BR112020022543A2 - derivado de fenil amino propionato de sódio, método de preparação para o mesmo e aplicação do mesmo - Google Patents
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Abstract
São revelados um derivado de fenil amino propionato de sódio, um método de preparação para o mesmo e uma aplicação do mesmo. Especificamente, são revelados 3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)-2-((2-(4-(4-(2-formato de sódio-2-((2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino)etil)fenoxi)benzoil)fenil)amino)propionato de sódio, um método de preparação para o mesmo e o uso do mesmo para o controle de qualidade de um fármaco a granel ou formulação de Chiglitazar ou um derivado do mesmo. Particularmente, o composto pode ser usado como uma substância de controle ou substância padrão para a detecção de impurezas/substâncias liberadas em Chiglitazar ou um fármaco de sal de sódio do mesmo.
Description
[0001] O presente pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Chinês Nº 201810437901.5, depositado na Administração de Propriedade Intelectual Nacional da China em 09 de maio de 2018, e intitulado “PHENYL AMINO SODIUM PROPIONATE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR AND APPLICATION THEREOF”, cujo conteúdo está incorporado neste documento por referência na sua íntegra.
[0002] A presente revelação pertence ao campo da farmácia química, em particular ao derivado de fenil amino propionato de sódio, um método de preparação para o mesmo e um uso do mesmo para o controle de qualidade de um ingrediente farmacêutico/fármaco a granel ou formulação de Chiglitazar ou um derivado do mesmo. Em particular, o derivado de fenil amino propionato de sódio pode ser usado como um controle ou substância padrão para a detecção de impurezas ou substâncias relacionadas em um fármaco a granel ou formulação de Chiglitazar ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal de sódio).
[0003] O ácido 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il )etoxi)fenil)propiônico, comumente conhecido como Chiglitazar, é um composto de fenilalanina que tem uma atividade terapêutica e profilática contra doenças metabólicas, a fórmula estrutural química do mesmo é como se segue:
.
[0004] A atividade farmacológica deste composto está descrita tanto no Pedido de Patente Chinês CN03126974.5 quanto no Pedido de Patente dos EUA US7.268.157. O chiglitazar tem a capacidade de ativar o PPAR-α, PPAR-γ e PPAR-δ seletivamente e pode ser usado para tratar doenças associadas com a síndrome metabólica, como diabetes, hipertensão, obesidade, síndrome de resistência à insulina, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, colesterol alto, aterosclerose e doença cardíaca da artéria coronária.
[0005] No estado da técnica, a síntese de Chiglitazar e um sal de sódio do mesmo está revelada no Pedido de Patente Chinês Nº 201610855107.3 e Pedido de Patente Chinês Nº 201410856282.5.
[0006] Um método industrial para produzir Chiglitazar está revelado no Pedido de Patente Chinês Nº 201610855107.3, e a via sintética é como se segue:
Este método é adequado para produção industrial e o composto alvo obtido tem alta pureza. No entanto, uma vez que o Chiglitazar tem fraca estabilidade e é fácil de decompor durante a fabricação, armazenamento e transporte, o que afeta seriamente a segurança e eficácia do fármaco. É necessário preparar o Chiglitazar em uma forma de sal de sódio, que tem melhor estabilidade, ou seja, Chiglitazar de sódio. Um método para produzir Chiglitazar de sódio está revelado no Pedido de Patente Chinês Nº 201410856282.5 como se segue:
[0007] De acordo com o método de produção no estado da técnica, o Chiglitazar de sódio com pureza de não mais que 99 % pode ser obtido, e o processo do mesmo é estável e controlável, adequado para produção industrial. No entanto, os inventores descobriram inesperadamente que, como mostrado na análise de HPLC (coluna, coluna C18, Shim-pack VP-ODS 5 µm 250 L × 4,6; fase móvel, metanol-água-tetra-hidrofurano-ácido acético 40:30:30:0,5; comprimento de onda de detecção, 236 nm; taxa de fluxo, 1,5 ml/min), sempre há uma impureza com estrutura desconhecida no tempo de retenção relativo de cerca de 2,4, e o teor da impureza varia dentro de uma faixa com as mudanças da razão relativa de matéria-prima 1 e matéria-prima 2. Quando a razão de matéria-prima 1 para matéria-prima 2 for 1:1, o teor desta impureza será cerca de 0,18 % (método de normalização da área); Quando a razão de matéria-prima 1 para matéria-prima 2 for 1:1,5,
o teor desta impureza será cerca de 0,06 % (método de normalização da área). Uma vez que a existência e estrutura desta impureza não foram reveladas e reportadas no estado da técnica, as propriedades farmacológicas e toxicológicas da mesma também são desconhecidas, isto representa um risco à segurança do fármaco. Além do mais, uma vez que a estrutura desta impureza é desconhecida, e não há um relato público sobre as informações e método de separação das impurezas no Chiglitazar de sódio, é extremamente difícil separar e identificar esta impureza.
[0008] Por um lado, de modo a garantir a segurança do fármaco para os pacientes, é necessário identificar a estrutura da impureza desconhecida; por outro lado, é necessário encontrar um método para produzir o composto de impureza e obter um controle ou substância padrão do mesmo, que pode ser usado para o controle de qualidade de um fármaco, como Chiglitazar ou Chiglitazar de sódio, especialmente usado como um controle ou substância padrão para a detecção de substâncias/impurezas relacionadas.
[0009] Com base nas necessidades anteriores no estado da técnica, um objetivo da presente revelação é identificar o composto mencionado anteriormente com uma estrutura desconhecida presente em um fármaco, como Chiglitazar ou Chiglitazar de sódio preparado por um processo descrito no estado da técnica.
[0010] Os inventores constataram que a impureza é 3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il)etoxi)fenil)-2-((2-(4-(4-(2-forma to de sódio-2-((2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino)etil)fenoxi)benzoi l)fenil)amino)propionato de sódio, e cuja estrutura é representada pela fórmula (I):
[0011] Sem estar limitado a qualquer teoria, após estudos aprofundados e testes, os inventores levantaram a hipótese de que o composto da fórmula (I) pode ser produzido pelas seguintes reações secundárias:
[0012] De fato, a produção do composto da fórmula (I) não está limitada pelo esquema de reação descrito anteriormente durante a preparação de Chiglitazar de sódio, ele também pode estar presente na síntese de Chiglitazar.
[0013] Um outro objetivo da presente revelação para fornecer um método para produzir o composto da fórmula (I), uma via sintética exemplificativa do método é como se segue:
[0014] Deve-se notar que o solvente de reação e a base usada no esquema de reação anterior são todos ilustrativos e não limitativos, e os versados na técnica podem fazer modificações e ajustes apropriados.
[0015] Em uma modalidade exemplificativa, o composto (a) é submetido a uma reação de condensação com o composto (b) para dar o composto (c). A reação pode ser realizada usando carbonato de césio como um catalisador, preferencialmente, N,N-dimetilformamida é usada como um solvente, e a temperatura de reação pode ser de 80 °C a 120 °C, o tempo de reação pode ser de 20 a 30 horas. O produto bruto obtido pode ser usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0016] O composto (c) é submetido a acidificação para dar o composto (d). A acidificação é realizada preferencialmente com ácido clorídrico. A reação é realizada preferencialmente usando acetato de etila e água como um solvente, a temperatura de reação pode ser temperatura ambiente, e o tempo de reação pode ser de 4 a 5 horas. O produto bruto obtido pode ser usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0017] O composto (d) é submetido a hidrólise na presença de hidróxido de lítio para dar o composto (e). A reação é realizada preferencialmente usando tetra-hidrofurano e água como um solvente, a temperatura de reação pode ser temperatura ambiente, e o tempo de reação pode ser de 12 a 16 horas. O produto bruto obtido pode ser usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0018] O composto (e) é submetido a acidificação para dar o composto (f). A acidificação é realizada preferencialmente com ácido clorídrico. A reação é realizada preferencialmente usando acetato de etila e água como um solvente, a temperatura de reação pode ser temperatura ambiente, e o tempo de reação pode ser de 4 a 5 horas. Em uma modalidade exemplificativa, o produto bruto obtido é separado por uma coluna de cromatografia líquida semipreparativa (coluna, YMC-Pack ODS-AQ 5 µm 250 L×20; fase móvel, metanol-água-tetra-hidrofurano-ácido acético glacial 48:22:30:0,5; comprimento de onda de detecção, 236 nm; taxa de fluxo, 8 ml/min) para dar o composto (f) com pureza de mais de 97 %.
[0019] O composto (f) é neutralizado com hidróxido de sódio para dar o composto da fórmula (I). A reação pode ser realizada usando metanol como um solvente, a temperatura de reação pode ser temperatura ambiente, e o tempo de reação pode ser de 20 a 40 minutos.
[0020] Em um outro aspecto, a presente revelação também fornece o uso do composto de fórmula (I) para o controle de qualidade de um fármaco a granel ou formulação de Chiglitazar ou um derivado do mesmo. Em particular, a presente revelação fornece o uso o composto da fórmula (I) como um controle ou substância padrão para a detecção de impurezas ou substâncias relacionadas em fármacos de Chiglitazar ou de Chiglitazar de sódio.
[0021] Assim, a presente revelação fornece um método para o controle de qualidade de um fármaco a granel ou formulação de Chiglitazar ou um derivado do mesmo, compreendendo usar o composto da fórmula (I) da presente revelação como um controle ou substância padrão para a detecção da impureza ou substâncias relacionadas.
[0022] Além do mais, a presente revelação fornece um método para detectar o teor de impureza ou substâncias relacionadas em Chiglitazar ou um fármaco derivado do mesmo, compreendendo usar um composto da fórmula (I) como um controle ou substância padrão.
[0023] Preferencialmente, o método de detecção anterior é preferencialmente um método de HPLC.
[0024] Em uma modalidade exemplificativa da presente revelação, a condição do HPLC é como se segue: Coluna, coluna C18, Shim-pack VP-ODS 5 µm 250L × 4,6; Fase móvel, metanol-água-tetra-hidrofurano-ácido acético 40:30:30:0,5; Comprimento de onda de detecção, 236 nm; taxa de fluxo, 1,5 ml/min.
[0025] Quando o composto da fórmula (I) é usado como a substância de controle, uma quantidade apropriada do composto da fórmula (I) é adicionada à solução da amostra de sirvastatina de sódio, e o cromatograma é registrado para conformar que o composto da fórmula (I) é a impureza que tem o tempo de retenção relacionado de cerca de 2,4. Registre os cromatogramas da solução de amostra do Chiglitazar de sódio e da solução padrão do composto da fórmula (I) e calcule o teor do composto da fórmula (I) no fármaco de Chiglitazar de sódio por um método de padrão externo.
[0026] O método de detecção por HPLC anterior tem vantagens, como resultado de detecção exato e confiável, forte especificidade, boa utilidade, o que pode detectar de forma eficaz a impureza anterior, e a impureza pode ser bem separada do Chiglitazar ou um sal do mesmo.
[0027] A pesquisa da impureza é uma parte importante da pesquisa e desenvolvimento de fármacos por meio do processo de pesquisa e desenvolvimento de fármacos, o que afeta diretamente a qualidade e segurança de um fármaco. De modo a fornecer uma substância padrão das substâncias relacionadas para pesquisa de qualidade de Chiglitazar ou um derivado do mesmo, melhorar os padrões de qualidade de Chiglitazar ou um derivado do mesmo,
e composições (incluindo preparações farmacêuticas) contendo Chiglitazar ou um derivado do mesmo, fornecer orientações importantes para a segurança do fármaco, a presente revelação identifica, estuda e sintetiza a impureza gerada durante o processo.
[0028] O conteúdo da presente revelação está descrito adicionalmente abaixo com referência às modalidades, mas o escopo da presente revelação não está limitado a estas modalidades. As porcentagens estabelecidas na presente revelação são todas porcentagens em peso, a menos que especificado de outra forma. As faixas de valores, como unidade de medição ou porcentagem, descritas no relatório descritivo são todas destinadas a fornecer uma referência clara escrita. Os versados na técnica ainda podem obter os resultados desejados com base nos preceitos e princípios da presente revelação, usando temperaturas, concentrações, quantidades, etc. fora da faixa ou diferente do valor individual. Termos e Definições
[0029] “Derivado”: Na presente revelação, um derivado de Chiglitazar inclui não somente o ácido livre de Chiglitazar, mas também um sal do mesmo, como um sal inorgânico, como um sal de sódio, e um hidrato do mesmo.
[0030] “Impureza” e “tempo de retenção relativo/valor de retenção relativo”: Qualquer substância que afete a pureza de um fármaco é referida como uma impureza. No geral, uma impureza se refere a uma substância química diferente dos ingredientes farmacêuticos ativos introduzidos ou gerados durante a produção e armazenamento. É bem conhecido pelos versados na técnica que produtos secundários, produtos adversos e reagentes adicionais
(coletivamente referidos como “impurezas”) podem ser identificados usando métodos de espectrometria e por outros métodos físicos, de modo que as impurezas estejam associadas com as posições do pico no cromatograma (ou pontos em uma placa de cromatografia de camada delgada) (Strobel, HA; Heineman, WR, Chemical Instrumentation: Asystematic Approach, 3a. (Wiley & Sons: Nova York, 1989)). Daí em diante, as impurezas podem ser identificadas por sua posição nos cromatogramas. A posição no cromatograma é normalmente calculada em minutos pelo tempo entre a amostra ser injetada na coluna e o componente específico fluir para fora através do detector, o que é referido como “tempo de retenção”. Este tempo frequentemente varia com base no ajuste ao se usar os instrumentos e muitos outros fatores. Para reduzir os efeitos destas variações na exatidão da identificação da impureza, o “tempo de retenção relativo” (ou valor de retenção relativo) é usado para identificar as impurezas. O tempo de retenção relativo de uma impureza é a razão do tempo de retenção desta impureza dividido pelo tempo de retenção de um marcador de referência (por exemplo, um controle ou substância padrão).
[0031] “Controle” e “substância padrão”: como os versados no campo farmacêutico sabem, um composto no estado altamente puro pode ser usado como “substância padrão” ou “controle”. As substâncias de controle normalmente se referem a substâncias padrão usadas para identificação, inspeção, determinação do teor e calibração do desempenho de um instrumento de verificação, embora as substâncias padrão normalmente sejam usadas para ensaios biológicos, determinação do teor ou título para antibióticos ou biofarmacêuticos. Na presente revelação, estes dois termos são intercambiáveis. As substâncias padrão podem ser usadas para análise qualitativa, bem como determinação quantitativa do teor de um composto a ser detectado em uma mistura desconhecida. As substâncias padrão são “compostos padrão externo” quando soluções de substância padrão com concentrações conhecidas são usadas para analisar misturas desconhecidas pela mesma técnica. O teor do composto em uma mistura pode ser determinado comparando os valores de resposta do detector. Consultar também a Patente US Nº 6.333.198, cujos conteúdos estão incorporados no presente documento por referência. Se o “fator de resposta”, que compensa a diferença de sensibilidade do detector para dois compostos, for predeterminado, a substância padrão também pode ser usada para medir o teor de um outro composto na mistura. Quando a substância padrão é adicionada diretamente na mistura, ela é referida como “substância padrão interno”. Uma substância padrão pode ser usada como uma substância padrão interno quando a substância padrão não for intencionalmente adicionada, mas um método conhecido como “adição padrão” é usado para fazer com que a mistura desconhecida contenha uma quantidade detectável da substância padrão. Materiais de Partida e Instrumentos de Teste
[0032] Chiglitazar de sódio: preparado de acordo com o método dos Pedidos de Patente Chineses Nº 201410856282.5 e
201610855107.3, pureza >99 %.
[0033] 2-[(2-(4-Fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxif enil)propionato de metila (composto (b)): produzido por Beijing Lewei Taike Pharmaceutical Technology Co., Ltd., pureza >96 %.
[0034] Cromatografia líquida de alto desempenho, Instrument, UltiMate 3000; coluna, coluna C18, Shim-pack VP-ODS 5 µm 250 × 4,6; detector, VWD-3100.
[0035] Cromatografia líquida semipreparativa, Instrument,
UltiMate 3000; coluna, YMC-Pack ODS-AQ 5 µm 250 L × 20; detector, VWD-3100.
[0036] Ressonância magnética de próton, Instrument, Varian INOVA 500; solvente, DMSO-D6.
[0037] Espectro de massa de alta resolução, Instrument, cromatógrafo VG ZAB-HS-espectrômetro de massa; Método de detecção, ionização por bombardeamento atômico rápido (FAB). Exemplo 1: Separação, Preparação e Identificação do Composto da Fórmula (I)
1. Separação
[0038] 0,5 g de Chiglitazar de sódio (preparado de acordo com o método dos Pedidos de Patente Chineses Nº 201410856282.5 e 201610855107.3) foi separado por uma coluna de cromatografia líquida semipreparativa (coluna, YMC-Pack ODS-AQ 5 µm 250 L×20; fase móvel, metanol-água-tetra-hidrofurano-ácido acético glacial 48:22:30:0,5; comprimento de onda de detecção, 236 nm; taxa de fluxo, 8 ml/min), o efluente entre 30 e 42 minutos foi coletado, e então neutralizado para pH 7 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 mol/l. A operação de separação anterior foi repetida 40 vezes, e o líquido após cada neutralização foi combinado. A solução combinada foi concentrada sob vácuo para remover o solvente orgânico, e neutralizada para pH 5 a 6 com um ácido clorídrico diluído 1 mol/l. Então, a mistura foi filtrada, e os sólidos obtidos foram lavados com água, então coletados e secos sob vácuo a temperatura ambiente por 24 horas para dar 5 mg de composto (f), com pureza de 97,8 % (HPLC), LC-MS (m/z) 933 (M+1).
[0039] A um frasco de reação, 5 mg (0,0054 mmol) de composto (f) e 1 ml de metanol foram adicionados sucessivamente, seguido por agitação até dissolver. 0,43 mg (0,011 mmol) de hidróxido de sódio foi dissolvido em 0,5 ml de metanol, e a mistura foi adicionada em gotas à solução anterior, agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Posteriormente, a solução de reação foi adicionada em gotas a 15 ml de éter dietílico anidro, e a mistura foi filtrada, então os sólidos obtidos foram secos sob vácuo a 60 °C por 8 h para dar 5 mg de composto da fórmula (I), com pureza de 98,4 % (HPLC). Identificação da Estrutura
[0040] HRMS (M++1) (C58H45N3O8FN2), calculado (%): 976,2986; Encontrado (%): 976,2992.
[0041] 1H NMR(DMSO-d6)δ 2,87(um de dd, 1H, CH2), 3,02(um de dd, 1H, CH2), 3,05(um de dd, 1H, CH2), 3,22(um de dd, 1H, CH2), 3,91(m, 1H, CH), 4,06(m, 1H, CH), 4,24(t, 2H, CH2), 4,71(t, 2H, CH2), 6,40(m, 2H, Ar-H), 6,58(d, 2H, Ar-H), 6,65(d, 1H, Ar-H), 6,69(d, 1H, Ar-H), 6,90(d, 4H, Ar-H), 7,00(d, 2H, Ar-H), 7,17(t, 2H, Ar-H), 7,27(m, 8H, Ar-H), 7,42(m, 2H, Ar-H), 7,47(m, 2H, Ar-H), 7,57(m, 2H, Ar-H), 7,62(d, 2H, Ar-H), 8,11(d, 2H, Ar-H), 8,60(d, 1H, NH), 8,81(dd, 1H, NH).
2. Preparação
[0042] A um frasco de reação, 400 ml de N,N-dimetilformamida, 23,76 g (40 mmol) de 2-(2-(4-fluorobenzoil)fenilamino)-3-(4-(2-(9H-carbazol-9-il )etoxi)fenil)propionato de sódio (ou seja, composto (a)), 19,65 g (50 mmol) de 2-[(2-(4-fluorobenzoil)fenil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propi onato de metila (ou seja, composto (b)), e 16,25 g (50 mmol) de carbonato de césio foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação reagiu naturalmente a 120 °C por 25 h, então filtrada. O filtrado foi adicionado a 4.000 ml de solução de cloreto de sódio saturada, então a mistura foi filtrada e os sólidos obtidos foram lavados com água e coletados, e secos sob vácuo para dar o produto bruto do composto (c), com pureza de 12,2 % (HPLC), LC-MS (m/z) 969 (M+1). O produto obtido foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0043] A um frasco de reação, 400 ml de acetato de etila e o composto (c) anterior foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, então 230 ml de água foram adicionados, e 150 ml de 3 mol/l de ácido clorídrico diluído foram adicionados em gotas. A mistura de reação foi agitada por mais 4 horas, e a fase orgânica foi separada e concentrada sob vácuo para dar um produto bruto do composto (d). O produto obtido foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0044] O composto (d) anterior foi dissolvido em 350 ml de tetra-hidrofurano. Então, 48 ml de solução aquosa de hidróxido de lítio 12 mol/l foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. A fase orgânica foi separada e concentrada sob vácuo para dar um produto bruto do composto (e). O produto obtido foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0045] A um frasco de reação, 480 ml de acetato de etila e o composto (e) anterior foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, então 230 ml de água foram adicionados, e 150 ml de 3 mol/l de ácido clorídrico diluído foram adicionados em gotas. A mistura de reação foi agitada por mais 4 horas, e a fase orgânica foi separada e concentrada sob vácuo para dar um produto bruto do composto (f), com pureza de 18,9 % (HPLC), LC-MS (m/z) 933 (M + 1).
[0046] 0,5 g do produto bruto do composto (d) foi carregado em uma coluna de cromatografia líquida semipreparativa (coluna, YMC-Pack ODS-AQ 5 µm 250 L×20; fase móvel, metanol-água-tetra-hidrofurano-ácido acético glacial 48:22:30:0,5; comprimento de onda de detecção, 236 nm; taxa de fluxo, 8 ml/min), o efluente entre 30 e 42 minutos foi coletado, e então neutralizado para pH 7 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 mol/l. A operação de separação anterior foi repetida 5 vezes, e o líquido após cada neutralização foi combinado. A solução combinada foi concentrada sob vácuo para remover o solvente orgânico, e neutralizada para pH 5 a 6 com um ácido clorídrico diluído 1 mol/l. Então, a mistura foi filtrada, e os sólidos obtidos foram lavados com água, então coletados e secos sob vácuo a temperatura ambiente por 24 horas para dar 230 mg de composto (f), com pureza de 98,0 % (HPLC), LC-MS (m/z) 933 (M+1).
[0047] A um frasco de reação, 230 mg (0,247 mmol) de composto (f) e 5 ml de metanol foram adicionados sucessivamente, seguido por agitação até dissolver. 19,76 mg (0,494 mmol) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 1 ml de metanol, e a mistura foi adicionada em gotas à solução anterior, agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Posteriormente, a solução de reação foi adicionada em gotas a 45 ml de éter dietílico anidro, e a mistura foi filtrada, então os sólidos obtidos foram secos sob vácuo a 60 °C por 8 h para dar 236 mg de composto da fórmula
(I), com pureza de 98,6 % (HPLC).
[0048] A identificação da estrutura mostrou que o composto obtido foi consistente com o composto separado nas características de HRMS e 1H NMR. Exemplo 2: Composto da Fórmula (I) como um Controle para a Determinação do Teor de Impureza em Fármaco de Chiglitazar de Sódio
1. Condição de teste
[0049] Instrument, UltiMate 3000; coluna, coluna C18, Shim-pack VP-ODS 5 µm 250 × 4,6; detector, VWD-3100; fase móvel, metanol-água-tetra-hidrofurano-ácido acético 40:30:30:0,5; comprimento de onda de detecção, 236 nm; taxa de fluxo, 1,5 ml/min.
2. Método de teste
[0050] (1) 10 mg de amostra de Chiglitazar de sódio foram pesados com precisão e colocados em um frasco volumétrico de 100 ml, então dissolvidos com um solvente de metanol-água-tetra-hidrofurano (40:30:30) constituídos até a escala. A solução obtida foi misturada bem até que homogênea, que foi usada como solução de teste A. 20 µl de solução A foram pipetados com precisão e injetados em um cromatógrafo de líquido, então o cromatograma foi registrado.
[0051] (2) 10 mg do composto da fórmula (I) foram pesados com precisão e colocados em um frasco volumétrico de 100 ml, então dissolvidos com um solvente de metanol-água-tetra-hidrofurano (40:30:30) e o volume foi preenchido até a marca. A solução obtida foi misturada bem até ficar homogênea. 1 ml da solução foi pipetado com precisão em um frasco volumétrico de 100 ml, então dissolvidos com um solvente de metanol-água-tetra-hidrofurano (40:30:30) e o volume foi preenchido até a marca. A solução obtida foi bem misturada até ficar homogênea, que foi usada como solução de teste B. 20 µl de solução B foram pipetados com precisão e injetados em um cromatógrafo de líquido, então o cromatograma foi registrado.
[0052] (3) 0,5 ml da solução de teste A e 0,5 ml da solução de teste B foram pipetados respectivamente e bem misturados até ficar homogêneo. A solução obtida foi usada como solução de teste C. 20 µl de solução C foram pipetados com precisão e injetados em um cromatógrafo de líquido, então o cromatograma foi registrado.
3. Resultados de Teste
[0053] No cromatograma da solução de teste A, o pico de Chiglitazar de sódio foi a 15,1 min, houve um pico de impureza a 35,8 min, e a área relativa foi 0,05 %.
[0054] No cromatograma da solução de teste B, o pico do composto da fórmula (I) foi a 35,8 min.
[0055] No cromatograma da solução de teste C, o pico de Chiglitazar de sódio foi a 15,1 min, houve um pico de impureza a 35,8 min, e a área relativa foi 0,7 %.
[0056] Conclusão: o composto da fórmula (I) foi confirmado como sendo a impureza que tem um tempo de retenção relativo cerca de 2,4 na amostra de Chiglitazar de sódio. Exemplo 3: Composto da Fórmula (I) como uma Substância Padrão para a Determinação do Teor de Impureza em Fármaco de Chiglitazar de Sódio
1. Condição de teste
[0057] Instrument, UltiMate 3000; coluna, coluna C18, Shim-pack VP-ODS 5 µm 250 × 4,6; detector, VWD-3100; fase móvel, metanol-água-tetra-hidrofurano-ácido acético 40:30:30:0,5;
comprimento de onda de detecção, 236 nm; taxa de fluxo, 1,5 ml/min.
2. Método de teste
[0058] 10 mg da amostra de Chiglitazar de sódio foram pesados com precisão e colocados em um frasco volumétrico de 100 ml, então dissolvidos com um solvente de metanol-água-tetra-hidrofurano (40:30:30) e o volume foi preenchido até a marca. A solução obtida foi bem misturada até ficar homogênea, que foi usada como solução de teste. Adicionalmente, 10 mg da substância padrão do composto da fórmula (I) foram pesados com precisão e colocados em um frasco volumétrico de 100 ml, então dissolvidos com um solvente de metanol-água-tetra-hidrofurano (40:30:30) e o volume foi preenchido até a marca. A solução obtida foi misturada bem até ficar homogênea. 1 ml de solução foi pipetado com precisão em um frasco volumétrico de 1.000 ml, então dissolvidos com um solvente de metanol-água-tetra-hidrofurano (40:30:30) e o volume foi preenchido até a marca. A solução obtida foi bem misturada até ficar homogênea, que foi usada como solução de controle. 20 µl de cada uma das suas soluções anteriores foram pipetados com precisão e injetados em um cromatógrafo de líquido, então o cromatograma foi registrado. O teor do composto da fórmula (I) na amostra de Chiglitazar de sódio foi calculado de acordo com a área de pico pelo método de padrão externo.
3. Resultados de Teste
[0059] Três lotes de Chiglitazar de sódio foram testados e os resultados foram mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 Teor do composto da fórmula (I) na amostra de Chiglitazar de sódio Amostra de Chiglitazar Teor do composto da fórmula (I) (%) de sódio Lote 20160817 0,07 Lote 20160909 0,08 Lote 20160923 0,08
Claims (11)
1. Composto caracterizado por ser da fórmula (I): .
2. Método para produzir o composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender reagir um composto da fórmula (f) com hidróxido de sódio: .
3. Método para produzir o composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (f) é obtido por acidificação de um composto da fórmula (e):
.
4. Método para produzir o composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (e) é obtido reagindo um composto da fórmula (d) com hidróxido de lítio: .
5. Método para produzir o composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (d) é obtido por acidificação de um composto da fórmula (c):
.
6. Método para produzir o composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (c) é obtido reagindo um composto da fórmula (a) com um composto da fórmula (b): .
7. Uso do composto da fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 caracterizado por ser para o controle de qualidade de um fármaco a granel ou formulação de Chiglitazar ou um derivado do mesmo.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é usado como um controle ou substância padrão para a detecção de impurezas ou substâncias liberadas em Chiglitazar ou um fármaco derivado do mesmo.
9. Método para detectar o teor de impurezas ou substâncias liberadas em Chiglitazar ou um fármaco derivado do mesmo caracterizado por compreender usar um composto da fórmula (I) como um controle ou substância padrão.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser um método de HPLC, em que o composto da fórmula (I) é usado como um padrão externo, e a condição de detecção é: coluna, coluna C18; fase móvel, metanol- água-tetra-hidrofurano-ácido acético 40:30:30:0,5; comprimento de onda de detecção, 236 nm.
11. Método para o controle de qualidade em uma síntese de Chiglitazar ou um derivado do mesmo caracterizado por compreender usar um composto da fórmula (I) para a detecção ou controle do teor de impurezas ou substâncias liberadas.
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