JP2021527657A - 筋ジストロフィーを治療するための筋肉特異的マイクロジストロフィンのアデノ随伴ウイルスベクターデリバリー - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、本開示の別個の部分として、コンピュータ可読形態の配列表を含有し、これはその全体が参照により組み込まれ、以下の通り、ファイル名:53169_Seqlisting.txt;サイズ:60,056バイト、作成日:2019年6月17日、特定される。
DMDに罹患している患者において、筋力を増加させ、筋肉の損傷から保護する治療の必要性がある。
a)投与の90、180、または270日後までに少なくとも78%;
b)投与の270日後までに少なくとも46、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70または85%;
c)投与の180日後までに少なくとも72、73、74、または95%;
d)投与の90日後までに少なくとも87、88、93または95%;
e)投与の270日後までに少なくとも70%;
f)投与の90、180または270日後までに70〜95%;
g)投与の90、180、または270日後までに少なくとも56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、または95%;および
h)投与の90、180、または270日後までに少なくとも56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94または95%、からなる群から選択されるパーセンテージレベルで減少する。
a)投与の90、180、または270日後までに少なくとも78%;
b)投与の270日後までに少なくとも46、55、70、または85%;
c)投与の180日後までに少なくとも72、73、74、または95%;
d)投与の90日後までに少なくとも87、99、93または95%;
e)投与の270日後までに少なくとも70%;
f)投与の90、180または270日後までに70〜95%;
g)投与の90、180、または270日後までに少なくとも69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、または95%;および
h)投与の90、180、または270日後までに69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、または95%、からなる群から選択されるパーセンテージレベルで減少する。
a)投与の90、180、または270日後までに少なくとも78%;
b)投与の270日後までに少なくとも46、55、70、または95%;
c)投与の180日後までに少なくとも72、73、74、または95%;
d)投与の90日後までに少なくとも87、88、93または95%;
e)投与の270日後までに少なくとも70%;
f)投与の90、180または270日後までに70〜95%;
g)投与の90、180、または270日後までに少なくとも69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、または95%;および
h)投与の90、180、または270日後までに69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、または95%、からなる群から選択されるパーセンテージレベルで減少する。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、複製欠損パルボウイルスであり、その1本鎖DNAゲノムは、長さが約4.7kbであり、145ヌクレオチドの逆位末端配列(ITR)を含む。AAVには複数の血清型がある。AAV血清型のゲノムのヌクレオチド配列は既知である。例えば、AAV血清型2(AAV2)ゲノムのヌクレオチド配列は、Ruffingら、J Gen Virol、75:3385〜3392(1994年)により訂正された、Srivastavaら、J Virol、45:555〜564(1983年)に提示されている。他の例として、AAV−1の全ゲノムは、GenBank寄託番号NC_002077に提供され;AAV−3の全ゲノムは GenBank寄託番号NC_1829に提供され;AAV−4の全ゲノムは、GenBank寄託番号NC_001829に提供され;AAV−5ゲノムは、GenBank寄託番号AF085716に提供され;AAV−6の全ゲノムは、GenBank寄託番号NC_00 1862に提供され、少なくとも一部のAAV−7及びAAV−8ゲノムは、それぞれ、GenBank寄託番号AX753246及びAX753249に提供され(また、AAV−8に関する、米国特許第7,282,199号および第7,790,449号を参照);AAV−9ゲノムは、Gao等、J.Virol.、78:6381−6388(2004)に提供され;AAV−10ゲノムは、Mol.Ther.、13(1):67−76(2006)に提供され;並びにAAV−11ゲノムは、Virology、330(2):375−383(2004)に提供される。AAVrh.74血清型のクローニングは、Rodino−Klapac.ら、Journal of translational medicine 5、45(2007年)に記載されている。ウイルスDNA複製(rep)、キャプシド形成/パッケージング、および宿主細胞染色体組込みを指示するシス作用配列は、ITR内に含まれる。三つのAAVプロモーター(相対マップ位置についてp5、p19、およびp40と命名された)は、repおよびcap遺伝子をコードする二つのAAV内部オープンリーディングフレームの発現を駆動する。二つのrepプロモーター(p5およびp19)は、単一のAAVイントロンの異なるスプライシング(例えば、AAV2ヌクレオチド2107及び2227において)と結合し、rep遺伝子から4つのrepタンパク質(rep78、rep68、rep52、およびrep40)の産生をもたらす。repタンパク質は、最終的にウイルスゲノムの複製を担う複数の酵素特性を有する。cap遺伝子は、p40プロモーターから発現され、三つのカプシドタンパク質VP1、VP2、およびVP3をコードする。代替的なスプライシングおよび非コンセンサス翻訳開始部位は、三つの関連カプシドタンパク質の産生に関与する。単一のコンセンサスポリアデニル化部位は、AAVゲノムのマップ位置95に位置する。AAVのライフサイクルおよび遺伝学は、Muzyczka、Current Topics in Microbiology and Immunology、158:97〜129(1992年)において概説される。
A)AAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトの生成
AAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンプラスミドは、AAV2逆位末端反復配列(ITR)に隣接したヒトマイクロジストロフィンcDNA発現カセットを含有する(図1を参照)。マイクロジストロフィンコンストラクトは、インフレームロッド欠失(R4〜R23)により特徴付けられる一方、ヒンジ1、2および4ならびにシステインリッチなドメインは、依然として138kDaのタンパク質を産生する。マイクロジストロフィンタンパク質(3579bp)の発現は、MHCK7プロモーター(792bp)により誘導された。プラスミドを、MCKプロモーターを取り除き、MHCK7プロモーターを挿入することにより、rAAV.MCK.マイクロジストロフィンプラスミドから構築した。コアプロモーターの後、53bpの内因性マウスMCKエクソン1(非翻訳)が、効率的な転写開始のために存在し、続いてSV40後期16S/19Sスプライスシグナル(150bp)および小さな5’UTR(61bp)が続く。イントロンおよび5’UTRは、プラスミドpCMVβ(Clontech)に由来する。マイクロジストロフィンカセットは、ATG開始の直前に共通のコザックおよびmRNA終結のための小さな53bpの合成ポリAシグナルを有していた。ヒトマイクロジストロフィンカセットは、Harperら(Nature Medicine 8、253〜261(2002))により既に記載された通り、(R4〜R23/Δ71〜78)を含有していた。相補的DNAは、ヒト使用に最適化され、GenScript(ニュージャージー州ピスカタウェイ)により合成されたコドンであった(Mol Ther 18、109〜117(2010年))。このベクターに含まれる唯一のウイルス配列は、AAV2の逆位末端反復配列であり、これは、ウイルスDNA複製とパッケージングの両方に必要である。マイクロジストロフィンカセットは、mRNA終結用の小さな53 bpの合成ポリAシグナルを有する。
表1は、プラスミドAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィン(配列番号3)の分子特性を示す。
MHCK7.μDys.KANのクローニングを、MHCK7.μDysフラグメントをMHCK7.μDys.AMPプラスミドおよびカナマイシン骨格から単離し、NEBuilderクローニングワークフローを使用してそれらをアニーリングすることにより達成した。MHCK7.μDysフラグメントを、SnaBIを用いた制限酵素消化を介して単離した。消化を、1×CutSmart Buffer(NEB)中のトータル反応液50μLおよびSnaBI 1μL中、37℃で1時間行った。得られたフラグメントを、1%アガロースゲルを使用し、105ボルトで1.5時間泳動する電気泳動により単離した。MHCK7.μDysインサートに対応するバンドを切り出し、ゲル精製キット(Macherey−Nagel)を用いて精製した。得られたフラグメントは、DNA濃度10ng/μLを有していた。Kan骨格フラグメントを、1×CutSmart緩衝液(NEB)およびXbaI 1μLを含む反応液50μLにおいて、37℃で1時間、XbaI制限酵素消化を介して単離した。得られたフラグメントを、1%アガロースゲルを使用し、105ボルトで1.5時間泳動する電気泳動により単離した。Kan骨格に対応するバンドを切り出し、ゲル精製キット(Macherey−Nagel)を介して精製した。得られたフラグメントは、DNA濃度8.1ng/μLを有していた。二つのフラグメントを、重複配列で二つのフラグメントを結合させる能力を有する、NEB Builderクローニングワークフローを使用してアニーリングした。NEBuilderクローニング反応を、製造元のプロトコルに従い、50℃で15分間、総反応量容積20μLについて1×NEBuilder HiFi DNA Assembly Master Mix中カナマイシン骨格に対するMHCK7.μDys比1:1を使用して行った。得られたクローンを、クローニング産物2.5Lを細胞に加え、続いて氷上で30分間、次いで42℃で30秒間、および氷上でさらに5分間置くことにより、NEB(登録商標)安定コンピテント大腸菌(C3040)に形質転換した。形質転換後、増殖培地950μLを細胞に加え、30℃で1.5時間、225rpmで振盪しながら増殖させた。増殖後、これらの細胞450μLを、50μg/mLカナマイシンLB寒天プレートに播種し、乾燥インキュベーター内で30℃で一晩インキュベートした。このプレートからコロニーをピックアップし、50μg/mLカナマイシンを含有するLB中で一晩成長させた。DNAを、QIAprep(登録商標)Spin Miniprep Kit(Qiagen)を使用して、この培養液3mLから単離した。このDNAを使用して、クローニング産物を確認した。クローニング産物を、PmeI、MscI、およびSmaIを用いた制限酵素消化、続いてゲル電気泳動を介して確認した。クローニング産物を、配列決定を介してさらに確認した。得られたプラスミドを、配列番号8に記載し、図14および15に示す。配列番号9のものに対応する図13のコンストラクトの配列、および配列番号8のヌクレオチド1〜4977を、上述のようにAAVrh.74ビリオンにカプセル形成させた。
デュシェンヌ型筋ジストロフィーのための全身遺伝子デリバリー臨床試験
これは、DMD対象のための、配列番号3、ヌクレオチド55〜5021のrAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンを使用した単回投与対照試験である。コホートAは、3ヵ月〜3歳の対象6名、コホートBは、4歳〜7歳の対象6名を含む。全対象にマイクロジストロフィンベクターを静脈内投与する(10mL/kg中2×1014vg/kg)。rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンを、20mMトリス(pH8.0)、1mM塩化マグネシウム(MgCl2)、200mM塩化ナトリウム(NaCl)、および0.001%ポロキサマー188を含有する緩衝液中で製剤化する。
治験の選択基準は以下の通りであった。
・登録年齢:コホートA:3ヵ月〜7歳、コホートB:4〜7歳(その年齢を含む)。
・フレームシフト(欠失または重複)、またはエクソン18〜58の未熟停止コドン変異を伴うDMD遺伝子の分子特徴。
・CK上昇>1000U/L
・コホートAの対象:調整スコア≦9として定義した、肉眼的運動についてのBayley−III運動評価で平均未満。
・コホートB:予測値<80%として定義した、100メートルの時間テストで平均未満。
・任意の民族の男性。
・運動評価試験に協力する能力。
・コホートAの対象:コルチコステロイドでの治療歴なし。
・コホートBの対象:スクリーニング前の少なくとも12週間、安定用量と同等の経口コルチコステロイド、用量は、試験期間を通じて一定に保たれることが予想される(体重の変化に対応するための修正を除く)。
・臨床所見に基づく活性なウイルス感染。
・駆出率40%未満の心エコー検査を含む、心筋症の徴候。
・HIV感染、またはB型もしくはC型肝炎感染の血清学的証拠。
・自己免疫疾患の診断(または進行中の治療)。
・臨床的に重要とみなされる、異常な検査値。
・共存する病気またはPIの見解において、遺伝子導入に対する不必要なリスクを生じる、慢性的な薬物治療の必要性。
・ELISA免疫アッセイにより決定した、AAVrh74またはAAV8抗体タイター>1:400を有する対象。
・調査者の見解において、プロトコール遵守検査もしくは手法に応じる対象の能力を危うくする、または被検者の健康、安全性、もしくは臨床的な説明能力を危うくし得る、医学的状態または酌量できる状況。
・遺伝子導入来院前4週間以内に重度の感染症(例えば、肺炎、腎静脈腎炎、または髄膜炎)(登録を延期してもよい)。
・本治験のスクリーニングの前6ヵ月間に、実験的またはその逆の、治験薬(コルチコステロイド以外)またはエクソンスキッピング薬(ExonDys 51(登録商標)を含む)の投与を受けた。
・任意の種類の遺伝子療法、細胞ベース療法(例えば、幹細胞移植)、またはCRISPR/Cas9療法を受けた。
・家族が、患者の治験参加をかかりつけ医および他の医療提供者に開示することを望まない。
主要な評価項目は、有害事象を有する参加者数に基づく安全性であった(時間枠:3年)。副作用をモニタリングし、重症度および研究論文との関連性についてスコア化した。
免疫蛍光染色(IF)線維強度を介したマイクロジストロフィン発現のベースラインからの変化を分析し、定量した。図7に示すように、対象1(5歳)は、rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィン投与後の腓腹筋肉生検の筋線維において78%のマイクロジストロフィンタンパク質の発現を示し、対象2(4歳)は、rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィン投与後の腓腹筋肉生検の筋線維において73.5%のマイクロジストロフィンタンパク質の発現を示し、対象3(6歳)は、rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィン投与後の腓腹筋肉生検の筋線維において77.0%のマイクロジストロフィンタンパク質の発現を示した。対象4(4歳)は、rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィン投与後の腓腹筋肉生検の筋線維において96.2%のマイクロジストロフィン発現を示した。すべての患者が、形質導入したマイクロジストロフィンの強力な発現を示し、これは、免疫組織化学検査により測定した通り、筋鞘に適切に局在する。マイクロジストロフィン陽性線維の割合により測定した、平均遺伝子発現は、76.2%であり、線維の平均強度は、正常対照と比較して74.5%であった。
循環血清CKレベル
マイクロジストロフィンおよびCKレベルに加えて、有効性を、以下の機能検査:床から立ち上がるまでの時間、4つの階段を上るまでの時間、ノーススター歩行評価(NSAA)、立ち上がるまでの時間テスト、4つの階段を上るまでの時間、10メートルの時間内テスト(10m)、100メートルの時間内テスト(100m)により測定した。データを、以下の表5および6で提供し、このデータは、rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンの投与から9ヵ月後に一貫した持続的改善を示す。経時的なNSAAの改善も、図12で提供する。
試験中に重篤な有害事象(SAE)を観察しなかった。3人の対象は、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)を上昇し、これは、1週間以内に増加したステロイドで解決し、ベースラインレベルまで戻った。他に臨床的に有意な検査所見は存在しなかった。患者は、一般に、増加したステロイド投与と同時の最初の週の療法中に、一過性の吐き気を有した。これは、肝酵素上昇またはいずれの他の異常と相関しなかった。
無作為化二重盲検プラセボ対照全身遺伝子デリバリー第I/IIa相臨床試験
これは、DMD対象についてrAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンを使用した無作為化二重盲検単回投与試験である。本試験は、4〜7歳の対象24名を含む。対象を、登録時に処置またはプラセボに無作為化する。対象12名に、rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンベクターの静脈内投与し(約10mL/kgで2×1014vg/kg)、対象12名に、10mL/kgプラセボ(乳酸リンゲル液)を投与する。プラセボ対象は、既に処置した対象12名と同じ方法で、最後に処置した対象に投与した1年後に、治療に進む。対象に、マイクロジストロフィンを有するrAAVまたは乳酸リンゲル液をおよそ1時間かけて注入する。処置前および処置後(90日目)のニードル筋肉生検を、腓腹筋で行う。
・登録年齢:4〜7歳(年齢を含む)。
・フレームシフト(欠失または重複)、またはエクソン18〜58の未熟停止コドン変異を伴うDMD遺伝子の分子特徴。
・症候性筋ジストロフィーの兆候:CK上昇>1000U/Lおよび100メートルの歩行テストで平均パーセント予測時間未満。
・いずれの民族集団の男性も適格である。
・運動評価試験に協力する能力。
・スクリーニング前の少なくとも12週間、安定用量と同等の経口コルチコステロイド、用量は、試験期間を通じて一定に保たれることが予想される(体重の変化に対応するための可能性のある修正を除く)。
・臨床所見に基づく活性なウイルス感染。
・駆出率40%未満の心エコー検査を含む、心筋症の徴候。
・HIV感染、またはB型もしくはC型肝炎感染の血清学的証拠。
・自己免疫疾患の診断(または進行中の治療)。
・臨床的に有意とみなされる異常な臨床検査値(GGT>3XULN、ビリルビン≧3.0mg/dL、クレアチニン≧1.8mg/dL、Hgb<8または>18g/Dl、WBC>1cmm当たり18,500)、血小板≦50,000。
・共存する病気またはPIの見解において、遺伝子導入に対する不必要なリスクを生じる、慢性的な薬物治療の必要性。
・ELISA免疫アッセイにより決定した、AAVrh74またはAAV8抗体タイター>1:400を有する対象。エンドポイントタイターが、スクリーニング時に陽性であるなら、検査を、除外前に繰り返してもよい。
・調査者の見解において、プロトコール遵守検査もしくは手法に応じる対象の能力を危うくする、または被検者の健康、安全性、もしくは臨床的な説明能力を危うくし得る、医学的状態または酌量できる状況を有する。
・遺伝子導入来院前4週間以内に重度の感染症(例えば、肺炎、腎静脈腎炎、または髄膜炎)(登録を延期してもよい)。
・本治験のスクリーニングの前6ヵ月間に、実験的またはその逆の、治験薬(コルチコステロイド以外)またはエクソンスキッピング薬(ExonDys 51(登録商標)を含む)の投与を受けた。
・任意の種類の遺伝子療法、細胞ベース療法(例えば、幹細胞移植)、またはCRISPR/Cas9療法を受けた。
・家族が、患者の治験参加をかかりつけ医および他の医療提供者に開示することを望まない。
ジストロフィン遺伝子発現は、安全性とともに主要な結果測定として機能する。定量を、検証した免疫蛍光アッセイおよびイムノブロットアッセイを使用して行う。遺伝子療法後のCKの低下は、二次的な結果として機能する。加えて、有効性を、以下の機能検査:床から立ち上がるまでの時間、4つの階段を上るまでの時間、ノーススター歩行評価(NSAA)、10メートルの時間内テスト(10m)、100メートルの時間内テスト(100m)により測定する。調査測定は、膝伸筋および膝屈筋、ならびに肘屈筋および肘伸筋についての手持ち式筋力測定(HHD)を含む。
主要な有効性エンドポイントは、生検した筋組織のウエスタンブロットにより測定した、マイクロジストロフィンタンパク質発現の量におけるベースラインから90日目までの変化である。主要な有効性エンドポイントについての処置群の相違を、固定因子として処置を用いた共分散の解析(ANCOVA)モデルおよび共変数としてベースライン値で評価する。Wilcoxonの順位和検定を、補足解析として行う。免疫蛍光染色(IF)線維強度を介してマイクロジストロフィン発現のベースラインからの変化を、同様に解析する。
上記の実施例2および3に記載の試験および研究を、配列番号9に記載、配列番号8、ヌクレオチド1〜4977に記載、または配列番号6、ヌクレオチド56〜5022に記載のrAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトを使用して代わりに行う。
pAAV.MCK.マイクロジストロフィンコンストラクトの生成
pAAV.MCK.マイクロジストロフィンプラスミドを、コドン最適化ヒトマイクロジストロフィンcDNA配列をもたらすMCK発現カセットをAAVクローニングベクターpsub201に挿入することにより、構築する(Samulskiら、J.Virol.61(10):3096〜3101)。筋肉特異的制御エレメントをコンストラクトに含め、筋特異的遺伝子発現をもたらした。この制御エレメントは、351bpのMCKコアプロモーター(近位部)に融合させたマウスMCKコアエンハンサー(206bp)を含んでいた。コアプロモーターの後、コンストラクトは、効率的な転写開始のため53bpの内因性マウスMCKエクソン1(非翻訳)、続いて、SV40後期16S/19Sスプライスシグナル(97bp)および小さな5’UTR(61bp)を含む。イントロンおよび5’UTRは、プラスミドpCMVβ(Clontech)に由来した。マイクロジストロフィンカセットは、ATG開始の直前に共通Kozakを有し、mRNA終結の小さな53bpの合成ポリAシグナルを有する。ヒトマイクロジストロフィンカセットは、Harperら、Nat.Med.8(3):253〜61、2002年により既に記載された(R4〜R23/Δ71〜78)ドメインを含有する。
Claims (82)
- それを必要とするヒト対象における筋ジストロフィーを治療する方法であって、組み換えアデノウイルス随伴(rAAV)rAAV.MHCK7.マイクロジストロフィンを投与する工程を含み、
前記rAAVが、全身投与経路を使用して、約5.0×1012vg/kg〜約1.0×1015の用量で投与される、方法。 - 前記全身投与経路が、静脈内経路であり、前記投与されるrAAVの前記用量が、約2×1014vg/kgである、請求項1に記載の方法。
- rAAVの前記用量が、約10mL/kgの濃度で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記rAAVが、注射、注入または移植により投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記rAAVが、約1時間に渡る注入により投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記rAAVが、末梢肢静脈を通じた静脈内経路により投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記rAAVが、配列番号1のヒトマイクロジストロフィンヌクレオチド配列を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記rAAVが、配列番号2または配列番号7のMHCK7プロモーター配列を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記rAAVが、血清型AAVrh.74のものである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記rAAVが、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたはベッカー型筋ジストロフィーである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに罹患しており、前記rAAVが、静脈内注入により約1時間かけて約2×1014vg/kgの用量で投与され、前記rAAVが、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の細胞におけるマイクロジストロフィン遺伝子発現のレベルが、前記rAAVの投与前のマイクロジストロフィン遺伝子発現のレベルと比較して、前記rAAVの投与後に増加する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞における前記マイクロジストロフィン遺伝子の発現は、前記rAAVの投与前および後に生検された筋肉におけるウエスタンブロットによりマイクロジストロフィンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項13に記載の方法。
- マイクロジストロフィンタンパク質の前記レベルが、rAAVの投与前のマイクロジストロフィンのレベルと比較して、rAAVの投与後に少なくとも72%増加する、請求項14に記載の方法。
- 前記細胞における前記マイクロジストロフィン遺伝子の発現が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検における免疫組織化学検査により前記マイクロジストロフィンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項13に記載の方法。
- マイクロジストロフィンタンパク質の前記レベルが、rAAVの投与前のマイクロジストロフィンの前記レベルと比較して、rAAVの投与後に少なくとも72%増加する、請求項16に記載の方法。
- 前記対象における血清CKレベルが、前記rAAVの投与前の血清CKレベルと比較して、前記rAAVの投与後に減少する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における前記血清CKレベルが、前記rAAVの投与前の血清CKレベルと比較して、前記rAAVの投与の60日後までに87%減少する、請求項18に記載の方法。
- 前記対象の筋組織におけるマイクロジストロフィン陽性線維の数が、前記rAAVの投与前のマイクロジストロフィン陽性線維の数と比較して、前記rAAVの投与後に増加する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- マイクロジストロフィン陽性線維の前記数が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検におけるウエスタンブロットにより前記マイクロジストロフィンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項20に記載の方法。
- マイクロジストロフィン陽性線維の前記数が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検における免疫組織化学検査により前記マイクロジストロフィンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項20に記載の方法。
- 前記対象におけるα−サルコグリカンのレベルが、前記rAAVの投与前のα−サルコグリカンのレベルと比較して、前記rAAVの投与後に増加する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- α−サルコグリカンの前記レベルが、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検におけるウエスタンブロットにより前記α−サルコグリカンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項23に記載の方法。
- α−サルコグリカンの数が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検における免疫組織化学検査によりα−サルコグリカンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項23に記載の方法。
- 前記対象におけるβ−サルコグリカンのレベルが、前記rAAVの投与前のβ−サルコグリカンのレベルと比較して、前記rAAVの投与後に増加する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- β−サルコグリカンの前記レベルが、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検におけるウエスタンブロットによりβ−サルコグリカンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項26に記載の方法。
- β−サルコグリカンの数が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検における免疫組織化学検査により前記β−サルコグリカンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項26に記載の方法。
- 前記対象における疾患の進行が、六分間の歩行テスト、立ち上がるまでの時間、4つの階段を上るまでの時間、4つの階段を上り、下るまでの時間、ノーススター歩行評価(NSAA)、10メートルの時間内テスト、100メートルの時間内テスト、手持ち式筋力測定(HHD)、タイムドアップ・アンド・ゴー、および/または粗大運動サブテスト測定(Bayley−III)スコアのいずれかにより測定される通り、前記rAAVの投与後に遅くなる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記rAAV投与前のNSAAスコアと比較して、前記rAAV投与の少なくとも270日後のNSAAスコアで少なくとも6カ所の改善を有する、請求項25に記載の方法。
- 前記対象が、前記rAAV投与前の立ち上がるまでの時間と比較して、前記rAAVの投与の少なくとも270日後に立ち上がるまでの時間において少なくとも0.8秒の改善を有する、請求項25に記載の方法。
- 前記対象が、前記rAAVの投与前の4つの階段を上るまでの時間テストと比較して、前記rAAVの投与の少なくとも270日後に4つの階段を上るまでの時間テストにおいて少なくとも約1.2秒の改善を有する、請求項25に記載の方法。
- 前記対象が、前記rAAV投与前の100メートルの時間内テストと比較して、前記rAAVの投与の少なくとも270日後に前記100メートルの時間内テストにおいて少なくとも7秒の改善を有する、請求項25に記載の方法。
- 患者細胞においてマイクロジストロフィン遺伝子を発現させる方法であって、前記患者に、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を投与することを含む、方法。
- 前記患者細胞における前記マイクロジストロフィン遺伝子の発現が、前記rAAV.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトの投与前および後の筋肉生検におけるウエスタンブロットにより前記マイクロジストロフィンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項30に記載の方法。
- 前記患者細胞における前記マイクロジストロフィン遺伝子の発現が、前記rAAV.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトの投与前および後の筋肉生検における免疫組織化学検査により前記マイクロジストロフィンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項30に記載の方法。
- 前記マイクロジストロフィン遺伝子の発現が、一つの核当たり一つより多いrAAVベクターゲノムコピーを検出することにより、前記患者において測定される、請求項30に記載の方法。
- それを必要とする患者における血清CKレベルを減少する方法であって、前記患者に、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を投与することを含む、方法。
- 前記患者における前記血清CKレベルが、前記rAAVの投与前の血清CKレベルと比較して、前記rAAVの投与の60日後までに少なくとも87%減少する、請求項34に記載の方法。
- 患者筋肉組織においてマイクロジストロフィン陽性線維を増加させる方法であって、前記患者に、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を投与することを含む、方法。
- マイクロジストロフィン陽性線維の前記数が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検におけるウエスタンブロットにより前記ジストロフィンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項36に記載の方法。
- マイクロジストロフィン陽性線維の前記数が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検における免疫組織化学検査により前記ジストロフィンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項36に記載の方法。
- マイクロジストロフィン陽性線維の前記数が、一つの核当たり一つより多いrAAVベクターゲノムコピーを検出することにより、測定される、請求項36に記載の方法。
- それを必要とする患者におけるα−サルコグリカンの発現を増加させる方法であって、前記患者に、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を投与することを含む、方法。
- α−サルコグリカンの前記レベルが、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検におけるウエスタンブロットにより前記α−サルコグリカンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項40に記載の方法。
- α−サルコグリカンの前記数が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検における免疫組織化学検査により前記α−サルコグリカンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項40に記載の方法。
- それを必要とする患者におけるβ−サルコグリカンの発現を増加させる方法であって、前記患者に、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を投与することを含む、方法。
- β−サルコグリカンの前記レベルが、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検におけるウエスタンブロットにより前記β−サルコグリカンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項43に記載の方法。
- β−サルコグリカンの前記数が、前記rAAVの投与前および後の筋肉生検における免疫組織化学検査により前記β−サルコグリカンタンパク質レベルを測定することにより、検出される、請求項43に記載の方法。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたはベッカー型筋ジストロフィーを有する患者を治療する方法であって、前記患者における疾患の進行が、六分間の歩行テスト、立ち上がるまでの時間、4つの階段を上るまでの時間、4つの階段を上り、下るまでの時間、ノーススター歩行評価(NSAA)、10メートルの時間内テスト、100メートルの時間内テスト、手持ち式筋力測定(HHD)、タイムドアップ・アンド・ゴー、および/または粗大運動サブテスト測定(Bayley−III)スコアのいずれかにより測定される通り、遅らせるように、前記患者に配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を投与することを含む、方法。
- 前記対象が、前記rAAV投与前のNSAAスコアと比較して、前記rAAV投与の少なくとも90日後のNSAAスコアで少なくとも6カ所の改善を有する、請求項46に記載の方法。
- 前記対象が、前記rAAV投与前の立ち上がるまでの時間と比較して、前記rAAVの投与の少なくとも90日後に立ち上がるまでの時間において少なくとも0.8秒の改善を有する、請求項46に記載の方法。
- 前記対象が、前記rAAVの投与前の4つの階段を上るまでの時間テストと比較して、前記rAAVの投与の少なくとも90日後に4つの階段を上るまでの時間テストにおいて少なくとも約1.2秒の改善を有する、請求項46に記載の方法。
- 前記対象が、前記rAAV投与前の100メートルの時間内テストと比較して、前記rAAVの投与の少なくとも90日後に前記100メートルの時間内テストにおいて少なくとも7秒の改善を有する、請求項46に記載の方法。
- それを必要とするヒト対象における筋ジストロフィーを治療するための組成物であって、組み換えアデノウイルス随伴(rAAV)rAAV.MHCK7.マイクロジストロフィンを含み、全身投与経路用に製剤化され、前記rAAVの用量が、約5×1012vg/kg〜約1.0× 1015vg/kgである、組成物。
- 前記全身投与経路が、静脈内経路であり、前記rAAVの前記用量が、約2×1014vg/kgである、請求項51に記載の組成物。
- rAAVの前記用量が、約10mL/kgである、請求項51または52に記載の組成物。
- 前記組成物が、注射、注入または移植による投与用に製剤化される、請求項51〜53のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約1時間かけた注入による投与用に製剤化される、請求項51〜53のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の前記用量が、末梢肢静脈を通じた静脈内投与用に製剤化される、請求項51〜53のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記rAAVが、配列番号1のヒトマイクロジストロフィンヌクレオチド配列を含む、請求項51〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記rAAVが、配列番号2または配列番号7のMHCK7プロモーター配列を含む、請求項51〜57のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記rAAVが、血清型AAVrh.74のものである、請求項51〜58のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記rAAVが、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を含む、請求項51〜59のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたはベッカー型筋ジストロフィーである、請求項51〜60のいずれか一項に記載の組成物。
- それを必要とするヒト対象におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための組成物であって、組み換えアデノウイルス随伴(rAAV)rAAV.MHCK7.マイクロジストロフィンを含み、
静脈内注入により約1時間かけて約2×1014vg/kgの用量での投与用に製剤化され、
前記rAAVが、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を含む、組成物。 - それを必要とするヒト対象における筋ジストロフィーの治療のための医薬の調製のための組み換えアデノウイルス随伴(rAAV)rAAV.MHCK7.マイクロジストロフィンの使用であって、前記医薬が、全身投与経路用に製剤化され、約1×1014vg/kg〜約4×1014vg/kgのrAAVの用量を含む、使用。
- 前記医薬が、静脈内投与用に製剤化され、前記rAAVの前記用量が、約2×1014vg/kgである、請求項55に記載の使用。
- rAAVの前記用量が、約10mL/kgである、請求項63または64に記載の使用。
- 前記医薬が、注射、注入または移植による投与用に製剤化される、請求項63〜65のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、約1時間かけた注入による投与用に製剤化される、請求項63〜65のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、末梢肢静脈を通じた静脈内投与用に製剤化される、請求項63〜65のいずれか一項に記載の使用。
- 前記rAAVが、配列番号1のヒトマイクロジストロフィンヌクレオチド配列を含む、請求項63〜68のいずれか一項に記載の使用。
- 前記rAAVが、配列番号2または配列番号7のMHCK7プロモーター配列を含む、請求項63〜69のいずれか一項に記載の使用。
- 前記rAAVが、血清型AAVrh.74のものである、請求項63〜70のいずれか一項に記載の使用。
- 前記rAAVが、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を含む、請求項63〜70のいずれか一項に記載の使用。
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたはベッカー型筋ジストロフィーである、請求項63〜71のいずれか一項に記載の使用。
- それを必要とするヒト対象におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための医薬の調製のための組み換えアデノウイルス随伴(rAAV)rAAV.MHCK7マイクロジストロフィンの使用であって、前記医薬が、約1時間かけた静脈内注入による投与用に製剤化され、約2×1014vg/kgの前記rAAVの用量を含み、前記rAAVが、配列番号9のまたは配列番号3のヌクレオチド55〜5021のAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンコンストラクトヌクレオチド配列を含む、使用。
- 前記対象における前記血清CKレベルが、前記rAAVの投与前の血清CKレベルと比較して、前記rAAVの投与後に、
a)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも78%;
b)前記投与の270日後までに少なくとも46、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70または85%;
c)前記投与の180日後までに少なくとも72、73、74、または95%;
d)前記投与の90日後までに少なくとも87、88、93または95%;
e)前記投与の270日後までに少なくとも70%;
f)前記投与の90、180または270日後までに70〜95%;
g)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、または95%;および
h)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94または95%、からなる群から選択されるパーセンテージレベルで減少する、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。 - 筋ジストロフィーの治療の必要なヒト対象への前記組成物の投与後、前記対象における前記血清CKレベルが、前記組成物の投与前の血清CKレベルと比較して、
a)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも78%;
b)前記投与の270日後までに少なくとも46、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70または85%;
c)前記投与の180日後までに少なくとも72、73、74、または95%;
d)前記投与の90日後までに少なくとも87、88、93または95%;
e)前記投与の270日後までに少なくとも70%;
f)前記投与の90、180または270日後までに70〜95%;
g)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、または95%;および
h)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94または95%、からなる群から選択されるパーセンテージレベルで減少する、請求項51〜62のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記対象における前記血清CKレベルが、前記rAAVの投与前の血清CKレベルと比較して、前記rAAVの前記対象への投与後に、
a)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも78%;
b)前記投与の270日後までに少なくとも46、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70または85%;
c)前記投与の180日後までに少なくとも72、73、74、または95%;
d)前記投与の90日後までに少なくとも87、88、93または95%;
e)前記投与の270日後までに少なくとも70%;
f)前記投与の90、180または270日後までに70〜95%;
g)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、または95%;および
h)前記投与の90、180、または270日後までに少なくとも55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94または95%、からなる群から選択されるパーセンテージレベルで減少する、請求項63〜74のいずれか一項に記載の使用。 - a)配列番号3のヌクレオチド配列、
b)配列番号8のヌクレオチド配列、
c)配列番号9のヌクレオチド配列、
d)配列番号3のヌクレオチド55〜5021を含むrAAV、
e)配列番号9の核酸配列を含むrAAV、
f)配列番号8のヌクレオチド1〜4977を含むrAAV、
g)配列番号3のヌクレオチド55〜5021を含むrAAV粒子、
h)配列番号9の核酸配列を含むrAAV粒子、または
i)配列番号8のヌクレオチド1〜4977を含むrAAV粒子、を含む、組成物。
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