JP2021527075A - 2,3,4,6−テトラ−o−ベンジル−d−ガラクトースの改良された調製方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Abstract
【選択図】無し
Description
本発明の目的は、D−ガラクトースのベンジル化誘導体、特に、より高い収率及びより良好な純度を与える、2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトースを調製するための改善された方法を提供することにある。
概略の態様では、本発明は、式(A)の化合物の純粋な形態を調製するための改善された方法に関する。
a.所定の加熱温度で、所定の触媒及び所定の溶媒の存在下で、式(I)の化合物を式(II)の化合物にO−メチル化(O−methylation)し、
i.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式(IV)の化合物をアシル化して式(V)の化合物を形成すること、
ii.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式(V)の化合物を加水分解して前記式(A)の化合物を形成すること
i.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式(IV)の化合物をアシル化して式(V)の化合物を形成すること、
ii.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式(V)の化合物を加水分解して前記式(A)の化合物を形成すること、
好ましい実施形態において以下に説明されるように、本発明によって、本発明の前述の目的が達成され、先行技術及びアプローチに関連する問題及び欠点が克服される。
a.所定の加熱温度で、所定の触媒及び所定の溶媒の存在下で、式(I)の化合物を式(II)の化合物にO−メチル化(O−methylation)し、
i.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式(IV)の化合物をアシル化して式(V)の化合物にすること、
ii.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式(V)の化合物を加水分解して前記式(A)の化合物とすること
i.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、式(IV)の化合物をアシル化して式(V)の化合物にすること、及び、
ii.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、式(V)の化合物を加水分解して式(A)の化合物とすること、
を含む。
i.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式(IV)の化合物をアシル化して式(V)の化合物を形成すること、
ii.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式(V)の化合物を加水分解して式(A)の化合物とすること
メチル−D−ガラクトピラノシド(式(II)の化合物)の調製
予め5〜10℃に冷却したメタノール中に乾燥HClガスをパージすることにより、メタノール性HClを、調製した。パージを続けて、700mlのメタノールに、濃度2〜2.5%のHClを含む、メタノール性HClを得た。メタノール性HCl(700ml)を、25〜30℃で絶えず撹拌しながらβ−D−ガラクトース(I)(100g)に加えた。反応物の塊(the reaction mass)を65〜70℃に加熱し、少なくとも4時間維持して、メチル−D−ガラクトピラノシド(II)(106g)を得た(収率98.35%)。
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−メチルD−ガラクトピラノシド(式(III)の化合物)の調製
例1で調製したジメチルスルホキシド(1250ml)を、メチル−D−ガラクトピラノシド(250グラム)に25〜30℃で投入した。反応物の塊を、メチル−D−ガラクトピラノシド(II)がDMSOに可溶になるまで撹拌した。TBAB(2.5g)を反応混合物に投入した。水酸化カリウム(162.2g)を混合物に投入し、よく攪拌した。その塊を15〜20℃に冷却した。臭化ベンジル(312.5g)を15〜20℃で40〜50分で、徐々に加えた。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、15〜20℃で15分間撹拌した。水酸化カリウム(162.2g)の第2ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル(312.5g)の第2ロットを15〜20℃で40〜45分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、15〜20℃で15分間撹拌した。水酸化カリウム(162.2g)の第3ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル(312.5g)の第3ロットを、15〜20℃で40〜45分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下で、15〜20℃で15分間撹拌した。水酸化カリウム(162.2g)の第4ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル(312.5g)の第4ロットを15〜20℃で40〜45分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、15〜20℃で15分間撹拌した。別の丸底フラスコで、水(2.5リットル)を25〜30℃で、酢酸(380g)及びトルエン(1250ml)の混合物に加えた。その混合物を、15〜20℃に冷却し、上記の反応物の塊を15〜20℃でゆっくりと混合物に加えた。その塊を15分間撹拌し、水層を25〜30℃でトルエン(1250ml)で抽出した。有機層を25〜30℃で水(1250ml)で洗浄し、10分間撹拌した。有機層を25〜30℃で、4%酢酸(1250ml)で洗浄し、10分間撹拌した。再度、有機層を25〜30℃で水(1250ml)で洗浄し、続いて25〜30℃で塩水(1250ml)で洗浄した。トルエンを55〜60℃で真空蒸留した。その塊を脱気して、2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−メチル−D−ガラクトピラノシド(III)(950gm)を得た(収率66.6%)。HPLC分析(HPLC Assay):50%;HPLCによる関連物質:45−50%。
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−メチルD−ガラクトピラノシド(式(III)の化合物)の調製
メチル−D−ガラクトピラノシド(II)(70kg)を25〜30℃でジメチルスルホキシド(420L)に溶解した。TBAB(0.7kg)を溶液に投入した。水酸化カリウム(45.43kg)のロット−Iを25〜30℃でその混合物に投入し、よく攪拌した。冷却を行い、その塊を15〜20℃に冷却した。臭化ベンジル(87.57kg)のロット−Iを、15〜20℃で40〜50分で徐々に加えた。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、15〜20℃で15分間撹拌した。水酸化カリウム(45.43kg)のロット−IIをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル(87.57kg)のロット−IIを、15〜20℃で40〜45分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、15〜20℃で15分間撹拌した。水酸化カリウム(45.43kg)のロット−IIIをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル(87.5kg)のロット−IIIを15〜20℃で40〜45分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、15〜20℃で15分間撹拌した。水酸化カリウム(45.43kg)のロット−IVをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル(87.5kg)のロット−IVを15〜20℃で40〜45分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、15〜20℃で15分間撹拌した。別の丸底フラスコで、水(700L)を25〜30℃で酢酸(106.4kg)及びトルエン(350L)の混合物に加えた。冷却を行い、その混合物を15〜20℃に冷却し、上記の反応物の塊を15〜20℃でゆっくりと溶液に加えた。その塊を15分間撹拌し、水層を25〜30℃でトルエン(350L)で抽出した。有機層を25〜30℃で水(350L)で洗浄し、10分間撹拌した。有機層を分離し、25〜30℃で10%塩水(350L)で抽出した。有機層を分離し、トルエンを55〜60℃未満の真空下で蒸留した。温度を80〜85℃に上昇させ、真空下で微量のトルエンを蒸留し、2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−メチル−D−ガラクトピラノシド(III)(252kg)を得た(収率80%)。HPLC分析:63.69%;HPLCによる関連物質:73.14%。
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトピラノース(式(IV)の化合物)の調製
例2で得た2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−メチル−D−ガラクトピラノシド(III)(150g)を25〜30℃で酢酸(1.012L)に投入した。水(225ml)を25〜30℃で投入した。硫酸4.24g(0.16当量)を25〜30℃で投入した。反応物の塊を100〜105℃に加熱した。その塊を3時間維持した。反応の完了後、その塊を25〜30℃に冷却した。その塊をトルエン(750ml×2)で抽出した。トルエン層を合わせ、25〜30℃で水(300ml×2)で洗浄した。トルエン層を25〜30℃で10%NaHCO3溶液(300ml)で洗浄した。トルエン層を25〜30℃で塩水(200ml)で洗浄した。その層を硫酸ナトリウム(10g)で乾燥させ、50〜60℃で真空蒸留した。十分に脱気して、粗製物である2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトピラノース(IV)(130g)を得た(収率88.9%)。HPLC純度:52%;HPLC分析:51.45%。
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトピラノース(式(IV)の化合物)の調製
酢酸(796L)を25〜30℃で2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−メチル−D−ガラクトピラノシド(III)(118kg)に投入し、撹拌して均質な混合物を得た。水(180L)を25〜30℃でその反応混合物に投入した。硫酸3.34kgを25〜30℃で10〜20分かけて徐々にその反応混合物に投入した。反応物の塊を100〜105℃に加熱した。その塊を3時間維持した。反応の完了後、その塊を25〜30℃に冷却した。その塊をトルエン(590L×2)で抽出した。トルエン層を合わせ、25〜30℃で水(235L×2)で洗浄した。トルエン層を25〜30℃で10%NaHCO3溶液(235L)で洗浄した。トルエン層を25〜30℃で10%塩水(235L)で洗浄した。その層を硫酸ナトリウム(11.8kg)で乾燥させ、50〜60℃未満で真空下で蒸留した。よく脱気して、粗製油分(crude oil)である2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトピラノース(IV)(111kg)を得た(収率94.06%)。HPLC純度:67.25%;HPLC分析:45.08%。
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトピラノース(式(IV)の化合物)の精製
i)1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(式(V)の化合物)の合成
粗製物2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトピラノース(IV)(250gms)を窒素雰囲気下25〜30℃でMDC(1500ml)に投入した。トリエチルアミン(140g)を、25〜30℃で20〜30分間にわたってその反応混合物に投入した。無水酢酸(128gms)を25〜30℃で60〜75分間でその混合物に投入し、その混合物を撹拌して均質な混合物を得て、12時間維持した。反応の完了後、水(500ml)を25〜30℃で30〜45分にわたってその反応物の塊に投入した。MDC層を分離し、水層を再びMDC(500ml)で抽出した。1%酢酸(500ml)をMDC層に投入し、1分間撹拌した。MDC層を分離し、水(500ml)で洗浄した。MDC層を減圧下で濃縮し、1時間脱気した。得られた油分をメタノール(250ml×2)でストリップし(stripped)、30〜45分間脱気した。得られた粗製油分にメタノール(500ml)を加え、その混合物を撹拌しながら50〜55℃で2時間加熱した。その塊を25〜30℃に徐々に冷却し、塊を25〜30℃で4〜6時間撹拌した。得られた固体を濾過し、30分間吸引乾燥し、メタノール(125ml)で洗浄し、濾過した。得られた固体を再びメタノール(390ml)中でスラリーにし、50〜55℃に加熱し、1時間維持した。その塊を25〜30℃に徐々に冷却し、25〜30℃で2時間撹拌した。湿った固形物(the wet cake)をメタノール(65ml)で洗浄し、その固形物を30〜40℃で8時間乾燥させ、1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(V)(118gm)を得た(収率43.8%)。単離した1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(V)を、さらに、メタノール(1180ml)で精製し、60〜65℃に加熱し、1時間維持した。その塊を徐々に30〜35℃に冷却した。その塊を、30分間撹拌した後、濾過した。その固体をメタノール(118ml)で洗浄し、乾燥させた。得られた固体を、上記のようにメタノール(1180ml)で再度精製した。乾燥後、1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(V)(98gm)を得た(HPLC純度:99.41%)。
メタノール(550ml)とトルエン(550ml)との混合物に、1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(V)(110g)を25〜30℃で投入した。その反応混合物を15〜30分間撹拌した。炭酸カリウム(2.6g)を反応物の塊に投入し、25〜30℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応物の塊を、塩化アンモニウムを用いてpH7〜8に調整した。反応物の塊を濾過し、濾液を減圧下、45〜50℃で蒸留した。得られた残留物に、トルエン(550ml)及び水(220ml)を投入し、その混合物を30分間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン(110ml)で再度抽出した。トルエン層を合わせ、トルエンを真空下、45〜55℃で蒸留除去した。その残留物を十分に脱気し、ヘプタン(550ml)中の10%トルエンを投入し、その塊を12〜13時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、0.5Vヘプタンで洗浄し、吸引乾燥した。その固体を真空下30〜35℃で乾燥させ、92gの2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトース(A)を得た。HPLC純度:99.8%。
2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトピラノース(式(IV)の化合物)の精製
i)1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(式(V)の化合物)の合成
粗製物2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトピラノース(IV)(142kg)を、窒素雰囲気下、25〜30℃でMDC(850L)に投入した。トリエチルアミン(79.52kg)を、25〜30℃で20〜30分間にわたってその反応混合物に投入した。無水酢酸(72.70kg)を25〜30℃で60〜90分にわたってその混合物に投入し、その混合物を撹拌して均質な混合物を得て、8時間維持した。反応完了後、反応物の塊に水(285L)を投入した。MDC(285L)を25〜30℃で水層に加え、10分間撹拌した。1%酢酸(285L)をMDC層に投入し、15分間撹拌した。MDC層を分離し、MDCを真空下で蒸留した。反応物の塊にメタノール(140L)を加えた。メタノールを50〜55℃未満の真空下で蒸留した。得られた粗製油分をメタノール(140L)に投入し、混合物を撹拌しながら50〜55℃で2時間加熱した。メタノールを50〜55℃未満の真空下で蒸留した。反応物の塊にメタノール(570L)を投入し、50〜55℃に加熱し、2時間維持した。その塊を徐々に25〜30℃に冷却し、4〜6時間維持した。その塊を遠心分離し、メタノール(70L)で洗浄し、スピン乾燥して、60kgの表題の化合物を得た。得られた湿った固形物を35〜40℃で乾燥させた。乾燥物の重量は48kgであった(HPLC純度>90%)。さらに、単離された1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(V)をメタノール(480L)で精製し、60〜65℃に加熱して1時間維持した。その塊を徐々に30〜35℃に冷却した。30分間撹拌した後、その塊を濾過した。その固体をメタノール(48L)で洗浄し、そして乾燥させた。得られた固体を上記のようにメタノール(480L)で再度精製し、乾燥後に1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(V)(42kg)を得た(HPLC純度:98.8%)。
メタノール(525L)及びトルエン(625L ml)の混合物に、1−アセテート−2,3,4,6−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−ガラクトピラノース(V)(125kg)を窒素下で25〜30℃で投入した。その反応混合物を15〜30分間撹拌した。炭酸カリウム(2.87kg)を反応物の塊に投入し、25〜30℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応物の塊を、塩化アンモニウムを用いてpH7〜8に調整した。反応物の塊を濾過し、濾液を50℃未満の真空下で蒸留した。得られた残留物に、トルエン(625L)及び水(250L)を投入し、その混合物を30分間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン(125L)で再度抽出した。トルエン層を合わせ、トルエンを真空下50℃未満で蒸留除去した。残留物を十分に脱気し、ヘプタン(625L)及びトルエン(10L)を投入し、その塊を12〜13時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、ヘプタン(63L)で洗浄し、吸引乾燥した。得られた湿った固形物を、25〜30℃でトルエン(35L)及びヘプタン(690L)の混合物に加えた。その塊を窒素下、25〜30℃で1〜2時間撹拌した。その塊を遠心分離し、スピン乾燥させた。湿った固形物をヘプタン(69L)で洗浄した。その生成物を30〜35℃で乾燥させ、2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−ガラクトース(94kg)(A)を得た。HPLC純度:99.9%。
Claims (27)
- 式(A)の化合物の調製方法であって、
i.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式(IV)の化合物をアシル化して式(V)の化合物を形成すること、
ii.所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式(V)の化合物を加水分解して前記式(A)の化合物を形成すること
- 請求項1に記載の調製方法において、
ステップaにおける前記所定の触媒は、塩酸及び硫酸の群から選択される、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
ステップbにおける前記所定の極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン、好ましくはジメチルスルホキシド(DMSO)、の群から選択される、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
ステップbにおける前記所定の相転移触媒は、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロライド(TBAC)、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(TBAB)、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド(TEBA)、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド(Aliquat−336)、セチルトリエチルアンモニウムクロライド(CTEAL)、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド(BTBAC1)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)、好ましくはテトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(TBAB)、の群から選択される、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
ステップbにおける前記所定の塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム及びカリウムtert−ブトキシド、好ましくは水酸化カリウム、の群から選択される、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
ステップbにおける前記所定の試薬は、ハロゲン化ベンジルの群から選択され、該ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジル、臭化ベンジル及びヨウ化ベンジル、の群から選択される、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
ステップbにおける前記塩基の量は、4.5〜24モル当量である、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
ステップbにおける前記試薬の量は、5〜15.5モル当量である、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
ステップbで、前記所定の試薬を前記所定の塩基とともに添加することを、各ロットで、15〜20℃の所定の温度で、40〜45分の所定の時間、ロットで行う、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
ステップcにおける前記所定の酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸及び酢酸、の群から選択される、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
前記所定の酸の所定の混合物は、硫酸及び酢酸から選択される、調製方法。 - 請求項11に記載の調製方法において、
前記所定の酸の前記混合物における所定の比率は、0.96:6〜9.6:17である、調製方法。 - 請求項11に記載の調製方法において、
酢酸の所定の体積/体積(v/v)割合は、6〜17v/v%である、調製方法。 - 請求項11に記載の調製方法において、
硫酸の所定の量は、0.1〜1モル当量である、調製方法。 - 請求項15に記載の調製方法において、
ステップiにおける前記所定のアシル化剤は、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、プロピオン酸クロライド及び無水プロピオン酸、の群から選択される、調製方法。 - 請求項15に記載の調製方法において、
ステップiにおける前記所定の塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、の群から選択される、調製方法。 - 請求項15に記載の調製方法において、
ステップiにおける前記所定の溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン、の群から選択される、調製方法。 - 請求項15に記載の調製方法において、
ステップiにおける前記所定の温度は、25〜30℃である、調製方法。 - 請求項15に記載の調製方法において、
ステップiiにおける前記所定の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸リチウム、の群から選択される所定の炭酸塩、並びに重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム及び重炭酸マグネシウム、の群から選択される重炭酸塩、の群から選択される、調製方法。 - 請求項15に記載の調製方法において、
ステップiiにおける前記所定の溶媒は、アルコール溶媒、アルキルベンジル溶媒及び/又はそれらの混合物、の群から選択される、調製方法。 - 請求項21に記載の調製方法において、
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール及びイソブタノール、の群から選択される、調製方法。 - 請求項21に記載の調製方法において、
前記アルキルベンジル溶媒は、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン、エチルベンゼン、4−エチルトルエン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン及びシメン、の群から選択される、調製方法。 - 請求項21に記載の調製方法において、
ステップiiでは、メタノールから選択されるアルコール溶媒と、トルエンから選択されるアルキルベンジル溶媒との、所定の混合物である、調製方法。 - 請求項24に記載の調製方法において、
所定の体積/体積割合は、メタノールが4〜8v/v%であり、トルエンが4〜8v/v%である、調製方法。 - 請求項21〜25のいずれか1項に記載の調製方法において、
メタノールとトルエンとの比率は、0.5:1〜1:0.5である、調製方法。 - 請求項1に記載の調製方法において、
前記式(A)の化合物は、HPLC純度が97〜99.5%であり、収率が50〜80%である、調製方法。
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