JP2021531038A - ストレス顆粒集合を調節するためのシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、2018年7月13日に出願された米国仮出願第62/697,691号明細書及び2018年8月20日に出願された米国仮出願第62/719,751号明細書に対する優先権を主張し、これらは両方とも、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表への参照
[0002]本出願は、電子フォーマットの配列表と一緒に出願されている。この配列表は、2019年7月11日に作成された、PRIN−63876_ST25.TXTという表題のファイルとして提供され、サイズが約28,287バイトである。この配列表の電子フォーマット中の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
[0003]本発明は、個体を処置して個体におけるストレス顆粒の集合を調節するためのシステム及び方法に関し、具体的には、ストレス顆粒集合の上方制御及び下方制御を可能にするように、G3BP1/2及び他の主要なストレス顆粒タンパク質と関連する二量体化及び他の相互作用を調節する特定のタンパク質を提供するためのシステム及び方法に関する。
概要
[0008]本開示の第1の態様は、ストレス顆粒集合を調節するために使用され得るタンパク質構築物である。このタンパク質構築物は、細胞を透過してG3BP1(又はG3BP2)NTF2様ドメインと結合するように構成されている。そうするために、このタンパク質構築物は、NTF2ドメインと二量体化するか又は二量体化NTF2様ドメインと相互作用する1〜10個の追加のタンパク質と融合している細胞膜透過性タンパク質を含み、この追加のタンパク質は、G3BP1の最初のm個のアミノ酸(mは8〜334であり、好ましくは8〜142である)、G3BP2の最初のn個のアミノ酸(nは8〜330であり、好ましくは8〜133である)、又は式:(1)Xy−FGDF−Xy;(2)Xy−FGEF−Xy;若しくは(3)Xy−FGSF−Xyのいずれかを有するペプチドバリアント(Xyは、1〜y個の追加のアミノ酸である)のうちの1つ又は複数であり得る。いくつかの実施形態では、y≦1500、y≦1000、y≦500、y≦100、y≦50である。好ましい実施形態では、y≦25である。より好ましい実施形態では、y≦10である。任意選択的に、この細胞膜透過性タンパク質はまた、タンパク質タグ(例えば蛍光タンパク質)にも融合し得る。このタンパク質構築物を発現するプラスミドが構築され得る。
[0025]本明細書で使用される場合、用語「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含む(including)」は、限定しないことを意味する。
[0027]G3BPは、二量体であって、この二量体のNTF2様二量体化ドメインを介して多数の追加のRNA結合タンパク質と相互作用して、大規模な相分離した又は凝集した生体分子凝集体/集合体を形成する二量体として存在し得る。ストレスを受けた細胞では、NTF2様ドメインとの相互作用を介してG3BP二量体を中心として組織化されているそのような集合体は、リボソームサブユニット及びRNA等の他の成分を動員し、この他の成分は、ストレス依存性のリボソーム分解後に系に入る。このプロセスの最終結果は、顕微鏡で観察され得るミクロンサイズのRNA−タンパク質集合体(「ストレス顆粒」)の形成である。ストレス顆粒の継続的な存在により、生理機能が損なわれる可能性があり、且つALS等の神経変性疾患で観察される特徴的なタンパク質病理が引き起こされる可能性がある。あるいは、がんと関連する細胞の迅速な増殖で細胞生存が促進される場合がある。ストレス顆粒は主にRNAで構成されているが、特徴的なRNA−結合タンパク質及びオリゴマー化されたG3BPも含む。
[0051]第1のステップ(610)は、細胞を透過してNTF2様ドメインと結合するように構成されているタンパク質構築物を提供することである。いくつかの実施形態では、このタンパク質構築物は単独で提供される。いくつかの実施形態では、このタンパク質構築物は、注射に適した液体中に存在する。この液体は、水を含み得る。いくつかの実施形態では、提供され得るものは、例えば、30重量%未満のタンパク質構築物を含む液体が入った無菌パッケージである。
Claims (15)
- NTF2様ドメインに結合し得るk個の結合タンパク質と融合している細胞膜透過性タンパク質を含むタンパク質構築物であって、各結合タンパク質は、G3BP1の最初のm個のアミノ酸、G3BP2の最初のn個のアミノ酸、及び式:Xy−FGDF−Xy;(2)Xy−FGEF−Xy;又は(3)Xy−FGSF−Xyを有するペプチドバリアントからなる群から選択され、
Xyは、1〜y個の追加のアミノ酸であり、y≦1500、1≦k≦10、8≦m≦334、及び8≦n≦330である、
タンパク質構築物。 - 前記細胞膜透過性タンパク質は、タンパク質タグとさらに融合している、請求項1に記載のタンパク質構築物。
- 前記タンパク質タグは、蛍光タンパク質である、請求項2に記載のタンパク質構築物。
- 請求項1に記載のタンパク質構築物を発現するように構成されているプラスミド。
- 患者の疾患又は感染を処置する方法であって、
細胞を透過してNTF2様ドメインと結合するように構成されているタンパク質構築物を提供するステップと、
前記患者に前記タンパク質構築物を導入するステップと、
前記タンパク質構築物が、前記細胞内の少なくとも1個のNTF2様ドメインと結合することを可能にするステップと
を含む方法。 - 前記タンパク質構築物は、単一のNTF2様ドメインのみと結合し、ストレス顆粒の形成は下方制御される、請求項5に記載の方法。
- 前記タンパク質構築物は、2個以上のNTF2様ドメインと結合し、ストレス顆粒の形成は上方制御される、請求項5に記載の方法。
- 前記タンパク質構築物を、予防的処置として導入する、請求項5に記載の方法。
- 前記タンパク質構築物を、ウイルス感染の積極的処置として導入する、請求項8に記載の方法。
- 患者の疾患又は感染を処置する方法であって、
請求項1に記載のタンパク質構築物を含む液体を提供するステップと、
前記液体を、前記タンパク質構築物が病理学的ストレス顆粒集合を調節することを可能にする位置で患者に注射するステップと
を含む方法。 - 前記患者は、神経変性疾患又は細胞増殖の障害を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記タンパク質構築物を脳脊髄液に注射する、請求項10に記載の方法。
- 前記タンパク質構築物は、ストレス顆粒の形成を上方制御する、請求項10に記載の方法。
- 前記タンパク質構築物は、ストレス顆粒の形成を下方制御する、請求項10に記載の方法。
- 前記タンパク質構築物は、即時型細胞毒性を引き起こすことなく、必須のストレス顆粒核形成因子と、それ自体又は関連する結合パートナーとの間での生体内の少なくとも1種のホモタイプの又はヘテロタイプの相互作用を妨げる、請求項10に記載の方法。
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