JP2021523897A - フェニルアミノプロピオン酸ナトリウム誘導体、その製造方法及び応用 - Google Patents
フェニルアミノプロピオン酸ナトリウム誘導体、その製造方法及び応用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年5月9日に中国特許庁へ提出された、発明の名称が「フェニルアミノプロピオン酸ナトリウム誘導体、その製造方法及び応用」である中国特許出願201810437901.5に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
中国特許出願201610855107.3には、チグリタザールの工業的製造方法を開示しており、その合成経路は、以下の通りである。
本発明者らは、研究により、その不純物が3−(4−(2−(9H−カルバゾール−9−イル)エトキシ)フェニル)−2−((2−(4−(4−(2−カルボン酸ナトリウム−2−((2−(4−フルオロベンゾイル)フェニル)アミノ)エチル)フェノキシ)ベンゾイル)フェニル)アミノ)プロピオン酸ナトリウムであることを見出す。その構造は、式(I)に示される。
化合物(c)を酸性化して化合物(d)を得る。前記酸性化は、好ましくは塩酸を用いて行われる。その反応は、好ましくは溶媒として酢酸エチル及び水を使用し、反応温度が室温であり、反応時間が4〜5時間であることができる。得られた粗生成物は、さらに精製することなく、そのまま次の反応に使用することができる。
化合物(e)を酸性化して化合物(f)を得る。前記酸性化は、好ましくは塩酸を用いて行われる。その反応は、好ましくは溶媒として酢酸エチル及び水を使用し、反応温度が室温であり、反応時間が4〜5時間であることができる。例示的な実施形態において、得られた粗生成物は、セミ分取HPLC用カラムにより単離され(カラム:YMC−Pack ODS−AQ 5μm 250L×20;移動相:メタノール−水−テトラヒドロフラン−氷酢酸 48:22:30:0.5;検出波長:236nm;流速:8ml/min)、純度が97%を超える化合物(f)を得る。
他の側面では、本発明は、さらに、チグリタザール又はその誘導体の原薬又は製剤の品質確保のための式(I)で表される化合物の用途を提供する。特に、本発明は、式(I)で表される化合物がチグリタザール又はチグリタザールナトリウムの医薬品における不純物又は関連物質の検出のための参照品又は標準品となる用途を提供する。
それに対応して、本発明は、本発明に係る式(I)で表される化合物を参照品又は標準品として不純物又は関連物質の検出ために使用することを含む、チグリタザール又はその誘導体の原薬又は製剤の品質確保方法を提供する。
本発明に係る例示的な実施形態において、前記HPLC法の条件は、以下の通りである。
カラム:C18カラム、Shim−pack VP−ODS 5μm 250L×4.6;
移動相:メタノール−水−テトラヒドロフラン−酢酸40:30:30:0.5;
検出波長:236nm;流速:1.5mL/min)。
式(I)で表される化合物を参照品とし、適量の式(I)で表される化合物をチグリタザールナトリウムのサンプル溶液に追加し、クロマトグラムを記録し、式(I)で表される化合物が約2.4の相対保持比を持つ不純物であることを確認する。それぞれチグリタザールナトリウムのサンプル溶液及び式(I)で表される化合物の標準品溶液のクロマトグラムを記録し、外部標準法によりチグリタザールナトリウムの医薬品における式(I)で表される化合物の含有量を計算する。
不純物の研究は、医薬品の研究開発の重要な部分であり、医薬品の研究開発の全プロセスにわたり、医薬品の品質と安全性に直接影響する。チグリタザール又はその誘導体の品質研究に関連物質の参照品を与え、チグリタザール又はその誘導体、及びチグリタザール又はその誘導体を含む組成物(医薬品製剤を含む)の品質標準を向上させ、安全な投与に重要な指導を与えるために、本発明は、前記プロセスの不純物を研究し、合成し、同定する。
「誘導体」:本発明では、チグリタザール誘導体はチグリタザール遊離酸だけでなく、その塩、例えば、ナトリウム塩のような無機塩、及びその水和物も含む。
「不純物」及び「相対保持比」:医薬品の純度に影響を与える任意の物質は不純物と呼ばれ、一般的に、不純物とは、製造および保管中に導入または生成された活性原薬以外の化学物質を指す。当業者は、分光法および他の物理的方法を使用して二次生成物、副産物、および追加の試薬(まとめて「不純物」と呼ばれる)を特定できるため、不純物がクロマトグラム中のピーク位置(又は薄層クロマトグラフィープレートでのスポット)に関連する(Strobel、H.A.;Heineman、 W.R.、Chemical Instrumentation:Asystematic Approach、3rd. (Wiley&Sons:New York1989))。その後、不純物はクロマトグラム中の位置によって同定でき、クロマトグラム中の位置は、サンプルをカラムに注入し、特定の成分とともに検出器を経由して流出する期間を分間で計算し、「保持時間」とも呼ばれる。この期間は、機器の使用条件や他の多くの要因に基づいて毎日変化する。不純物の正確な同定に対するこのような変化の影響を減らすために、当業者は、「相対保持比」(又はリテンションタイム、retention time)を使用して不純物を同定する。不純物の相対保持比とは、その保持時間を参照マーカー(例えば、参照品又は参照標準品)の保持時間で除した比率を指す。
チグリタザールナトリウム:中国特許出願201410856282.5及び201610855107.3に記載の方法に従って調製し、純度>99%である。
2−[(2−(4−フルオロベンゾイル)フェニル)アミノ]−3−(4−ヒドロキシルフェニル)プロピオン酸メチル(化合物(b)):北京楽威泰克医薬科技有限公司製、純度>96%。
高速液体クロマトグラフィー:機器:UltiMate3000;カラム:C18カラ、Shim−pack VP−ODS 5μm 250L×4.6;検出器:VWD−3100。
セミ分取HPLC:機器:UltiMate3000;カラム:YMC−Pack ODS−AQ 5μm 250L×20;検出器:VWD−3100。
核磁気共鳴:機器:Varian INOVA 500;溶媒:DMSO−d6。
高分解能質量分析:機器:VG ZAB−HSガスクロマトグラフィー質量分析計;検出方法:高速原子衝撃(FAB)。
0.5gのチグリタザールナトリウム(中国特許出願201410856282.5及び201610855107.3に記載の方法に従って調製される)をセミ分取HPLC用カラムにより単離し(カラム:YMC−Pack ODS−AQ 5μm 250L×20;移動相:メタノール−水−テトラヒドロフラン−冰酢酸 48:22:30:0.5;検出波長:236nm;流速:8ml/min)、30〜42minの溶離液を収集し、1mol/L炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に中和した。上記単離操作を40回繰り返し、毎回中和した液体を合わせ、真空で濃縮して有機溶媒を除去し、1mol/Lの希塩酸でpH5〜6に中和し、ろ過し、水で洗浄し、固体を収集し、室温で24h真空乾燥して化合物(f)5mgを得、純度(HPLC)が97.8%である。LC−MS (m/z) 933 (M+1)。
構造同定:
HRMS(M++1)(C58H45N3O8FN2)計算値(%):976.2986;実測値(%):976.2992。
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.87 (dd, 1H, CH2の1つ),3.02 (dd, 1H, CH2の1つ),3.05 (dd, 1H, CH2の1つ),3.22 (dd, 1H, CH2の1つ),3.91 (m, 1H, CH),4.06 (m, 1H, CH),4.24 (t, 2H, CH2),4.71 (t, 2H, CH2),6.40 (m, 2H, Ar−H),6.58 (d, 2H, Ar−H),6.65 (d, 1H, Ar−H),6.69 (d, 1H, Ar−H),6.90 (d, 4H, Ar−H),7.00 (d, 2H, Ar−H),7.17 (t, 2H, Ar−H),7.27 (m, 8H, Ar−H),7.42 (m, 2H, Ar−H),7.47 (m, 2H, Ar−H),7.57 (m, 2H, Ar−H),7.62 (d, 2H, Ar−H),8.11 (d, 2H, Ar−H),8.60 (d, 1H, NH),8.81 (dd, 1H, NH)。
反応フラスにN,N−ジメチルホルムアミド400mL、2−(2−(4−フルオロベンゾイル)フェニルアミノ)−3−(4−(2−(9H−カルバゾール−9−イル)エトキシ)フェニル)プロピオン酸ナトリウム(即ち、化合物(a))23.76g(40mmol)、2−[(2−(4−フルオロベンゾイル)フェニル)アミノ]−3−(4−ヒドロキシルフェニル)プロピオン酸メチル(即ち、化合物(b))19.65g(50mmol)及び炭酸セシウム16.25g(50mmol)を順に加え、120℃で25h反応させ、ろ過し、濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液4000mLに加え、ろ過し、水で洗浄し、固体を収集し、得られた固体を真空乾燥して化合物(c)の粗生成物を得、純度(HPLC)が12.2%である。LC−MS (m/z) 969 (M+1)。得られた生成物は、さらに精製することなく、そのまま次の反応に使用した。
反応フラスに酢酸エチル400mL及び上記化合物(c)を順に加え、30min撹拌し、水230mLを加え、3mol/L希塩酸150mLを滴下し、4h撹拌し、有機相を分離し、真空下で濃縮して化合物(d)の粗生成物を得、得られた生成物は、さらに精製することなく、そのまま次の反応に使用した。
反応フラスに酢酸エチル480mL及び上記化合物(e)を順に加え、30min撹拌し、水230mLを加え、3mol/L希塩酸150mLを滴下し、4h撹拌し、有機相を分離し、真空下で濃縮して化合物(f)の粗生成物を得、純度(HPLC)が18.9%である。LC−MS (m/z) 933 (M+1)。
化合物(d)の粗生成物0.5gをセミ分取HPLC用カラムにより単離し(カラム:YMC−Pack ODS−AQ 5μm 250L×20;移動相:メタノール−水−テトラヒドロフラン−冰酢酸 48:22:30:0.5;検出波長:236nm;流速:8ml/min)、30〜42minの溶離液を収集し、1mol/L炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に中和した。上記単離操作を5回繰り返し、毎回中和した液体を合わせ、真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、1mol/L希塩酸でpH5〜6に中和し、ろ過し、水で洗浄し、固体を収集し、室温で24h真空乾燥して化合物(f)230mgを得、純度(HPLC)が98.0%である。LC−MS (m/z) 933 (M+1)。
構造の同定より明らかになるように、調製された化合物は上記単離により得られた化合物のHRMS及び1HNMRのいずれにも一致することが分かった。
一、測定条件
機器:UltiMate3000;カラム:C18カラム、Shim−pack VP−ODS 5μm 250L×4.6;検出器:VWD−3100、移動相:メタノール−水−テトラヒドロフラン−酢酸40:30:30:0.5;検出波長:236nm;流速:1.5mL/min。
(1)チグリタザールナトリウムサンプル約10mgを正確に秤量し、100mlのメスフラスコ内に入れ、溶媒としてメタノール−水−テトラヒドロフラン(40:30:30)で溶解させて標線まで希釈し、均一に振り混ぜ、試験溶液Aとし、20μl正確に量り取り、高速液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。
(2)式(I)で表される化合物約10mgを正確に秤量し、100mlメスフラスコ内に入れ、溶媒としてメタノール−水−テトラヒドロフラン(40:30:30)で溶解させて標線まで希釈し、均一に振り混ぜ、1mL正確に量り取り、100mlメスフラスコ内に入れ、溶媒としてメタノール−水−テトラヒドロフラン(40:30:30)で溶解させて標線まで希釈し、均一に振り混ぜ、試験溶液Bとし、20μl正確に量り取り、高速液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。
(3)それぞれ0.5mL試験溶液A及び0.5mL試験溶液Bを量り取り、均一に振り混ぜ、試験溶液Cとし、20μl正確に量り取り、高速液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。
試験溶液Aのクロマトグラムにおいて、チグリタザールナトリウムの溶出時間は15.1minであり、また、35.8minで不純物のピークがあり、相対面積が0.05%である。
試験溶液Bのクロマトグラムにおいて、式(I)で表される化合物の溶出時間は35.8minである。
試験溶液Cのクロマトグラムにおいて、チグリタザールナトリウムの溶出時間は15.1minであり、また、35.8minで不純物のピークがあり、相対面積が0.7%である。
結論:式(I)で表される化合物はチグリタザールナトリウムサンプルにおける相対保持比が約2.4の不純物であることが確認された。
一、測定条件
機器:UltiMate3000;カラム:C18カラム、Shim−pack VP−ODS 5μm 250L×4.6;検出器:VWD−3100、移動相:メタノール−水−テトラヒドロフラン−酢酸40:30:30:0.5;検出波長:236nm;流速:1.5mL/min。
チグリタザールナトリウムサンプルを約10mgを正確に秤量し、100mlメスフラスコ内に入れ、溶媒としてメタノール−水−テトラヒドロフラン(40:30:30)で溶解させて標線まで希釈し、均一に振り混ぜ、試験溶液とした。また、式(I)で表される化合物の標準品約10mgを正確に秤量し、100mlメスフラスコ内に入れ、溶媒としてメタノール−水−テトラヒドロフラン(40:30:30)で溶解させて標線まで希釈し、均一に振り混ぜ、1mL正確に量り取り、置于1000mlメスフラスコ中、溶媒としてメタノール−水−テトラヒドロフラン(40:30:30)で溶解させて標線まで希釈し、均一に振り混ぜ、参照品溶液とした。上記の2つの溶液をそれぞれ20μl正確に量り取り、高速液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録した。外部標準法によりピーク面積でチグリタザールナトリウムサンプルにおける式(I)で表される化合物の含有量を計算した。
合計3バッチのチグリタザールナトリウムサンプルを測定した結果は表1に示した。
Claims (11)
- チグリタザール又はその誘導体の原薬又は製剤の品質確保のための、請求項1に記載の式(I)で表される化合物の用途。
- 前記式(I)で表される化合物は、チグリタザール又はその誘導体の医薬品における不純物又は関連物質の検出ための参照品又は標準品として使用される、請求項7に記載の用途。
- HPLC法である検出方法において、式(I)で表される化合物が外部標準物質として使用され、測定条件は、カラム:C18カラム、移動相:メタノール−水−テトラヒドロフラン−酢酸40:30:30:0.5、検出波長:236nmである、請求項9に記載の検出方法。
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