JP2016535600A - 細胞輸送 - Google Patents
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Abstract
Description
1.高密度の塩基性(+)荷電のアミノ酸の短い配列、一般に一連のリジン又はアルギニン残基。例として、オクタアルギニン。
2.ウイルスペプチド、そのうち最も研究されているHIV由来のトランス作動性転写活性化因子(TAT)配列。又は、
3.アンテナペディアペプチドおよびその誘導体。1990年代に発見された、ショウジョウバエの発生に伴うアンテナペディアタンパク質内の重要な転写因子。
i)RRVQIWFQNKRAKVKR、
ii)RSVQIWFQNRRAKAR、又は
iii)i)又はii)のペプチドに少なくとも75%相同な配列
を含む群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、選択された分子ないしは薬剤を細胞膜を越えて輸送するための細胞浸透性ペプチド(CPP)が提供される。
Cupid結合ペプチドの生成
Cupid Bベクターの作製
ベクターの基本骨格
pBR322(ニュー・イングランド・バイオラボ社)DNAベクターをEcoRIおよびClaI DNA制限酵素(ニュー・イングランド・バイオラボ社)で切断した。試料は、製造業者提供の制限酵素緩衝液中でインキュベートし、EcoRI(1μl)およびClaI(1μl)制限酵素とともに37℃でインキュベートし、直鎖状DNA分子(a)とした。この分子は、両端に「スティッキー」EcoRIおよびCla1部位を持つという特徴を有する。試料は、氷上で保存するか又は−20℃に凍結した。
はじめのCupid B挿入物配列である[GAATCCATGCACCATCACCATCACCATAGAAGAGTTCAAATTTGGTTCCAAAATAAACGTGCTAAAGTAAAGAGAATCGAT]は、2本の相補的なDNA鎖として合成した(シグマ社、英国)。これは、EcoRI制限酵素部位(GAATCC)、開始コドン(ATG)、6×ヒスチジン(CACCATCACCATCACCAT)、Cupid B配列(AGAAGAGTTCAAATTTGGTTCCAAAATAAACGTGCTAAAGTAAAGAGA)、およびClaI制限酵素部位(ATCGAT)に特徴を有する。
直鎖状のDNAベクター(a)をCupid挿入物(b)と混合し、DNAリガーゼキット(ニュー・イングランド・バイオラボ社)にて、「スティッキー末端」を介して円形にライゲートした。このDNAを大腸菌にクローニングし、アンピシリン(100マイクログラム/mL)を補充したLBアガープレートに播いた。プラスミドDNAをアンピシリン耐性バクテリアコロニーから抽出し、プラスミド配列を決定した(ダンディーシーケンス、英国)。正しい配列を含むクローンを増殖させ、プラスミドを抽出し(プラスミド抽出キット、キアゲン社)、完成したCupid Bプラスミドベクター(c)の供給源を得た。簡単に言うと、クローンを、アンピシリン(100マイクログラム/mL)を補充したLBアガープレート上で増殖させた。単一コロニーを採取し、37℃で8時間アンピシリンを含むLB培地中で増殖させた。培養物を、アンピシリンを補充したLB中で1/500に希釈し、37℃で一晩増殖させた。製造業者の説明書に従って、培養物を遠心分離によってペレット化し、その後溶解および精製した(プラスミド抽出キット、キアゲン社)。
カーゴDNA挿入物
カーゴDNA挿入物は、PCR増幅技術を用いてゲノムDNAから作製した。この反応のためのプライマーは、シグマ社(英国)から合成・注文した。
フォワードプライマー:[ClaI部位]−カーゴ開始DNA
リバースプライマー:カーゴ終末DNA−停止コドン−[HindIII部位]
ペプチドは、指示書(ピアース社、英国)にあるように、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識キットを用いてFITCで標識した。細胞培養物に添加した場合、標識したペプチドは、488nmのスペクトル線、アルゴンイオンレーザー(494nmの励起波長および518nmの発光波長)にてFITCを励起することによって蛍光顕微鏡を用いて可視化した。
AX2野生型タマホコリカビ細胞は、アエロバクター・エロゲネス菌(クレブシエラ・エロゲネスともいう)を食料源として播種したSMアガープレート上で増殖させた。
Cupid AおよびCupid BがCPPであることの確認
Cupid A(RSVQIWFQNRRAKAR)とCupid B(RRVQIWFQNKRAKVKR)は、化学的に合成し、アミノ末端でFITCにて標識した。ペプチドをキイロタマホコリカビアメーバの培養した真核細胞に加え、最大2時間の時間量を変えた。次いで、細胞を洗浄し、蛍光顕微鏡下で検査のために調製した(図1)。浸透の時間経過はクラス3のCPP、アンテナペディアペプチド、化学合成でFITC標識したpANTと比較した(図2)。
内在化され生物活性カーゴを輸送するCupid Bの能力を調べるために、キイロタマホコリカビモデルシステムを用いた。
記載のようにCupid結合ペプチドを生成し、SDS存在下でのゲル電気泳動法により分析し、Cupid B又はCupid B−PKIペプチドに相当する分子量の主バンドが存在することを確認した(図4)。
大きなペプチドカーゴを生きている細胞へ輸送するためにCupid Bを用いて、カーゴが生物学的および生化学的な性質の生物活性を保持していることを示した。これを行うために、PTENタンパク質の167アミノ酸領域を選択し、上記の方法を用いてCupid Bペプチドに融合した。この長さのアミノ酸(ヒトPTENの186〜352番目)はC2領域であり、PTEN酵素活性の自己抑制に関与することが知られている。この大きな融合ペプチドが生きている細胞に透過することができることを示すために、フルオレセインペプチド標識キット(ピアース社、英国)を用いてペプチドを蛍光標識した。20マイクロモルのFITC−Cupid B−PTENをタマホコリカビ細胞に添加し、1時間後に蛍光顕微鏡にて観察したところ、Cupid B−PTENは細胞透過性であることが示された(図7)。
Cupidが細胞透過ペプチド担体として働くのに有効であることを示すために、発明者らは、オワンクラゲ(Aequorea victoria、クラゲ;UniProt寄託番号P42212)由来の野生型緑色蛍光タンパク質(GFP)に連結したCupidペプチド配列を合成した。GFPは、青〜紫外線領域の光に曝されると明るい緑色蛍光を示す238アミノ酸タンパク質である。
本発明者らは、本明細書において、生物学的な膜などの細胞性の膜を横断し、それによって細胞透過性ペプチド(CPP)として作用することができる新規のペプチド配列(一般的にCupidと称する)の同定を開示する。したがって、これら新規のCPPは、生物学的な障害壁を越えて分子又は薬剤を輸送および運送するために使用することが可能であり、幅広い治療学的又は生物学的な分子の細胞内輸送への使用にも繋がる。
Claims (23)
- 選択された分子又は薬剤を細胞性の膜を越えて輸送するための細胞浸透性ペプチド(CPP)であって、
i)RRVQIWFQNKRAKVKR、
ii)RSVQIWFQNRRAKAR、又は
iii)i)又はii)のペプチドに少なくとも75%相同な配列
を含む群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、細胞浸透性ペプチド。 - 前記iii)のアミノ酸配列が、i)又はii)のペプチド配列に少なくとも76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%相同である、請求項1に記載のCPP。
- 前記膜が天然に生じるか又は合成されている、請求項1又は2に記載のCPP。
- 前記膜が生体膜である、請求項1から3のいずれか一項に記載のCPP。
- 前記CPPが、前記膜を越えて選択された分子又は薬剤を輸送することを目的として、選択された分子又は薬剤の少なくとも一つと結合ないしコンジュゲートしている、請求項1から4のいずれか一項に記載のCPP。
- 前記CPPが、前記分子又は薬剤と共有結合的に又は非共有結合的に接着ないし結合している、請求項5に記載のCPP。
- 前記選択された分子又は薬剤が、小分子、ペプチドを含むタンパク質および超分子粒子、タンパク質、プラスミドDNA、siRNAおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む核酸配列、化学物質、治療薬、抗体、有機染料、蛍光標識、量子ドット又はナノ粒子を含む群から選択される、請求項5又は6に記載のCPP。
- 前記CPPが、インビボ又はインビトロの組換えによって前記選択された分子又は薬剤に結合している、請求項5又は6に記載のCPP。
- 前記CPPが、インビトロの組換えによって前記選択された分子又は薬剤に結合している、請求項8に記載のCPP。
- 前記CPPが、そのアミノ末端又はカルボキシ末端で前記選択された薬剤にコンジュゲートしている、請求項5から9のいずれか一項に記載のCPP。
- 前記CPPが、少なくとも一つのさらなるスペーサーアミノ酸残基の存在により、前記選択された分子又は薬剤から遠位に位置する、請求項5から9のいずれか一項に記載のCPP。
- 前記CPPが、前記選択された分子又は薬剤から、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20アミノ酸残基遠位に位置する、請求項11に記載のCPP。
- 細胞性の膜を越えて少なくとも一つの選択された分子又は薬剤を輸送するための方法であって、前記膜を越えて輸送する少なくとも一つの分子又は薬剤に結合又はコンジュゲートした、請求項1から12のいずれか一項に記載のCPPの少なくとも一つの使用を含む、方法。
- 選択された分子又は薬剤に結合又はコンジュゲートした、請求項1から12のいずれか一項に記載のCPPの少なくとも一つを含む治療薬。
- 前記治療薬が、小分子化学的阻害因子又は活性因子、タンパク質、ペプチドを含む超分子粒子、プラスミドDNA、siRNAおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む核酸配列、化学物質、治療的薬剤又は抗体を含む群から選択される、請求項14に記載の治療薬。
- 請求項14又は15に記載のいずれか一つのCPPと、少なくとも一つの他の治療薬とを含む、併用治療薬。
- 請求項14又は15に記載の治療薬又は請求項16に記載の併用治療薬の有効量を治療する個体に投与することを含む、治療方法。
- 請求項14又は15に記載の治療薬又は請求項16に記載の併用治療薬を、薬学的に許容可能な担体とともに含む、薬学的組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のCPPをコードする核酸分子。
- 請求項14又は15に記載の治療薬をコードする核酸分子。
- 請求項19又は20に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項21に記載のベクターを形質移入又は形質導入した宿主細胞。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のCPP、又は請求項14又は15に記載の治療薬の製造方法であって、前記CPP又は前記治療薬をコードする核酸分子を形質移入した宿主細胞を、前記CPPおよび/又は前記治療薬の転写および翻訳が起こる条件下で培養することと、それらを回収することを含む、方法。
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