KR102512807B1 - 소듐 페닐 아미노 프로피오네이트 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 응용 - Google Patents
소듐 페닐 아미노 프로피오네이트 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 응용 Download PDFInfo
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Abstract
본원에 개시된 것은 소듐 페닐 아미노 프로피오네이트 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 응용이다. 구체적으로, 본원에 개시된 것은소듐 3-(4-(2-(9H-카바졸-9-일)에톡시)페닐)-2-((2-(4-(4-(2-소듐 포르메이트-2-((2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노)에틸)페녹시)벤조일)페닐)아미노)프로피오네이트, 이의 제조 방법 및 치글리타자르 또는 이의 유도체의 벌크 의약품 또는 제형의 품질 관리를 위한 이의 용도이다. 특히, 상기 화합물은 치글리타자르 또는 이의 소듐 염 약물에서 불순물/관련 물질의 검출을 위해 대조군 물질 또는 표준 물질로서 사용될 수 있다.
[화학식 I]
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관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 "소듐 페닐 아미노 프로피오네이트 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 응용"이라는 발명의 명칭으로 2018년 5월 9일자로 중국 특허청에 출원된 중국 특허 출원 제201810437901.5호의 우선권을 주장하고 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본원의 개시내용은 화학 약학 분야, 특히 소듐 페닐 아미노 프로피오네이트 유도체, 이의 제조 방법 및 치글리타자르(Chiglitazar) 또는 이의 유도체의 원료의약품(active pharmaceutical ingredient)/벌크 의약품(bulk drug) 또는 제형의 품질 관리를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 소듐 페닐 아미노 프로피오네이트 유도체는 치글리타자르 또는 이의 염 (예를 들어, 소듐 염)의 벌크 의약품 또는 제형 중에서 불순물 또는 관련 물질의 검출을 위한 대조군 또는 표준 물질로서 사용될 수 있다.
통상적으로 치글리타자르(Chiglitazar)로서 공지된 2-(2-(4-플루오로벤조일)페닐아미노)-3-(4-(2-(9H-카바졸-9-일)에톡시)페닐)프로피온산은 대사 질환에 대하여 치료학적 및 예방학적 활성을 갖는 페닐알라닌 화합물이고, 이의 화학 구조식은 다음과 같다:
상기 화합물의 약리학적 활성은 중국 특허 출원 CN03126974.5 및 미국 특허 US7,268,157 둘 다에 기재되어 있다. 치글리타자르는 선택적으로 PPAR-α, PPAR-γ 및 PPAR-δ를 선택적으로 활성화시키는 능력을 갖고 당뇨병, 고혈압, 비만, 인슐린 내성 증후군, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고혈당증, 고 콜레스테롤, 죽상동맥경화증 및 관상 동맥 심장 질환과 같은 대사 증후군과 연관된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
종래 치글리타자르 및 이의 소듐 염의 합성은 중국 특허 출원 제201610855107.3호 및 중국 특허 출원 제201410856282.5호에 기재되어 있다.
치글리타자르를 생산하기 위한 산업적 방법은 중국 특허 출원 제201610855107.3호에 기재되어 있으며, 이의 합성 경로는 다음과 같다:
상기 방법은 산업적 생산을 위해 적합하며, 수득된 표적 화합물은 고순도를 갖는다. 그러나, 치글리타자르는 불량한 안정성을 가지며, 제조, 저장 및 운송 중에 분해되기 쉽기 때문에, 약물의 안전성 및 효과(effectiveness)에 중대한 영향을 미친다. 보다 양호한 안정성을 갖는 소듐 염, 즉, 치글리타자르 소듐의 형태로 치글리타자르를 제조할 필요가 있다. 치글리타자르 소듐을 생산하기 위한 방법은 중국 특허 출원 제201410856282.5호에 기재되어 있으며, 합성경로는 다음과 같다:
종래 기술의 제조 방법에 따르면, 99% 초과의 순도를 갖는 치글리타자르 소듐이 수득될 수 있고 이의 공정은 유연하고 제어가능하여 산업적 생산을 위해 적합하다. 그러나, 본원 발명자들은 예상치 않게, HPLC 분석 (컬럼, C18 컬럼, 심-팩 (Shim-pack) VP-ODS 5 μm 250 L × 4.6; 이동상, 메탄올-물-테트라하이드로퓨란-아세트산 40:30:30:0.5; 검출 파장, 236 nm; 유속, 1.5 mL/min)에 나타낸 바와 같이, 약 2.4의 상대적 체류 시간에서 미지의 구조를 갖는 불순물이 항상 존재하고, 불순물의 함량은 원료 1 및 원료 2의 상대적 비율의 변화와 함께 특정 범위 내에서 변동함을 발견하였다. 원료 1 대 원료 2의 비율이 1:1인 경우, 불순물의 함량은 약 0.18% (면적 정규화 방법)이고; 원료 1 대 원료 2의 비율이 1:1.5인 경우, 상기 불순물의 함량은 약 0.06% (면적 정규화 방법)이다. 상기 불순물의 존재 및 구조는 종래 기술에 기재되거나 보고된 바 없기 때문에, 이의 약리학적 및 독성학적 성질 또한 알려져 있지 않아 약물의 안전성을 위태롭게 한다. 추가로, 상기 불순물의 구조가 알려져 있지 않고, 치글리타자르 소듐 내 불순물의 정보 및 분리 방법에 대한 공개 보고서가 없기 때문에, 상기 불순물을 분리하고 동정하기가 매우 어렵다.
한편으로, 환자에 대한 약물 안전성을 보장하기 위해, 미지의 불순물의 구조를 동정할 필요가 있고; 다른 한편으로는 불순물 화합물을 생산하기 위한 방법을 모색하고 치글리타자르 또는 치글리타자르 소듐과 같은 약물의 품질 관리를 위해 사용될 수 있고, 특히 관련 물질/불순물의 검출을 위해 대조군 또는 표준 물질로서 사용될 수 있는 대조군 또는 이의 표준 물질을 수득할 필요가 있다.
발명의 개요
종래 기술에서 전술한 요구 사항에 따라, 본 발명의 목적 중 하나는 종래 기술에 기재된 공정에 의해 제조되는 치글리타자르 또는 치글리타자르 소듐과 같은 약물에 존재하는 상기 언급된 미지의 구조를 갖는 화합물을 동정하는 것이다.
본원 발명자들은 불순물이 소듐 3-(4-(2-(9H-카바졸-9-일)에톡시)페닐)-2-((2-(4-(4-(2-소듐 포르메이트-2-((2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노)에틸)페녹시)벤조일)페닐)아미노)프로피오네이트 (sodium 3-(4-(2-(9H-carbazole-9-yl)ethoxy)phenyl)-2-((2-(4-(4-(2-sodium formate-2-((2-(4-fluorobenzoyl)phenyl)amino)ethyl)phenoxy)benzoyl)phenyl)amino)propionate)임을 발견하였고, 이의 구조는 화학식 I로 나타낸다:
[화학식 I]
임의의 이론에 국한되는 것 없이, 광범위한 연구 및 시험 후, 본원 발명자들은 화학식 I의 화합물이 하기의 부반응에 의해 생성될 수 있다고 추정하였다:
실제로, 화학식 I의 화합물의 생성은 치글리타자르 소듐의 제조 동안 상기 반응식으로 제한되지 않으며, 이는 또한 치글리타자르의 합성에서도 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것으로, 이의 예시적인 합성 경로는 다음과 같다:
상기 반응식에 사용되는 반응 용매 및 염기는 모두 예시적인 것으로 제한되지 않으며, 당업자는 적절히 변형시키고 조정할 수 있음을 주지해야 한다.
일 실시예에 있어, 화합물 (a)와 화합물 (b)를 축합 반응시켜 화합물 (c)을 수득한다. 반응은 촉매로서 탄산세슘을 사용하여 수행될 수 있고, 바람직하게, N,N-디메틸포름아미드를 용매로서 사용하고, 반응 온도는 80℃ 내지 120℃일 수 있고, 반응 시간은 20 내지 30시간일 수 있다. 수득된 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용될 수 있다.
화합물 (c)를 산성화하여 화합물 (d)을 수득한다. 산성화는 염산을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게 에틸 아세테이트 및 물을 용매로서 사용하고, 반응 온도는 실온일 수 있고, 반응 시간은 4 내지 5시간일 수 있다. 수득된 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용될 수 있다.
화합물 (d)를 수산화리튬의 존재 하에 가수분해하여 화합물 (e)을 수득한다. 반응은 바람직하게 테트라하이드로퓨란 및 물을 용매로서 사용하고, 반응 온도는 실온일 수 있고, 반응 시간은 12 내지 16시간일 수 있다. 수득된 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용될 수 있다.
화합물 (e)를 산성화하여 화합물 (f)을 수득한다. 산성화는 염산을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게 에틸 아세테이트 및 물을 용매로서 사용하고, 반응 온도는 실온일 수 있고, 반응 시간은 4 내지 5시간일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 수득된 조 생성물은 반-분취 액체 크로마토그래피 컬럼(semi-preparative liquid chromatography column) (컬럼, YMC-Pack ODS-AQ 5 μm 250 L×20; 이동상, 메탄올-물-테트라하이드로퓨란-빙초산 48:22:30:0.5; 검출 파장, 236 nm; 유속, 8 ml/min)에 의해 분리되어 97% 초과의 순도를 갖는 화합물 (f)을 수득한다.
화합물 (f)를 수산화나트륨으로 중화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 반응은 메탄올을 용매로서 사용하여 수행될 수 있고, 반응 온도는 실온일 수 있고, 반응 시간은 20 내지 40분일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 치글리타자르 또는 이의 유도체의 벌크 의약품 또는 제형의 품질 관리를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 치글리타자르 또는 치글리타자르 소듐 약물 내 불순물 또는 관련 물질의 검출을 위한 대조군 또는 표준 물질로서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 치글리타자르 또는 이의 유도체의 벌크 의약품 또는 제형의 품질 관리를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 불순물 또는 관련 물질의 검출을 위한 대조군 또는 표준 물질로서 본 발명의 화학식 I의 화합물을 사용함을 포함한다.
또한, 본 발명은 치글리타자르 또는 이의 유도체 약물 내 불순물 또는 관련 물질의 함량을 검출하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 대조군 또는 표준 물질로서 화학식 I의 화합물을 사용함을 포함한다.
[화학식 I]
바람직하게, 상기 검출 방법은 바람직하게는 HPLC 방법이다.
본 발명의 예시적 구현예에서, HPLC의 조건은 다음과 같다:
컬럼, C18 컬럼, 심-팩 (Shim-pack) VP-ODS 5μm 250L × 4.6;
이동상, 메탄올-물-테트라하이드로퓨란-아세트산 40:30:30:0.5;
검출 파장, 236 nm; 유속, 1.5 mL/min.
화학식 I의 화합물이 대조군 물질로서 사용되는 경우, 적당량의 화학식 I의 화합물을 치글리타자르 소듐 샘플 용액에 첨가하고, 크로마토그램을 기록하여 화학식 I의 화합물이 약 2.4의 상대적 체류 시간을 갖는 불순물임을 확인한다. 치글리타자르 소듐 샘플 용액 및 화학식 I의 화합물의 표준 용액의 크로마토그램을 기록하고, 외부 표준 방법에 의해 치글리타자르 소듐 약물에서 화학식 I의 화합물의 함량을 계산한다.
상기 HPLC 검출 방법은 상기 불순물을 효과적으로 검출할 수 있는, 정확하고 신뢰할 수 있는 검출 결과, 강한 특이성, 양호한 유용성과 같은 이점을 가지며, 불순물은 치글리타자르 또는 이의 염으로부터 잘 분리될 수 있다.
불순물 연구는 약물 연구 및 개발 과정을 통한 약물 연구 및 개발의 중요한 부분으로, 약물의 품질 및 안전성에 직접적으로 영향을 미친다. 치글리타자르 또는 이의 유도체의 품질 연구를 위한 관련 물질들의 표준 물질을 제공하고, 치글리타자르 또는 이의 유도체, 및 치글리타자르 또는 이의 유도체를 함유하는 조성물 (약제학적 제제를 포함하는)의 품질 기준을 개선하고, 약물 안전성에 대한 중요한 가이드라인을 제공하기 위하여, 본 발명은 공정 중에 생성된 불순물을 동정, 연구 및 합성하였다.
본원 개시내용은 추가로 실시예를 참조로 하기에 기재되지만, 본원 개시내용의 범위는 이들 실시예에 제한되지 않는다. 본원 개시내용에 기재된 퍼센트는 달리 특정되지 않는 경우 모두 중량 퍼센트이다. 본 명세서에 기재된 측정 단위 또는 퍼센트와 같은 값의 범위는 모두 명백히 기재된 참조를 제공하기 위한 것이다. 당업자는 여전히 범위 외 또는 단일 값과 상이한, 온도, 농도, 양 등을 사용하여 본원 개시내용의 교시 및 원리를 기준으로 목적하는 결과를 수득할 수 있다.
용어 및 정의
"유도체": 본원 개시내용에서, 치글리타자르 유도체는 치글리타자르 유리 산 및 이의 염, 예를 들어, 소듐 염과 같은 무기염, 및 이의 수화물을 포함한다.
"불순물" 및 "상대적 체류 시간/상대적 체류 값": 약물의 순도에 영향을 주는 임의의 물질은 불순물로서 언급된다. 일반적으로, 불순물은 생산 및 저장 중에 도입되거나 생성된 원료의약품(active pharmaceutical ingredient) 이외의 다른 화학적 물질을 의미한다. 2차 생성물, 부산물 및 추가의 시약 (총체적으로 "불순물"로서 언급됨)은 분광측정 방법 및 다른 물리적 방법에 의해 동정될 수 있어 불순물이 크로마토그램 (또는 박층 크로마토그래피 플레이트 상에서의 스팟) (Strobel, HA; Heineman, WR, Chemical Instrumentation: Asystematic Approach, 3rd. (Wiley & Sons: New York 1989))의 피크 위치와 연관되어 있다는 것은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이후, 불순물은 크로마토그램에서 이들의 위치에 의해 동정될 수 있다. 크로마토그램에서의 위치는 일반적으로 샘플이 컬럼에 주입되고 특정 성분이 검출기를 통해 흘러나가는 시간에 의해 분(minute) 단위로 계산되고, 이는 "체류 시간"으로서 언급된다. 상기 시간은 종종 장비를 사용할 때의 설정 및 많은 다른 인자들에 따라 달라진다. 불순물 동정의 정확성에 대한 상기 변화의 영향을 줄이기 위해, "상대적 체류 시간" (또는 상대적인 체류 값)을 사용하여 불순물을 동정한다. 불순물의 상대적 체류 시간은 상기 불순물의 체류시간을 참조 마커 (예를 들어, 대조군 또는 표준 물질)의 체류시간으로 나눈 비율이다.
"대조군(control)" 및 "표준 물질(standard substance)": 약제학적 분야의 당업자가 인지하는 바와 같이, 고도의 순수 상태의 화합물은 "표준 물질" 또는 "대조군"으로서 사용될 수 있다. 대조 물질은 일반적으로 동정, 검사, 함량 결정 및 검증 장비의 수행능의 보정(calibration of the performance of a verification instrument)을 위해 사용되는 표준 물질을 의미하고, 표준 물질은 일반적으로 생물학적 분석, 항생제 또는 생물약제에 대한 함량 또는 역가 결정에 대해 사용된다. 본원 개시내용에서 이들 2개의 용어는 교환될 수 있다. 표준 물질은 미지의 혼합물 중에 검출될 화합물의 함량의 정량적 결정 뿐만 아니라 정성적 분석을 위해 사용될 수 있다. 표준 물질은 알려진 농도를 갖는 표준 물질 용액이 동일한 기술에 의해 미지의 혼합물을 분석하기 위해 사용되는 경우 "외부 표준 화합물(external standard compound)"이다. 혼합물 중 화합물의 함량은 검출기의 반응 값을 비교함에 의해 결정될 수 있다. 또한 미국 특허 제6,333,198호를 참조하고, 이의 내용은 본원에 참조로 인용된다. 2개의 화합물에 대한 검출기의 감도 차이를 보상하는 "반응 인자(response factor)"가 미리 결정된 경우, 표준 물질을 사용하여 혼합물에서 또 다른 화합물의 함량을 측정할 수도 있다. 표준 물질이 직접 혼합물에 첨가되는 경우, 이것은 "내부 표준 물질(internal standard substance)"이라고 한다. 표준 물질이 의도적으로 첨가되지 않지만 "표준 첨가(standard addition)"로서 공지된 방법을 사용하여 미지의 혼합물에 검출가능한 양의 표준 물질을 함유하도록 하는 경우 표준 물질은 내부 표준 물질로서 사용될 수 있다.
출발 재료 및 시험 장비
치글리타자르 소듐: 중국 특허 출원 제201410856282.5호 및 제201610855107.3호의 방법에 따라 제조됨, 순도 >99%.
메틸 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트 (화합물 (b)): 제조원(Beijing Lewei Taike Pharmaceutical Technology Co., Ltd.)에 의해 생산됨, 순도 >96%.
고성능 액체 크로마토그래피, 장비, UltiMate 3000; 컬럼, C18 컬럼, 심-팩 (Shim-pack) VP-ODS 5 μm 250 L × 4.6; 검출기, VWD-3100.
반-분취 액체 크로마토그래피, 장비, UltiMate 3000; 컬럼, YMC-Pack ODS-AQ 5 μm 250 L × 20; 검출기, VWD-3100.
양성자 자기 공명, 장비, Varian INOVA 500; 용매, DMSO-d6.
고분해능 질량분석기, 장비, VG ZAB-HS 크로마토그래프-질량분석기; 검출 방법, 고속 원자 충돌 이온화 (fast atom bombardment ionization, FAB).
실시예 1: 화학식 I의 화합물의 분리, 제조 및 동정
1. 분리
0.5 g의 치글리타자르 소듐 (중국 특허 출원 제201410856282.5호 및 제201610855107.3호의 방법에 따라 제조됨)을 반-분취 액체 크로마토그래피 컬럼(컬럼, YMC-팩 ODS-AQ 5 μm 250 L×20; 이동상, 메탄올-물-테트라하이드로퓨란-빙초산 48:22:30:0.5; 검출 파장, 236 nm; 유속, 8 ml/min)으로 분리하고, 30분과 42분 사이의 용출물을 수거하고 이어서 1 mol/L의 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7로 중화시켰다. 상기 분리 과정을 40회 반복하고, 각각 중화 후 액체를 합하였다. 합한 용액을 진공 하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 1 mol/L의 희석된 염산으로 pH 5-6으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 물로 세척한 다음 수거하고 실온에서 24시간 동안 진공 하에 건조시켜 5 mg의 화합물 (f)을 수득하였다. 수득된 화합물 (f)의 순도는 97.8% (HPLC)이었다. LC-MS (m/z) 933 (M+1).
반응 플라스크에, 5 mg (0.0054 mmol)의 화합물 (f) 및 1 mL의 메탄올을 차례로 첨가하고 이어서 교반하여 용해시켰다. 0.43 mg (0.011 mmol)의 수산화나트륨을 0.5 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 그 혼합물을 상기 용액에 적가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 용액을 15 mL의 무수 디에틸 에테르에 적가하였고, 그 혼합물을 여과한 다음, 수득된 고체를 60℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 5 mg의 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 수득된 화학식 I의 화합물의 순도는 98.4% (HPLC)였다.
구조 동정
HRMS (M++1) (C58H45N3O8FN2), calculated (%): 976.2986; found (%): 976.2992.
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.87(one of dd, 1H, CH2), 3.02(one of dd, 1H, CH2), 3.05(one of dd, 1H, CH2), 3.22(one of dd, 1H, CH2), 3.91(m, 1H, CH), 4.06(m, 1H, CH), 4.24(t, 2H, CH2), 4.71(t, 2H, CH2), 6.40(m, 2H, Ar-H), 6.58(d, 2H, Ar-H), 6.65(d, 1H, Ar-H), 6.69(d, 1H, Ar-H), 6.90(d, 4H, Ar-H), 7.00(d, 2H, Ar-H), 7.17(t, 2H, Ar-H), 7.27(m, 8H, Ar-H), 7.42(m, 2H, Ar-H), 7.47(m, 2H, Ar-H), 7.57(m, 2H, Ar-H), 7.62(d, 2H, Ar-H), 8.11(d, 2H, Ar-H), 8.60(d, 1H, NH), 8.81(dd, 1H, NH).
2. 제조
반응 플라스크에, 400 mL의 N,N-디메틸포름아미드, 23.76 g (40 mmol)의 소듐 2-(2-(4-플루오로벤조일)페닐아미노)-3-(4-(2-(9H-카바졸-9-일)에톡시)페닐)프로피오네이트 (즉, 화합물 (a)), 19.65 g (50 mmol)의 메틸 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트 (즉, 화합물 (b)), 및 16.25 g (50 mmol)의 탄산세슘을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 25시간 동안 120℃에서 반응시킨 후 여과하였다. 여액을 4000 mL의 포화 염화나트륨 용액에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 여과하고 수득된 고체를 물로 세척하고 수거하고 진공 건조시켜 화합물 (c)의 조 생성물을 수득하였다. 수득된 화합물 (c)의 조 생성물의 순도는 12.2% (HPLC)이었다. LC-MS (m/z) 969 (M+1). 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
반응 플라스크에, 400 mL의 에틸 아세테이트 및 상기 화합물 (c)을 연속으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 230 mL의 물을 첨가하고 150 mL의 3 mol/L의 묽은 염산을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하고, 유기상을 분리하고 진공 하에 농축시켜 화합물 (d)의 조 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
상기 화합물 (d)은 350 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 이어서, 48 mL의 12 mol/L의 수산화리튬 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 진공 농축시켜 화합물 (e)의 조 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
반응 플라스크에, 480 mL의 에틸 아세테이트 및 상기 화합물 (e)을 연속으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 230 mL의 물을 첨가하고 150 mL의 3 mol/L의 묽은 염산을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하고, 유기상을 분리하고 진공 하에 농축시켜 화합물 (f)의 조 생성물을 수득하였다. 수득된 화합물 (f)의 조 생성물의 순도는 18.9% (HPLC)였다. LC-MS (m/z) 933 (M + 1).
0.5 g의 화합물 (d)의 조 생성물은 반-분취 액체 크로마토그래피 컬럼 (컬럼, YMC-팩 ODS-AQ 5 μm 250 L×20; 이동상, 메탄올-물-테트라하이드로퓨란-빙초산 48:22:30:0.5; 검출 파장, 236 nm; 유속, 8 ml/min)으로 분리하고, 30분과 42분 사이의 용출물을 수거하고 이어서 1 mol/L의 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7로 중화시켰다. 상기 분리 과정을 5회 반복하고, 각각 중화 후 액체를 합하였다. 합한 용액을 진공 하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 1 mol/L의 희석된 염산으로 pH 5-6으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 물로 세척한 다음 수거하고 실온에서 24시간 동안 진공 하에 건조시켜 230 mg의 화합물 (f)을 수득하였다. 수득된 화합물 (f)의 순도는 98.0% (HPLC)였다. LC-MS (m/z) 933 (M+1).
반응 플라스크에, 230 mg (0.247 mmol)의 화합물 (f) 및 5 mL의 메탄올을 연속으로 첨가하고, 이어서 교반하여 용해시켰다. 19.76 mg (0.494 mmol)의 수산화나트륨을 1 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 상기 용액에 적가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 용액을 45 mL의 무수 디에틸 에테르에 적가하였고, 혼합물을 여과하고 이어서 수득된 고체를 60℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 236 mg의 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 수득된 화학식 I의 화합물의 순도는 98.6% (HPLC)였다.
구조 동정은 수득된 화합물이 HRMS 및 1H NMR 특성에서 분리된 화합물과 일치함을 보여주었다.
실시예 2: 치글리타자르 소듐 약물에서 불순물의 함량 결정을 위한 대조군으로서 화학식 I의 화합물
1. 시험 조건
장비, UltiMate 3000; 컬럼, C18 컬럼, 심-팩 (Shim-pack) VP-ODS 5 μm 250 L × 4.6; 검출기, VWD-3100; 이동상, 메탄올-물-테트라하이드로퓨란-아세트산 40:30:30:0.5; 검출 파장, 236 nm; 유속, 1.5 mL/min.
2. 시험 방법
(1) 10 mg의 치글리타자르 소듐 샘플을 정확하게 칭량하여 100 ml의 부피 플라스크에 첨가하고, 이어서 메탄올-물-테트라하이드로퓨란 (40:30:30)의 용매로 용해시키고, 표시까지 희석하였다. 수득된 용액을 균질해질 때까지 잘 혼합하고, 이는 시험 용액 A로서 사용하였다. 20 μl의 시험 용액 A를 정확하게 피펫팅하고, 액체 크로마토그래프에 주입한 다음, 크로마토그램을 기록하였다.
(2) 10 mg의 화학식 I의 화합물을 정확하게 칭량하여 100 ml의 부피 플라스크에 첨가하고, 이어서 메탄올-물-테트라하이드로퓨란 (40:30:30)의 용매로 용해시키고, 표시까지 희석하였다. 수득된 용액을 균질해질 때까지 잘 혼합하였다. 1 mL의 용액을 100 ml의 부피 플라스크에 정확하게 피펫팅하고, 이어서 메탄올-물-테트라하이드로퓨란 (40:30:30)의 용매로 용해시키고, 표시까지 희석하였다. 수득된 용액을 균질해질 때까지 잘 혼합하고, 이는 시험 용액 B로서 사용하였다. 20 μl의 시험 용액 B를 정확하게 피펫팅하고, 액체 크로마토그래프에 주입한 다음, 크로마토그램을 기록하였다.
(3) 0.5 mL의 시험 용액 A 및 0.5 mL의 시험 용액 B를 각각 피펫팅하고 균질해질 때까지 잘 혼합하였다. 수득된 용액을 시험 용액 C로서 사용하였다. 20 μl의 시험 용액 C를 정확하게 피펫팅하고, 액체 크로마토그래프에 주입한 다음, 크로마토그램을 기록하였다.
3. 시험 결과
시험 용액 A의 크로마토그램에서, 치글리타자르 소듐의 피크는 15.1분에 있었고, 불순물 피크는 35.8분에 있었고, 상대 면적은 0.05%였다.
시험 용액 B의 크로마토그램에서, 화학식 I의 화합물의 피크는 35.8분에 있었다.
시험 용액 C의 크로마토그램에서, 치글리타자르 소듐의 피크는 15.1분에 있었고, 불순물 피크는 35.8분에 있었고, 상대 면적은 0.7%였다.
결론: 화학식 I의 화합물은 치글리타자르 소듐 샘플 중에서 약 2.4의 상대적 체류 시간을 갖는 불순물인 것으로 확인되었다.
실시예 3: 치글리타자르 소듐 약물에서 불순물의 함량 결정을 위한 표준 물질로서 화학식 I의 화합물
1. 시험 조건
장비, UltiMate 3000; 컬럼, C18 컬럼, 심-팩 (Shim-pack) VP-ODS 5 μm 250 L × 4.6; 검출기, VWD-3100; 이동상, 메탄올-물-테트라하이드로퓨란-아세트산 40:30:30:0.5; 검출 파장, 236 nm; 유속, 1.5 mL/min.
2. 시험 방법
10 mg의 치글리타자르 소듐 샘플을 정확하게 칭량하여 100 ml의 부피 플라스크에 첨가하고, 이어서 메탄올-물-테트라하이드로퓨란 (40:30:30)의 용매로 용해시키고, 표시까지 희석하였다. 수득된 용액을 균질해질 때까지 잘 혼합하고, 이를 시험 용액으로서 사용하였다. 추가로, 10 mg의 화학식 I의 화합물의 표준 물질을 정확하게 칭량하여 100 ml의 부피 플라스크에 첨가하고, 이어서 메탄올-물-테트라하이드로퓨란 (40:30:30)의 용매로 용해시키고, 표시까지 희석하였다. 수득된 용액을 균질해질 때까지 잘 혼합하였다. 1 mL의 용액을 1000 ml의 부피 플라스크에 정확하게 피펫팅하고, 이어서 메탄올-물-테트라하이드로퓨란 (40:30:30)의 용매로 용해시키고, 표시까지 희석하였다. 수득된 용액을 균질해질 때까지 잘 혼합하고, 이를 대조군 용액으로서 사용하였다. 20 μl의 상기 2개 용액 각각을 정확하게 피펫팅하고, 액체 크로마토그래프에 주입한 다음, 크로마토그램을 기록하였다. 치글리타자르 소듐 샘플 중에 화학식 I의 화합물의 함량은 외부 표준 방법에 의해 피크 면적에 따라 계산하였다.
3. 시험 결과
치글리타자르 소듐의 3개의 배치를 시험하였고, 그 결과를 표 1에 나타냈다.
| 치글리타자르 소듐 샘플 | 화학식 I의 화합물의 함량 (%) |
| 배치 20160817 | 0.07 |
| 배치 20160909 | 0.08 |
| 배치 20160923 | 0.08 |
Claims (11)
- 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
- 화학식 (f)의 화합물을 수산화나트륨과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
- 제2항에 있어서, 상기 화학식 (f)의 화합물은 화학식 (e)의 화합물의 산성화에 의해 수득되는 것인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
- 제3항에 있어서, 상기 화학식 (e)의 화합물은 화학식 (d)의 화합물을 수산화리튬과 반응시켜 수득되는 것인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 (d)의 화합물은 화학식 (c)의 화합물의 산성화에 의해 수득되는 것인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
- 제5항에 있어서, 상기 화학식 (c)의 화합물은 화학식 (a)의 화합물을 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜 수득되는 것인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
- 치글리타자르 또는 이의 유도체의 벌크 의약품(bulk drug) 또는 제형의 품질 관리에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
[화학식 I]
- 제7항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 치글리타자르 또는 이의 유도체 약물에서 불순물의 검출을 위한 대조군 또는 표준 물질로서 사용되는 것인, 화합물.
- 화학식 I의 화합물을 대조군 또는 표준 물질로서 사용함을 포함하는, 치글리타자르 또는 이의 유도체 약물 내 불순물의 함량을 검출하는 방법.
[화학식 I]
- 제9항에 있어서, 상기 방법은 HPLC 방법이고, 상기 화학식 I의 화합물은 외부 표준 물질로서 사용되고, 검출 조건이 다음과 같은 방법: 컬럼, C18 컬럼; 이동상, 메탄올-물-테트라하이드로퓨란-아세트산 40:30:30:0.5; 검출 파장, 236 nm.
- 불순물의 함량의 검출 또는 제어를 위해 화학식 I의 화합물을 사용함을 포함하는, 치글리타자르 또는 이의 유도체의 합성에서 품질 관리를 위한 방법.
[화학식 I]
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| Zhongguo Xinyao Zazhi, Vol. 15(6), pp. 458-461(2006.) |
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