JP7437324B2 - ２，３，４，６－テトラ－ｏ－ベンジル－ｄ－ガラクトースの改良された調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、Ｄ－ガラクトースのベンジル化誘導体の調製方法、より具体的には、不純物が少なく、高い収率で且つより良好な純度の、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースの改善された調整方法に関する。
メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド及びＤ－ガラクトースのベンジル化誘導体は、多くの医薬品有効成分の合成のための前駆体及びその中間体として用いられる。これらの化合物は、コレスタンや、ルセラスタットなどのデオキシガラクトノジリマイシンの合成などに用いられる。
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトース（Ａ）の純粋な形態は、その最終用途が多くの医薬品有効成分の合成の前駆体及び中間体であるため、非常に重要である。
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４５（１２），１６６３－１６８４；２０１０には、塩基としての水素化ナトリウムの存在下、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシドを臭化ベンジルと反応させることによる２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノシドの調製が開示されている。しかし、得られる収率は２５～５０％であり非常に低い。
ＪＰ２００６０８３０９１には、ジメチルホルムアミド中、６当量の水素化ナトリウムの存在下で、６当量の臭化ベンジルを用いて、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシドをベンジル化し、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノシドを形成することが開示されている。報告されている収率は７０％であるが、反応時間は１７時間であり、後処理部分（ｗｏｒｋ ｕｐ ｐａｒｔ）も非常に長く、より大規模な製造は不可能である。
水素化ナトリウムはパラフィンオイル中の分散液として市販されているため、得られるテトラベンジル単糖はパラフィン油を不純物として含む。水素化ナトリウムは可燃性があり、特に大規模製造では、保管、輸送及びプロセスの使用のリスクがある。水素化ナトリウムの反応では、ハロゲン化ベンジルの添加の際、水の添加後の後処理の際及び急冷の際に、発熱反応が観察される。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６（４），６４５－６６０，１９８７には、安価な市販のメチルα－ｄ－マンノピラノシドを出発物質として用いることによるペルベンジル化メチル－４－Ｄ－マンノピラノシドの合成が開示されている。メチルα－ｄ－マンノピラノシド（１ミリモル）が塩化ベンジル（７．３ミリモル）及び粉末ＫＯＨ（１１．６ミリモル）で処理された。反応は、室温で４～５容量の溶媒ＤＭＳＯ中で実施される。反応の完了には最低１５時間かかり、報告されている収率は６６～８７％である。反応の完了に必要な時間は、所定のモル数の臭化ベンジル及びアルカリで、１５時間である。報告されている収率は約６６～８７％であるが、モノ－、ジ－、トリ－、ペンタ－ベンジル化ガラクトース不純物を含む。
一般的な精製技術では、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースの純度を達成することは困難である。生成物はモノ－、ジ－、トリ－、ペンタ－ベンジル化ガラルクトース不純物及びジベンジルエーテル不純物を含むため、これらの不純物を除去するために繰り返しの精製が必要であり、その結果、最終的には生成物が少なくなる。また、生成物からの不純物の分離は、生成物と特性が似ているために、非常に困難である。したがって、生成物の収率に影響を与えることのない、特定の精製技術が必要である。
したがって、塩基の性質による塩基の完全な化学量論、試薬の添加の技術及び時間、並びに効果的なＯ－ベンジル化のための反応条件の最適化などの要因を考慮して、ガラクトースのＯ－ベンジル化の方法を開発する必要がある。さらに、先行技術の上記の欠点を克服する、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド及びＤ－ガラクトースのベンジル化誘導体を調製するための改善された方法が必要である。
発明の目的
本発明の目的は、Ｄ－ガラクトースのベンジル化誘導体、特に、より高い収率及びより良好な純度を与える、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースを調製するための改善された方法を提供することにある。
本発明の目的は、Ｄ－ガラクトースのベンジル化誘導体、特に、より高い収率及びより良好な純度を与える、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースを調製するための改善された方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、Ｄ－ガラクトースのベンジル化誘導体、特に、保管及び工業化が容易な、より安全な試薬の使用を含む、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースの調製のための改善された方法を提供することにある。
本発明の概要
概略の態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物の純粋な形態を調製するための改善された方法に関する。
概略の態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物の純粋な形態を調製するための改善された方法に関する。
別の態様では、本発明は、不純物を含まない式（ＩＶ）の化合物の精製方法、及び式（Ａ）の化合物の高品質の純粋な形態を達成することに関する。
好ましい実施形態では、式（Ａ）の化合物を調製するための方法が開示される。
この方法は、以下を含む：
ａ．所定の加熱温度で、所定の触媒及び所定の溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物にＯ－メチル化（Ｏ－ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）し、
ａ．所定の加熱温度で、所定の触媒及び所定の溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物にＯ－メチル化（Ｏ－ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）し、
ｂ．前記式（ＩＩ）の化合物を、所定の相転移触媒の存在下で所定の極性非プロトン性溶媒中で反応させて、反応混合物を得て、該反応混合物に、所定の温度で所定の塩基及び所定の試薬を添加して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成し、
ｃ．所定の温度で所定の酸の混合物の存在下で、前記式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変化させ、
ｄ．前記式（ＩＶ）の化合物を式（Ａ）の化合物に精製して、
該精製の方法は、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物を形成すること、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物を形成すること、
及び、
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して前記式（Ａ）の化合物を形成すること
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して前記式（Ａ）の化合物を形成すること
を含む。
この実施形態によれば、ステップａにおける前記所定の触媒は、塩酸及び硫酸の群から選択される。前記所定の加熱温度は、６５～７０℃である。ステップｂにおける前記所定の極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、の群から選択される。ステップｂにおける前記所定の相転移触媒は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロライド（ＴＢＡＣ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡ）、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（Ａｌｉｑｕａｔ－３３６）、セチルトリエチルアンモニウムクロライド（ＣＴＥＡＬ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド（ＢＴＢＡＣ１）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）、好ましくはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）、の群から選択される。ステップｂにおける前記所定の塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、好ましくは水酸化カリウム、の群から選択される。ステップｂにおける前記所定の試薬は、ハロゲン化ベンジルの群から選択され、該ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジル、臭化ベンジル及びヨウ化ベンジル、の群から選択される。ステップｂにおける前記塩基の量は、４．５～２４モル当量、好ましくは６～１６モル当量、より好ましくは９モル当量である。ステップｂにおける前記試薬の量は、５～１５．５モル当量、好ましくは５～１０モル当量、より好ましくは５．７モル当量である。ステップｂにおける前記所定の温度は５～３０℃、好ましくは１０～２５℃、より好ましくは１５～２０℃である。ステップｂにおける前記所定の試薬及び前記所定の塩基の添加は、各ロット（ｌｏｔ）で、１５～２０℃の所定の温度で、４０～４５分の所定の時間、ロットで行う。ステップｃにおける前記所定の酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸及び酢酸の群から選択される。前記所定の酸の所定の混合物は、硫酸及び酢酸から選択される。前記所定の酸の前記混合物における所定の比率は、０．９６：６～９．６：１７である。酢酸の所定の体積／体積（ｖ／ｖ）割合は、６～１７ｖ／ｖ％、好ましくは６～１０ｖ／ｖ％、より好ましくは６．７５ｖ／ｖ％である。硫酸の所定の量は、０．１～１モル当量、好ましくは０．１６モル当量である。ステップｃにおける反応温度は、９０～１１０℃、好ましくは１００～１０５℃である。ステップｄのｉにおける前記所定のアシル化剤は、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、プロピオン酸クロライド及び無水プロピオン酸の群から選択され、ステップｄのｉにおける前記所定の塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の群から選択される。さらに、ステップｄのｉにおける前記所定の溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン、の群から選択される塩素系溶媒の群から選択され、ステップｉにおける前記所定の温度は、２５～３０℃である。ステップｄのｉｉにおける前記所定の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸リチウム、の群から選択される所定の炭酸塩、並びに重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム及び重炭酸マグネシウム、の群から選択される重炭酸塩、の群から選択される。さらに、ステップｄのｉｉにおける前記所定の溶媒は、アルコール溶媒、アルキルベンジル溶媒及び／又はそれらの混合物、の群から選択され、前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びイソブタノール、の群から選択され、前記アルキルベンジル溶媒は、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、４－エチルトルエン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン及びシメン、好ましくはトルエン、の群から選択される。ステップｄのｉｉでは、メタノールから選択されるアルコール溶媒と、トルエンから選択されるアルキルベンジル溶媒との、所定の混合物を用いる。所定の体積／体積割合は、メタノールが４～８ｖ／ｖ％であり、トルエンが４～８ｖ／ｖ％であり、メタノールの所定の体積は好ましくは５ｖ／ｖ％、トルエンの所定の体積／体積は、好ましくは５ｖ／ｖ％であり、ここで、メタノールとトルエンとの比率は、０．５：１～１：０．５である。前記式（Ａ）の化合物は、ＨＰＬＣ純度が９７～９９．５％であり、収率が５０～８０％である。
本発明の一実施形態では、ステップｂにおける前記所定の試薬を前記所定の塩基とともに添加することは、各ロットで、１５～２０℃の所定の温度で、４０～４５分の所定時間、ロットで行う。
本発明の別の実施形態では、ステップｃにおける前記所定の酸の所定の混合物は、硫酸及び酢酸から選択される。
本発明の更に別の実施形態では、ステップｃにおいて、前記所定の酸の前記混合物における所定の比率は、０．９６：６～９．６：１７である。
本発明の更に別の実施形態では、ステップｄのｉｉでは、メタノールから選択されるアルコール溶媒と、トルエンから選択されるアルキルベンジル溶媒との、所定の混合物を用いる。
本発明の別の実施形態では、ステップｄのｉｉでは、メタノールの所定の体積／体積割合は、４～８ｖ／ｖ％、好ましくは５ｖ／ｖ％である。
本発明の更に別の実施形態では、ステップｄのｉｉでは、トルエンの所定の体積／体積割合は、４～８ｖ／ｖ％であり、好ましくは５ｖ／ｖ％である。
本発明の更に別の実施形態では、ステップｄのｉｉでは、メタノールとトルエンとの比率は、０．５：１～１：０．５である。
別の実施形態では、前記式（ＩＶ）の化合物を式（Ａ）の純粋な化合物に精製する方法が開示される。
該精製の方法は、以下：
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物を形成すること、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物を形成すること、
及び、
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して前記式（Ａ）の化合物を形成すること、
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して前記式（Ａ）の化合物を形成すること、
を含む。
この実施形態では、ステップｉにおける所定のアシル化剤は、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、プロピオニン酸クロライド及び無水プロピオン酸、の群から選択される。ステップｉにおける所定の塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の群から選択される。ステップｉにおける前記所定の溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン、の群から選択される。ステップｉにおける反応温度は、２５～３０℃である。ステップｉｉにおける前記所定の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸リチウム、の群から選択される所定の炭酸塩、並びに重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム及び重炭酸マグネシウム、の群から選択される重炭酸塩、の群から選択される。ステップｉｉにおける前記所定の溶媒は、アルコール溶媒、アルキルベンジル溶媒及び／又はそれらの混合物、の群から選択され、前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、及び好ましくはメタノール、の群から選択され、前記アルキルベンジル溶媒は、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、４－エチルトルエン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン及びシメン、好ましくはトルエン、の群から選択される。ステップｉｉでは、メタノールから選択されるアルコール溶媒と、トルエンから選択されるアルキルベンジル溶媒との、所定の混合物を用い、その所定の体積／体積割合は、メタノールが４～８ｖ／ｖ％であり、トルエンが４～８ｖ／ｖ％であり、メタノールの所定の体積は好ましくは５ｖ／ｖ％、トルエンの所定の体積／体積は、好ましくは５ｖ／ｖ％である。メタノールとトルエンとの比率は、０．５：１～１：０．５である。前記式（Ａ）の化合物は、ＨＰＬＣ純度が９７～９９．５％であり、収率が５０～８０％である。
本発明の詳細な説明
好ましい実施形態において以下に説明されるように、本発明によって、本発明の前述の目的が達成され、先行技術及びアプローチに関連する問題及び欠点が克服される。
好ましい実施形態において以下に説明されるように、本発明によって、本発明の前述の目的が達成され、先行技術及びアプローチに関連する問題及び欠点が克服される。
本明細書で用いられるすべての材料は、本明細書に記載されるように商業的に購入され、又は本明細書に記載されるように商業的に購入された材料から調製された。
以下の説明では、わかりやすくするために特定の用語を使用するが、これらの用語は、図面で説明するために選択した本発明の特定の構造のみを指すことを意図しており、本発明の範囲を定義又は制限することを意図しない。
本明細書における「好ましい実施形態」への言及は、詳細に説明される特定の性質、構造、特徴又は機能を意味し、したがって、本発明をわかりやすく説明するために既知の構造及び機能は省略している。
炭水化物のＯ－ベンジル化に必要な塩基の化学量論は一般化されておらず、炭水化物基質に固有である。請求項における塩基の化学量論及び性質、並びにＯ－アルキル化を高収率で行う条件は、ガラクトースに固有であり、採用される反応条件下でのその形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）及び安定性に関係する。ガラクトースの効果的なＯ－アルキル化の反応条件は、それに固有であり、他の炭水化物基質について報告されている同様の変化の手順は、その全体には適用できない。
本発明の一実施形態では、式（Ａ）の化合物の純粋な形態の調製のための改良された方法が開示される。
この方法は、以下を含む：
ａ．所定の加熱温度で、所定の触媒及び所定の溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物にＯ－メチル化（Ｏ－ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）し、
ａ．所定の加熱温度で、所定の触媒及び所定の溶媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物にＯ－メチル化（Ｏ－ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）し、
ｂ．前記式（ＩＩ）の化合物を、所定の相転移触媒の存在下で所定の極性非プロトン性溶媒中で反応させて、反応混合物を得て、該反応混合物に、所定の温度で所定の塩基及び所定の試薬を添加して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成し、
ｃ．所定の温度で所定の酸の混合物の存在下で、前記式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変化させ、
ｄ．前記式（ＩＶ）の化合物を式（Ａ）の化合物に精製して、
該精製の方法は、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物にすること、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物にすること、
及び、
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して前記式（Ａ）の化合物とすること
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して前記式（Ａ）の化合物とすること
を含む。
この実施形態によれば、ステップａにおいて式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物にＯ－メチル化する方法が開示され、ここで、Ｏ－メチル化を含む方法は、式（Ｉ）の化合物を、所定の加熱温度で所定の溶媒中において、触媒とともに反応させることにより行う。
この実施形態では、前記所定の触媒は、塩酸及び硫酸の群から選択される。選択された前記所定の溶媒はメタノールである。さらに、加熱温度は６５～７０℃である。式（Ｉ）の化合物はβ－Ｄ－ガラクトースである。式（ＩＩ）の化合物はメチル－Ｄ－ガラクトピラノシドである。
この実施形態によれば、ステップ（ｂ）において式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変化させる方法が開示され、ここで、この方法は、反応混合物を得るために、式（ＩＩ）の化合物を、所定の相間移動触媒の存在下で、所定の極性非プロトン性溶媒で、反応させ、そして、所定の温度で、所定の塩基及び所定の試薬を反応混合物に添加して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する、というステップを含む。
この実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン、好ましくは（ＤＭＳＯ）、の群から選択される。相転移触媒は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロライド（ＴＢＡＣ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡ）、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（Ａｌｉｑｕａｔ－３３６）、セチルトリエチルアンモニウムクロライド（ＣＴＥＡＬ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド（ＢＴＢＡＣ１）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）、好ましくはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）、の群から選択される。この方法で用いる塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、好ましくは水酸化カリウム、の群から選択される。塩基の量は、４．５～２４モル当量、好ましくは６～１６モル当量、より好ましくは９モル当量である。用いられる試薬は、ハロゲン化ベンジルの群から選択され、該ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジル、臭化ベンジル及びヨウ化ベンジルの群から選択される。試薬の量は、５～１５．５モル当量、好ましくは５～１０モル当量、より好ましくは５．７モル当量である。反応温度は５～３０℃、好ましくは１０～２５℃、より好ましくは１５～２０℃である。ハロゲン化ベンジルから選択される試薬を塩基とともに添加することは、各ロットで、１５～２０℃の所定温度で、４０～４５分の所定時間、ロットで行い、ロットは４ロットである。この反応で用いられる塩基は、良好な一貫性及び収率で、生成物を与える。式（ＩＩ）の化合物はメチル－Ｄ－ガラクトピラノシドである。式（ＩＩＩ）の化合物は、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチルＤ－ガラクトピラノシドである。
一実施形態では、ハロゲン化ベンジルから選択される試薬を塩基とともに添加することは、各ロットで、１５～２０℃の所定温度で、４０～４５分の所定時間、ロットで行い、ロットは４ロットである。
この実施形態によれば、ステップｃにおいて式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変化させる方法が開示され、ここで、この方法は、所定の酸の所定量の混合物の存在下で、所定温度で所定量の水の存在下で、行う。
この実施形態では、前記所定の酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸及び酢酸、の群から選択され、さらに、所定の酸の前記混合物は、硫酸及び酢酸から選択される。前記混合物における所定の体積／体積割合は、０．９６：６～９．６：１７である。酢酸の所定の体積／体積（ｖ／ｖ）割合は、６～１７ｖ／ｖ％、好ましくは６～１０ｖ／ｖ％、より好ましくは６．７５ｖ／ｖ％であり、用いられる硫酸の所定の量は、０．１～１モル当量、好ましくは０．１６モル当量である。水の所定の体積／体積割合は、１～９ｖ／ｖ％、好ましくは１～３ｖ／ｖ％、より好ましくは１．５ｖ／ｖ％である。行われる反応の温度は、９０～１１０℃、好ましくは１００～１０５℃である。式（ＩＩＩの化合物は、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチルＤ－ガラクトピラノースである。式（ＩＶ）の化合物は、式（Ａ）の化合物の粗製形態である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノースである。
この実施形態によれば、ステップｄにおいて、式（ＩＶ）の化合物を式（Ａ）の化合物に精製する方法が開示される。ここで、該精製の方法は、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物にすること、及び、
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、式（Ｖ）の化合物を加水分解して式（Ａ）の化合物とすること、
を含む。
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物にすること、及び、
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、式（Ｖ）の化合物を加水分解して式（Ａ）の化合物とすること、
を含む。
この実施形態では、ステップｉにおけるアシル化剤は、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、プロピオン酸クロライド及び無水プロピオン酸、の群から選択される。用いられる塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の群から選択される。反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン、の群から選択される塩素系溶媒の群から選択される所定の溶媒の存在下で行う。行われる反応の温度は、２５～３０℃である。ステップｉｉにおいて反応に用いられる塩基は、炭酸塩及び重炭酸塩の群から選択される。用いられる前記炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸リチウム、の群から選択される。さらに、反応に用いられる重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム及び重炭酸マグネシウム、の群から選択される。ステップｄで用いられる溶媒は、アルコール溶媒、アルキルベンジル溶媒及び／又はそれらの混合物、の群から選択される。前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びイソブタノール、好ましくはメタノール、の群から選択され；前記アルキルベンジル溶媒は、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、４－エチルトルエン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン及びシメン、好ましくはトルエン、の群から選択される。ステップｂの反応は、メタノール及びトルエンから、それぞれ選択される、アルコール溶媒及びアルキルベンジル溶媒の混合物中で、炭酸カリウムの存在下で行う。さらに、メタノールの体積／体積割合は４～８ｖ／ｖ％であり、トルエンの体積／体積割合はトルエンの４～８ｖ／ｖ％であり、好ましくは、メタノールの所定の体積／体積割合は５ｖ／ｖ％であり、トルエンは５ｖ／ｖ％である。メタノールとトルエンとの比率は、０．５：１～１：０．５である。式（ＩＶ）の化合物は、２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノースであり、これは化合物（Ａ）の粗製形態である。式（Ｖ）の化合物は、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノースである。式（Ａ）の化合物は、ＨＰＬＣ純度が９７～９９．５％であり、収率が５０～８０％である。
本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を精製して式（Ａ）の純粋な化合物を形成する方法が開示されている。
該精製の方法は、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物を形成すること、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物を形成すること、
及び、
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して式（Ａ）の化合物とすること
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して式（Ａ）の化合物とすること
を含む。
この実施形態によれば、ステップｉにおける前記所定のアシル化剤は、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、プロピオン酸クロライド及び無水プロピオン酸の群から選択される。用いられる前記所定の塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の群から選択される。この反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン、の群から選択される塩素系溶媒の群から選択される所定の溶媒の存在下で行う。行われるこの反応の温度は、２５～３０℃である。
この実施形態によれば、ステップｉｉにおいてこの反応で用いられる前記所定の塩基は、所定の炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムの群から選択される。用いられる前記炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸リチウムの群から選択され、前記重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム及び重炭酸マグネシウム、の群から選択される。ステップｉｉで用いられる前記所定の溶媒は、アルコール溶媒、アルキルベンジル溶媒及び／又はそれらの混合物、の群から選択される。前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びイソブタノールの群から選択される。前記アルキルベンジル溶媒は、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、４－エチルトルエン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン及びシメン、好ましくはトルエン、の群から選択される。
この実施形態によれば、ステップｉｉの反応は、メタノール及びトルエンからそれぞれ選択される、アルコール溶媒及びアルキルベンジル溶媒の混合物中で、炭酸カリウムの存在下で行う。さらに、所定の体積／体積割合は、メタノールが４～８ｖ／ｖ％であり、トルエンがトルエンの４～８ｖ／ｖ％であり、そして、好ましくは、メタノールの所定の体積は５ｖ／ｖ％、トルエンの所定の体積／体積は、５ｖ／ｖ％である。メタノールとトルエンとの比率は、０．５：１～１：０．５である。
この実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ａ）の化合物の粗製形態である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノースである。式（Ｖ）の化合物は、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノースである。式（Ａ）の化合物は、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースである。前記式（Ａ）の化合物は、ＨＰＬＣ純度が９７～９９．５％であり、収率が５０～８０％である。
本発明の文脈では、不純物のアシル誘導体の溶解度の違いにより、アシル化生成物の選択的沈殿が、他の不純物よりも優先して起こる。２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースは、多くの医薬品有効成分の合成の前駆体及び中間体として使用いられるため、その純度は非常に重要である。モノ－、ジ－、トリ－、ペンタ－ベンジル化ガラクトース不純物及びジベンジルエーテル不純物を含まない、純粋な２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースの単離は、本発明の方法によって達成される。本発明では、モノ－、ジ－、トリ－、ペンタ－ベンジル化ガラクトース不純物及びジベンジルエーテル不純物は、アシル化によって効果的に除去される。
式（Ａ）の化合物を調製するための方法の反応スキームは、以下のように表される：
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明を限定しない。説明された例及び実施及び他の実施に対する変形、改良及び拡張は、開示されたものに基づきなし得る。
少数の例及び実施のみ開示する。説明された例及び実施及び他の実施に対する変形、改良及び拡張は、開示されたものに基づきなし得る。
実施例は、本明細書に、以下に記載されており、本開示を実施する際に利用できる様々な量及びタイプの反応物並びに反応条件を例示する。しかしながら、本開示は、実施例で用いられるものとは別の量及びタイプの反応物並びに反応条件で実施でき、結果として得られる工夫は、上記の開示のように及び以下で指摘するように、様々な異なる特性及び使用法で、実施できることは明らかである。
例１
メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（式（ＩＩ）の化合物）の調製
予め５～１０℃に冷却したメタノール中に乾燥ＨＣｌガスをパージすることにより、メタノール性ＨＣｌを、調製した。パージを続けて、７００ｍｌのメタノールに、濃度２～２．５％のＨＣｌを含む、メタノール性ＨＣｌを得た。メタノール性ＨＣｌ（７００ｍｌ）を、２５～３０℃で絶えず撹拌しながらβ－Ｄ－ガラクトース（Ｉ）（１００ｇ）に加えた。反応物の塊（ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）を６５～７０℃に加熱し、少なくとも４時間維持して、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩ）（１０６ｇ）を得た（収率９８．３５％）。
メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（式（ＩＩ）の化合物）の調製
予め５～１０℃に冷却したメタノール中に乾燥ＨＣｌガスをパージすることにより、メタノール性ＨＣｌを、調製した。パージを続けて、７００ｍｌのメタノールに、濃度２～２．５％のＨＣｌを含む、メタノール性ＨＣｌを得た。メタノール性ＨＣｌ（７００ｍｌ）を、２５～３０℃で絶えず撹拌しながらβ－Ｄ－ガラクトース（Ｉ）（１００ｇ）に加えた。反応物の塊（ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）を６５～７０℃に加熱し、少なくとも４時間維持して、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩ）（１０６ｇ）を得た（収率９８．３５％）。
例２
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチルＤ－ガラクトピラノシド（式（ＩＩＩ）の化合物）の調製
例１で調製したジメチルスルホキシド（１２５０ｍｌ）を、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（２５０グラム）に２５～３０℃で投入した。反応物の塊を、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩ）がＤＭＳＯに可溶になるまで撹拌した。ＴＢＡＢ（２．５ｇ）を反応混合物に投入した。水酸化カリウム（１６２．２ｇ）を混合物に投入し、よく攪拌した。その塊を１５～２０℃に冷却した。臭化ベンジル（３１２．５ｇ）を１５～２０℃で４０～５０分で、徐々に加えた。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（１６２．２ｇ）の第２ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（３１２．５ｇ）の第２ロットを１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（１６２．２ｇ）の第３ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（３１２．５ｇ）の第３ロットを、１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下で、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（１６２．２ｇ）の第４ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（３１２．５ｇ）の第４ロットを１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。別の丸底フラスコで、水（２．５リットル）を２５～３０℃で、酢酸（３８０ｇ）及びトルエン（１２５０ｍｌ）の混合物に加えた。その混合物を、１５～２０℃に冷却し、上記の反応物の塊を１５～２０℃でゆっくりと混合物に加えた。その塊を１５分間撹拌し、水層を２５～３０℃でトルエン（１２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を２５～３０℃で水（１２５０ｍｌ）で洗浄し、１０分間撹拌した。有機層を２５～３０℃で、４％酢酸（１２５０ｍｌ）で洗浄し、１０分間撹拌した。再度、有機層を２５～３０℃で水（１２５０ｍｌ）で洗浄し、続いて２５～３０℃で塩水（１２５０ｍｌ）で洗浄した。トルエンを５５～６０℃で真空蒸留した。その塊を脱気して、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩＩ）（９５０ｇｍ）を得た（収率６６．６％）。ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ Ａｓｓａｙ）：５０％；ＨＰＬＣによる関連物質：４５－５０％。
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチルＤ－ガラクトピラノシド（式（ＩＩＩ）の化合物）の調製
例１で調製したジメチルスルホキシド（１２５０ｍｌ）を、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（２５０グラム）に２５～３０℃で投入した。反応物の塊を、メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩ）がＤＭＳＯに可溶になるまで撹拌した。ＴＢＡＢ（２．５ｇ）を反応混合物に投入した。水酸化カリウム（１６２．２ｇ）を混合物に投入し、よく攪拌した。その塊を１５～２０℃に冷却した。臭化ベンジル（３１２．５ｇ）を１５～２０℃で４０～５０分で、徐々に加えた。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（１６２．２ｇ）の第２ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（３１２．５ｇ）の第２ロットを１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（１６２．２ｇ）の第３ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（３１２．５ｇ）の第３ロットを、１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下で、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（１６２．２ｇ）の第４ロットを反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（３１２．５ｇ）の第４ロットを１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。別の丸底フラスコで、水（２．５リットル）を２５～３０℃で、酢酸（３８０ｇ）及びトルエン（１２５０ｍｌ）の混合物に加えた。その混合物を、１５～２０℃に冷却し、上記の反応物の塊を１５～２０℃でゆっくりと混合物に加えた。その塊を１５分間撹拌し、水層を２５～３０℃でトルエン（１２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を２５～３０℃で水（１２５０ｍｌ）で洗浄し、１０分間撹拌した。有機層を２５～３０℃で、４％酢酸（１２５０ｍｌ）で洗浄し、１０分間撹拌した。再度、有機層を２５～３０℃で水（１２５０ｍｌ）で洗浄し、続いて２５～３０℃で塩水（１２５０ｍｌ）で洗浄した。トルエンを５５～６０℃で真空蒸留した。その塊を脱気して、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩＩ）（９５０ｇｍ）を得た（収率６６．６％）。ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ Ａｓｓａｙ）：５０％；ＨＰＬＣによる関連物質：４５－５０％。
例３
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチルＤ－ガラクトピラノシド（式（ＩＩＩ）の化合物）の調製
メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩ）（７０ｋｇ）を２５～３０℃でジメチルスルホキシド（４２０Ｌ）に溶解した。ＴＢＡＢ（０．７ｋｇ）を溶液に投入した。水酸化カリウム（４５．４３ｋｇ）のロット－Ｉを２５～３０℃でその混合物に投入し、よく攪拌した。冷却を行い、その塊を１５～２０℃に冷却した。臭化ベンジル（８７．５７ｋｇ）のロット－Ｉを、１５～２０℃で４０～５０分で徐々に加えた。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（４５．４３ｋｇ）のロット－ＩＩをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（８７．５７ｋｇ）のロット－ＩＩを、１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（４５．４３ｋｇ）のロット－ＩＩＩをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（８７．５ｋｇ）のロット－ＩＩＩを１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（４５．４３ｋｇ）のロット－ＩＶをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（８７．５ｋｇ）のロット－ＩＶを１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。別の丸底フラスコで、水（７００Ｌ）を２５～３０℃で酢酸（１０６．４ｋｇ）及びトルエン（３５０Ｌ）の混合物に加えた。冷却を行い、その混合物を１５～２０℃に冷却し、上記の反応物の塊を１５～２０℃でゆっくりと溶液に加えた。その塊を１５分間撹拌し、水層を２５～３０℃でトルエン（３５０Ｌ）で抽出した。有機層を２５～３０℃で水（３５０Ｌ）で洗浄し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、２５～３０℃で１０％塩水（３５０Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、トルエンを５５～６０℃未満の真空下で蒸留した。温度を８０～８５℃に上昇させ、真空下で微量のトルエンを蒸留し、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩＩ）（２５２ｋｇ）を得た（収率８０％）。ＨＰＬＣ分析：６３．６９％；ＨＰＬＣによる関連物質：７３．１４％。
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチルＤ－ガラクトピラノシド（式（ＩＩＩ）の化合物）の調製
メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩ）（７０ｋｇ）を２５～３０℃でジメチルスルホキシド（４２０Ｌ）に溶解した。ＴＢＡＢ（０．７ｋｇ）を溶液に投入した。水酸化カリウム（４５．４３ｋｇ）のロット－Ｉを２５～３０℃でその混合物に投入し、よく攪拌した。冷却を行い、その塊を１５～２０℃に冷却した。臭化ベンジル（８７．５７ｋｇ）のロット－Ｉを、１５～２０℃で４０～５０分で徐々に加えた。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（４５．４３ｋｇ）のロット－ＩＩをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（８７．５７ｋｇ）のロット－ＩＩを、１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（４５．４３ｋｇ）のロット－ＩＩＩをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（８７．５ｋｇ）のロット－ＩＩＩを１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。水酸化カリウム（４５．４３ｋｇ）のロット－ＩＶをその反応物の塊に加えた。臭化ベンジル（８７．５ｋｇ）のロット－ＩＶを１５～２０℃で４０～４５分で投入した。添加の完了後、反応物の塊を不活性雰囲気下、１５～２０℃で１５分間撹拌した。別の丸底フラスコで、水（７００Ｌ）を２５～３０℃で酢酸（１０６．４ｋｇ）及びトルエン（３５０Ｌ）の混合物に加えた。冷却を行い、その混合物を１５～２０℃に冷却し、上記の反応物の塊を１５～２０℃でゆっくりと溶液に加えた。その塊を１５分間撹拌し、水層を２５～３０℃でトルエン（３５０Ｌ）で抽出した。有機層を２５～３０℃で水（３５０Ｌ）で洗浄し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、２５～３０℃で１０％塩水（３５０Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、トルエンを５５～６０℃未満の真空下で蒸留した。温度を８０～８５℃に上昇させ、真空下で微量のトルエンを蒸留し、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩＩ）（２５２ｋｇ）を得た（収率８０％）。ＨＰＬＣ分析：６３．６９％；ＨＰＬＣによる関連物質：７３．１４％。
例４
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（式（ＩＶ）の化合物）の調製
例２で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩＩ）（１５０ｇ）を２５～３０℃で酢酸（１．０１２Ｌ）に投入した。水（２２５ｍｌ）を２５～３０℃で投入した。硫酸４．２４ｇ（０．１６当量）を２５～３０℃で投入した。反応物の塊を１００～１０５℃に加熱した。その塊を３時間維持した。反応の完了後、その塊を２５～３０℃に冷却した。その塊をトルエン（７５０ｍｌ×２）で抽出した。トルエン層を合わせ、２５～３０℃で水（３００ｍｌ×２）で洗浄した。トルエン層を２５～３０℃で１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。トルエン層を２５～３０℃で塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。その層を硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥させ、５０～６０℃で真空蒸留した。十分に脱気して、粗製物である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（ＩＶ）（１３０ｇ）を得た（収率８８．９％）。ＨＰＬＣ純度：５２％；ＨＰＬＣ分析：５１．４５％。
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（式（ＩＶ）の化合物）の調製
例２で得た２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩＩ）（１５０ｇ）を２５～３０℃で酢酸（１．０１２Ｌ）に投入した。水（２２５ｍｌ）を２５～３０℃で投入した。硫酸４．２４ｇ（０．１６当量）を２５～３０℃で投入した。反応物の塊を１００～１０５℃に加熱した。その塊を３時間維持した。反応の完了後、その塊を２５～３０℃に冷却した。その塊をトルエン（７５０ｍｌ×２）で抽出した。トルエン層を合わせ、２５～３０℃で水（３００ｍｌ×２）で洗浄した。トルエン層を２５～３０℃で１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。トルエン層を２５～３０℃で塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。その層を硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥させ、５０～６０℃で真空蒸留した。十分に脱気して、粗製物である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（ＩＶ）（１３０ｇ）を得た（収率８８．９％）。ＨＰＬＣ純度：５２％；ＨＰＬＣ分析：５１．４５％。
例５
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（式（ＩＶ）の化合物）の調製
酢酸（７９６Ｌ）を２５～３０℃で２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩＩ）（１１８ｋｇ）に投入し、撹拌して均質な混合物を得た。水（１８０Ｌ）を２５～３０℃でその反応混合物に投入した。硫酸３．３４ｋｇを２５～３０℃で１０～２０分かけて徐々にその反応混合物に投入した。反応物の塊を１００～１０５℃に加熱した。その塊を３時間維持した。反応の完了後、その塊を２５～３０℃に冷却した。その塊をトルエン（５９０Ｌ×２）で抽出した。トルエン層を合わせ、２５～３０℃で水（２３５Ｌ×２）で洗浄した。トルエン層を２５～３０℃で１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２３５Ｌ）で洗浄した。トルエン層を２５～３０℃で１０％塩水（２３５Ｌ）で洗浄した。その層を硫酸ナトリウム（１１．８ｋｇ）で乾燥させ、５０～６０℃未満で真空下で蒸留した。よく脱気して、粗製油分（ｃｒｕｄｅ ｏｉｌ）である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（ＩＶ）（１１１ｋｇ）を得た（収率９４．０６％）。ＨＰＬＣ純度：６７．２５％；ＨＰＬＣ分析：４５．０８％。
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（式（ＩＶ）の化合物）の調製
酢酸（７９６Ｌ）を２５～３０℃で２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－メチル－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＩＩＩ）（１１８ｋｇ）に投入し、撹拌して均質な混合物を得た。水（１８０Ｌ）を２５～３０℃でその反応混合物に投入した。硫酸３．３４ｋｇを２５～３０℃で１０～２０分かけて徐々にその反応混合物に投入した。反応物の塊を１００～１０５℃に加熱した。その塊を３時間維持した。反応の完了後、その塊を２５～３０℃に冷却した。その塊をトルエン（５９０Ｌ×２）で抽出した。トルエン層を合わせ、２５～３０℃で水（２３５Ｌ×２）で洗浄した。トルエン層を２５～３０℃で１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２３５Ｌ）で洗浄した。トルエン層を２５～３０℃で１０％塩水（２３５Ｌ）で洗浄した。その層を硫酸ナトリウム（１１．８ｋｇ）で乾燥させ、５０～６０℃未満で真空下で蒸留した。よく脱気して、粗製油分（ｃｒｕｄｅ ｏｉｌ）である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（ＩＶ）（１１１ｋｇ）を得た（収率９４．０６％）。ＨＰＬＣ純度：６７．２５％；ＨＰＬＣ分析：４５．０８％。
例６
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（式（ＩＶ）の化合物）の精製
ｉ）１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（式（Ｖ）の化合物）の合成
粗製物２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（ＩＶ）（２５０ｇｍｓ）を窒素雰囲気下２５～３０℃でＭＤＣ（１５００ｍｌ）に投入した。トリエチルアミン（１４０ｇ）を、２５～３０℃で２０～３０分間にわたってその反応混合物に投入した。無水酢酸（１２８ｇｍｓ）を２５～３０℃で６０～７５分間でその混合物に投入し、その混合物を撹拌して均質な混合物を得て、１２時間維持した。反応の完了後、水（５００ｍｌ）を２５～３０℃で３０～４５分にわたってその反応物の塊に投入した。ＭＤＣ層を分離し、水層を再びＭＤＣ（５００ｍｌ）で抽出した。１％酢酸（５００ｍｌ）をＭＤＣ層に投入し、１分間撹拌した。ＭＤＣ層を分離し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。ＭＤＣ層を減圧下で濃縮し、１時間脱気した。得られた油分をメタノール（２５０ｍｌ×２）でストリップし（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）、３０～４５分間脱気した。得られた粗製油分にメタノール（５００ｍｌ）を加え、その混合物を撹拌しながら５０～５５℃で２時間加熱した。その塊を２５～３０℃に徐々に冷却し、塊を２５～３０℃で４～６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、３０分間吸引乾燥し、メタノール（１２５ｍｌ）で洗浄し、濾過した。得られた固体を再びメタノール（３９０ｍｌ）中でスラリーにし、５０～５５℃に加熱し、１時間維持した。その塊を２５～３０℃に徐々に冷却し、２５～３０℃で２時間撹拌した。湿った固形物（ｔｈｅ ｗｅｔ ｃａｋｅ）をメタノール（６５ｍｌ）で洗浄し、その固形物を３０～４０℃で８時間乾燥させ、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（１１８ｇｍ）を得た（収率４３．８％）。単離した１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）を、さらに、メタノール（１１８０ｍｌ）で精製し、６０～６５℃に加熱し、１時間維持した。その塊を徐々に３０～３５℃に冷却した。その塊を、３０分間撹拌した後、濾過した。その固体をメタノール（１１８ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。得られた固体を、上記のようにメタノール（１１８０ｍｌ）で再度精製した。乾燥後、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（９８ｇｍ）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．４１％）。
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（式（ＩＶ）の化合物）の精製
ｉ）１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（式（Ｖ）の化合物）の合成
粗製物２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（ＩＶ）（２５０ｇｍｓ）を窒素雰囲気下２５～３０℃でＭＤＣ（１５００ｍｌ）に投入した。トリエチルアミン（１４０ｇ）を、２５～３０℃で２０～３０分間にわたってその反応混合物に投入した。無水酢酸（１２８ｇｍｓ）を２５～３０℃で６０～７５分間でその混合物に投入し、その混合物を撹拌して均質な混合物を得て、１２時間維持した。反応の完了後、水（５００ｍｌ）を２５～３０℃で３０～４５分にわたってその反応物の塊に投入した。ＭＤＣ層を分離し、水層を再びＭＤＣ（５００ｍｌ）で抽出した。１％酢酸（５００ｍｌ）をＭＤＣ層に投入し、１分間撹拌した。ＭＤＣ層を分離し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。ＭＤＣ層を減圧下で濃縮し、１時間脱気した。得られた油分をメタノール（２５０ｍｌ×２）でストリップし（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）、３０～４５分間脱気した。得られた粗製油分にメタノール（５００ｍｌ）を加え、その混合物を撹拌しながら５０～５５℃で２時間加熱した。その塊を２５～３０℃に徐々に冷却し、塊を２５～３０℃で４～６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、３０分間吸引乾燥し、メタノール（１２５ｍｌ）で洗浄し、濾過した。得られた固体を再びメタノール（３９０ｍｌ）中でスラリーにし、５０～５５℃に加熱し、１時間維持した。その塊を２５～３０℃に徐々に冷却し、２５～３０℃で２時間撹拌した。湿った固形物（ｔｈｅ ｗｅｔ ｃａｋｅ）をメタノール（６５ｍｌ）で洗浄し、その固形物を３０～４０℃で８時間乾燥させ、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（１１８ｇｍ）を得た（収率４３．８％）。単離した１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）を、さらに、メタノール（１１８０ｍｌ）で精製し、６０～６５℃に加熱し、１時間維持した。その塊を徐々に３０～３５℃に冷却した。その塊を、３０分間撹拌した後、濾過した。その固体をメタノール（１１８ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。得られた固体を、上記のようにメタノール（１１８０ｍｌ）で再度精製した。乾燥後、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（９８ｇｍ）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．４１％）。
ｉｉ）２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトース（式（Ａ）の化合物）の合成
メタノール（５５０ｍｌ）とトルエン（５５０ｍｌ）との混合物に、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（１１０ｇ）を２５～３０℃で投入した。その反応混合物を１５～３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２．６ｇ）を反応物の塊に投入し、２５～３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応物の塊を、塩化アンモニウムを用いてｐＨ７～８に調整した。反応物の塊を濾過し、濾液を減圧下、４５～５０℃で蒸留した。得られた残留物に、トルエン（５５０ｍｌ）及び水（２２０ｍｌ）を投入し、その混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン（１１０ｍｌ）で再度抽出した。トルエン層を合わせ、トルエンを真空下、４５～５５℃で蒸留除去した。その残留物を十分に脱気し、ヘプタン（５５０ｍｌ）中の１０％トルエンを投入し、その塊を１２～１３時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、０．５Ｖヘプタンで洗浄し、吸引乾燥した。その固体を真空下３０～３５℃で乾燥させ、９２ｇの２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトース（Ａ）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．８％。
メタノール（５５０ｍｌ）とトルエン（５５０ｍｌ）との混合物に、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（１１０ｇ）を２５～３０℃で投入した。その反応混合物を１５～３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２．６ｇ）を反応物の塊に投入し、２５～３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応物の塊を、塩化アンモニウムを用いてｐＨ７～８に調整した。反応物の塊を濾過し、濾液を減圧下、４５～５０℃で蒸留した。得られた残留物に、トルエン（５５０ｍｌ）及び水（２２０ｍｌ）を投入し、その混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン（１１０ｍｌ）で再度抽出した。トルエン層を合わせ、トルエンを真空下、４５～５５℃で蒸留除去した。その残留物を十分に脱気し、ヘプタン（５５０ｍｌ）中の１０％トルエンを投入し、その塊を１２～１３時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、０．５Ｖヘプタンで洗浄し、吸引乾燥した。その固体を真空下３０～３５℃で乾燥させ、９２ｇの２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトース（Ａ）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．８％。
例７
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（式（ＩＶ）の化合物）の精製
ｉ）１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（式（Ｖ）の化合物）の合成
粗製物２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（ＩＶ）（１４２ｋｇ）を、窒素雰囲気下、２５～３０℃でＭＤＣ（８５０Ｌ）に投入した。トリエチルアミン（７９．５２ｋｇ）を、２５～３０℃で２０～３０分間にわたってその反応混合物に投入した。無水酢酸（７２．７０ｋｇ）を２５～３０℃で６０～９０分にわたってその混合物に投入し、その混合物を撹拌して均質な混合物を得て、８時間維持した。反応完了後、反応物の塊に水（２８５Ｌ）を投入した。ＭＤＣ（２８５Ｌ）を２５～３０℃で水層に加え、１０分間撹拌した。１％酢酸（２８５Ｌ）をＭＤＣ層に投入し、１５分間撹拌した。ＭＤＣ層を分離し、ＭＤＣを真空下で蒸留した。反応物の塊にメタノール（１４０Ｌ）を加えた。メタノールを５０～５５℃未満の真空下で蒸留した。得られた粗製油分をメタノール（１４０Ｌ）に投入し、混合物を撹拌しながら５０～５５℃で２時間加熱した。メタノールを５０～５５℃未満の真空下で蒸留した。反応物の塊にメタノール（５７０Ｌ）を投入し、５０～５５℃に加熱し、２時間維持した。その塊を徐々に２５～３０℃に冷却し、４～６時間維持した。その塊を遠心分離し、メタノール（７０Ｌ）で洗浄し、スピン乾燥して、６０ｋｇの表題の化合物を得た。得られた湿った固形物を３５～４０℃で乾燥させた。乾燥物の重量は４８ｋｇであった（ＨＰＬＣ純度＞９０％）。さらに、単離された１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）をメタノール（４８０Ｌ）で精製し、６０～６５℃に加熱して１時間維持した。その塊を徐々に３０～３５℃に冷却した。３０分間撹拌した後、その塊を濾過した。その固体をメタノール（４８Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させた。得られた固体を上記のようにメタノール（４８０Ｌ）で再度精製し、乾燥後に１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（４２ｋｇ）を得た（ＨＰＬＣ純度：９８．８％）。
２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（式（ＩＶ）の化合物）の精製
ｉ）１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（式（Ｖ）の化合物）の合成
粗製物２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトピラノース（ＩＶ）（１４２ｋｇ）を、窒素雰囲気下、２５～３０℃でＭＤＣ（８５０Ｌ）に投入した。トリエチルアミン（７９．５２ｋｇ）を、２５～３０℃で２０～３０分間にわたってその反応混合物に投入した。無水酢酸（７２．７０ｋｇ）を２５～３０℃で６０～９０分にわたってその混合物に投入し、その混合物を撹拌して均質な混合物を得て、８時間維持した。反応完了後、反応物の塊に水（２８５Ｌ）を投入した。ＭＤＣ（２８５Ｌ）を２５～３０℃で水層に加え、１０分間撹拌した。１％酢酸（２８５Ｌ）をＭＤＣ層に投入し、１５分間撹拌した。ＭＤＣ層を分離し、ＭＤＣを真空下で蒸留した。反応物の塊にメタノール（１４０Ｌ）を加えた。メタノールを５０～５５℃未満の真空下で蒸留した。得られた粗製油分をメタノール（１４０Ｌ）に投入し、混合物を撹拌しながら５０～５５℃で２時間加熱した。メタノールを５０～５５℃未満の真空下で蒸留した。反応物の塊にメタノール（５７０Ｌ）を投入し、５０～５５℃に加熱し、２時間維持した。その塊を徐々に２５～３０℃に冷却し、４～６時間維持した。その塊を遠心分離し、メタノール（７０Ｌ）で洗浄し、スピン乾燥して、６０ｋｇの表題の化合物を得た。得られた湿った固形物を３５～４０℃で乾燥させた。乾燥物の重量は４８ｋｇであった（ＨＰＬＣ純度＞９０％）。さらに、単離された１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）をメタノール（４８０Ｌ）で精製し、６０～６５℃に加熱して１時間維持した。その塊を徐々に３０～３５℃に冷却した。３０分間撹拌した後、その塊を濾過した。その固体をメタノール（４８Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させた。得られた固体を上記のようにメタノール（４８０Ｌ）で再度精製し、乾燥後に１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（４２ｋｇ）を得た（ＨＰＬＣ純度：９８．８％）。
ｉｉ）２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトース（式（Ａ）の化合物）の合成
メタノール（５２５Ｌ）及びトルエン（６２５Ｌ ｍｌ）の混合物に、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（１２５ｋｇ）を窒素下で２５～３０℃で投入した。その反応混合物を１５～３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２．８７ｋｇ）を反応物の塊に投入し、２５～３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応物の塊を、塩化アンモニウムを用いてｐＨ７～８に調整した。反応物の塊を濾過し、濾液を５０℃未満の真空下で蒸留した。得られた残留物に、トルエン（６２５Ｌ）及び水（２５０Ｌ）を投入し、その混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン（１２５Ｌ）で再度抽出した。トルエン層を合わせ、トルエンを真空下５０℃未満で蒸留除去した。残留物を十分に脱気し、ヘプタン（６２５Ｌ）及びトルエン（１０Ｌ）を投入し、その塊を１２～１３時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、ヘプタン（６３Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。得られた湿った固形物を、２５～３０℃でトルエン（３５Ｌ）及びヘプタン（６９０Ｌ）の混合物に加えた。その塊を窒素下、２５～３０℃で１～２時間撹拌した。その塊を遠心分離し、スピン乾燥させた。湿った固形物をヘプタン（６９Ｌ）で洗浄した。その生成物を３０～３５℃で乾燥させ、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトース（９４ｋｇ）（Ａ）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９％。
メタノール（５２５Ｌ）及びトルエン（６２５Ｌ ｍｌ）の混合物に、１－アセテート－２，３，４，６－テトラキス－Ｏ－（フェニルメチル）－Ｄ－ガラクトピラノース（Ｖ）（１２５ｋｇ）を窒素下で２５～３０℃で投入した。その反応混合物を１５～３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２．８７ｋｇ）を反応物の塊に投入し、２５～３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応物の塊を、塩化アンモニウムを用いてｐＨ７～８に調整した。反応物の塊を濾過し、濾液を５０℃未満の真空下で蒸留した。得られた残留物に、トルエン（６２５Ｌ）及び水（２５０Ｌ）を投入し、その混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン（１２５Ｌ）で再度抽出した。トルエン層を合わせ、トルエンを真空下５０℃未満で蒸留除去した。残留物を十分に脱気し、ヘプタン（６２５Ｌ）及びトルエン（１０Ｌ）を投入し、その塊を１２～１３時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、ヘプタン（６３Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。得られた湿った固形物を、２５～３０℃でトルエン（３５Ｌ）及びヘプタン（６９０Ｌ）の混合物に加えた。その塊を窒素下、２５～３０℃で１～２時間撹拌した。その塊を遠心分離し、スピン乾燥させた。湿った固形物をヘプタン（６９Ｌ）で洗浄した。その生成物を３０～３５℃で乾燥させ、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトース（９４ｋｇ）（Ａ）を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．９％。
本発明の文脈では、本発明の方法は、環境に優しく、費用効果の高い方法である。さらに、モノ－、ジ－、トリ－、ペンタ－ベンジル化ガラクトース不純物及びジベンジルエーテル不純物は、本発明の方法によるアシル化によって効果的に除去される。本発明の方法は、一般的な精製技術で２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－ガラクトースの純度を達成するための容易な方法である。さらに、生成物からの不純物の分離は非常に容易であり、本発明の方法は、最大の純度を有する最終生成物を、高収率でもたらす。
本発明の特定の実施形態の前述の説明は、例示及び説明の目的で提示されている。それらは、網羅的であること又は本発明を開示された正確な形式に限定することを意図するものではなく、明らかに、上記の教示に照らして多くの改良及び変形が可能である。
実施形態は、本発明の原理及びその実際の利用を最もよく説明するために選択及び説明され、それにより、当業者が本発明及び考えられる特定の用途に適した様々な改良を伴う様々な実施形態を最もよく利用できるようにする。
状況が好都合であることを示唆し又は示す場合には、同等物の様々な省略及び置換が考えられるが、それは、本発明の思想又は範囲から逸脱することなく、適用又は実施を含めることを意図している。
Claims (26)
- 式（Ａ）の化合物の調製方法であって、
ｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で所定のアシル化剤を用い、前記式（ＩＶ）の化合物をアシル化して式（Ｖ）の化合物を形成し、メタノール中で式（Ｖ）の化合物を精製すること、
ｉｉ．所定の塩基及び所定の溶媒の存在下で、所定の温度で、前記式（Ｖ）の化合物を加水分解して前記式（Ａ）の化合物を形成すること
- 請求項１に記載の調製方法において、
ステップａにおける前記所定の触媒は、塩酸及び硫酸の群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｂにおける前記所定の極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びテトラヒドロフランの群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｂにおける前記所定の相転移触媒は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロライド（ＴＢＡＣ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡ）、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド（Ａｌｉｑｕａｔ－３３６）、セチルトリエチルアンモニウムクロライド（ＣＴＥＡＬ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド（ＢＴＢＡＣ１）、及びテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）の群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｂにおける前記所定の塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｂにおける前記所定の試薬は、ハロゲン化ベンジルの群から選択され、該ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジル、臭化ベンジル及びヨウ化ベンジル、の群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｂにおける前記塩基の量は、４．５～２４モル当量である、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｂにおける前記試薬の量は、５～１５．５モル当量である、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｂで、前記所定の試薬を前記所定の塩基とともに添加することを、各ロットで、１５～２０℃の所定の温度で、４０～４５分の所定の時間行う、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｃにおける前記所定の酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸及び酢酸、の群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
前記所定の酸の所定の混合物は、硫酸及び酢酸から選択される、調製方法。 - 請求項１１に記載の調製方法において、
前記所定の酸の前記混合物における所定の比率は、０．９６：６～９．６：１７である、調製方法。 - 請求項１１に記載の調製方法において、
酢酸の所定の体積／体積（ｖ／ｖ）割合は、６～１７ｖ／ｖ％である、調製方法。 - 請求項１１に記載の調製方法において、
硫酸の所定の量は、０．１～１モル当量である、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｉにおける前記所定のアシル化剤は、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、プロピオン酸クロライド及び無水プロピオン酸、の群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｉにおける前記所定の塩基は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、の群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｉにおける前記所定の溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、及びジクロロエタンの群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｉにおける前記所定の温度は、２５～３０℃である、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｉｉにおける前記所定の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸リチウム、の群から選択される所定の炭酸塩、並びに重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム及び重炭酸マグネシウム、の群から選択される重炭酸塩、の群から選択される、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
ステップｉｉにおける前記所定の溶媒は、アルコール溶媒、アルキルベンジル溶媒及び／又はそれらの混合物、の群から選択される、調製方法。 - 請求項２０に記載の調製方法において、
前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール及びイソブタノール、の群から選択される、調製方法。 - 請求項２０に記載の調製方法において、
前記アルキルベンジル溶媒は、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、４－エチルトルエン、ジメチルベンゼン、トリメチルベンゼン及びシメン、の群から選択される、調製方法。 - 請求項２０に記載の調製方法において、
ステップｉｉでは、メタノールから選択されるアルコール溶媒と、トルエンから選択されるアルキルベンジル溶媒との、所定の混合物である、調製方法。 - 請求項２３に記載の調製方法において、
所定の体積／体積割合は、メタノールが４～８ｖ／ｖ％であり、トルエンが４～８ｖ／ｖ％である、調製方法。 - 請求項２０～２４のいずれか１項に記載の調製方法において、
メタノールとトルエンとの比率は、０．５：１～１：０．５である、調製方法。 - 請求項１に記載の調製方法において、
前記式（Ａ）の化合物は、ＨＰＬＣ純度が９７～９９．５％であり、収率が５０～８０％である、調製方法。
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| CN100360543C (zh) * | 2006-04-11 | 2008-01-09 | 四川师范大学 | 一种环己五醇磷酸酯胺盐的制备方法 |
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| WO2007125203A1 (fr) | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Institut National Des Sciences Appliquees De Rouen (Insa) | Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation notamment pour la preservation de materiaux biologiques. |
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