JP2022000421A5

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Publication number: JP2022000421A5
Application number: JP2021089538A
Authority: JP
Filing date: 2021-05-27
Publication date: 2022-02-03

Claims

ＴＬＲ４媒介免疫応答を阻害するための医薬組成物であって、未標識のナロキソンと、配列番号１のフィラミンＡ（ＦＬＮＡ）のペンタペプチドとの結合を阻害する系列Ｃ－２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、該系列Ｃ－２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、１０μＭ濃度で存在し、同濃度で対照阻害剤として未標識のナロキソンを用いた場合に、ＦＩＴＣ標識化ナロキソン結合を少なくとも約６０％阻害する系列Ｃ－２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含み、
前記系列Ｃ－２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、μオピオイド受容体（ＭＯＲ）結合有効量の別個のＭＯＲアゴニスト又はアンタゴニストが存在しない状態で投与されるものであり、かつ
前記系列Ｃ－２の化合物が、以下の式Ｉで示されることを特徴とする医薬組成物。

式中、
Ｑは、ＣＨＲ ⁹ 又はＣ（Ｏ）であり、Ｚは、ＣＨＲ ¹⁰ 又はＣ（Ｏ）であり、かつＱ及びＺのうち１つだけがＣ（Ｏ）であり；
ｍ、ｎ、及びｐは、それぞれ、０又は１であり、かつｍ＋ｎ＋ｐの合計は、２であり；
Ｒ ² は、Ｈ、Ｃ（Ｈ） _v （Ｄ） _h （式中、ｖ及びｈは、それぞれが、０、１、２、又は３であり、かつｖ＋ｈ＝３であり、Ｄは、重水素である）、Ｃ（Ｈ） _q （Ｄ） _r －脂肪族Ｃ ₁ －Ｃ ₁₁ ヒドロカルビル（式中、ｑ及びｒは、それぞれが、０、１、又は２であり、かつｑ＋ｒ＝０、１、又は２であり、Ｄは、重水素である）、又は脂肪族Ｃ ₁ －Ｃ ₁₂ ヒドロカルボイルであり、
Ｗは、ＮＲ ²⁰ 又はＮＲ ⁷ であり、ここで、Ｒ ⁷ は、Ｈ、Ｃ（Ｈ） _v （Ｄ） _h （式中、ｖ及びｈは、それぞれが、０、１、２、又は３であり、かつｖ＋ｈ＝３であり、Ｄは、重水素である）、Ｃ（Ｈ） _q （Ｄ） _r －脂肪族Ｃ ₁ －Ｃ ₁₁ ヒドロカルビル（式中、ｑ及びｒは、それぞれが、０、１、又は２であり、かつｑ＋ｒ＝０、１、又は２であり、Ｄは、重水素である）、脂肪族Ｃ ₁ －Ｃ ₁₂ ヒドロカルビルスルホニル、又は脂肪族Ｃ ₁ －Ｃ ₁₂ ヒドロカルボイルであり、かつＲ ²⁰ は、以下で定義されるＸ－環Ａ－Ｒ ¹ であり；
Ｊ及びＦは、同じであるか異なっていて、ＣＨ ₂ 、ＣＨＤ、又はＣＤ ₂ である（式中、Ｄは、重水素である）；
Ｘは、ＳＯ ₂ 、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ ₂ 、ＣＤ ₂ 、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（ＮＨ）、ＮＨＣ（Ｓ）、又はＮＨＣ（Ｏ）（式中、Ｄは、重水素である）であり、
環Ａは、芳香環系又はヘテロ芳香環系であり、この環系は、単環又は縮合した２つの環を含み；
Ｒ ¹ は、Ｈであるか、又は上限３個までの置換基、Ｒ ^1a 、Ｒ ^1b 、及びＲ ^1c 、を表し、上限３個までの置換基自身は、同じであっても異なっていてもよく、これら３つの基、Ｒ ^1a-c は、それぞれ、個別に、Ｈ、Ｃ ₁ －Ｃ ₆ ヒドロカルビル、Ｃ ₁ －Ｃ ₆ ヒドロカルビルオキシ、Ｃ ₁ －Ｃ ₆ ヒドロカルビルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ ₁ －Ｃ ₇ ヒドロカルボイル、ヒドロキシ置換、トリフルオロメチル置換、もしくはハロゲン置換のＣ ₁ －Ｃ ₇ ヒドロカルボイル、Ｃ ₁ －Ｃ ₆ ヒドロカルビルスルホニル、Ｃ ₁ －Ｃ ₆ ヒドロカルビルオキシスルホニル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ ₁ －Ｃ ₇ ヒドロカルビルカルボキシラート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド（いずれのアミド基中のアミド窒素は、式ＮＲ ³ Ｒ ⁴ を有し、ここで、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ は、同じであるか異なっていて、Ｈ、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ ヒドロカルビルであるか、又はＲ ³ とＲ ⁴ は、該示されている窒素と一緒になって五員～七員環を形成し、形成された環は随意に１又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄である）、
MAｒ（式中、Ｍは、－ＣＨ ₂ －、－Ｏ－、又は－Ｎ＝Ｎ－であり、かつＡｒは、単環のアリール又はヘテロアリール基である）、及びＮＲ ⁵ Ｒ ⁶ （式中、Ｒ ⁵ 及びＲ ⁶ は、同じであるか異なっていて、Ｈ、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ ヒドロカルビル、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ アシル、Ｃ ₁ －Ｃ ₄ ヒドロカルビルスルホニルであるか、又はＲ ⁵ とＲ ⁶ は、該示されている窒素と一緒になって五員～七員環を形成し、形成された環は随意に１又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子はそれぞれ独立して窒素、酸素、又は硫黄である）からなる群より選択され；
存在する場合には、Ｒ ⁸ 、Ｒ ⁹ 、及びＲ ¹⁰ は、それぞれＨであるか、又はＲ ⁸ 、Ｒ ⁹ 、及びＲ ¹⁰ のうち２つがＨであり、１つがＣ ₁ －Ｃ ₈ ヒドロカルビル基であって、このＣ ₁ －Ｃ ₈ ヒドロカルビル基は、無置換であるか、又は上限３個までの原子で置換され、該原子は、同じであるか異なっていて、酸素又は窒素原子である。
前記化合物が示すＭＯＲ刺激が、同濃度でＤＡＭＧＯがもたらすＭＯＲ刺激の約８０％未満である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物が、

である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物が、以下の式ＩＩの構造に一致する系列Ｃ－２の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。

式中、Ｊ及びＦは、同じであるか異なっていて、ＣＨ ₂ 、ＣＨＤ、又はＣＤ ₂ である（式中、Ｄは、重水素である）。
前記化合物が、以下の式ＩＩＩの構造に一致する系列Ｃ－２の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。

式中、Ｊ及びＦは、同じであるか異なっていて、ＣＨ ₂ 、ＣＨＤ、又はＣＤ ₂ であり（式中、Ｄは、重水素である）；かつｍ及びｎはそれぞれ、１である。
前記化合物が、以下の化合物からなる群から選択される化合物と構造が一致する系列Ｃ－２の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
液状である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
固形である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。