から得られた試料において(i)少なくとも1種のDEDマーカー、(ii)少なくとも1種の軽度のDEDマーカーおよび(iii)少なくとも1種の重度のDEDマーカーを含むシグネチャーのマーカーの発現を評価することを含む、DEDの予後の予測を補助するための方法およびこの方法を実施するためのキット。【選択図】なし
Description
本発明はドライアイ疾患の予後の分野に関する。より具体的には、本発明は対象におけるドライアイ疾患の予後のための、当該疾患の異なる状態における差次的遺伝子発現に基づくシグネチャーに関する。
ドライアイ疾患(DED)は、炎症がその病態のコアメカニズムとしてみなされることが多い複雑な多因子疾患である。DEDは同時に生じたり生じなかったりする徴候および症状の存在を特徴とする。角膜上皮の変性(角膜のフルオレセイン染色によって測定される)はDED徴候の典型であり、眼の刺痛、灼熱感またはチクチク感、眼の赤み、光に対する過敏症、眼の異物感、涙目、かすみ目および眼精疲労はDEDに関連する最も一般的な症状の典型である。DEDの治療選択肢の選択は当該疾患の重症度に基づき、例えば重度のDED患者は軽度の患者と同じ方法では治療されない。
DED重症度の不適切な評価は不適当な治療戦略に繋がるだけでなく、患者に視覚の質の低下のリスクや最終的には視力喪失のリスクをもたらす。従って、臨床医が患者を冒す疾患の重症度を適切に評価し、患者の状態にとって最も有効な治療を患者に施し得ることが非常に重要である。
しかし、DEDの重症度の決定は実際には徴候および症状の分析に基づく。徴候と症状は一般に相関していないため、この決定は難しく容易ではない。さらに、症状は非常に主観的なものであり、患者の感覚に左右される。重度の症状を有するがDEDの徴候がほとんどない患者がいたり、重度の徴候を有するが症状がほとんどないか全くない患者がいたりすることが非常によくある。
従って、患者に適当な治療を提供するために、DED患者において軽度から重度までの当該疾患の重症度を正確に同定することが必要とされている。
本発明者らは本明細書において、軽度から重度までの各ドライアイ段階がいくつかの転写物の発現において共通の変化を生じる可能性があることを示す。従って、本発明は、対象におけるドライアイ疾患の重症度の予後のための、特定の臨床的関連性を有する当該疾患のシグネチャーに関する。
本発明は、対象から得られた試料において(i)少なくとも1種のDEDマーカー、(ii)少なくとも1種の軽度のDEDマーカーおよび(iii)少なくとも1種の重度のDEDマーカーを含むシグネチャーのマーカーの発現を評価することを含む、前記対象におけるDEDの予後のための方法に関する。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは表2または表9の一覧から選択されるマーカーである。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、DED患者と「正常な」患者との間でその発現が異なるマーカーである。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、軽度のDEDに罹患している患者と「正常な」患者との間または軽度のDEDに罹患している患者と重度のDEDに罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーである。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、重度のDEDに罹患している患者と「正常な」患者との間または重度のDEDに罹患している患者と軽度のDEDに罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーである。
一実施形態では、本シグネチャーは、少なくとも3種、好ましくは少なくとも4種、より好ましくは少なくとも5種のマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、表3の一覧から、好ましくは表4の一覧から、より好ましくは表5の一覧から、さらにより好ましくは表6、表7または表8の一覧から選択される。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは表9または表10の一覧から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、表11の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表12の一覧から、より好ましくは表13の一覧から、さらにより好ましくは表14の一覧から、および/または表15の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表16の一覧から、より好ましくは表17の一覧から、さらにより好ましくは表18の一覧からから選択される。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、表19の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表20の一覧から、より好ましくは表21の一覧から、より好ましくは表22の一覧から、さらにより好ましくは表23の一覧から、および/または表24の一覧、それらの断片、バリアントおよび同等物から、好ましくは表25の一覧から、より好ましくは表26の一覧から、さらにより好ましくは表27の一覧から選択される。
一実施形態では、当該試料は前記対象の結膜の表層細胞である。
一実施形態では、当該対象はヒトである。
一実施形態では、本発明の方法は、前記発現を参照発現プロファイルと比較することをさらに含む。
一実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出するステップと、
本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出するステップと、
本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
一実施形態では、本方法は非侵襲的方法である。
本発明の別の目的は、表1または表9、表11、表15、表19および表24の一覧のマーカーを含む群から選択される遺伝子あるいはそれらの相同体のうちの少なくとも3種を含むドライアイ疾患に対して特異的な遺伝子チップである。
本発明はさらに、本発明に係る方法を実施するためのキットに関する。一実施形態では、本発明のキットは本シグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段を含む。
本発明の別の目的は、表28、好ましくは表29、より好ましくは表30、さらにより好ましくは表31または表32から選択される少なくとも1種のマーカーについてマーカーの発現を評価することを含む、ドライアイ疾患(DED)を有するがシェーグレン症候群を有しない患者の同定のための方法である。
本発明はさらに、CFD、GNAQ、PLA2G4A、CDC42、SHC1、CD4、IL7、CD55およびTGFBR1を含む群から選択される少なくとも1種のマーカーの発現を評価することを含む、シェーグレン症候群に罹患していない対象におけるドライアイ疾患(DED)の重症度の同定のための方法に関する。
本発明はさらに、表33、好ましくは表34、より好ましくは表35、さらにより好ましくは表36から選択される少なくとも1種のマーカーの発現を評価することを含む、対象におけるシェーグレン症候群の予後のための方法にも関する。
本発明の別の目的は、IL6、CCR1、CCL4、MAFF、NOS2、ITGB2、HLA-DRB1、CXCL2、STAT1、IL1RN、IL15、GNGT1およびHSPB2を含む群から選択される少なくとも1種のマーカーの発現を評価することを含む、対象におけるシェーグレン症候群の重症度の同定のための方法である。
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
「予後」とは、ドライアイ疾患の自然経過の間の当該疾患の進行の可能性または特定の治療に対する有益な応答の可能性を指し、ここで有益な応答とは、限定されるものではないが、モル浸透圧濃度、眼の灼熱感、眼のチクチク感、眼の赤み、光に対する過敏症、涙目、かすみ目および眼精疲労などの患者の状態の任意の尺度における改善を意味する。従って、「予後シグネチャー」とは、対象の予後のために使用することができるシグネチャーを指す。一実施形態では、「予後シグネチャー」という用語は「予測的シグネチャー」も含み、ここで前記用語は、対象の特定の治療に対する応答を予測するために使用することができるシグネチャーを指す。
「シグネチャー」とは、その1つに組み合わせられた発現プロファイルが対象の治療に対する生物学的状態または特定の予後または特定の応答を示すマーカーの群(すなわち、少なくとも2種、好ましくは少なくとも3種、より好ましくは少なくとも5種、さらにより好ましくは少なくとも10種のマーカー)を指す。
「マーカー」はゲノム、好ましくはゲノム中の遺伝子から単離されたヌクレオチド配列に対応し、すなわち、各マーカーは遺伝子の全てまたは一部として同定可能である。従って、マーカーは遺伝子全体またはこの遺伝子由来のEST(ESTは発現配列タグを表す)に対応してもよい。
「発現」は互換可能に、コード化ポリペプチドまたはタンパク質などのマーカーの発現を指す。マーカーの発現は、例えばポリペプチドと結合する1種以上の抗体を用いる免疫学的検定によって決定してもよい。あるいは、マーカーの発現はmRNAレベルの測定、例えばRT-PCR、RT-qPCR(qPCRは定量的PCRを表す)によって、あるいはマイクロアレイを用いて、あるいは配列決定法を用いて決定してもよい。また一実施形態では、マーカーの「発現」という用語は、タンパク質またはペプチドの修飾、好ましくはタンパク質またはペプチドの翻訳後修飾を指してもよい。
「対象」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを指す。一実施形態では、当該対象は患者、すなわち保健医療サービスの利用者である。一実施形態では、当該対象はDED患者であり、すなわち以前にDEDと診断された患者である。別の実施形態では、当該対象はシェーグレン症候群に罹患している患者(SS患者ともいう)である。別の実施形態では、当該対象はDEDおよびシェーグレン症候群に罹患している患者である。別の実施形態では、当該対象はDEDに罹患しているがシェーグレン症候群には罹患していない患者(DED-SS患者ともいう)である。別の実施形態では、当該対象は、健康な対象または「正常な」対象、すなわちDEDまたはシェーグレン症候群に罹患していない対象である。
数字の前の「約」は前記数字の値の±10%を意味する。
詳細な説明
DEDに関与する炎症のバイオマーカーの同定は、疾患の発症および重症度に関与する経路の評価ならびにDEDの診断に有用である。当該疾患の背景のより良好な評価および疾患の発症に関与する機序および経路のさらなる理解は、その合併症およびその治療のより良好な管理に繋がる。
DEDに関与する炎症のバイオマーカーの同定は、疾患の発症および重症度に関与する経路の評価ならびにDEDの診断に有用である。当該疾患の背景のより良好な評価および疾患の発症に関与する機序および経路のさらなる理解は、その合併症およびその治療のより良好な管理に繋がる。
マイクロアレイ分析を用いて、軽度から重度までのドライアイ疾患に罹患している患者または健康な人々において249種のmRNAの発現を分析した。分析した249種の遺伝子のうち、61種がDED患者において健康な対照と比較した場合に1.25倍超で誘発または下方制御され、22種の他の遺伝子が軽度のDED患者において健康な対照と比較した場合に1.25倍超で誘発または下方制御され、12種のなお他の遺伝子が重度のDED患者において健康な対照と比較した場合に1.25倍超で誘発または下方制御された。
この分析結果は、DEDの同定およびDEDの重症度のための「シグネチャー」として使用することができる差次的に発現される遺伝子のセットを含む。
本発明はドライアイ疾患のためのシグネチャーに関し、ここで前記シグネチャーは、(i)DED患者と「正常な」患者、すなわちDEDを有しない患者との間でその発現が異なるDEDマーカー、(ii)軽度のDEDに罹患している患者と「正常な」患者との間または軽度のDEDに罹患している患者と重度の患者との間でその発現が異なる軽度のマーカーおよび(iii)重度のDEDに罹患している患者と「正常な」患者との間または重度のDEDに罹患している患者と軽度の患者との間でその発現が異なる重度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、DED患者はDEDに罹患している患者である。本明細書で使用される「DED患者」という用語は、全ての種類のDED(重症度に関わらないDED、すなわち軽度から重度までのDED)を包含する。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも3種のマーカー、好ましくは少なくとも4種のマーカー、より好ましくは少なくとも5種のマーカー、さらにより好ましくは少なくとも6種のマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも1種のマーカー(i)、好ましくは少なくとも2種のマーカー;少なくとも1種のマーカー(ii)、好ましくは少なくとも2種のマーカー;および少なくとも1種のマーカー(iii)、好ましくは少なくとも2種のマーカーを含む。
マーカーを決定するための方法は当業者には周知であり、限定されるものではないが、DED患者、軽度のDED患者または重度のDED患者および例えば「正常な」患者においてトランスクリプトーム(発現がマーカーの転写に関する一実施形態)またはプロテオーム(発現がマーカーの翻訳に関する一実施形態)を比較することが挙げられる。トランスクリプトームの比較に基づくそのような方法の例は、実施例に示されている。
一実施形態では、当該遺伝子は、発現において正常なものと少なくとも約1.1倍の差、好ましくは少なくとも約1.2倍、1.25倍、1.3倍、1.4倍または1.5倍の差が存在する場合に、DED、軽度のDEDまたは重度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は、発現において正常なものと少なくとも約2倍の差が存在する場合に、DED、軽度のDEDまたは重度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において正常なものと少なくとも約2.3倍の差が存在する場合に、DED、軽度のDEDまたは重度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において正常なものと少なくとも約2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.5倍、4倍および5倍などの少なくとも約2.5倍の差が存在する場合に、DED、軽度のDEDまたは重度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。但し、いくつかの遺伝子は発現においてそれ以外の遺伝子よりも高い差を示す可能性がある。これらの遺伝子は、あまり差次的に発現されない遺伝子よりも多く疾患の発現に関与するか同等に関与することができる。
一実施形態では、当該遺伝子は、発現において重度のDEDと少なくとも約1.25倍の差、好ましくは少なくとも約1.3倍、1.4倍または1.5倍の差が存在する場合に、軽度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は、発現において重度のDEDと少なくとも約2倍の差が存在する場合に、軽度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において重度のDEDと少なくとも約2.3倍の差が存在する場合に、軽度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において重度のDEDと少なくとも約2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.5倍、4倍および5倍などの少なくとも約2.5倍の差が存在する場合に、軽度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。
一実施形態では、当該遺伝子は、発現において軽度のDEDと少なくとも約1.25倍の差、好ましくは少なくとも約1.3倍、1.4倍または1.5倍の差が存在する場合に、重度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は、発現において軽度のDEDと少なくとも約2倍の差が存在する場合に、重度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において軽度のDEDと少なくとも約2.3倍の差が存在する場合に、重度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。さらなる実施形態では、当該遺伝子は、発現において軽度のDEDと少なくとも約2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.5倍、4倍および5倍などの少なくとも約2.5倍の差が存在する場合に、重度のDEDにおいて差次的に発現されるものとして同定される。
一実施形態では、発現における差は正または負である。言い換えると、一実施形態では、遺伝子はそれぞれ誘発または下方制御されてもよい。
その発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを以後「DEDマーカー」と呼ぶ。
従って、本発明は「DEDマーカー」にも関する。一実施形態では、本発明に係るドライアイ疾患のためのシグネチャーは少なくとも1種のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表1の61種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表1は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
一実施形態では、配列番号Xのヌクレオチド配列のバリアントは、前記配列番号Xのヌクレオチド配列の少なくとも25個の隣接するヌクレオチド、好ましくは少なくとも50個、100個、150個、200個または少なくとも500個の隣接するヌクレオチドを含むヌクレオチド配列である。
別の実施形態では、配列番号Xのヌクレオチド配列のバリアントは、配列番号Xのヌクレオチド配列と、配列番号Xの3’および/または5’にさらなる核酸とを含むヌクレオチド配列であり、さらなる核酸の数は1~500個、好ましくは1~200個、より好ましくは1~100個のヌクレオチドの範囲である。
別の実施形態では、配列番号Xのヌクレオチド配列のバリアントは、典型的には1つ以上の置換、欠失、付加および/または挿入という点で前記配列番号Xのヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列である。一実施形態では、前記置換、欠失、付加および/または挿入は、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種または10種の核酸に影響を与え得る。
別の実施形態では、配列番号Xのヌクレオチド配列のバリアントは、配列番号Xのヌクレオチド配列と少なくとも75%、80%、90%、95%または少なくとも96%、97%、98%、99%の同一性を有する、少なくとも25個、好ましくは少なくとも50個、100個、150個、200個、300個、400個、500個、1000個、1500個、2000個または3000個のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列である。
「同一性」または「同一の」という用語は、2つ以上のポリペプチド配列間の関係において使用される場合、2つ以上のアミノ酸残基からなる配列間の一致数によって決定されるポリペプチド間の配列関連性(sequence relatedness)の程度を指す。「同一性」とは、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム(すなわち「アルゴリズム」)によって扱われるギャップアラインメント(存在すれば)を有する2つ以上の配列のより短い配列間の完全な一致率の尺度である。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法によって容易に計算することができる。そのような方法としては、限定されるものではないが、Computational Molecular Biology(コンピューターを使用した分子生物学),Lesk,A.M.編,Oxford University Press,ニューヨーク,1988;Biocomputing:Informatics and Genome Projects(バイオコンピューティング:情報科学およびゲノムプロジェクト),Smith,D.W.編,Academic Press,ニューヨーク,1993;Computer Analysis of Sequence Data,Part 1(配列データのコンピューター解析、パート1),Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編,Humana Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecular Biology(分子生物学における配列分析),von Heinje,G.,Academic Press,1987;Sequence Analysis Primer(配列解析プライマー),Gribskov,M.およびDevereux,J.編,M.Stockton Press,ニューヨーク,1991;およびCarilloら,SIAM J.Applied Math.48,1073(1988)に記載されているものが挙げられる。同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間の最大の一致を与えるように設計されている。同一性の決定方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムに記述されている。好ましいコンピュータプログラムによる2つの配列間の同一性の決定方法としては、GAP(Devereuxら,Nucl.Acid.Res.12:387(1984),遺伝学コンピューターグループ(Genetics Computer Group),ウィスコンシン大学,ウィスコンシン州マディソン)、BLASTP、BLASTNおよびFASTA(Altschulら,J.MoI.Biol.215,403-410(1990))などのGCGプログラムパッケージが挙げられる。BLASTXプログラムは、国立生物工学情報センター(NCBI)および他の提供源(BLAST Manual,Altschulら,NCB/NLM/NIH,メリーランド州ベセズダ,20894,Altschulら,上記)から公的に入手可能である。また、周知のSmith Watermanアルゴリズムを使用して同一性を決定してもよい。
本発明の一実施形態では、断片は少なくとも25個のヌクレオチド、好ましくは少なくとも50個、100個、150個、200個または少なくとも500個のヌクレオチドからなるヌクレオチド配列である。本発明の一実施形態では、配列番号Xの配列の断片は、配列番号Xの少なくとも25個の隣接するヌクレオチド、好ましくは少なくとも50個、100個、150個、200個または少なくとも500個の隣接するヌクレオチドからなる配列である。
一実施形態では、配列番号Xのヌクレオチド配列、好ましくは配列番号Xの配列を有する遺伝子の同等物は、配列番号Xのヌクレオチド配列と同じ経路に関与するヌクレオチド配列、好ましくは遺伝子である。
別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表2の58種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表2は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表3の51種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表3は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表4の42種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表4は、実施例の条件で同定され、かつ1.5以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表5の37種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表5は、実施例の条件で同定され、かつ1.5以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表6の21種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表6は、実施例の条件で同定され、かつ2以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表7の19種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表7は、実施例の条件で同定され、かつ2以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表8の6種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表8は、実施例の条件で同定され、かつ5以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表9の9種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表9は、実施例の条件で同定され、かつ5以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
さらに、当該遺伝子の発現レベルおよびそれらの変動係数を考慮することも重要である。実際に、より高い平均発現レベルを有する遺伝子はより低い発現レベルを有するものよりも容易に検出される。従って、選択された遺伝子のうち、より高い発現レベルを有するもの(例えば、1回のアッセイ当たり100個超の転写物の平均発現レベルを有するもの)が当該アッセイの感度を高めるためには好ましい。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有する。
変動係数(標準偏差と平均との比)は群内のばらつきの尺度である。CV(変動係数)(%)は、(例えば患者の)群内の同質性の指標である。従って、より低いCVを有する遺伝子が好ましい。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有するか、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有し、かつ最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
従って一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーは、以下の表10の6種のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表10は、実施例の条件で同定され、かつ5以上の正または負の倍率変化を示すDEDマーカー、すなわちその発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種または10種のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3の一覧から、さらにより好ましくは表4、表5、表6、表7、表8、表9または表10の一覧から選択される少なくとも1種のDEDマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表2または表9の一覧から選択される少なくとも1種のDEDマーカー、好ましくは表2または表10の一覧から選択される少なくとも1種のDEDマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表2の一覧から選択される少なくとも1種のDEDマーカーと、表9、好ましくは表10の一覧から選択される少なくとも1種のマーカーとを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3の一覧から、さらにより好ましくは表4、表5、表6、表7、表8、表9または表10の一覧から選択される少なくとも2種のDEDマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表2または表9の一覧から選択される少なくとも2種のDEDマーカー、好ましくは表2または表10の一覧から選択される少なくとも2種のDEDマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表2の一覧から選択される少なくとも2種のDEDマーカーと、表9、好ましくは表10の一覧から選択される少なくとも1種のマーカーとを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3の一覧から、さらにより好ましくは表4、表5、表6、表7または表8の一覧から選択される2種または3種のDEDマーカーを含む。一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表2または表9の一覧から選択される2種または3種のDEDマーカー、好ましくは表2または表10の一覧から選択される2種または3種のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表1の一覧から選択される少なくとも3種のDEDマーカーを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表2または表9の一覧から選択される少なくとも3種のDEDマーカー、好ましくは表2または表10の一覧から選択される少なくとも3種のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、AREG、CCL20およびPTGFRのうちの1種、2種または3種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも3種のマーカーAREG、CCL20およびPTGFRを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表8の一覧から選択される1種、2種または3種のDEDマーカー、好ましくはAREG、CCL20および/またはPTGFR、および表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6、表7、表9または表10の一覧から選択される1種、2種または3種の他のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、CXCL2、KEAP1、STAT1、GNGT1、HMGB2、GNAQ、PLA2G4A、CFL1、CDC42、SHC1、CD4、TGFBR1およびCXCR4を含むかそれらからなる群のうちの少なくとも1種、2種または3種のDEDマーカーを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、KEAP1、STAT1、GNAQ、PLA2G4A、CFL1、CDC42、SHC1、CD4およびTGFBR1を含むかそれらからなる群のうちの少なくとも1種、2種または3種のDEDマーカーを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、KEAP1、STAT1、GNAQ、PLA2G4A、CFL1、CDC42およびSHCを含むかそれらからなる群のうちの少なくとも1種、2種または3種のDEDマーカーを含む。本発明の特定の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNAQおよびPLA2G4Aのうちの少なくとも1種、2種または3種を含む。本発明の別の特定の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびPLA2G4Aのうちの少なくとも1種、2種または3種を含む。本発明の別の特定の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびPLA2G4Aのうちの少なくとも1種、2種または3種を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびKEAP1を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびSTAT1を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびGNGT1を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびHMGB2を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびGNAQを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびPLA2G4Aを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびCFL1を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびCDC42を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびSHC1を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびCD4を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびTGFBR1を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびSTAT1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびGNGT1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびGNGT1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーはDEDマーカーGNGT1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4AおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4AおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4AおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4AおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4AおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4AおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーTGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびSTAT1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびGNGT1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、KEAP1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびGNGT1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、STAT1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNGT1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、HMGB2およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、HMGB2およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、HMGB2およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、HMGB2およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、HMGB2およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、HMGB2およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、HMGB2およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、HMGB2およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNAQおよびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNAQおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNAQおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNAQおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNAQおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNAQおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、GNAQおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、PLA2G4AおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、PLA2G4AおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、PLA2G4AおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、PLA2G4AおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、PLA2G4AおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、PLA2G4AおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CFL1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CFL1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CFL1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CFL1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CFL1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCXCL2、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびGNGT1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、STAT1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNGT1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、HMGB2およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、HMGB2およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、HMGB2およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、HMGB2およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、HMGB2およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、HMGB2およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、HMGB2およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、HMGB2およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNAQおよびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNAQおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNAQおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNAQおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNAQおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNAQおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、GNAQおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、PLA2G4AおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、PLA2G4AおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、PLA2G4AおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、PLA2G4AおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、PLA2G4AおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、PLA2G4AおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CFL1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CFL1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CFL1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CFL1およびTGFBR1を含む。
別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CFL1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーKEAP1、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびHMGB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNGT1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、HMGB2およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、HMGB2およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、HMGB2およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、HMGB2およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、HMGB2およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、HMGB2およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、HMGB2およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、HMGB2およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、GNAQおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、PLA2G4AおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、PLA2G4AおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、PLA2G4AおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、PLA2G4AおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、PLA2G4AおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、PLA2G4AおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CFL1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CFL1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CFL1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CFL1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CFL1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSTAT1、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、HMGB2およびGNAQを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、HMGB2およびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、HMGB2およびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、HMGB2およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、HMGB2およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、HMGB2およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、HMGB2およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、HMGB2およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、GNAQおよびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、GNAQおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、GNAQおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、GNAQおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、GNAQおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、GNAQおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、GNAQおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、PLA2G4AおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、PLA2G4AおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、PLA2G4AおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、PLA2G4AおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、PLA2G4AおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、PLA2G4AおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CFL1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CFL1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CFL1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CFL1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CFL1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNGT1、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、GNAQおよびPLA2G4Aを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、GNAQおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、GNAQおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、GNAQおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、GNAQおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、GNAQおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、GNAQおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、PLA2G4AおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、PLA2G4AおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、PLA2G4AおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、PLA2G4AおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、PLA2G4AおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、PLA2G4AおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CFL1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CFL1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CFL1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CFL1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CFL1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーHMGB2、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、PLA2G4AおよびCFL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、PLA2G4AおよびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、PLA2G4AおよびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、PLA2G4AおよびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、PLA2G4AおよびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、PLA2G4AおよびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CFL1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CFL1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CFL1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CFL1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CFL1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーGNAQ、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CFL1およびCDC42を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CFL1およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CFL1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CFL1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CFL1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーPLA2G4A、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、CDC42およびSHC1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、CDC42およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、CDC42およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、CDC42およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCFL1、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42、SHC1およびCD4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42、SHC1およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42、SHC1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCDC42、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSHC1、CD4およびTGFBR1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSHC1、CD4およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーSHC1、TGFBR1およびCXCR4を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、DEDマーカーCD4、TGFBR1およびCXCR4を含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも2種のDEDマーカーGNAQおよびPLA2G4Aを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも2種のDEDマーカーGNAQおよびSTAT1を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも2種のDEDマーカーGNAQおよびSHC1を含む。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはCXCL2である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはKEAP1である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはSTAT1である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはGNGT1である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはHMGB2である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはGNAQである。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはPLA2G4Aである。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはCFL1である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはCDC42である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはSHC1である。別の実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはCD4である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはTGFBR1である。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはCXCR4である。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表8の一覧から選択される1種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6または表7の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表8の一覧から選択される2種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6または表7の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表8の一覧から選択される3種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6または表7の一覧から選択される1種、2種または3種の他のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表9、好ましくは表10の一覧から選択される1種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6、表7または表8の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表9、好ましくは表10の一覧から選択される2種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6、表7または表8の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表9、好ましくは表10の一覧から選択される3種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6、表7または表8の一覧から選択される1種、2種または3種の他のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表8または表9、好ましくは表8または表10の一覧から選択される1種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6または表7の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表8または表9、好ましくは表8または表10の一覧から選択される2種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6または表7の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表8または表9、好ましくは表8または表10の一覧から選択される3種のDEDマーカーと、表1の一覧から、好ましくは表2の一覧から、より好ましくは表3、表4、表5、表6または表7の一覧から選択される1種、2種または3種の他のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはOASLではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはCXCL9ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはTCF4ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはCXCL10ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはCCL20ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはDEFB2ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはIFNGではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはIL1Bではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはIL4ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはIL6ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはIL7ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはIL8ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはIL15ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはIL23またはIL23Aではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはMMP9ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはMUC4ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはTGFB1ではない。一実施形態では、少なくとも1種のDEDマーカーはTNFではない。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは軽度のDEDマーカーを含む。
本明細書で使用される「軽度のDEDマーカー」という用語は、その発現が軽度のDEDに罹患している患者(すなわち、軽度のDED患者)と「正常な」患者との間で異なるマーカー、およびその発現が軽度のDEDに罹患している患者(すなわち、軽度のDED患者)と重度のDEDに罹患している患者(すなわち、重度のDED患者)との間で異なるマーカーを包含する。
本発明によれば、「軽度のDED」という用語は軽度および中度のDEDを包含する。
従って、本発明は「軽度のDEDマーカー」にも関する。一実施形態では、本発明に係るシグネチャーは少なくとも1種の軽度のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種または10種の軽度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、軽度のDEDマーカーは、その発現が軽度のDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーから選択される。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、以下の表11の22種の軽度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表11は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる軽度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、以下の表12の21種の軽度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表12は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる軽度のDEDマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、以下の表13の12種の軽度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表13は、実施例の条件で同定され、かつ2以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる軽度のDEDマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、以下の表14の6種の軽度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表14は、実施例の条件で同定され、かつ3以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる軽度のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表11の一覧から、好ましくは表12の一覧から、より好ましくは表13、さらにより好ましくは表14の一覧から選択される少なくとも1種の軽度のDEDマーカー、好ましくは少なくとも2種の軽度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CXCL9、CXCR2、HLA-DRA、IFI44、ITGB2、LTB4R2、MAFF、MX2、NOX1、OAS2、OASLおよびTNFAIP3からなる一覧から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CXCL9、LTB4R2、MAFF、MX2、NOX1およびOASLからなる一覧から選択される。
一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはCXCL9である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはCXCR2である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはLTB4R2である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはMAFFである。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはMX2である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはNOX1である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはOASLである。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはTNFAIP3である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはOAS2である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはITGB2である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはHLA-DRAである。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIFI44である。
一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CXCL9、LTB4R2、MAFF、MX2、NOX1およびOASLを含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CXCL9、LTB4R2、MAFF、MX2およびNOX1を含むかそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CXCL9、MAFF、MX2およびNOX1を含むかそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表14の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の軽度のDEDマーカー、好ましくはCXCL9、MAFF、MX2および/またはNOX1と、表11の一覧から、好ましくは表12の一覧から、さらにより好ましくは表13の一覧から選択される1種、2種または3種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーOASLおよびNOX1のうちの1種または2種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも2種の軽度のDEDマーカーOASLおよびNOX1を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9およびLTB4R2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9およびMAFFを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9およびMX2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9およびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2およびMAFFを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2およびMX2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2およびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFFおよびMX2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFFおよびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFFおよびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMX2およびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMX2およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーNOX1およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、LTB4R2およびMAFFを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、LTB4R2およびMX2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、LTB4R2およびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、LTB4R2およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、MAFFおよびMX2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、MAFFおよびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、MAFFおよびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、MX2およびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、MX2およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCXCL9、NOX1およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2、MAFFおよびMX2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2、MAFFおよびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2、MAFFおよびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2、MX2およびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2、MX2およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLTB4R2、NOX1およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFF、MX2およびNOX1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFF、MX2およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFF、NOX1およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMX2、NOX1およびOASLを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表14の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の軽度のDEDマーカー、好ましくはOASLおよび/またはNOX1と、表11の一覧から、好ましくは表12の一覧から、さらにより好ましくは表13の一覧から選択される1種、2種または3種の軽度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表14の一覧から選択される1種の軽度のDEDマーカーと、表11の一覧から、好ましくは表12の一覧から、さらにより好ましくは表13の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表14の一覧から選択される2種の軽度のDEDマーカーと、表11の一覧から、好ましくは表12の一覧から、さらにより好ましくは表13の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表14の一覧から選択される3種の軽度のDEDマーカーと、表11の一覧から、好ましくは表12の一覧から、さらにより好ましくは表13の一覧から選択される1種、2種または3種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、軽度のDEDマーカーはさらに、その発現が軽度のDED患者と重度のDED患者との間で異なるマーカーから選択される。
一実施形態では、その発現が軽度のDED患者と重度のDED患者との間で異なるマーカーは、その発現が重度のDED患者と「正常な」患者との間よりも軽度のDED患者と「正常な」患者との間で実質的に異なるマーカーである。非限定的な例示として、軽度のDED患者と「正常な」患者との発現における差が4倍であると共に重度のDED患者と「正常な」患者との発現における差が2倍であるマーカーは、本発明に係る軽度のDEDマーカーである。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、以下の表15の19種の軽度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表15は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のDED患者と重度のDED患者との間で異なる軽度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、以下の表16の17種の軽度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表16は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のDED患者と重度のDED患者との間で異なる軽度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、以下の表17の8種の軽度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表17は、実施例の条件で同定され、かつ2以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のDED患者と重度のDED患者との間で異なる軽度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、以下の表18の6種の軽度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表18は、実施例の条件で同定され、かつ2以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が軽度のDED患者と重度のDED患者との間で異なる軽度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CCL22、CXCL10、IFIT1、IL23A、LY96、MAFK、NOD2およびNOS2からなる一覧から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CCL22、IFIT1、LY96、MAFK、NOD2およびNOS2からなる一覧から選択される。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表15の一覧から、好ましくは表16の一覧から、より好ましくは表17の一覧から、さらにより好ましくは表18の一覧から選択される少なくとも1種の軽度のDEDマーカー、好ましくは少なくとも2種のマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CCL22、CXCL10、IFIT1、IL23A、LY96、MAFK、NOD2およびNOS2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CCL22、CXCL10、IFIT1、IL23A、MAFK、NOD2およびNOS2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CCL22、CXCL10、IFIT1、IL23A、LY96、NOD2およびNOS2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CCL22、CXCL10、IFIT1、IL23A、LY96、MAFKおよびNOD2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CCL22、CXCL10、IFIT1、IL23AおよびNOD2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CXCL10、IFIT1、IL23AおよびNOD2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、CXCL10、IFIT1およびNOD2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはCCL22である。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはCXCL10である。別の実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIFIT1である。別の実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIL23Aである。別の実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはLY96である。別の実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはMAFKである。別の実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはNOD2である。別の実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはNOS2である。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22およびIFIT1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22およびLY96を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22およびMAFKを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22およびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1およびLY96を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1およびMAFKを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1およびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLY96およびMAFKを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLY96およびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLY96およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFKおよびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFKおよびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーNOD2およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、IFIT1およびLY96を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、IFIT1およびMAFKを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、IFIT1およびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、IFIT1およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、LY96およびMAFKを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、LY96およびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、LY96およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、MAFKおよびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、MAFKおよびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーCCL22、NOD2およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1、LY96およびMAFKを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1、LY96およびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1、LY96およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1、MAFKおよびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1、MAFKおよびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIFIT1、NOD2およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLY96、MAFKおよびNOD2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLY96、MAFKおよびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーLY96、NOD2およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーMAFK、NOD2およびNOS2を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表18の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の軽度のDEDマーカー、好ましくはMAFK2、NOD2、CCL22および/またはLY96と、表15の一覧から選択される1種、2種または3種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、軽度のDEDマーカーIL23A、CCL22およびLY96のうちの1種、2種または3種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも3種の軽度のDEDマーカーIL23A、CCL22およびLY96を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表17の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の軽度のDEDマーカー、好ましくはIL23A、CCL22および/またはLY96と、表15の一覧から選択される1種、2種または3種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表16の一覧から選択される少なくとも1種の軽度のDEDマーカーと、表15の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表16の一覧から選択される少なくとも2種の軽度のDEDマーカーと、表15の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表16の一覧から選択される少なくとも3種の軽度のDEDマーカーと、表15の一覧から選択される1種、2種または3種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表18の一覧から選択される少なくとも1種の軽度のDEDマーカーと、表15、表16または表17の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表18の一覧から選択される少なくとも2種の軽度のDEDマーカーと、表15、表16または表17の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表18の一覧から選択される少なくとも3種の軽度のDEDマーカーと、表15、表16または表17の一覧から選択される1種、2種または3種の他の軽度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはOASLではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはCXCL9ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはCXCL10ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはTCF4ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはCCL20ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはDEFB2ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIFNGではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIL1Bではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIL4ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIL6ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIL7ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIL8ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIL15ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはIL23またはIL23Aではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはMMP9ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはMUC4ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはTGFB1ではない。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはTNFではない。
一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、IL23A、TNFAIP3、MAFF、NOS2、ITGB2およびIL7を含むかそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有する。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有するか、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有し、かつ最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
従って、一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、TNFAIP3、MAFFおよびNOS2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはTNFAIP3である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはMAFFである。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の軽度のDEDマーカーはNOS2である。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは重度のDEDマーカーを含む。
本明細書で使用される「重度のDEDマーカー」という用語は、その発現が重度のDEDに罹患している患者(すなわち、重度のDED患者)と「正常な」患者との間で異なるマーカー、およびその発現が重度のDEDに罹患している患者(すなわち、重度のDED患者)と軽度のDEDに罹患している患者(すなわち、軽度のDED患者)との間で異なるマーカーを包含する。
従って、本発明は、「重度のDEDマーカー」にも関する。一実施形態では、本発明に係るシグネチャーは、少なくとも1種の重度のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種または10種の重度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、重度のDEDマーカーはその発現が重度のDED患者と「正常な」患者との間で異なるマーカーから選択される。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表19の12種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表19は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表20の10種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表20は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表21の6種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表21は、実施例の条件で同定され、かつ2以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表22の5種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表22は、実施例の条件で同定され、かつ2以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表23の3種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表23は、実施例の条件で同定され、かつ2.5以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と「正常な」患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表19の一覧から、好ましくは表20の一覧から、より好ましくは表21の一覧から、さらにより好ましくは表22の一覧から、さらにより好ましくは表23の一覧から選択される少なくとも1種の重度のDEDマーカー、好ましくは少なくとも2種のマーカーを含む。
一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはCCL22である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはCXCL1である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはGRB2である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはHLA-DRB1である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL1Bである。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL22RA2である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはLTBである。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはPTGS2である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはTCF4である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはYGFB2である。別の実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはTNFSF14である。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、GRB2および/またはTNFS14のうちの1種または2種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも2種のマーカーGRB2およびTNFS14を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは少なくともGRB2を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは少なくともTNFS14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表19の一覧から選択される1種、2種または3種の重度のDEDマーカーと、表20、表21、表22または表23の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表19の一覧から選択される少なくとも1種の重度のDEDマーカーと、表20、表21、表22または表23の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表19の一覧から選択される少なくとも2種の重度のDEDマーカーと、表20、表21、表22または表23の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表19の少なくとも3種の重度のDEDマーカーと、表20、表21、表22または表23の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表20の一覧から選択される1種、2種または3種の重度のDEDマーカーと、表19、表21、表22または表23の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表20の一覧から選択される少なくとも1種の重度のDEDマーカーと、表19、表21、表22または表23の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表20の一覧から選択される少なくとも2種の重度のDEDマーカーと、表19、表21、表22または表23の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表20の少なくとも3種の重度のDEDマーカーと、表19、表21、表22または表23の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表22の一覧から選択される1種、2種または3種の重度のDEDマーカーと、表19、表20、表21または表23の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表22の一覧から選択される1種の重度のDEDマーカーと、表19、表20、表21または表23の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表22の一覧から選択される2種の重度のDEDマーカーと、表19、表20、表21または表23の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表22の3種の重度のDEDマーカーと、表19、表20、表21または表23の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表23の一覧から選択される1種、2種または3種の重度のDEDマーカーと、表19、表20、表21または表22の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表23の一覧から選択される1種の重度のDEDマーカーと、表19、表20、表21または表22の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他のマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表23の一覧から選択される2種の重度のDEDマーカーと、表19、表20、表21または表22の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表23の3種の重度のDEDマーカーと、表19、表20、表21または表22の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはCCL3である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはCXCL1である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはGRB2である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはHLA-DRB1である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL1Bである。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL22RA2である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはLTBである。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはPTGS2である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはTCF4である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはTGFB2である。一実施形態では、本発明の少なくとも1種の重度のDEDマーカーはTNFSF14である。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびCXCL1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびGRB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびHLA-DRB1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびGRB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびHLA-DRB1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2およびHLA-DRB1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1BおよびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1BおよびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1BおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1BおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1BおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1BおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTBおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTBおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTBおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTBおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーPTGS2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーPTGS2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーPTGS2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーTCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーTCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーTGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびGRB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびHLA-DRB1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、CXCL1およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、GRB2およびHLA-DRB1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、GRB2およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、GRB2およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、GRB2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、GRB2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、GRB2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、GRB2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、GRB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、HLA-DRB1およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、HLA-DRB1およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、HLA-DRB1およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、HLA-DRB1およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、HLA-DRB1およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、HLA-DRB1およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、HLA-DRB1およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL1BおよびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL1BおよびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL1BおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL1BおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL1BおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL1BおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL22RA2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL22RA2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL22RA2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL22RA2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、IL22RA2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、LTBおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、LTBおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、LTBおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、LTBおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、PTGS2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、PTGS2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、PTGS2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、TCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、TCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCCL3、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、GRB2およびHLA-DRB1を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、GRB2およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、GRB2およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、GRB2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、GRB2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、GRB2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、GRB2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、GRB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、HLA-DRB1およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、HLA-DRB1およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、HLA-DRB1およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、HLA-DRB1およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、HLA-DRB1およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、HLA-DRB1およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、HLA-DRB1およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL1BおよびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL1BおよびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL1BおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL1BおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL1BおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL1BおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL22RA2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL22RA2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL22RA2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL22RA2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、IL22RA2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、LTBおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、LTBおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、LTBおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、LTBおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、PTGS2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、PTGS2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、PTGS2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、TCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、TCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL1、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、HLA-DRB1およびIL1Bを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、HLA-DRB1およびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、HLA-DRB1およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、HLA-DRB1およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、HLA-DRB1およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、HLA-DRB1およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、HLA-DRB1およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL1BおよびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL1BおよびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL1BおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL1BおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL1BおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL1BおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL22RA2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL22RA2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL22RA2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL22RA2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、IL22RA2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、LTBおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、LTBおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、LTBおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、LTBおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、PTGS2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、PTGS2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、PTGS2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、TCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、TCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーGRB2、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL1BおよびIL22RA2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL1BおよびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL1BおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL1BおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL1BおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL1BおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL22RA2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL22RA2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL22RA2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL22RA2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、IL22RA2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、LTBおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、LTBおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、LTBおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、LTBおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、PTGS2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、PTGS2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、PTGS2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、TCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、TCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーHLA-DRB1、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、IL22RA2およびLTBを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、IL22RA2およびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、IL22RA2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、IL22RA2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、IL22RA2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、LTBおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、LTBおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、LTBおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、LTBおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、PTGS2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、PTGS2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、PTGS2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、TCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、TCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1B、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、LTBおよびPTGS2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、LTBおよびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、LTBおよびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、LTBおよびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、PTGS2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、PTGS2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、PTGS2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、TCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、TCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL22RA2、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTB、PTGS2およびTCF4を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTB、PTGS2およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTB、PTGS2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTB、TCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTB、TCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーLTB、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーPTGS2、TCF4およびTGFB2を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーPTGS2、TCF4およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーPTGS2、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーTCF4、TGFB2およびTNFSF14を含む。
一実施形態では、重度のDEDマーカーはさらに、その発現が重度のDED患者と軽度のDED患者との間で異なるマーカーから選択される。
一実施形態では、その発現が重度のDED患者と軽度のDED患者との間で異なるマーカーは、その発現が軽度のDED患者と「正常な」患者との間よりも重度のDED患者と「正常な」患者との間で実質的に異なるマーカーである。非限定的な例示として、重度のDED患者と「正常な」患者との発現における差が4倍であると共に軽度のDED患者と「正常な」患者との発現における差が2倍であるマーカーは、本発明に係る重度のDEDマーカーである。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表24の6種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表24は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と軽度のDED患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表25の5種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表25は、実施例の条件で同定され、かつ1.25以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と軽度のDED患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表26の4種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表26は、実施例の条件で同定され、かつ3以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と軽度のDED患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、以下の表27の3種の重度のDEDマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表27は、実施例の条件で同定され、かつ3以上の正または負の倍率変化を示す、その発現が重度のDED患者と軽度のDED患者との間で異なる重度のDEDマーカーを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表24の一覧から、好ましくは表25の一覧から、より好ましくは表26の一覧から、さらにより好ましくは表27の一覧から選択される少なくとも1種の重度のDEDマーカー、好ましくは少なくとも2種の重度のDEDマーカーを含む。
特定の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、CD55、CXCL3およびPRKCAを含むかそれらからなる一覧から選択される。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55およびCXCL3を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55およびIL15を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55およびIL1RNを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55およびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55およびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3およびIL15を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3およびIL1RNを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3およびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3およびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL15およびIL1RNを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL15およびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL15およびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1RNおよびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1RNおよびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーPDGFAおよびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、CXCL3およびIL15を含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、CXCL3およびIL1RNを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、CXCL3およびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、CXCL3およびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、IL15およびIL1RNを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、IL15およびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、IL15およびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、IL1RNおよびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、IL1RNおよびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、PDGFAおよびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3、IL15およびIL1RNを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3、IL15およびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3、IL15およびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3、IL1RNおよびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3、IL1RNおよびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCXCL3、PDGFAおよびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL15、IL1RNおよびPDGFAを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL15、IL1RNおよびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL15、PDGFAおよびPRKCAを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーIL1RN、PDGFAおよびPRKCAを含む。
本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、重度のDEDマーカーCD55、CXCL3および/またはPRKCAのうちの1種または2種または3種を含む。本発明の一実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のDEDマーカーCD55を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のDEDマーカーCXCL3を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のDEDマーカーIL15を含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のDEDマーカーIL1RNを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のDEDマーカーPDGFAを含む。本発明の別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、少なくとも重度のDEDマーカーPRKCAを含む。
特定の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、CD55、CXCL3、IL15、IL1RN、PDGFAおよびPRKCAを含むかそれらからなる一覧から選択される。特定の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、CD55、CXCL3、IL1RN、PDGFAおよびPRKCAを含むかそれらからなる一覧から選択される。特定の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、CD55、HLA-DRB1、IL1RNおよびIL15を含むかそれらからなる一覧から選択される。特定の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、CD55、CXCL3、PDGFAおよびIL15を含むかそれらからなる一覧から選択される。特定の実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、CD55、CXCL3およびPDGFAを含むかそれらからなる一覧から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有する。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有するか、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有し、かつ最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
従って、一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、HLA-DRB1、IL1RNおよびIL15を含むかそれらからなる一覧から選択される。好ましい実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、HLA-DRB1、IL1RNまたはIL15である。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはHLA-DRB1である。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL1RNである。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL15である。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表26の一覧から選択される1種、2種または3種の重度のDEDマーカーと、表24または表25の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、表27の一覧から選択される1種の重度のDEDマーカーと、表24、表25または表26の一覧から選択される1種、2種、3種、4種または5種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表27の一覧から選択される2種の重度のDEDマーカーと、表24、表25または表26の一覧から選択される1種、2種、3種または4種の他の重度のDEDマーカーとを含む。別の実施形態では、本発明のシグネチャーは、表27の3種の重度のDEDマーカーと、表24、表25または表26の一覧から選択される1種、2種または3種の他の重度のDEDマーカーとを含む。
一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはTCF4ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはCXCL10ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはCCL20ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはDEFB2ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIFNGではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL1Bではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL4ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL6ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL7ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL8ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL15ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはIL23またはIL23Aではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはMMP9ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはMUC4ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはTGFB1ではない。一実施形態では、少なくとも1種の重度のDEDマーカーはTNFではない。
一実施形態では、本発明のシグネチャーは、1種または全て(すなわち軽度のDEDから重度のDEDまで)のDEDの発現において差次的に発現されるものとして同定される、遺伝子を含むアレイまたは遺伝子チップであり、これを「ヒトのドライアイ疾患遺伝子チップ」と呼ぶことができる。一実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップはドライアイ疾患に対して特異的である。
当該疾患の異なる側面に対して特異的な様々な遺伝子チップを作製することができる。一実施形態では、軽度の疾患または重度の疾患において発現される遺伝子のみを含む遺伝子チップを作製することができる。さらなる実施形態では、当該疾患の各側面において重要な役割を有するものとして同定される遺伝子のみを有する遺伝子チップを作製することができる。
一実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表1または表9、表11、表15、表19および表24のマーカーを含む群から選択される遺伝子あるいはそれらの相同体のうちの少なくとも3種を含む。
特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表1、好ましくは表2、より好ましくは表3、さらにより好ましくは表4、さらにより好ましくは表5、表6、表7または表8の少なくとも1種のマーカー、表11、好ましくは表12、より好ましくは表13、さらにより好ましくは表14の少なくとも1種のマーカー、および表19、好ましくは表20、より好ましくは表21、さらにより好ましくは表22、さらにより好ましくは表23の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表1、好ましくは表2、より好ましくは表3、さらにより好ましくは表4、さらにより好ましくは表5、表6、表7または表8の少なくとも1種のマーカー、表15、好ましくは表16、さらにより好ましくは表17、さらにより好ましくは表18の少なくとも1種のマーカー、および表24、好ましくは表25、さらにより好ましくは表26、さらにより好ましくは表27の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表1、好ましくは表2、より好ましくは表3、さらにより好ましくは表4、さらにより好ましくは表5、表6、表7または表8の少なくとも1種のマーカー、表11、好ましくは表12、より好ましくは表13、さらにより好ましくは表14の少なくとも1種のマーカー、および表24、好ましくは表25、さらにより好ましくは表26、さらにより好ましくは表27の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表1、好ましくは表2、より好ましくは表3、さらにより好ましくは表4、さらにより好ましくは表5、表6、表7または表8の少なくとも1種のマーカー、表15、好ましくは表16、さらにより好ましくは表17、さらにより好ましくは表18の少なくとも1種のマーカー、および表19、好ましくは表20、より好ましくは表21、さらにより好ましくは表22、さらにより好ましくは表23の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表1、好ましくは表2、より好ましくは表3、さらにより好ましくは表4、さらにより好ましくは表5、表6、表7または表8の少なくとも1種のマーカー、表11、好ましくは表12、より好ましくは表13、さらにより好ましくは表14の少なくとも1種のマーカー、表15、好ましくは表16、さらにより好ましくは表17、さらにより好ましくは表18の少なくとも1種のマーカー、表19、好ましくは表20、より好ましくは表21、さらにより好ましくは表22、さらにより好ましくは表23の少なくとも1種のマーカー、および表24、好ましくは表25、さらにより好ましくは表26、さらにより好ましくは表27の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表9、好ましくは表10の少なくとも1種のマーカー、表11、好ましくは表12、より好ましくは表13、さらにより好ましくは表14の少なくとも1種のマーカー、および表19、好ましくは表20、より好ましくは表21、さらにより好ましくは表22、さらにより好ましくは表23の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表9、好ましくは表10の少なくとも1種のマーカー、表15、好ましくは表16、さらにより好ましくは表17、さらにより好ましくは表18の少なくとも1種のマーカー、および表24、好ましくは表25、さらにより好ましくは表26、さらにより好ましくは表27の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表9、好ましくは表10の少なくとも1種のマーカー、表11、好ましくは表12、より好ましくは表13、さらにより好ましくは表14の少なくとも1種のマーカー、および表24、好ましくは表25、さらにより好ましくは表26、さらにより好ましくは表27の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表9、好ましくは表10の少なくとも1種のマーカー、表15、好ましくは表16、さらにより好ましくは表17、さらにより好ましくは表18の少なくとも1種のマーカー、および表19、好ましくは表20、より好ましくは表21、さらにより好ましくは表22、さらにより好ましくは表23の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
別の特定の実施形態では、本発明のアレイまたは遺伝子チップは、表9、好ましくは表10の少なくとも1種のマーカー、表11、好ましくは表12、より好ましくは表13、さらにより好ましくは表14の少なくとも1種のマーカー、表15、好ましくは表16、さらにより好ましくは表17、さらにより好ましくは表18の少なくとも1種のマーカー、表19、好ましくは表20、より好ましくは表21、さらにより好ましくは表22、さらにより好ましくは表23の少なくとも1種のマーカー、および表24、好ましくは表25、さらにより好ましくは表26、さらにより好ましくは表27の少なくとも1種のマーカーあるいはそれらの相同体を含む。
本発明は、対象におけるDEDの同定のための本明細書の上に記載されているシグネチャーにも関する。
本明細書で使用される「対象におけるDEDの同定」という用語は、DEDに罹患している対象の同定を意味する。一実施形態では、「同定」という用語は、「決定」、「検出」または「診断」と置き換えてもよい。
本発明はさらに、対象におけるDEDの予後のための本明細書の上に記載されているシグネチャーに関する。
本発明はさらに、その発現がDED患者と「正常な」患者との間で異なる対象の試料においてマーカーの発現を評価することを含む、前記対象におけるDEDの予後のための方法に関する。
本発明は、対象におけるDED重症度の予後のため、すなわち対象が軽度のDEDまたは重度のDEDに罹患しているか否かを決定するための方法にも関する。一実施形態では、本発明の方法は、前記対象の試料におけるその発現が軽度のDED患者と「正常な」患者との間または軽度のDED患者と重度のDED患者との間で異なるマーカーの発現、および/またはその発現が重度のDED患者と「正常な」患者との間または重度のDED患者と軽度のDED患者との間で異なるマーカーの発現を評価することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は非侵襲的方法である。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は当該対象の個別化された治療過程を決定するためのものである。実際には、得られる予後に従って個別化された治療を当該対象に与えてもよい。
本発明の一実施形態では、少なくとも2種、好ましくは少なくとも3種、より好ましくは少なくとも6種のマーカーの発現を評価する。
一実施形態では、当該対象はDEDを有しやすいかDEDを有している疑いがあるものである。一実施形態では、当該対象は、以下の徴候:角膜上皮の変性、眼における刺痛、灼熱感またはチクチク感、眼の赤み、光に対する過敏症、眼の異物感、涙目、かすみ目および眼精疲労のうちの少なくとも1つに罹患している。
一実施形態では、当該対象はDEDを発症するリスクがあるものである。一実施形態では、DEDを発症するリスクは、年齢、糖尿病、関節リウマチ、狼瘡、強皮症、シェーグレン症候群、甲状腺疾患およびビタミンA欠乏症などの特定の病状、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、ホルモン補充療法薬、抗鬱薬ならびに高血圧、座瘡、避妊およびパーキンソン病のための薬物を含む特定の薬物療法、レーザー眼科手術または炎症もしくは放射線による涙腺損傷である。
一実施形態では、当該対象はDED患者である。本実施形態によれば、当該疾患の重症度はまだ決定されていない。
さらに本実施形態によれば、本シグネチャーまたは本方法は、患者が軽度のDEDまたは重度のDEDに罹患しているか否かを同定し、かつそれにより例えば、人工涙液、抗炎症治療薬(コルチコステロイド、シクロスポリンなど)などの適当な治療を同定するためのものであってもよい。
一実施形態では、本シグネチャーまたは本方法は、患者が軽度のDEDまたは重度のDEDに罹患しているか否かを同定し、それにより適当な治療を同定するためのものであってもよい。
一実施形態では、本シグネチャーまたは本方法は、特定の抗DED治療に対する患者の有益な応答の可能性を評価するためのものであってもよい。
シェーグレン症候群は、眼、口および他の体の部分を濡れた状態および潤滑された状態に維持する役割を担う腺を攻撃して破壊する自己免疫疾患である。そのような理由から、ドライアイはシェーグレン症候群の一般的な症状である。
ドライアイはシェーグレン症候群のそのような示差的特徴であるため、当該疾患の多くの症例が報告されずに終わっている。研究者によれば、10人中1人のドライアイ患者がシェーグレン症候群も有しているものと推定されており、正確な診断を得るのに当該疾患の発症から最長4年以上を要し得る。
従って、ドライアイのみを有する患者からシェーグレン症候群を有する患者を適切に同定することが緊急に必要とされている。本明細書で使用される「ドライアイのみ」という用語は、シェーグレン症候群を有しないドライアイまたはシェーグレン症候群を伴わないドライアイ疾患と置き換えてもよい。
本発明は、対象におけるシェーグレン症候群(SS)を伴わないドライアイ疾患の予後のための方法にも関する。一実施形態では、本方法は少なくとも1種のマーカーの発現を評価することを含む。
従って一実施形態では、本発明に係る方法は、患者におけるDEDの同定のため、および患者がシェーグレン症候群に罹患していないという同定のためのものである。
一実施形態では、本発明の方法は、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群を有する患者を、ドライアイを有するがシェーグレン症候群を有していない患者から識別するためのものである。一実施形態では、本発明の方法は、ドライアイを有するがシェーグレン症候群を有していない患者の同定のためのものである。一実施形態では、本発明の方法は、DED患者集団におけるドライアイを有するがシェーグレン症候群を有していない患者の同定のためのものである。
一実施形態では、少なくとも1種のマーカーは、シェーグレン症候群に罹患していないDED患者(DED-SS患者ともいう)とシェーグレン症候群に罹患している患者(SS患者ともいう)との間で異なって発現される。
本明細書で使用される「DED-SSマーカー」という用語は、シェーグレン症候群に罹患していないDED患者とシェーグレン症候群に罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーを指す。
一実施形態では、当該遺伝子は、発現においてSSと少なくとも約1.25倍の差、好ましくは少なくとも約1.3倍、1.4倍または1.5倍の差が存在する場合に、DED-SSにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は発現においてSSと少なくとも約2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍またはそれ以上の差が存在する場合に、DED-SSにおいて差次的に発現されるものとして同定される。
一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、以下の表28の一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表28は、実施例の条件で同定され、かつ1.2以上の正または負の倍率変化を示す、シェーグレン症候群に罹患していないDED患者とシェーグレン症候群に罹患している患者との間でその発現が異なる16種のマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、以下の表29の13種のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表29は、実施例の条件で同定され、かつ1.2以上の正または負の倍率変化を示す、シェーグレン症候群に罹患していないDED患者とシェーグレン症候群に罹患している患者との間でその発現が異なる13種のマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、以下の表30の10種のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表30は、実施例の条件で同定され、かつ1.2以上の正または負の倍率変化を示す、シェーグレン症候群に罹患していないDED患者とシェーグレン症候群に罹患している患者との間でその発現が異なる10種のマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、以下の表31の7種のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表31は、1回のアッセイ当たり少なくとも100個の転写物を有するか最大で100の変動係数を有する6種のDED-SSマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、以下の表32の5種のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表32は、1回のアッセイ当たり少なくとも100個の転写物を有するか最大で100の変動係数を有する5種のDED-SSマーカーを含む。
一実施形態では、本方法は、少なくとも1種のマーカー、好ましくは少なくとも2種のマーカー、より好ましくは少なくとも3種のマーカーの発現を評価することを含む。一実施形態では、本方法は、表28、好ましくは表29、より好ましくは表30、さらにより好ましくは表31または表32の少なくとも1種のDED-SSマーカーの発現を評価することを含む。別の実施形態では、本方法は、表28、好ましくは表29、より好ましくは表30、さらにより好ましくは表31または表32の少なくとも2種のDED-SSマーカーの発現を評価することを含む。別の実施形態では、本方法は、表28、好ましくは表29、より好ましくは表30、さらにより好ましくは表31または表32の少なくとも3種のDED-SSマーカーの発現を評価することを含む。
一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、CCL220、CD55、CFD、GNAQ、PLA2G4A、CFL1、CDC42、SHC1およびTGFBR1を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、GNAQ、PLA2G4A、CFL1、CDC42、SHC1およびTGFBR1を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、CCL20、CFD、GNAQ、CD55およびTGFBR1を含むかそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはCCL20である。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはCD55である。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはCFDである。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはGNAQである。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはPLA2G4Aである。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはCFL1である。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはCDC42である。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはSHC1である。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはTGFBR1である。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはNOD1である。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーはCD4である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびCD4である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびCD55である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびCFDである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびGNAQである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびPLA2G4Aである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびCFL1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびCDC42である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびSHC1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCCL20およびTGFBR1である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD4およびCD55である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD4およびCFDである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD4およびGNAQである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD4およびPLA2G4Aである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD4およびCFL1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD4およびCDC42である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD4およびSHC1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD4およびTGFBR1である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD55およびCFDである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD55およびGNAQである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD55およびPLA2G4Aである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD55およびCFL1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD55およびCDC42である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD55およびSHC1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCD55およびTGFBR1である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFDおよびGNAQである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFDおよびPLA2G4Aである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFDおよびCFL1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFDおよびCDC42である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFDおよびSHC1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFDおよびTGFBR1である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはGNAQおよびPLA2G4Aである。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはGNAQおよびCFL1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはGNAQおよびCDC42である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはGNAQおよびSHC1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはGNAQおよびTGFBR1である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはPLA2G4AおよびCFL1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはPLA2G4AおよびCDC42である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはPLA2G4AおよびSHC1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはPLA2G4AおよびTGFBR1である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFL1およびCDC42である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFL1およびSHC1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCFL1およびTGFBR1である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCDC42およびSHC1である。別の実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはCDC42およびTGFBR1である。
一実施形態では、少なくとも2種のDED-SSマーカーはSHC1およびTGFBR1である。
さらに、当該遺伝子の発現レベルおよびそれらの変動係数を考慮することも重要である。実際に、より高い平均発現レベルを有する遺伝子はより低いレベルの発現を有するものよりも容易に検出される。従って、選択された遺伝子のうち、より高い発現レベルを有するもの(例えば、1回のアッセイ当たり100個超の転写物の平均発現レベルを有するもの)が当該アッセイの感度を高めるためには好ましい。
一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有する。
変動係数(標準偏差と平均との比)は群内のばらつきの尺度である。CV(変動係数)(%)は(例えば患者の)群内の同質性の指標である。従って、より低いCVを有する遺伝子が好ましい。
一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有するか、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有し、かつ最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
従って一実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、GNAQ、PLA2G4A、CFL1、CDC42、SHC1、CD4およびTGFBR1を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、GNAQ、PLA2G4A、SHC1、CD4およびTGFBR1を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のDED-SSマーカーは、GNAQ、PLA2G4A、CD4およびTGFBR1を含むかそれらからなる群から選択される。
本発明は、シェーグレン症候群(SS)を伴わないドライアイ疾患(DED)の重症度の同定のための方法にも関する。
一実施形態では、本発明の方法は、シェーグレン症候群に罹患していない患者集団において軽度、中度および/または重度のドライアイ疾患を有する患者を識別するためのものである。
一実施形態では、本発明の方法は、シェーグレン症候群に罹患していない患者におけるDEDの重症度の同定のためのものである。一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも1種のマーカーの発現を評価することを含む。
一実施形態では、少なくとも1種のマーカーはドライアイのための少なくとも1種の他の試験と相関する。ドライアイ疾患は現在のところ、例えばOSDI(眼表面疾患指数)質問表、涙液層破壊時間(BUT)、シルマー試験、モル浸透圧濃度および角膜のフルオレセイン染色(CFS)などのいくつかの試験によって評価されている。
一実施形態では、SSに罹患していない患者におけるDEDの重症度は、本明細書の上に記載されている少なくとも1種のマーカーと少なくとも1種のドライアイ試験との相関によって評価してもよい。好ましい実施形態では、SSに罹患していない患者におけるDEDの重症度は、本明細書の上に記載されている少なくとも1種のマーカーと、OSDI、BUT、シルマー試験、モル浸透圧濃度およびCFSを含むかそれらからなる群から選択され、好ましくはOSDI、BUTおよびCFSを含むかそれらからなる群から選択される少なくとも1種のドライアイ試験との相関によって評価してもよい。
一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも1種のマーカー、好ましくは少なくとも2種のマーカー、より好ましくは少なくとも3種のマーカーの発現を評価することを含む。
一実施形態では、SSに罹患していない患者におけるDEDの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーは、CFD、GNAQ、PLA2G4A、CDC42、SHC1、CD4、IL7、CD55およびTGFBR1を含むかそれらからなる群から選択される。特定の実施形態では、SSに罹患していない患者におけるDEDの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーは、CFD、GNAQ、PLA2G4AおよびCDC42を含むかそれらからなる群から選択される。特定の実施形態では、SSに罹患していない患者におけるDEDの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーは、SHC1、CD4、IL7、CD55およびTGFBR1を含むかそれらからなる群から選択される。
好ましい実施形態では、SSに罹患していない患者におけるDEDの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはCFDである。好ましい実施形態では、SSに罹患していない患者におけるDEDの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはSHC1である。好ましい実施形態では、SSに罹患していない患者におけるDEDの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはCD55である。
本発明はさらに、シェーグレン症候群(SS)の予後のための方法に関する。一実施形態では、本方法は少なくとも1種のマーカーの発現を評価することを含む。
従って一実施形態では、本発明に係る方法は患者におけるシェーグレン症候群の同定のためのものである。
一実施形態では、本発明の方法は、シェーグレン症候群を有する患者を健康な対象から識別するためのものである。一実施形態では、少なくとも1種のマーカーはシェーグレン症候群を有する患者(SS患者ともいう)と健康な対象との間で異なって発現される。
本明細書で使用される「SSマーカー」という用語は、その発現がSS患者と健康な対象との間で異なるマーカーを指す。
一実施形態では、当該遺伝子は、発現において健康な対象と少なくとも約1.25倍の差、好ましくは少なくとも約1.3倍、1.4倍または1.5倍の差が存在する場合に、SSにおいて差次的に発現されるものとして同定される。別の実施形態では、当該遺伝子は、発現において健康な対象と少なくとも約2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍またはそれ以上の差が存在する場合に、SSにおいて差次的に発現されるものとして同定される。
一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、以下の表33の一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表33は、実施例の条件で同定され、かつ1.2以上の正または負の倍率変化および0.05未満のP値を示す、その発現がシェーグレン症候群に罹患している患者と健康な対象との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、以下の表34のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表34は、実施例の条件で同定され、かつ1.2以上の正または負の倍率変化および0.05未満のP値を示す、その発現がシェーグレン症候群に罹患している患者と健康な対象との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、以下の表35のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表35は、実施例の条件で同定され、かつ1.5以上の正または負の倍率変化および0.05未満のP値を示す、その発現がシェーグレン症候群に罹患している患者と健康な対象との間で異なるマーカーを含む。
別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、以下の表36のマーカーの一覧ならびにそれらのバリアント、断片または同等物から選択される。表36は、実施例の条件で同定され、かつ1.8以上の正または負の倍率変化および0.05未満のP値を示す、その発現がシェーグレン症候群に罹患している患者と健康な対象との間で異なるマーカーを含む。
一実施形態では、本方法は、少なくとも1種のSSマーカー、好ましくは少なくとも2種のSSマーカー、より好ましくは少なくとも3種のSSマーカーの発現を評価することを含む。
一実施形態では、本方法は、表33、好ましくは表34、より好ましくは表35、さらにより好ましくは表36の少なくとも1種のSSマーカーの発現を評価することを含む。別の実施形態では、本方法は、表33、好ましくは表34、より好ましくは表35、さらにより好ましくは表36の少なくとも2種のSSマーカーの発現を評価することを含む。別の実施形態では、本方法は、表33、好ましくは表34、より好ましくは表35、さらにより好ましくは表36の少なくとも3種のSSマーカーの発現を評価することを含む。
一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、IL23A、CCR1、CCL4、GNGT1、LTB4R2、HSPB2、MAFF、NOS2、ITGB2、CXCL2、STAT1、IL1RN、HMGB2およびKEAP1を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、IL23A、CCR1、CCL4、GNGT1およびLTB4R2を含むかそれらからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、IL23A、CCR1、CCL4、GNGT1およびHSPB2を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、IL23A、CCR1およびCCL4を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、LTB4R2、GNGT1およびHSPB2を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、IL23A、CCR1およびGNGT1を含むかそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはIL23Aである。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはCCR1である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはCCL4である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはGNGT1である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはHSPB2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはLTB4R2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはMAFFである。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはNOS2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはITGB2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはCXCL2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはSTAT1である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはIL1RNである。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはHMGB2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはKEAP1である。
一実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはIL23AおよびCCR1である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはIL23AおよびCCL4である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはIL23AおよびLTB4R2である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはIL23AおよびGNGT1である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはIL23AおよびHSPB2である。
一実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはCCR1およびCCL4である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはCCR1およびLTB4R2である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはCCR1およびGNGT1である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはCCR1およびHSPB2である。
一実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはCCL4およびLTB4R2である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはCCL4およびGNGT1である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはCCL4およびHSPB2である。
一実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはLTB4R2およびGNGT1である。別の実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはLTB4R2およびHSPB2である。
一実施形態では、少なくとも2種のSSマーカーはGNGT1およびHSPB2である。
一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはIL6ではない。一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはIL1Bではない。一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはIL8ではない。一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはMMP9ではない。一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはTNFではない。
一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有するか、最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、1回のアッセイ当たり少なくとも100個、好ましくは少なくとも150個、より好ましくは少なくとも200個、さらにより好ましくは少なくとも300個の転写物を有し、かつ最大で100、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で80、より好ましくは最大で70の変動係数を有する。
従って一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、TNFAIP3、MAFF、NOS2、HLA-DRB1、CXCL2、STAT1、IL1RN、IL15、GNGT1、HMGB2およびKEAP1を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、MAFF、NOS2、HLA-DRB1、CXCL2、STAT1、IL1RN、GNGT1、HMGB2およびKEAP1を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、NOS2、CXCL2、STAT1、IL1RN、GNGT1およびKEAP1を含むかそれらからなる群から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーは、STAT1、IL1RNおよびKEAP1を含むかそれらからなる群から選択される。
一実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはTNFAIP3である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはMAFFである。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはNOS2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはHLA-DRB1である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはCXCL2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはSTAT1である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはIL1RNである。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはIL15である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはGNGT1である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはHMGB2である。別の実施形態では、少なくとも1種のSSマーカーはKEAP1である。
本発明は、患者におけるシェーグレン症候群(SS)の重症度の同定のための方法にも関する。
一実施形態では、本発明の方法は、軽度、中度および/または重度のシェーグレン症候群を有する患者を識別するためのものである。
一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも1種のマーカーの発現を評価することを含む。一実施形態では、少なくとも1種のマーカーは、ドライアイのための少なくとも1種の他の試験と相関する。ドライアイ疾患は現在のところ、例えばOSDI(眼表面疾患指数)質問表、涙液層破壊時間(BUT)、シルマー試験、モル浸透圧濃度および角膜のフルオレセイン染色(CFS)などのいくつかの試験によって評価されている。
一実施形態では、患者におけるSSの重症度は、本明細書の上に記載されている少なくとも1種のマーカーと少なくとも1種のドライアイ試験との相関によって評価してもよい。好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度は、本明細書の上に記載されている少なくとも1種のマーカーと、OSDI、BUT、シルマー試験、モル浸透圧濃度およびCFSを含むかそれらからなる群から選択され、好ましくはOSDI、BUTおよびCFSを含むかそれらからなる群から選択される少なくとも1種のドライアイ試験との相関によって評価してもよい。
一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも1種のマーカー、好ましくは少なくとも2種のマーカー、より好ましくは少なくとも3種のマーカーの発現を評価することを含む。
一実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーは、IL6、CCR1、CCL4、MAFF、NOS2、ITGB2、HLA-DRB1、CXCL2、STAT1、IL1RN、IL15、GNGT1およびHSPB2を含むかそれらからなる群から選択される。特定の実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーは、CCR1、CCL4、MAFF、NOS2、ITGB2、CXCL2、STAT1、GNGT1およびHSPB2を含むかそれらからなる群から選択される。別の特定の実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーは、CCR1、STAT1、GNGT1およびHSPB2を含むかそれらからなる群から選択される。
好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはIL6である。別の好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはCCR1である。別の好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはSTAT1である。別の好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはGNGT1である。別の好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはHSPB2である。
好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはIL6ではない。好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはIL1Bではない。好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはIL8ではない。好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはMMP9ではない。好ましい実施形態では、患者におけるSSの重症度の同定のための少なくとも1種のマーカーはTNFではない。
一実施形態では、本発明の対象は高齢者である。本明細書で使用される「高齢者」という用語は、当該対象が少なくとも50歳、少なくとも55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、85歳または90歳であることを意味する。
一実施形態では、当該対象は女性である。別の実施形態では、当該対象は男性である。
本発明の一実施形態では、対象におけるDEDの予後、DEDの重症度の予後、シェーグレン症候群を伴わないDEDの予後、シェーグレン症候群を伴わないDEDの重症度の予後、シェーグレン症候群の予後またはシェーグレン症候群の重症度の予後のための本発明の方法は、前記対象の試料において本発明の少なくとも1種のマーカーの発現プロファイルを決定することを含む。
好ましい実施形態によれば、当該試料は以前に当該対象から採取したものであり、すなわち、本発明の方法は当該対象から試料を採取するステップを含まない。従って本実施形態によれば、本発明の方法は非侵襲的方法である。
本発明の一実施形態では、当該試料は、結膜の表層細胞または涙からの細胞である。好ましい実施形態では、当該試料は結膜の表層細胞である。
本明細書で使用される「結膜の表層細胞」という用語は、眼表面上皮の表層からの細胞を意味する。一実施形態では、眼表面上皮は細胞の2つ、3つまたはそれ以上の層を包む。一実施形態では、結膜の表層細胞は、当該組織、すなわち眼表面上皮に一体化された結膜の上皮細胞および炎症性細胞を含む。
本発明の一実施形態では、本発明の方法は、当該対象の当該試料において測定された本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルを参照試料において測定された参照発現プロファイルと比較するステップを含む。
参照発現プロファイルは、限定されるものではないが、同様の年齢層の対象、同じまたは同様の民族に含まれる対象、同様のDED歴を有する対象を含む集団研究から得られる発現プロファイルに対するものであってもよい。
一実施形態では、参照発現プロファイルは、アルゴリズムならびに統計学的および構造的分類の他の方法を用いて構築される。
本発明の一実施形態では、参照発現プロファイルは、1人以上の実質的に健康な対象(「正常な」患者とも呼ぶ)由来の対照試料における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの測定から得られる。本明細書で使用される「実質的に健康な対象」は、DEDを有しているまたはDEDに罹患しているものと以前に診断または同定されたことのないものである。
本発明の一実施形態では、参照発現プロファイルは、1人以上の実質的に軽度のDEDに罹患しているDED患者由来の対照試料における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの測定から得られる。
本発明の別の実施形態では、参照発現プロファイルは、1人以上の実質的に重度のDEDに罹患しているDED患者由来の対照試料における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの測定から得られる。
本発明の一実施形態では、参照発現プロファイルは、例えば、1ヶ月前、好ましくは6ヶ月前、より好ましくは1年以上前に測定された発現プロファイルなど、同じ対象由来の参照試料における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの以前の測定から得られる。
本発明の別の実施形態では、参照発現プロファイルは、参照集団における本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルの測定から得られる。従って一実施形態では、参照試料は参照集団から得られる。
一実施形態では、参照集団は、実質的に健康な対象、好ましくは少なくとも5人、より好ましくは少なくとも10人、より好ましくは少なくとも20人、さらにより好ましくは少なくとも50人の実質的に健康な対象(または「正常な」患者)を含む。
別の実施形態では、参照集団は、DEDと診断された対象、好ましくは少なくとも5人、より好ましくは少なくとも10人、より好ましくは少なくとも20人、さらにより好ましくは少なくとも50人のDEDと診断された対象を含む。一実施形態では、参照集団は軽度のDED患者を含むかそれからなる。別の実施形態では、参照集団は重度のDED患者を含むかそれからなる。
一実施形態では、参照発現プロファイルは、参照集団において測定された本発明のシグネチャーのマーカーの平均発現プロファイルに対応する。
本発明の一実施形態では、参照発現プロファイルは、参照集団において測定された本発明の遺伝的シグネチャーのマーカーの中央値発現プロファイルに対応する。
本発明の一実施形態では、本発明のDEDマーカー、軽度のDEDマーカー、重度のDEDマーカーの発現は、当該マーカーの転写レベル(すなわちRNAの発現)または翻訳レベル(すなわちタンパク質の発現)に対応する。
本発明の一実施形態では、DEDマーカー、軽度のDEDマーカー、重度のDEDマーカーの発現をタンパク質レベルで評価する。試料中のタンパク質レベルを測定するための方法は当該技術分野でよく知られている。そのような方法の例としては、限定されるものではないが、免疫組織化学、マルチプレックス法(Luminex)、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、サンドイッチELISA、固相蛍光免疫測定法(FLISA)、酵素免疫測定法(EIA)、放射免疫測定法(RIA)などが挙げられる。
本発明の別の実施形態では、DEDマーカー、軽度のDEDマーカー、重度のDEDマーカーの発現をRNAレベルで評価する。マーカーの転写レベルを評価するための方法は先行技術において周知である。そのような方法の例としては、限定されるものではないが、RT-PCR、RT-qPCR、ノーザンブロット、ハイブリダイゼーション法、例えばマイクロアレイの使用など、および限定されるものではないが、RT-PCR、配列決定法、例えば次世代DNAシークエンシング(NGS)またはRNA-seq(「全トランスクリプトームショットガンシークエンシング」としても知られている)などによって得られる単位複製配列のハイブリダイゼーションなどのそれらの組み合わせが挙げられる。
一実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出するステップと、
本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出するステップと、
本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
本実施形態によれば、当該試料からの全RNAは、cDNAを得るために逆転写されることはない。
別の実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出するステップと、
これらの全RNAを逆転写し、それにより全cDNAを得るステップと、
PCRによって、好ましくはqPCRによって、本発明のシグネチャーのDEDマーカー、軽度のDEDマーカーまたは重度のDEDマーカーに対応するcDNAを特異的に増幅させ、それにより本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出するステップと、
これらの全RNAを逆転写し、それにより全cDNAを得るステップと、
PCRによって、好ましくはqPCRによって、本発明のシグネチャーのDEDマーカー、軽度のDEDマーカーまたは重度のDEDマーカーに対応するcDNAを特異的に増幅させ、それにより本シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む。
一実施形態では、本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルは、本発明のシグネチャーの各マーカーの発現プロファイルが同時に測定されるように、ポリヌクレオチドマイクロアレイを用いて測定される。
一実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出し、これらの全RNAを逆転写し、それにより当該試料から全cDNAを得、かつ当該対象の当該試料からの全cDNAを配列決定するステップと、
参照試料から全RNAを抽出し、これらの全RNAを逆転写し、それにより参照試料から全cDNAを得、かつ参照試料から得られた全cDNAを配列決定するステップと、
cDNAの配列決定の結果を比較し、かつ当該対象から得られた試料と参照試料との間で差次的に発現されるマーカーを同定するステップと、
を含む。
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出し、これらの全RNAを逆転写し、それにより当該試料から全cDNAを得、かつ当該対象の当該試料からの全cDNAを配列決定するステップと、
参照試料から全RNAを抽出し、これらの全RNAを逆転写し、それにより参照試料から全cDNAを得、かつ参照試料から得られた全cDNAを配列決定するステップと、
cDNAの配列決定の結果を比較し、かつ当該対象から得られた試料と参照試料との間で差次的に発現されるマーカーを同定するステップと、
を含む。
別の実施形態では、本方法は、
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出し、かつ当該対象の試料から得られた全RNA、好ましくは全mRNAを配列決定するステップと、
参照試料から全RNAを抽出し、かつ参照試料からの全RNA、好ましくは全mRNAを配列決定するステップと、
RNA、好ましくはmRNAの結果を比較し、当該対象から得られた試料と参照試料との間で差次的に発現されるマーカーを配列決定および同定するステップと、
を含む。
当該対象から得られた試料から全RNAを抽出し、かつ当該対象の試料から得られた全RNA、好ましくは全mRNAを配列決定するステップと、
参照試料から全RNAを抽出し、かつ参照試料からの全RNA、好ましくは全mRNAを配列決定するステップと、
RNA、好ましくはmRNAの結果を比較し、当該対象から得られた試料と参照試料との間で差次的に発現されるマーカーを配列決定および同定するステップと、
を含む。
本発明の一実施形態では、本発明のマーカーは、両方の発現レベルが少なくとも1.1倍、好ましくは少なくとも1.5倍、より好ましくは少なくとも2倍、さらにより好ましくは少なくとも5倍で異なれば、当該対象から得られた試料において参照試料と比較した場合に差次的に発現されるものとみなされる。
一実施形態では、本発明の方法は、マーカー発現の結果をDEDおよび/またはシェーグレン症候群において通常試験される徴候および症状と比較するステップをさらに含む。
従って一実施形態では、本発明の方法は、マーカー発現の結果をOSDI、BUT、フルオレセイン染色、モル浸透圧濃度の結果および/または年齢と比較するステップを含む。
本発明は、本発明のシグネチャーのマーカーの発現プロファイルを測定し、かつ/または本発明の方法を実施するためのキットにも関する。一実施形態では、当該キットは、本発明のシグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段を含む。
本発明の一実施形態では、当該発現プロファイルはタンパク質レベルで測定され、かつ本発明のキットは、総タンパク質抽出のための手段ならびに本発明のマーカーを検出するための抗体を含む。
別の実施形態では、当該発現プロファイルはRNAレベルで測定され、かつ本発明のキットは、全RNA抽出のための手段、全RNAの逆転写のための手段および本発明のマーカーに対応するRNAの発現を定量化するための手段を含む。
別の実施形態では、当該発現プロファイルはRNAレベルで測定され、かつ本発明のキットは、全RNA抽出のための手段と、全RNAの逆転写を行うことなく本発明のマーカーに対応するRNAの発現を定量化するための手段とを含む。
一実施形態では、当該マーカーの発現を決定するための手段は、前記マーカーに特異的なPCRプライマー、例えばqPCRプライマーである。一実施形態では、当該マーカーの発現を決定するための前記手段は、本明細書の上に記載されているqPCRプライマーにより得られるqPCR単位複製配列を検出するためのプローブである。
一実施形態では、本発明のマーカーに対応するRNAの発現を定量化するための前記手段はPCR、例えばqPCRである。
本発明の一実施形態では、本発明のキットは、参照遺伝子を増幅するためのプライマーも含む。参照遺伝子は、異なる組織および/または条件の中で一定レベルで発現される遺伝子である。参照遺伝子の例としては、限定されるものではないが、β-アクチンおよびリボソームタンパク質をコードする遺伝子などが挙げられる。
本発明の一実施形態では、本発明のキットは、全RNA抽出のための手段、全RNAの逆転写のための手段および/または本明細書の上に記載されている定量的PCRを実施するための試薬(例えば、プライマー、緩衝液および酵素など)を含む。
本発明の一実施形態では、本発明のキットは、全RNA抽出のための手段と、本発明のマーカーに対応するRNAの発現の定量化のための手段とを含む。
一実施形態では、本発明のキットは参照試料も含む。
一実施形態では、本シグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段は、前記マーカーに特異的なプローブを含む。一実施形態では、プローブは、RNAと共に標的プローブ複合体を生成するために使用されるレポーターおよび捕捉プローブおよび/またはレポータープローブを数えるためのプレートである。
別の実施形態では、本シグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段は、前記マーカーに特異的なプローブを含むマイクロアレイである。
一実施形態では、本発明のマーカーに対応するRNAの発現を定量化するための前記手段はマイクロアレイである。従って、本発明は、本発明のシグネチャーのマーカーのRNA発現プロファイルを測定し、かつ/または本発明の非侵襲的方法を実施するためのマイクロアレイにも関する。
本発明の一実施形態では、本発明のマイクロアレイは、本発明のマーカーに対応する逆転写されたRNAとハイブリッド形成することができるDNAプローブを含む。
以下の実施例により、本発明をさらに例示する。
実施例1
材料および方法
軽度のDEDを有する患者および重度のDEDを有する患者および健康な個体(「正常な」患者に対応する)を含む、各種病因のドライアイ疾患(DED)を有する患者からインプレッションサイトロジーによって結膜の表層細胞を採取した。OSDI(眼表面疾患指数)、BUT(涙液層破壊時間)、フルオレセイン染色、シルマー試験およびモル浸透圧濃度試験などのDEDの通常の徴候および症状に従って、軽度および重度のDED患者を同定した。
材料および方法
軽度のDEDを有する患者および重度のDEDを有する患者および健康な個体(「正常な」患者に対応する)を含む、各種病因のドライアイ疾患(DED)を有する患者からインプレッションサイトロジーによって結膜の表層細胞を採取した。OSDI(眼表面疾患指数)、BUT(涙液層破壊時間)、フルオレセイン染色、シルマー試験およびモル浸透圧濃度試験などのDEDの通常の徴候および症状に従って、軽度および重度のDED患者を同定した。
市販されている抽出および精製キットを用い、標準的な手順に従って、全RNAを抽出した。Agilent 2100バイオアナライザーを用いたRNA完全性数(RIN:RNA integrity number)の決定によりmRNAの品質および量を確認し、UV分光法を使用してmRNAを定量化した。
炎症性ヒトコードセット(Code Set)を用いるNanoString nCounter法を使用して発現された転写物を分析した(nCounter GX Human Inflammation Kit)。簡単に言うと、全mRNA(100ng)をレポーターおよび捕捉プローブとハイブリッド形成させて標的プローブ複合体を生成する。過剰なこのプローブを洗い流し、標的プローブ複合体をレポーター(呈色)プローブを数えるためにプレートに結合させる。
呈色プローブの数を標的配列の数に直接関連づけ、発現された標的配列の直接定量化を可能にする。発現レベルをExcelファイルで集計し、対照と比較分析して「倍率変化」値を得る。
結果
DED患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表37に示されている。発現における差(平均「倍率変化」)およびP値も示されている。
DED患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表37に示されている。発現における差(平均「倍率変化」)およびP値も示されている。
軽度のDED患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧ならびにそれらの倍率変化およびP値が表38に示されている。
軽度のDED患者と重度のDED患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧およびそれらの倍率変化およびP値が表39に示されている。
重度のDED患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧ならびにそれらの倍率変化およびP値が表40に示されている。
重度のDED患者と軽度のDED患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧ならびにそれらの倍率変化およびP値が表41に示されている。
本実施例に示されている全ての表について、1.2超または-1.2未満の倍率変化および0.05未満のP値を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。
実施例2
材料および方法
88人のドライアイ疾患(DED)患者(そのうち58人がDED患者(各種重症度および病因を有する)であり、30人がシェーグレン症候群(SS)患者である)および15人の高齢の対応する健康な対照において研究を行った。眼の症状スコア、角膜における眼の染色グレード(オックスフォードスケールに従ってグレード付けされる角膜のフルオレセイン染色(CFS)、本明細書ではFluo Oxfordという)および結膜における眼の染色グレード(Van Bijsterveldスケールに従ってグレード付けされるフルオレセイン染色、本明細書ではFluo VBという)、涙液層破壊時間(TBUT)およびシルマー試験およびモル浸透圧濃度(流体中の溶質濃度)の決定を行って、患者の臨床的徴候および症状を評価した。インプレッションサイトロジー(Eyeprim(商標))によって結膜の表層細胞を採取し、標準的な抽出手順(Qiagen RNeasyミニキット)によって全RNAを抽出し、Agilentバイオアナライザーを用いてRNAの完全性を評価した。発現された転写物をnCounterヒト炎症コードセット(NanoString(登録商標))を用いて定量化した。対照(健康な対照)の平均発現値とDEDまたはSS患者の平均発現値とを比較することにより倍率変化を計算した。Excelを用いてt検定統計分析を行い、ここでは統計的有意性を0.05のp値に設定した。スピアマンの順位相関を使用して、各種炎症性遺伝子(249種の遺伝子)とDED患者およびSS患者における臨床的徴候および症状の両方との相関を調査した。アッセイごとにマーカーのRNAレベルを平均して平均発現レベルも決定した。最後に、全てのアッセイを通してマーカーの発現レベルの変動係数を測定して群内でのマーカーの同質性を決定した。変動係数を発現レベルの標準偏差と平均との比として計算した。
材料および方法
88人のドライアイ疾患(DED)患者(そのうち58人がDED患者(各種重症度および病因を有する)であり、30人がシェーグレン症候群(SS)患者である)および15人の高齢の対応する健康な対照において研究を行った。眼の症状スコア、角膜における眼の染色グレード(オックスフォードスケールに従ってグレード付けされる角膜のフルオレセイン染色(CFS)、本明細書ではFluo Oxfordという)および結膜における眼の染色グレード(Van Bijsterveldスケールに従ってグレード付けされるフルオレセイン染色、本明細書ではFluo VBという)、涙液層破壊時間(TBUT)およびシルマー試験およびモル浸透圧濃度(流体中の溶質濃度)の決定を行って、患者の臨床的徴候および症状を評価した。インプレッションサイトロジー(Eyeprim(商標))によって結膜の表層細胞を採取し、標準的な抽出手順(Qiagen RNeasyミニキット)によって全RNAを抽出し、Agilentバイオアナライザーを用いてRNAの完全性を評価した。発現された転写物をnCounterヒト炎症コードセット(NanoString(登録商標))を用いて定量化した。対照(健康な対照)の平均発現値とDEDまたはSS患者の平均発現値とを比較することにより倍率変化を計算した。Excelを用いてt検定統計分析を行い、ここでは統計的有意性を0.05のp値に設定した。スピアマンの順位相関を使用して、各種炎症性遺伝子(249種の遺伝子)とDED患者およびSS患者における臨床的徴候および症状の両方との相関を調査した。アッセイごとにマーカーのRNAレベルを平均して平均発現レベルも決定した。最後に、全てのアッセイを通してマーカーの発現レベルの変動係数を測定して群内でのマーカーの同質性を決定した。変動係数を発現レベルの標準偏差と平均との比として計算した。
結果
SS患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表42に示されている。発現における差(平均「倍率変化」)およびP値が示されている。他のドライアイ試験との相関係数(R)も示されている。
SS患者と「正常な」患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表42に示されている。発現における差(平均「倍率変化」)およびP値が示されている。他のドライアイ試験との相関係数(R)も示されている。
表42:SS患者と「正常な」対象との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
p<0.05*、p<0.01**、p<0.001***、R≧0.5:強い正の相関、0.3≦R<0.5:弱い正の相関、-0.5<R≦-0.3:弱い負の相関、および-0.5≦R:強い負の相関。N/A:分析せず。
1.2超または-1.2未満の倍率変化および0.05未満のP値を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。例えば、CCL17は1.2超の倍率変化を示しているが、0.05超のP値を示しているため、関連するものとしてみなさなかった。
さらに、各マーカーとOSDI、VB CFSおよびOxford CFSのうちの少なくとも1種のドライアイ試験との相関を分析して当該疾患の重症度を決定した。0.3超または-0.3未満の相関を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。例えば、NFATC3は-1.2未満の倍率変化および0.05未満のP値を示しているが、いずれの他のドライアイ試験とも有意な相関を示していないため、関連するものとしてみなさなかった。
平均発現レベルおよび変動係数も分析し、任意に当該マーカーの関連性を決定するために使用した。結果は表43に示されている。
小さいサイズの試料において(当該遺伝子チップアッセイのような場合)、より高い発現レベルを有するマーカーは、より低いレベルの発現を有するものよりも容易に検出される。従って、選択された遺伝子のうち、より高い発現レベルを有するもの(例えば、1回のアッセイ当たり100個超の転写物の平均発現レベルを有するもの)が遺伝子チップアッセイ感度を向上させるためには好ましい。変動係数(標準偏差と平均との比)は群内のばらつきの尺度である。CV(%)は(例えば患者の)群内の同質性の指標である。従って、より低いCVを有する遺伝子が好ましい。
さらに、SS患者とSSに罹患していないDED患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表44に示されている。発現における差(平均「倍率変化」)およびP値が示されている。他のドライアイ試験との相関係数(R)も示されている。
表44:SS患者とSSに罹患していないDED患者との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
p<0.05*、p<0.01**、p<0.001***、R≧0.5:強い正の相関、0.3≦R<0.5:弱い正の相関、-0.5<R≦-0.3:弱い負の相関、および-0.5≦R:強い負の相関。N/A:分析せず。
さらに、SSに罹患していないDED患者と健康な対象との間で差次的に発現されたマーカーの一覧が表45に示されている。発現における差(平均「倍率変化」)およびP値が示されている。他のドライアイ試験との相関係数(R)も示されている。
表45:SSに罹患していないDED患者と健康な対象との間で差次的に発現されたマーカーの一覧
p<0.05*、p<0.01**、p<0.001***、R≧0.5:強い正の相関、0.3≦R<0.5:弱い正の相関、-0.5<R≦-0.3:弱い負の相関、および-0.5≦R:強い負の相関。N/A:分析せず。
1.2超または-1.2未満の倍率変化および0.05未満のP値を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。
さらに、各マーカーとOSDI、VB CFSおよびOxford CFSのうちの少なくとも1種のドライアイ試験との相関を分析して当該疾患の重症度を決定した。0.3超または-0.3未満の相関を示すマーカーを関連するマーカーとみなした。
平均発現レベルおよび変動係数も決定した。結果は表46に示されている。
Claims (13)
- 対象におけるドライアイ疾患(DED)の予後の予測を補助するための方法を実施するためのキットであって、
前記方法は、前記対象からの試料において、(i)表2または表9の一覧から選択される少なくとも1種のDEDマーカーと、(ii)表12または表16の一覧から選択される少なくとも1種の軽度のDEDマーカーと、(iii)表19または表24の一覧から選択される少なくとも1種の重度のDEDマーカーと、を含むシグネチャーのマーカーの発現を決定することを含み、
前記キットは、前記シグネチャーのマーカーの発現を決定するための手段を含む、
キット。 - 前記少なくとも1種のDEDマーカーは表3の一覧から選択される、請求項1に記載のキット。
- 前記少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、軽度のDEDに罹患している患者と「正常な」患者との間または軽度のDEDに罹患している患者と重度のDEDに罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーである、請求項1または請求項2に記載のキット。
- 前記少なくとも1種の軽度のDEDマーカーは、表13または表14の一覧から、および/または表18の一覧から、選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載のキット。
- 前記少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、重度のDEDに罹患している患者と「正常な」患者との間または重度のDEDに罹患している患者と軽度のDEDに罹患している患者との間でその発現が異なるマーカーである、請求項1~4のいずれか1項に記載のキット。
- 前記少なくとも1種の重度のDEDマーカーは、表20または表21または表22または表23の一覧から、および/または表25または表26または表27の一覧から、選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載のキット。
- 前記試料は前記対象の結膜の表層細胞である、請求項1~6のいずれか1項に記載のキット。
- 前記対象はヒトである、請求項1~7のいずれか1項に記載のキット。
- 前記方法は、前記発現を参照発現プロファイルと比較することをさらに含む、請求項1~8のいずれか1項に記載のキット。
- 前記方法は、
前記対象から得られた試料から全RNAを抽出するステップと、
前記シグネチャーのマーカーの発現プロファイルを決定するステップと、
前記発現プロファイルを参照試料において決定された参照発現プロファイルと比較するステップと、
を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載のキット。 - 前記方法は、非侵襲的方法である、請求項1~10のいずれか1項に記載のキット。
- 表33または表34または表35または表36から選択される少なくとも1種のマーカーの発現を決定することを含む、対象におけるシェーグレン症候群の予後の予測を補助するための方法。
- IL6、CCR1、CCL4、MAFF、NOS2、ITGB2、HLA-DRB1、CXCL2、STAT1、IL1RN、IL15、GNGT1およびHSPB2を含む群から選択される少なくとも1種のマーカーの発現を決定することを含む、対象におけるシェーグレン症候群の重症度の同定を補助するための方法。
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VON THUN UND HOHENSTEIN-BLAUL, N. ET AL.: "Tears as a source of biomarkers for ocular and systemic diseases", EXPERIMENTAL EYE RESEARCH, vol. 117, JPN6020050995, 2013, pages 126 - 137, XP028785479, ISSN: 0004961645, DOI: 10.1016/j.exer.2013.07.015 * |
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