CN112262148A - 改进的用于制备2,3,4,6-四-o-苄基-d-半乳糖的方法 - Google Patents

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CN112262148A CN201980039217.4A CN201980039217A CN112262148A CN 112262148 A CN112262148 A CN 112262148A CN 201980039217 A CN201980039217 A CN 201980039217A CN 112262148 A CN112262148 A CN 112262148A
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帕瑞玛尔·哈斯穆克拉尔·德赛
巴拉特库马尔·苏伦德拉·帕特拉瓦勒
古鲁帕萨德·马诺哈·库尔卡尼
尼汀·巴布罗·卡贾勒
苏波德·瓦辛特·乔达里
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Abstract

本文提供了一种改进的用于制备D‑半乳糖的苄基化衍生物，特别是2,3,4,6‑四‑O‑苄基‑D‑半乳糖的方法，该方法具有更高的产率和更高的纯度，杂质减少，具有成本效益。

Description

改进的用于制备2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法
技术领域
本发明总体上涉及一种用于制备D-半乳糖的苄基化衍生物的方法，更具体地涉及一种改进的用于制备2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法，该方法具有更高的产率和更高的纯度，杂质减少。
背景技术
甲基-D-吡喃半乳糖苷和D-半乳糖的苄基化衍生物用作用于合成许多活性药物成分及其中间体的前体。这些化合物用于合成胆甾烷、脱氧半乳糖野生霉素，诸如Lucerastat等。
2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖(A)的纯形式非常重要，因为其最终用途是用作用于合成许多活性药物成分和中间体的前体。
Figure BDA0002826169840000011
Carbohydrate Research,345(12),1663-1684；2010公开了通过在氢化钠作为碱和二甲基甲酰胺作为溶剂的存在下使甲基-D-吡喃半乳糖苷与苄基溴反应来制备2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖苷。然而，获得的产率非常低，在25％至50％的范围内。
JP2006083091公开了在6当量的氢化钠在二甲基甲酰胺中的存在下使用6当量的苄基溴使甲基-D-吡喃半乳糖苷苄基化，形成2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖苷。据报道产率为70％，然而反应时间为17小时，并且后处理部分也非常长，这在更大规模生产中是不可能的。
氢化钠作为在石蜡油中的分散体可以商业购买，因此获得的四苄基单糖具有石蜡油杂质。氢化钠是易燃的，并且该方法中还具有存储、运输和使用风险，特别是在大规模生产中。在与氢化钠反应过程中，在添加苄基卤期间，在加水之后的处理期间，还有在淬灭期间都观察到了放热反应。
Journal of Carbohydrate Chemistry,6(4),645-660,1987公开了使用廉价的商业购买的甲基α-d-甘露吡喃糖苷作为起始原料来合成过苄基化的甲基-4-D-甘露吡喃糖苷。用苄基氯(7.3mmol)和粉状KOH(11.6mmol)对甲基α-d-甘露吡喃糖苷(1mmol)进行处理。该反应在室温下，在4至5体积的溶剂DMSO中进行。反应完成至少需要15小时，据报道产率为66％至87％。在给定摩尔数的苄基溴和碱的情况下，完成反应所需的时间为15小时。尽管报道的产率为约66％至87％，但是其被单、二、三、五苄基化半乳糖杂质污染。
用常规纯化技术难以获得纯的2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖。由于产物被单、二、三、五苄基化的半乳糖杂质和二苄基醚杂质污染，因此除去这些杂质需要反复纯化，最终会导致产物损失。而且，由于与产物相似的性质，从产品中分离杂质非常困难。因此，需要一种特定的纯化技术以不影响产物的产率。
因此，需要开发一种用于半乳糖的O-苄基化的方法，该方法考虑到了诸如以下的因素：根据碱的种类的碱的完美化学计量、添加试剂的技术和时间，以及对反应条件的优化等，以获得有效的O-苄基化。此外，需要一种能克服现有技术的上述缺点的改进的用于制备甲基-D-吡喃半乳糖苷和D-半乳糖的苄基化衍生物的方法。
发明目的
本发明的目的是提供一种改进的用于制备D-半乳糖的苄基化衍生物，特别是2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法，该方法具有更高的产率和更高的纯度。
本发明的另一个目的是提供一种改进的用于制备D-半乳糖的苄基化衍生物，特别是2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的方法，该方法涉及使用易于存储和产业化的更安全的试剂。
发明内容
在总的方面，本发明涉及一种改进的用于制备纯形式的式(A)的化合物的方法。
在另一方面，本发明涉及式(IV)的化合物的纯化方法，以不含杂质并获得优质的纯形式的式(A)化合物。
在一个优选的实施方式中，公开了一种用于制备式(A)化合物的方法。
Figure BDA0002826169840000031
该方法包括：
a.在预定加热温度下，在预定催化剂和预定溶剂的存在下，使式(I)的化合物O-甲基化为式(II)的化合物；
Figure BDA0002826169840000032
b.在预定相转移催化剂的存在下，使式(II)的化合物在预定极性非质子溶剂中反应以获得反应混合物；在预定温度下向反应混合物中加入预定碱和预定试剂以形成式(III)化合物；
Figure BDA0002826169840000041
c.在预定温度下，在预定酸的混合物的存在下，使式(III)化合物转化为式(IV)化合物；
Figure BDA0002826169840000042
d.将式(IV)的化合物纯化为式(A)的化合物，
Figure BDA0002826169840000043
所述纯化方法包括以下步骤：
i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使式(IV)的化合物酰化，以形成式(V)的化合物；以及
Figure BDA0002826169840000051
ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使式(V)的化合物水解以形成式(A)的化合物。
Figure BDA0002826169840000052
根据该实施方式，步骤(a)中的预定催化剂选自盐酸和硫酸的组中。加热温度为65℃至70℃。步骤(b)中的预定极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃的组中，优选二甲基亚砜(DMSO)。步骤(b)中的预定相转移催化剂选自四正丁基氯化铵(TBAC)、四正丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、甲基三辛基氯化铵(Aliquat-336)、鲸蜡基三乙基氯化铵(CTEAL)、苄基三丁基氯化铵(BTBAC1)、四正丁基氟化铵(TBAF)的组中，优选四正丁基溴化铵(TBAB)。步骤(b)中的预定碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠和叔丁醇钾的组中，优选氢氧化钾。步骤(b)中的预定试剂选自苄基卤的组中，其中苄基卤选自苄基氯、苄基溴和苄基碘的组中。步骤(b)中所使用的碱的量在4.5摩尔当量至24摩尔当量范围内，优选为6摩尔当量至16摩尔当量，更优选9摩尔当量。步骤(b)中试剂的量在5摩尔当量至15.5摩尔当量的范围内，优选为5摩尔当量至10摩尔当量，更优选5.7摩尔当量。步骤(b)中反应的预定温度的范围为5℃至30℃，优选为10℃至25℃，更优选为15℃至20℃。在步骤(b)中，伴随有预定碱的加入的预定试剂的加入分批进行，每批在40分钟至45分钟的预定时间段内并在15℃至20℃的预定温度下进行。步骤(c)中的预定酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸和乙酸的组中。预定酸的预定混合物选自硫酸和乙酸。预定酸的混合物的预定比例为0.96∶6至9.6∶17。所使用的乙酸的预定体积/体积百分比为6v/v％至17v/v％，优选为6v/v％至10v/v％，并且更优选为6.75v/v％。所使用的硫酸的预定量的范围为0.1摩尔当量至1摩尔当量，优选0.16摩尔当量。步骤(c)中的反应温度在90℃至110℃的范围内，优选在100℃至105℃的范围内进行。步骤(d)、(i)中的预定酰化剂选自乙酸、乙酸酐、丙酸、丙酰氯和丙酸酐的组中，并且步骤(d)、(i)中的预定碱选自三乙胺和二异丙基乙胺(DIPEA)的组中。此外，步骤(d)、(i)中的预定溶剂选自氯化溶剂的组中，该氯化溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷的组中，优选二氯甲烷，并且步骤(i)中的反应温度范围为25℃至30℃。步骤(d)、(ii)中的预定碱选自预定碳酸盐和碳酸氢盐的组中，该预定碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸铵、碳酸铯、碳酸钡、碳酸镁、碳酸锂的组中，该碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢钙、碳酸氢铵、碳酸氢镁的组中。此外，步骤(d)、(ii)中的预定溶剂选自醇溶剂、烷基苄基溶剂和/或它们的混合物的组中，其中醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇的组中，优选甲醇，并且烷基苄基溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、4-乙基甲苯、二甲基苯、三甲基苯、异丙基甲苯的组中，优选甲苯。在步骤(d)、(ii)中，使用选自甲醇的醇溶剂和选自甲苯的烷基苄基溶剂的预定混合物。甲醇的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，甲苯的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，甲醇的预定体积优选为5v/v％，且甲苯的预定体积/体积优选为5v/v％，其中甲醇与甲苯的比例为0.5∶1至1∶0.5。式(A)化合物的HPLC纯度为97％至99.5％，产率为50％至80％。
在本发明的一个实施方式中，在步骤(b)中伴随有预定碱的加入的预定试剂的加入分批进行，每批在40分钟至45分钟的预定时间段内在15℃至20℃的预定温度下进行。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(c)中的预定酸的预定混合物选自硫酸和乙酸。
在本发明的又一个实施方式中，步骤(c)中预定酸的混合物的预定比例为0.96∶6至9.6∶17。
在本发明的另一个实施方式中，在步骤(d)、(ii)中，使用选自甲醇的醇溶剂和选自甲苯的烷基苄基溶剂的预定混合物。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(d)、(ii)中甲醇的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，优选为5v/v％。
在本发明的又一个实施方式中，步骤(d)、(ii)中甲苯的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，优选为5v/v％。
在本发明的另一个实施方式中，步骤(d)、(ii)中甲醇与甲苯的比例为0.5∶1至1∶0.5。
在另一个实施方式中，公开了式(IV)的化合物的纯化方法，以形成纯的式(A)的化合物。
Figure BDA0002826169840000071
该纯化方式包括以下步骤：
i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使式(IV)的化合物酰化，以形成式(V)的化合物；以及
Figure BDA0002826169840000081
ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使式(V)的化合物水解以形成式(A)的化合物。
Figure BDA0002826169840000082
根据该实施方式，步骤(i)中的预定酰化剂选自乙酸、乙酸酐、丙酸、丙酰氯和丙酸酐的组中。步骤(i)中的预定碱选自三乙胺和二异丙基乙胺(DIPEA)的组中。步骤(i)中的预定溶剂选自氯化溶剂的组中，该氯化溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷的组中，优选二氯甲烷。步骤(i)中的反应温度范围为25℃至30℃。步骤(ii)中的预定碱选自预定碳酸盐和碳酸氢盐的组中，该预定碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸铵、碳酸铯、碳酸钡、碳酸镁、碳酸锂的组中，该碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢钙、碳酸氢铵、碳酸氢镁的组中。此外，步骤(ii)中的预定溶剂选自醇溶剂、烷基苄基溶剂和/或它们的混合物的组中，其中醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇的组中，优选甲醇，并且烷基苄基溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、4-乙基甲苯、二甲基苯、三甲基苯、异丙基甲苯的组中，优选甲苯。在步骤(ii)中，使用选自甲醇的醇溶剂和选自甲苯的烷基苄基溶剂的预定混合物，其中甲醇的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，甲苯的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，甲醇的预定体积优选为5v/v％，且甲苯的预定体积/体积优选为5v/v％。甲醇与甲苯的比例为0.5∶1至1∶0.5。式(A)化合物的HPLC纯度为97％至99.5％，产率为50％至80％。
具体实施方式
如以下在优选实施方式中所描述的，通过本发明实现了本发明的前述目的，并且克服了与现有技术、工艺和方法相关的问题和缺点。
本文使用的所有材料均如本文所述是商业购买的或由本文所述的商业购买的材料制备的。
尽管为了清楚起见，在下面的描述中使用了特定术语，但是这些术语旨在仅指代本发明的被选择用于在附图中进行图示说明的特定结构，而不旨在限定或限制本发明的范围。
说明书中对“优选实施方式”的提及是指详细描述的特定特征、结构、特性或功能，从而省略了对已知构造和功能的描述以清楚地描述本发明。
糖类化合物的O-苄基化所需的碱的化学计量不是普遍性的，而是特定于糖类化合物底物。所要求保护的碱的化学计量和种类以及以高产率进行O-烷基化的条件特定于半乳糖，并且与在所采用的反应条件下的其几何构型和稳定性相关。使半乳糖有效O-烷基化的反应条件特定于半乳糖，并且报道的用于其他糖类化合物底物的类似转化的方法并不能完全适用。
在本发明的一个实施方式中，公开了一种改进的用于制备纯形式的式(A)化合物的方法。
Figure BDA0002826169840000101
该方法包括：
a.在预定加热温度下，在预定催化剂和预定溶剂的存在下，使式(I)的化合物O-甲基化为式(II)的化合物；
Figure BDA0002826169840000102
b.在预定相转移催化剂的存在下，使式(II)的化合物在预定极性非质子溶剂中反应以获得反应混合物；在预定温度下向反应混合物中加入预定碱和预定试剂以形成式(III)化合物；
Figure BDA0002826169840000103
c.在预定温度下，在预定酸的混合物的存在下，使式(III)化合物转化为式(IV)化合物；
Figure BDA0002826169840000111
d.将式(IV)的化合物纯化为式(A)的化合物，
Figure BDA0002826169840000112
所述纯化方法包括以下步骤：
i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使式(IV)的化合物酰化为式(V)的化合物；以及
Figure BDA0002826169840000113
ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使式(V)的化合物水解为式(A)的化合物。
Figure BDA0002826169840000121
Figure BDA0002826169840000122
根据该实施方式，公开了一种在步骤(a)中将式(I)的化合物O-甲基化为式(II)的化合物的方法，其中包括O-甲基化的该方法通过在预定加热温度下使式(I)化合物在预定溶剂中与催化剂反应来进行。
Figure BDA0002826169840000123
在该实施方式中，预定催化剂选自盐酸和硫酸的组中。选择的预定溶剂是甲醇。此外，加热温度的范围为65℃至70℃。式(I)的化合物是β-D-半乳糖。式(II)的化合物是甲基-D-吡喃半乳糖苷。
根据该实施方式，公开了一种在步骤(b)中将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物的方法，其中该方法包括以下步骤：在预定相转移催化剂存在下，使式(II)的化合物与预定极性非质子溶剂反应，以获得反应混合物；以及在预定温度下向该反应混合物中加入预定碱和预定试剂以形成式(III)化合物。
Figure BDA0002826169840000131
在该实施方式中，极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃的组中，优选DMSO。该相转移催化剂选自四正丁基氯化铵(TBAC)、四正丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、甲基三辛基氯化铵(Aliquat-336)、鲸蜡基三乙基氯化铵(CTEAL)、苄基三丁基氯化铵(BTBAC1)、四正丁基氟化铵(TBAF)的组中，优选四正丁基溴化铵(TBAB)。该方法中使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠和叔丁醇钾的组中，优选氢氧化钾。所使用的碱的量为4.5摩尔当量至24摩尔当量，优选6摩尔当量至16摩尔当量，更优选9摩尔当量。所使用的试剂选自苄基卤的组中，其中苄基卤选自苄基氯、苄基溴和苄基碘的组中。试剂的量在5摩尔当量至15.5摩尔当量的范围内，优选5摩尔当量至10摩尔当量，并且更优选5.7摩尔当量。反应温度的范围为5℃至30℃，优选为10℃至25℃，更优选为15℃至20℃。伴随有碱的加入的选自苄基卤的试剂的加入分批进行，共进行4批，每批在40分钟至45分钟的预定时间段内并在15℃至20℃的预定温度下进行。该反应中使用的碱使产物具有良好的一致性和产率。式(II)的化合物是甲基-D-吡喃半乳糖苷。式(III)的化合物是2,3,4,6-四-O-苄基-甲基D-吡喃半乳糖苷。
在一个实施方式中，伴随有预定碱的加入的选自苄基卤的试剂的加入分四批进行，每批在40分钟至45分钟的预定时间段内并在15℃至20℃的预定温度下进行。
根据该实施方式，公开了一种在步骤(c)中将式(III)的化合物转化为式(IV)的化合物的方法，其中该方法在预定温度下，在预定量的预定酸的混合物的存下，在预定量的水的存在下进行。
Figure BDA0002826169840000141
在该实施方式中，预定酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸和乙酸的组中，此外，预定酸的混合物选自硫酸和乙酸。预定酸的混合物的预定体积/体积百分比为0.96∶6至9.6∶17。所使用的乙酸的预定体积/体积百分比的范围为6v/v％至17v/v％，优选为6v/v％至10v/v％，并且更优选为6.75v/v％，并且所使用的硫酸的预定量的范围为0.1摩尔当量至1摩尔当量，优选0.16摩尔当量。水的预定体积/体积百分比为1v/v％至9v/v％，优选为1v/v％至3v/v％，并且更优选为1.5v/v％。进行反应的温度在90℃至110℃的范围内，优选在100℃至105℃的范围内。式(III)的化合物是2,3,4,6-四-O-苄基-甲基D-吡喃半乳糖苷。式(IV)的化合物为2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖，其为粗制形式的式(A)化合物。
根据该实施方式，公开了一种在步骤(d)中将式(IV)的化合物纯化为式(A)的化合物的纯化方法，其中所述纯化方法包括以下步骤：
i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使式(IV)的化合物酰化成式(V)的化合物；以及
ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使式(V)的化合物水解以形成式(A)的化合物。
Figure BDA0002826169840000151
在该实施方式中，在步骤(i)中，酰化剂选自乙酸、乙酸酐、丙酸、丙酰氯和丙酸酐的组中。所使用的碱选自三乙胺和二异丙基乙胺(DIPEA)的组中。该反应在选自氯化溶剂的组中的预定溶剂的存在下进行，该氯化溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷的组中，优选二氯甲烷。进行反应的温度范围为25℃至30℃。在步骤(ii)中，反应中使用的碱选自碳酸盐和碳酸氢盐的组中。所使用的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸铵、碳酸铯、碳酸钡、碳酸镁、碳酸锂的组中。此外，反应中使用的碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢钙、碳酸氢铵、碳酸氢镁。步骤(b)中使用的溶剂选自醇溶剂、烷基苄基溶剂和/或它们的混合物的组中。醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇的组中，优选甲醇；烷基苄基溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、4-乙基甲苯、二甲基苯、三甲基苯、异丙基甲苯的组中，优选甲苯。步骤(b)的反应在碳酸钾的存在下，在分别选自甲醇和甲苯的醇溶剂和烷基苄基溶剂的混合物中进行。此外，甲醇的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，并且甲苯的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％的甲苯，优选地，甲醇的预定体积/体积百分比为5v/v％，并且甲苯的预定体积/体积百分比为5v/v％。甲醇与甲苯的比为0.5∶1至1∶0.5。式(IV)的化合物为2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖，其为粗制形式的式(A)化合物。式(V)的化合物是1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖。式(A)的化合物的HPLC纯度为97％至99.5％，产率为50％至80％。
在本发明的另一个实施方式中，公开了一种式(IV)的化合物的纯化方法，以形成纯的式(A)的化合物，
Figure BDA0002826169840000161
所述纯化方法包括：
i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使式(IV)的化合物酰化成式(V)的化合物；以及
Figure BDA0002826169840000162
ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使式(V)的化合物水解以形成式(A)的化合物。
Figure BDA0002826169840000163
根据该实施方式，在步骤(i)中，预定酰化剂选自乙酸、乙酸酐、丙酸、丙酰氯和丙酸酐的组中。所使用的预定碱选自三乙胺和二异丙基乙胺(DIPEA)的组中。该反应在选自氯化溶剂的组中的预定溶剂的存在下进行，该氯化溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷的组中，优选二氯甲烷。进行反应的温度范围为25℃至30℃。
根据该实施方式，在步骤(ii)中，反应中使用的预定碱选自预定碳酸盐和碳酸氢盐的组中。所使用的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸铵、碳酸铯、碳酸钡、碳酸镁、碳酸锂的组中，并且碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢钙、碳酸氢铵、碳酸氢镁的组中。步骤(ii)中使用的溶剂选自醇溶剂、烷基苄基溶剂和/或它们的混合物的组中。醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇，和异丁醇的组中。烷基苄基溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、4-乙基甲苯、二甲基苯、三甲基苯、异丙基甲苯的组中，优选甲苯。
根据该实施方式，步骤(ii)的反应在碳酸钾的存在下，在分别选自甲醇和甲苯的醇溶剂和烷基苄基溶剂的混合物中进行。此外，甲醇的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，并且甲苯的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％的甲苯，优选地，甲醇的预定体积为5v/v％，并且甲苯的预定体积/体积为5v/v％。甲醇与甲苯的比例为0.5∶1至1∶0.5。
根据该实施方式，式(IV)的化合物为2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖，其为粗制形式的式(A)化合物。式(V)的化合物是1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖。式(A)的化合物是2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖。式(A)化合物的HPLC纯度为97％至99.5％，产率为50％至80％。
在本发明的上下文中，由于杂质的酰基衍生物的溶解度的差异，酰化产物的选择性沉淀优先于其他杂质发生。2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的纯度非常重要，因为它被用作用于合成许多活性药物成分和中间体的前体。通过本发明的方法，分离得到纯的2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖，其不含单、二、三、五苄基化半乳糖杂质和二苄基醚杂质。在本发明中，通过酰化，有效除去了单、二、三、五苄基化的半乳糖杂质和二苄基醚杂质。
用于制备式(A)化合物的方法的反应流程如下：
Figure BDA0002826169840000181
下列实施例对本发明进行了举例说明，但并不限制本发明。可以基于所公开的内容对所描述的实施例和实施方式以及其他实施方式进行变型、修改和增强。
实施例
仅公开了一些实施例和实施方式。可以基于所公开的内容对所描述的实施例和实施方式以及其他实施方式进行变型、修改和增强。
下文阐述了实施例，并举例说明了可用于实践本公开的不同的量和类型的反应物以及反应条件。然而，将显而易见的是，可以使用不同于实施例中使用的反应物的量和类型以及反应条件来实践本公开，并且所获得的装置具有根据本公开的以上和如下文指出的各种不同的性质和用途。
实施例1
甲基-D-吡喃半乳糖苷(式(II)的化合物)的制备
通过将干燥的HCl气体吹扫入预先冷却至5℃至10℃的甲醇中来制备HCl甲醇溶液。继续进行吹扫以获得在700ml甲醇中浓度为2％至2.5％的HCl含量的HCl甲醇溶液。在25℃至30℃下持续搅拌下，将HCl甲醇溶液(700ml)加入到β-D-半乳糖(I)(100g)中。将反应物料加热至65℃至70℃并保持至少4小时以获得甲基-D-吡喃半乳糖苷(II)(106g)(产率98.35％)。
实施例2
2,3,4,6-四-O-苄基-甲基D-吡喃半乳糖苷(式(III)的化合物)的制备
在25℃至30℃下，将二甲基亚砜(1250ml)加入到如实施例1中制备的甲基-D-吡喃半乳糖苷(250gms)中。搅拌反应物料，直到甲基-D-吡喃半乳糖苷(II)溶于DMSO中。将TBAB(2.5g)加入反应混合物中。将氢氧化钾(162.2g)加入混合物中并充分搅拌。将物料冷却至15℃至20℃。在15℃至20℃下于40分钟至50分钟内逐渐加入苄基溴(312.5g)。加完后，将反应物料在惰性气氛下于15℃至20℃搅拌15分钟。将第二批氢氧化钾(162.2g)加入反应物料中。在15℃至20℃下于40分钟至45分钟内加入第二批苄基溴(312.5g)。加完后，将反应物料在惰性气氛下于15℃至20℃搅拌15分钟。将第三批氢氧化钾(162.2g)加入反应物料中。在15℃至20℃下于40分钟至45分钟内加入第三批苄基溴(312.5g)。加完后，将反应物料在惰性气氛下于15℃至20℃搅拌15分钟。将第四批氢氧化钾(162.2g)加入反应物料中。在15℃至20℃下于40分钟至45分钟内加入第四批苄基溴(312.5g)。加完后，将反应物料在惰性气氛下于15℃至20℃搅拌15分钟。在另一个圆底烧瓶中，在25℃至30℃下，将水(2.5L)加入到乙酸(380g)和甲苯(1250ml)的混合物中。将混合物冷却至15℃至20℃，并在15℃至20℃下将上述反应物料缓慢加入混合物中。将物料搅拌15分钟，并在25℃至30℃下用甲苯(1250ml)萃取水性层。在25℃至30℃下用水(1250ml)洗涤有机层，并搅拌10分钟。在25℃至30℃下用4％乙酸(1250ml)洗涤有机层，并搅拌10分钟。再次在25℃至30℃下用水(1250ml)洗涤有机层，然后在25℃至30℃下用盐水溶液(1250ml)洗涤。在真空下于55℃至60℃下蒸馏甲苯。将该物料脱气，得到2,3,4,6-四-O-苄基-甲基-D-吡喃半乳糖苷(III)(950gm)(产率：66.6％)。HPLC测定：50％；通过HPLC测定的有关物质：45％至50％。
实施例3
2,3,4,6-四-O-苄基-甲基D-吡喃半乳糖苷(式(III)的化合物)的制备
在25℃至30℃下，将甲基-D-吡喃半乳糖苷(II)(70kg)溶于二甲基亚砜(420L)中。向溶液中加入TBAB(0.7kg)。在25℃至30℃下，将第1批氢氧化钾(45.43kg)加入混合物中并充分搅拌。进行冷却并将物料冷却至15℃至20℃。在15℃至20℃下于40分钟至50分钟内逐渐加入第1批苄基溴(87.57kg)。加完后，将反应物料在惰性气氛下于15℃至20℃搅拌15分钟。将第II批氢氧化钾(45.43kg)加入反应物料中。在15℃至20℃下于40分钟至45分钟内加入第II批苄基溴(87.57kg)。加完后，将反应物料在惰性气氛下于15℃至20℃下搅拌15分钟。将第III批氢氧化钾(45.43kg)加入反应物料中。在15℃至20℃下于40分钟至45分钟内加入第III批苄基溴(87.5kg)。加完后，将反应物料在惰性气氛下于15℃至20℃下搅拌15分钟。将第IV批氢氧化钾(45.43kg)加入反应物料中。在15℃至20℃下于40分钟至45分钟内加入第IV批苄基溴(87.5kg)。加完后，将反应物料在惰性气氛下于15℃至20℃搅拌15分钟。在另一个圆底烧瓶中，在25℃至30℃下，将水(700L)加入到乙酸(106.4kg)和甲苯(350L)的混合物中。进行冷却并将混合物冷却至15℃至20℃，并在15℃至20℃下将上述反应物料缓慢加入溶液中。将物料搅拌15分钟，并在25℃至30℃下用甲苯(350L)萃取水性层。在25℃至30℃下用水(350L)洗涤有机层，并搅拌10分钟。分离有机层并在25℃至30℃下用10％盐水溶液(350L)萃取有机层。分离有机层并在真空下于55℃至60℃以下蒸馏出甲苯。将温度升高至80℃至85℃以在真空下蒸馏出痕量的甲苯，得到2,3,4,6-四-O-苄基-甲基-D-吡喃半乳糖苷(III)(252kg)(产率：80％)，HPLC测定：63.69％；通过HPLC测定的相关物质：73.14％。
实施例4
2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(式(IV)的化合物)的制备
在25℃至30℃下，将实施例2中获得的2,3,4,6-四-O-苄基-甲基-D-吡喃半乳糖苷(III)(150g)加入乙酸(1.012L)中。在25℃至30℃下加入水(225ml)。在25℃至30℃下加入4.24g(0.16当量)硫酸。将反应物料加热到100℃至105℃。将该物料保持3小时。反应完成后，将物料冷却至25℃至30℃。用甲苯(750ml×2)萃取物料。合并甲苯层，并在25℃至30℃下用水(300ml×2)洗涤。在25℃至30℃下用10％NaHCO3溶液(300ml)洗涤甲苯层。在25℃至30℃下用盐水溶液(200ml)洗涤甲苯层。该层用硫酸钠(10g)干燥，并在真空下于50℃至60℃下进行蒸馏。将其充分脱气，得到粗制的2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(IV)(130g)(产率：88.9％)。HPLC纯度：52％；HPLC测定：51.45％。
实施例5
2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(式(IV)的化合物)的制备
在25℃至30℃下，将乙酸(796L)加入到2,3,4,6-四-O-苄基-甲基-D-吡喃半乳糖苷(III)(118kg)中，并搅拌以得到均匀的混合物。在25℃至30℃下将水(180L)加入反应混合物中。在25℃至30℃下将3.34kg硫酸在10分钟至20分钟的时间内逐渐加入到反应混合物中。将反应物料加热至100℃至105℃。将该物料保持3小时。反应完成后，将物料冷却至25℃至30℃。用甲苯(590L×2)萃取物料。合并甲苯层，并在25℃至30℃下用水(235L×2)洗涤。在25℃至30℃下用10％NaHCO3溶液(235L)洗涤甲苯层。在25℃至30℃下用10％盐水溶液(235L)洗涤甲苯层。该层用硫酸钠(11.8kg)干燥，并在真空下于50℃至60℃以下进行蒸馏。将其充分脱气，得到粗制的油状物2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(IV)(111kg)(产率：94.06％)。HPLC纯度：67.25％；HPLC测定：45.08％。
实施例6
2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(式(IV)的化合物)的纯化
i)1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖(式(V)的化合物)的合成
在25℃至30℃下于氮气气氛下将粗制的2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(IV)(250gms)加入MDC(1500ml)中。在25℃至30℃下将三乙胺(140g)在20分钟至30分钟的时间内加入反应混合物中。在25℃至30℃下将乙酸酐(128gms)在60分钟至75分钟的时间内加入到混合物中，并将混合物搅拌以产生均匀的混合物并保持12小时。反应完成后，在25℃至30℃下将500ml水在30分钟至45分钟内加入反应物料中。分离MDC层，并再次用MDC(500ml)萃取水性层。将1％乙酸(500ml)加入到MDC层中并搅拌1分钟。分离MDC层，并用水(500ml)洗涤。将MDC层在减压下浓缩并脱气1小时。用甲醇(250ml×2)反萃取获得的油状物，并脱气30分钟至45分钟。将甲醇(500ml)加入到获得的粗制的油状物中，并在搅拌下将混合物加热至50℃至55℃保持2小时。将物料在25℃至30℃下逐渐冷却，并将物料在25℃至30℃下搅拌4小时至6小时。将获得的固体过滤并吸干30分钟，并用甲醇(125ml)洗涤，并过滤。将获得的固体再次在甲醇(390ml)中制浆，加热至50℃至55℃并保持1小时。使该物料在25℃至30℃下逐渐冷却，并在25℃至30℃下搅拌2小时。用甲醇(65ml)洗涤湿的滤饼，并将滤饼在30℃至40℃下干燥8小时，得到1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-半乳糖(V)(118gm)(产率：43.8％)。将分离出的1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖(V)在甲醇(1180ml)中进行进一步纯化，并加热至60℃至65℃并保持1小时。将该物料逐渐冷却至30℃至35℃。搅拌30分钟后将物料过滤。固体用甲醇(118ml)洗涤并干燥。如上所述，将获得的固体再次在甲醇(1180ml)中进行纯化。干燥后，获得1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖(V)(98gm)。(HPLC纯度：99.41％)
ii)2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖(式(A)的化合物)的合成
在25℃至30℃下，向甲醇(550ml)和甲苯(550ml)的混合物中加入1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖(V)(110g)。将反应混合物搅拌15分钟至30分钟。将碳酸钾(2.6g)加入反应物料中，并在25℃至30℃下搅拌1小时。反应完成后，使用氯化铵将反应物料的pH调节至7至8。将反应物料过滤，并将滤液在45℃至50℃下进行减压蒸馏。向获得的残余物中加入甲苯(550ml)和水(220ml)，并将混合物搅拌30分钟。分离各层，并再次用甲苯(110ml)萃取水性层。合并甲苯层，并在真空下于45℃至55℃下蒸馏出甲苯。将残余物充分脱气，加入在庚烷(550ml)中10％的甲苯，并将该物料搅拌12小时至13小时。将浆液过滤，并用0.5V庚烷洗涤并吸干。将该固体在30℃至35℃下真空干燥，获得92g的2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖(A)。HPLC纯度：99.8％。
实施例7
2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(式(IV)的化合物)的纯化
i)1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖(式(V)的化合物)的合成
在25℃至30℃下于氮气气氛下将粗制的2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(IV)(142kg)加入MDC(850L)中。在25℃至30℃下将三乙胺(79.52kg)在20分钟至30分钟的时间内加入反应混合物中。在25℃至30℃下将乙酸酐(72.70kg)在60分钟至90分钟的时间内加入到混合物中，并将混合物搅拌以产生均匀的混合物并保持8小时。反应完成后，将水(285L)加入反应物料中。在25℃至30℃下将MDC(285L)加入水性层中并搅拌10分钟。将1％乙酸(285L)加入到MDC层中并搅拌15分钟。分离MDC层，并在真空下蒸馏出MDC。将甲醇(140L)加入到反应物料中。在真空下于50℃至55℃以下蒸馏出甲醇。将获得的粗制的油状物加入甲醇(140L)中，并在搅拌下将混合物加热至50℃至55℃保持2小时。在真空下于50℃至55℃以下蒸馏出甲醇。将甲醇(570L)加入反应物料中，加热至50℃至55℃并保持2小时。将该物料逐渐冷却至25℃至30℃并保持4小时至6小时。将物料离心，并用甲醇(70L)洗涤，旋转干燥，得到60kg的标题化合物。将获得的湿的滤饼在35℃至40℃下干燥。干重为48kg(HPLC纯度>90％)。将分离出的1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖(V)在甲醇(480L)中进行进一步纯化，并加热至60℃至65℃并保持1小时。将该物料逐渐冷却至30℃至35℃。搅拌30分钟后将物料过滤。用甲醇(48L)洗涤固体并干燥。如上所述，将获得的固体再次在甲醇(480L)中进行纯化，干燥后，获得1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖(V)(42kg)。(HPLC纯度：98.8％)。
ii)2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖(式(A)的化合物)的合成
在25℃至30℃下于氮气下向甲醇(525L)和甲苯(625Lml)的混合物中加入1-乙酸酯-2,3,4,6-四-O-(苯甲基)-D-吡喃半乳糖(V)(125kg)。将反应混合物搅拌15分钟至30分钟。将碳酸钾(2.87kg)加入反应物料中，并在25℃至30℃下搅拌1小时。反应完成后，使用氯化铵将反应物料的pH调节至7至8。将反应物料过滤，并在真空下于50℃以下蒸馏滤液。向获得的残余物中加入甲苯(625L)和水(250L)，并将混合物搅拌30分钟。分离各层，并再次用甲苯(125L)萃取水性层。合并甲苯层，并在真空下于50℃以下蒸馏出甲苯。将残余物充分脱气，加入庚烷(625L)和甲苯(10L)，并将物料搅拌12小时至13小时。将浆液过滤并用庚烷(63L)洗涤并吸干。在25℃至30℃下将获得的湿的滤饼加入到甲苯(35L)和庚烷(690L)的混合物中。将物料在25℃至30℃下于氮气下搅拌1小时至2小时。将该物料离心并旋转干燥。用庚烷(69L)洗涤湿的滤饼。将产物在30℃至35℃下干燥，得到2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖(94kg)(A)。HPLC纯度：99.9％。
在本发明的上下文中，本发明的方法是生态友好的和成本有效的方法。此外，通过本发明的方法，通过酰化有效地除去了单、二、三、五苄基化半乳糖杂质和二苄基醚杂质。本发明的方法是能够通过普通纯化工艺获得纯2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖的简单方法。此外，从产物中分离出杂质非常容易，并且本发明的方法能够以高产率获得最高纯度的最终产物。
为了说明和描述的目的，已经给出了对本发明的特定实施方式的前述描述。它们并非旨在穷举或将本发明限制为所公开的精确形式，并且显然，根据以上教导，许多修改和变型是可能的。
选择和描述实施方式是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使其他人员，本领域的技术人员能够最好地利用本发明以及具有适合于所考虑的特定用途的各种修改的各种实施方式。
应当理解，可以设想各种省略和等同替换，因为视情况可以启发或采取权宜之计，但是这些涵盖在本申请或实施方式范围之内而不脱离本发明的精神或范围。

Claims (27)

1.一种用于制备式(A)化合物的方法，所述方法包括：
Figure FDA0002826169830000011
a.在预定加热温度下，在预定催化剂和预定溶剂的存在下，使式(I)的化合物O-甲基化为式(II)的化合物；
Figure FDA0002826169830000012
b.在预定相转移催化剂的存在下，使所述式(II)的化合物在预定极性非质子溶剂中反应以获得反应混合物；在预定温度下向所述反应混合物中加入预定碱和预定试剂以形成式(III)的化合物；
Figure FDA0002826169830000013
c.在预定温度下，在预定酸的混合物的存在下，使所述式(III)的化合物转化为式(IV)的化合物；
Figure FDA0002826169830000021
d.将所述式(IV)的化合物纯化为式(A)的化合物，
Figure FDA0002826169830000022
所述纯化方法包括以下步骤：
i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使所述式(IV)的化合物酰化，以形成式(V)的化合物；以及
Figure FDA0002826169830000023
ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使所述式(V)的化合物水解，以形成所述式(A)的化合物，
Figure FDA0002826169830000031
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中的所述预定催化剂选自盐酸和硫酸的组中。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述预定极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃的组中，优选二甲基亚砜(DMSO)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述预定相转移催化剂选自四正丁基氯化铵(TBAC)、四正丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、甲基三辛基氯化铵(Aliquat-336)、鲸蜡基三乙基氯化铵(CTEAL)、苄基三丁基氯化铵(BTBAC1)、四正丁基氟化铵(TBAF)的组中，优选四正丁基溴化铵(TBAB)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述预定碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠和叔丁醇钾的组中，优选氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述预定试剂选自苄基卤的组中，其中，苄基卤选自苄基氯、苄基溴和苄基碘的组中。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述碱的量在4.5摩尔当量至24摩尔当量范围内。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述试剂的量在5摩尔当量至15.5摩尔当量的范围内。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(b)中，伴随有所述预定碱的加入的所述预定试剂的加入分批进行，每批在40分钟至45分钟的预定时间段内并在15℃至20℃的预定温度下进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中的所述预定酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸和乙酸的组中。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定酸的预定混合物选自硫酸和乙酸。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定酸的混合物的预定比例为0.96∶6至9.6∶17。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，乙酸的预定体积/体积(v/v)百分比为6v/v％至17v/v％。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，硫酸的预定量在0.1摩尔当量至1摩尔当量的范围内。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(IV)的化合物的所述纯化方法是为了形成纯的式(A)的化合物，
Figure FDA0002826169830000041
所述纯化方法包括以下步骤：
i.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使用预定酰化剂使所述式(IV)的化合物酰化，以形成式(V)的化合物；以及
Figure FDA0002826169830000042
ii.在预定温度下，在预定碱和预定溶剂的存在下，使所述式(V)的化合物水解以形成所述式(A)的化合物，
Figure FDA0002826169830000051
16.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(i)中的所述预定酰化剂选自乙酸、乙酸酐、丙酸、丙酰氯和丙酸酐的组中。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(i)中的所述预定碱选自三乙胺和二异丙基乙胺(DIPEA)的组中。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(i)中的所述预定溶剂选自氯化溶剂的组中，所述氯化溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷的组中，优选二氯甲烷。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(i)中的所述预定温度在25℃至30℃范围内。
20.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述预定碱选自预定碳酸盐和碳酸氢盐的组中，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸铵、碳酸铯、碳酸钡、碳酸镁、碳酸锂的组中，所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、碳酸氢钙、碳酸氢铵、碳酸氢镁的组中。
21.根据权利要求15所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述预定溶剂选自醇溶剂、烷基苄基溶剂和/或它们的混合物的组中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇的组中。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述烷基苄基溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、4-乙基甲苯、二甲基苯、三甲基苯和异丙基甲苯的组中。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，在步骤(ii)中，使用选自甲醇的醇溶剂和选自甲苯的烷基苄基溶剂的预定混合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，甲醇的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％，甲苯的预定体积/体积百分比的范围为4v/v％至8v/v％。
26.根据权利要求21至25所述的方法，其中，甲醇与甲苯的比例为0.5∶1至1∶0.5。
27.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(A)的化合物的HPLC纯度为97％至99.5％，产率为50％至80％。
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