CN115372481A - 一种gc-ms检测氟伐替尼中甲磺酸酯类杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种GC‑MS分离检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的方法，包括以下步骤：1）将甲磺酸氟伐替尼供试品溶解于溶剂中，得到供试品溶液；2）将甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸丙酯的对照品溶解于溶剂中，得到对照品溶液；3）采用GC‑MS法检测供试品溶液和对照品溶液，使用外标法计算得到甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的含量；本发明提供的检测方法专属性好、灵敏度高，杂质的峰形较佳，且该方法的系统适用性、准确度、线性及灵敏度均符合验证要求。
Description
技术领域
本发明属于药物分析化学领域，具体涉及一种采用GC-MS分离检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的方法。
背景技术
基因毒性杂质是指会直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的一类物质。在药物活性成分合成过程中，基因毒性杂质可能由起始原料、中间产物、反应副产物、降解产物、试剂、溶剂和催化剂引入。与药物中其他杂质相比，基因毒性杂质会造成人体DNA结构发生功能性改变，从而导致人类遗传突变、染色体断裂、染色体重排和致癌。近几年，随着基因毒性杂质法规的逐步完善，各国监管机构对药物中基因毒性杂质的监管要求越来越高，对药物进行充分和深入的基因毒性杂质研究也成为药品能否获批上市的关键因素之一。
甲磺酸酯其化学结构式如下式I（R为烷基），是一类潜在的基因毒性杂质，研究表明，甲磺酸酯具有诱变性，能够直接或者经代谢活化后间接地将自身结构上的烷基残基转移到富电子的DNA碱基上，引起DNA的烷基化，从而导致遗传物质的损伤。由于药物与甲磺酸成盐后具有溶解度增加、稳定性增强、晶型更稳定等优点，因此甲磺酸盐药物应用非常广泛。甲磺酸酯通常来源于药物合成中甲磺酸或其衍生物（如甲磺酰氯）与低级醇溶剂（乙醇、丙醇、异丙醇等）之间的副反应，而甲磺酸盐药物的合成过程中不可避免会用到低级醇，使得甲磺酸酯在甲磺酸盐药物中的残留比较常见。
《医学影像与检验》 2017年 Vol4，No 15，181：公开一种采用气相色谱质谱联用对药物中的基因毒性杂质甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯及甲磺酸异丙酯进行定量检测的方法。色谱条件色谱柱为 6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷毛细管柱；进样口温度为200℃；载气为氦气；起始柱温60℃，以每分钟20℃的速率升至150℃，维持1分钟，再以30℃的速率升至225℃，保持1分钟；载气流速 2ml/min，分流比1:1；直接进样，进样量1μl。Aux temp 240℃；离子源为EI，离子源温度230℃，四级杆温度150℃，监测离子m/z 80.0（甲磺酸甲酯），m/z109.0（甲磺酸乙酯），m/z 123.0（甲磺酸异丙酯），溶剂为乙腈。
《中国药业》2017年第8期21-25页，培美曲塞二钠起始原料中的遗传毒性杂质甲磺酸乙酯含量的气相色谱-质谱联用（GC-MS）法。方法采用GCMS法，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂。用Agilent DB-624毛细管色谱柱（30 mm×0.32 mm，1.8μm），以高纯氦气为流动相，流速为3.0 mL/min（线速度为65 cm/s），初始柱温为120℃，维持2 min，以15℃/min的速率升温至165℃；进样方式为分流进样，分离比为10:1，进样口温度为150℃；离子源采用EI电子轰击源，扫描方式为选择离子扫描模式（SIM）；检测器电压（相对值）为0 k V；接口温度为200℃，离子源温度为230℃；溶剂切除时间为2.5 min；进样量为2μL。
甲磺酸氟伐替尼是一种处于研究阶段的小分子多靶点激酶抑制剂，可作用于血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR1/2/3）、纤维细胞生长因子受体（FGFR1/2/3/4）和转染期间重新排列（RET）等多个靶点，具有靶向治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的潜力，是一种临床急需的药物。甲磺酸氟伐替尼的化学结构式如下式II，属于甲磺酸盐药物。其合成过程中使用了甲磺酸，同时又使用了大量乙醇、正丙醇、醋酸异丙酯等溶剂，存在生成甲磺酸酯类基因毒性杂质的风险。因此，必须开发相应的分析方法用于甲磺酸氟伐替尼原料药中的甲磺酸酯类基因毒性杂质的含量检测。
基因毒性杂质由于控制限度低、基质复杂，需要开发和使用高灵敏度、高选择性的定量检测方法。基因毒性杂质的挥发性、热稳定性、化学反应特性以及基质的特性、基质的干扰等问题是基因毒性杂质分析方法开发面临的最大挑战。对于甲磺酸氟伐替尼药物来说，其溶解度及结构中存在的甲磺酸是其甲磺酸酯类基因毒性杂质方法开发需考虑的难点问题，溶解度会影响方法的灵敏度，结构中存在的甲磺酸会影响方法的专属性，因此方法的溶剂选择极为重要。本发明人在甲磺酸氟伐替尼甲磺酸酯类基因毒性杂质方法学研究过程中发现，甲磺酸氟伐替尼在丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等气相常用溶剂中的溶解度均为几乎不溶或不溶，因此无法采用上述几种溶剂配制出合适浓度的供试品溶液；当采用醇类溶剂制备供试品溶液时，甲磺酸氟伐替尼结构中存在的甲磺酸与醇类溶剂在高温条件下会反应生成甲磺酸酯类基因毒性杂质，导致检测结果偏大或出现假阳性结果（对比例1）；当采用溶解度较好的二甲基亚砜为溶剂时，因二甲基亚砜沸点较高，导致溶剂峰过大，会影响目标杂质出峰（对比例2）；当采用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂时，样品基质在目标杂质甲磺酸丙酯出峰位置存在干扰（对比例3）；综上，采用GC-MS方法对甲磺酸氟伐替尼中的甲磺酸酯类基因毒性杂质进行定量检测难度较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种GC-MS分离检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的方法，该方法对甲磺酸酯类基因毒性杂质能进行有效的分离和定量检测，专属性好、灵敏度高，对甲磺酸氟伐替尼原料药和制剂的质量控制具有重要意义。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明的一种GC-MS分离检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的方法， 所述甲磺酸酯类基因毒性杂质为甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和/或甲磺酸丙酯，包括以下步骤：
（1）将甲磺酸氟伐替尼供试品溶解于溶剂中，得到供试品溶液；
（2）将甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸丙酯的对照品溶解于溶剂中，得到对照品溶液；
（3）采用GC-MS法检测供试品溶液和对照品溶液，使用外标法计算得到甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的含量；
其中，所述步骤（1）和步骤（2）不分先后顺序，所述步骤（1）和步骤（2）的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
其特征在于：其气相色谱条件为：
色谱柱：中等极性气相色谱柱，以6%氰丙基/苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；
载气：氦气；
流速：0.6mL/min~1.0mL/min；
程序升温：色谱柱初始柱温为100~115℃，保持5~15min，以10~40℃/min速率升温至250℃，保持2~5min；
进样口温度：240℃；
分流比：10:1~2:1 。
优选的，上述本发明的检测方法，所述步骤气相色谱中的程序升温为：色谱柱初始柱温为110℃，保持15min，以40℃/min速率升温至250℃，保持5min。
优选的，上述的检测方法，所述步骤气相色谱中的程序升温为：色谱柱初始柱温为100℃，保持2min，以10℃/min速率升温至150℃，保持2min，再以20℃/min速率升温至250℃，保持2min。
上述本发明的检测方法，所述供试品溶液中甲磺酸氟伐替尼的浓度为1.5~2.5mg/mL，优选为2mg/ml；所述对照品溶液中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的浓度均为75~125ng/mL，优选为100ng/ml。
上述本发明的检测方法中供试品溶液和对照品溶液的进样量均为1μL。
优选的，上述本发明的检测方法，所述流速为0.8mL/min，分流比为10:1。
上述本发明的检测方法，所述GC-MS检测方法的质谱条件为：离子源温度为220~240℃，四级杆温度为140~160℃，接口温度为240~260℃，检测模式为选择离子监测SIM模式，驻留时间为100ms，优选的，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，接口温度为250℃。
在一具体实施方案中，本发明的一种GC-MS分离检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的方法，所述甲磺酸酯类基因毒性杂质为甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和/或甲磺酸丙酯，包括以下步骤：
1）将甲磺酸氟伐替尼供试品溶解于溶剂中，得到供试品溶液；
2）将甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸丙酯的对照品溶解于溶剂中，得到对照品溶液；
3）采用GC-MS法检测供试品溶液和对照品溶液，使用外标法计算得到甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的含量；
其中，所述步骤1）和步骤2）没有先后顺序之分，所述步骤1）和步骤2）中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，其特征在于：
其气相色谱条件为：
色谱柱：中等极性气相色谱柱，以6%氰丙基/苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；
载气：氦气；
流速：0.6mL/min~1.0mL/min；
程序升温：色谱柱初始柱温为110℃，保持15min，以40℃/min速率升温至250℃，保持5min；
进样口温度：240℃；
分流比：10:1 。
在另一具体实施方案中，本发明的一种GC-MS法检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的方法，所述甲磺酸酯类基因毒性杂质为甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和/或甲磺酸丙酯，包括以下步骤：
1）将甲磺酸氟伐替尼供试品溶解于溶剂中，得到供试品溶液；
2）将甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸丙酯的对照品溶解于溶剂中，得到对照品溶液；
3）采用GC-MS法检测供试品溶液和对照品溶液，使用外标法计算得到甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的含量；
其中，所述步骤1）和步骤2）没有先后顺序之分，所述步骤1）和步骤2）中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，其特征在于：
其气相色谱条件为：
色谱柱：中等极性气相色谱柱，以6%氰丙基/苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；
载气：氦气；
流速：0.6mL/min~1.0mL/min；
程序升温：色谱柱初始柱温为100℃，保持2min，以10℃/min速率升温至150℃，保持2min，再以20℃/min速率升温至250℃，保持2min；
进样口温度：240℃；
分流比：2:1 。
在上述具体方案中，上述本发明的检测方法，所述供试品溶液中甲磺酸氟伐替尼的浓度为为2mg/ml；所述对照品溶液中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的浓度均为为100ng/ml；供试品溶液和对照品溶液的进样量均为1μL，所述流速为0.8mL/min。
在上述具体方案中，上述本发明的检测方法，所述GC-MS检测方法的质谱条件为：离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，接口温度为250℃；检测模式为选择离子监测SIM模式，驻留时间为100ms。
在上述具体方案中，上述本发明的检测方法，定量定性特征离子如下：
| 待测化合物 | 定量离子 | 定性离子 |
| 甲磺酸乙酯 | 79 | 109 |
| 甲磺酸异丙酯 | 123 | 79 |
| 甲磺酸丙酯 | 79 | 109 |
本发明的方法的有益效果：本发明提供了一种GC-MS分离检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的方法，该方法有效解决了因供试品溶解度差导致的方法灵敏度低、醇类溶剂引起的假阳性检测结果、高沸点溶剂峰过大影响目标杂质出峰以及样品基质在目标杂质出峰位置存在干扰等问题，可以实现甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质尤其是甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的有效分离，能够准确测定甲磺酸酯类基因毒性杂质的含量。该方法专属性好、灵敏度高、杂质峰形较佳，且方法的系统适用性、准确度、线性及灵敏度均符合验证要求，可以较好地控制甲磺酸氟伐替尼的质量。
附图说明
图1 对比例1的供试品溶液谱图；
图2 对比例2的供试品溶液谱图；
图3 对比例3的供试品溶液谱图；
图4 实施例1中空白溶剂N,N-二甲基甲酰胺谱图；
图5 实施例1中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯对照品溶液谱图；
图6 实施例1中甲磺酸氟伐替尼供试品溶液谱图；
图7 实施例1中100%限度浓度加标供试品溶液谱图；
图8 实施例2中100%限度浓度加标供试品溶液谱图；
图9 实施例4中甲磺酸乙酯线性关系图；
图10 实施例4中甲磺酸异丙酯线性关系图；
图11 实施例4中甲磺酸丙酯线性关系图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明，以帮助理解本发明的精神实质，但该实施例仅是代表性的，不以任何方式限制本发明的范围。
对比例1 以乙醇溶剂配制供试品溶液进行GC-MS检测
气相色谱条件：直接进样：1μl；色谱柱：VF-624，安捷伦，30m × 0.25mm，1.4μm；载气为氦气；流速：1.0ml/min；程序升温：色谱柱初始柱温为100℃，保持5min，以10℃/min速率升温至150℃，保持2min，再以20℃/min速率升温至250℃，保持2min；进样口温度：240℃；分流比：2:1。
质谱条件：离子源温度为230℃；四级杆温度为150℃；接口温度为250℃；检测模式为选择离子监测SIM模式（扫描离子79/123/109）；驻留时间为100ms。
实验步骤：
配制供试品溶液1（以乙醇为溶剂）：取供试品甲磺酸氟伐替尼约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加乙醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀；
配制供试品溶液2（以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂）：取供试品甲磺酸氟伐替尼（同批次）约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并稀释至刻度，摇匀；
分别取供试品溶液1和供试品溶液2，按上述GC-MS条件进行检测，记录谱图；
结果见图1，实验结果显示，采用乙醇为溶剂时，检出的甲磺酸乙酯峰面积明显比以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂时检出的甲磺酸乙酯峰面积大，说明以醇类为溶剂时容易出现检测结果偏大或假阳性结果。
对比例2 以二甲基亚砜为溶剂配制供试品溶液进行GC-MS检测
气相色谱条件：直接进样：1μl；色谱柱：VF-624，安捷伦，30m × 0.25mm，1.4μm；载气为氦气；流速：1.0ml/min；程序升温：色谱柱初始柱温为100℃，保持3min，以15℃/min速率升温至250℃，保持2min；进样口温度：250℃；分流比：5:1。
质谱条件：离子源温度为230℃；四级杆温度为150℃；接口温度为250℃；检测模式为选择离子监测SIM模式（扫描离子79/123/109）；驻留时间为100ms。
实验步骤：
配制供试品溶液：取供试品甲磺酸氟伐替尼约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，加二甲基亚砜超声溶解并稀释至刻度，摇匀；
取供试品溶液，按上述GC-MS条件进行检测，记录谱图；
结果见图2，实验结果显示，采用二甲基亚砜为溶剂时，因二甲基亚砜沸点高，导致溶剂峰过大，影响目标杂质的出峰。
对比例3 N,N-二甲基甲酰胺为溶剂配制供试品溶液进行GC-MS检测
气相色谱条件：直接进样：1μl；色谱柱：VF-624，安捷伦，30m × 0.25mm，1.4μm；载气为氦气；流速：0.8ml/min；程序升温：色谱柱初始柱温为120℃，保持2min，以5℃/min速率升温至180℃，再以10℃/min速率升温至250℃，保持2min；进样口温度：250℃；分流比：5:1。
质谱条件：离子源温度为230℃；四级杆温度为150℃；接口温度为250℃；检测模式为选择离子监测SIM模式（扫描离子79/123/109）；驻留时间为100ms。
实验步骤：
配制对照品储备液：取甲磺酸乙酯（EMS）、甲磺酸异丙酯（IMS）和甲磺酸丙酯（PMS）对照品各约10mg，精密称定，置同一10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液100μl，置10ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀；
配制对照品溶液：精密移取对照品储备液100μl，置10ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，
配制供试品溶液：取供试品甲磺酸氟伐替尼约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并稀释至刻度，摇匀；
配制100%限度浓度加标供试品溶液：取供试品甲磺酸氟伐替尼约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密移取对照品储备液100μl，置同一量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并稀释至刻度，摇匀；
分别取空白溶剂（blank）、对照品溶液（Std）、供试品溶液（Spl）及100%限度浓度加标供试品溶液（Spl+Std），按上述GC-MS条件进行检测，记录谱图；
结果见图3，实验结果显示，供试品在甲磺酸丙酯出峰位置出现干扰，干扰峰与甲磺酸丙酯的分离度不满足要求。
实施例1 GC-MS法检测甲磺酸酯杂质
气相色谱条件：直接进样：1μl；色谱柱：VF-624，安捷伦，30m × 0.25mm，1.4μm；载气为氦气；流速：0.8ml/min；程序升温：色谱柱初始柱温为110℃，保持15min，以40℃/min速率升温至250℃，保持5min；进样口温度：240℃；分流比：10:1。
质谱条件：离子源温度为230℃；四级杆温度为150℃；接口温度为250℃；检测模式为选择离子监测SIM模式（扫描离子79/123/109）；驻留时间为100ms，溶剂延迟时间为7.5min。
实验步骤：
配制对照品储备液：取甲磺酸乙酯（EMS）、甲磺酸异丙酯（IMS）和甲磺酸丙酯（PMS）对照品各约10mg，精密称定，置同一10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液100μl，置10ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀；
配制对照品溶液：精密移取对照品储备液100μl，置10ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，
配制供试品溶液：取供试品甲磺酸氟伐替尼约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并稀释至刻度，摇匀；
配制100%限度浓度加标供试品溶液：取供试品甲磺酸氟伐替尼约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密移取对照品储备液100μl，置同一量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并稀释至刻度，摇匀；
分别取空白溶剂（N,N-二甲基甲酰胺）、对照品溶液、供试品溶液和100%限度浓度加标供试品溶液，按上述GC-MS条件进行检测，记录谱图；结果见图4、图5、图6和图7。
图4表明，溶剂不干扰测定。
图5表明，杂质甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯响应较高，峰形较好。
图6表明，甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸乙酯有少量检出，甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯均未检出。
图7表明，实施例1的检测条件系统适用性、专属性良好，可以有效分离检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质，可用于甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的分离测定。
实施例2GC-MS法检测甲磺酸酯杂质
气相色谱条件：直接进样：1μl；色谱柱：VF-624，安捷伦，30m × 0.25mm，1.4μm；载气为氦气；流速：1.0ml/min；程序升温：色谱柱初始柱温为100℃，保持5min，以10℃/min速率升温至150℃，保持2min，再以20℃/min速率升温至250℃，保持2min；进样口温度：240℃；分流比：2:1。
质谱条件：离子源温度为230℃；四级杆温度为150℃；接口温度为250℃；检测模式为选择离子监测SIM模式（扫描离子79/123/109）；驻留时间为100ms，溶剂延迟时间为9min。
实验步骤：
配制100%限度浓度加标供试品溶液：配制方法同实施例1；
取100%限度浓度加标供试品溶液，按上述GC-MS条件进行检测，记录谱图；
结果见图8，实验结果显示，甲磺酸乙酯（EMS）、甲磺酸异丙酯（IMS）和甲磺酸丙酯（PMS）分离度良好，且供试品对目标杂质检测无干扰，说明在实施例2的检测条件下，可以实现甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的分离测定。
实施例3 准确度实验
气相色谱条件和质谱条件同实施例1
实验步骤：
配制对照品储备液：同实施例1；
配制对照品溶液：同实施例1；
配制供试品溶液：同实施例1；
配制30%限度浓度加标供试品溶液：取供试品甲磺酸氟伐替尼约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密移取对照品储备液30μl，置同一量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并稀释至刻度，摇匀；平行配制3份
配制100%限度浓度加标供试品溶液：取供试品甲磺酸氟伐替尼约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密移取对照品储备液100μl，置同一量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并稀释至刻度，摇匀；平行配制3份
配制200%限度浓度加标供试品溶液：取供试品甲磺酸氟伐替尼约20mg，精密称定，置10ml量瓶中，精密移取对照品储备液200μl，置同一量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并稀释至刻度，摇匀；平行配制3份
分别取对照品溶液、供试品溶液和3种限度浓度加标供试品溶液，按上述GC-MS条件进行检测，记录谱图；准确度结果见下表1~表3。
表1 甲磺酸乙酯准确度实验结果汇总
表2 甲磺酸异丙酯准确度实验结果汇总
表3 甲磺酸丙酯准确度实验结果汇总
准确度实验结论：甲磺酸乙酯在30%限度浓度水平的加标回收率在98.1% ~107.7%之间，3份溶液的加标回收率RSD为4.9%；100%、200%限度浓度水平的加标回收率在101.3%~109.5%之间，6份溶液的加标回收率RSD为2.9%；甲磺酸异丙酯在3个浓度水平的加标回收率均在100.3%~114.0%之间，9份溶液的加标回收率RSD为4.1%；甲磺酸丙酯在3个浓度水平的加标回收率均在87.8%~95.7%之间，9份溶液的加标回收率RSD为3.0%；故准确度均符合要求。
实施例4 线性实验
气相色谱条件和质谱条件同实施例1
实验步骤：
配制线性储备液：取甲磺酸乙酯（EMS）、甲磺酸异丙酯（IMS）和甲磺酸丙酯（PMS）对照品各约10mg，精密称定，置同一10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀；精密移取上述溶液100μl，置10ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，即得。
线性溶液照下表4进行配制：
表4 线性溶液配制
取各线性溶液，各进样1针，记录谱图。以浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标绘制线性关系图。甲磺酸乙酯在30.9590ng/ml ~ 309.5901ng/ml（相当于限度浓度的30%~300%）范围内线性方程为y= 88.924x–8.705，R2为1.000，线性关系良好，线性关系图见图9；甲磺酸异丙酯在30.7475ng/ml ~ 307.4748ng/ml范围内线性方程为y= 83.801x–47.338，R2为1.000，线性关系良好，线性关系图见图10；甲磺酸丙酯在30.2988ng/ml ~ 302.9883ng/ml范围内线性方程为y=103.312x–244.796，R2为1.000，线性关系良好，线性关系图见图11。
实施例5 灵敏度实验
气相色谱条件和质谱条件同实施例1
实验步骤：
配制对照品储备液：同实施例1；
配制定量限溶液：精密移取对照品储备液30μl，置10ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀；
配制检测限溶液：精密移取对照品储备液15μl，置10ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀；
取定量限溶液连续进样6次，检测限溶液连续进样3次，记录谱图。
定量限结果见表5：甲磺酸乙酯浓度为30.9590ng/ml（相当于限度浓度的30%），S/N均>10，峰面积RSD（n=6）为1.8%；甲磺酸异丙酯浓度为30.7475ng/ml（相当于限度浓度的30%），S/N均>10，峰面积RSD（n=6）为2.5%；甲磺酸丙酯：浓度为30.2988ng/ml（相当于限度浓度的30%），S/N均>10，峰面积RSD（n=6）为6.3%。
表5 定量限试验结果
检测限结果见表6：甲磺酸乙酯浓度为15.4795ng/ml（相当于限度浓度的15%），S/N均>3；甲磺酸异丙酯浓度为15.3737ng/ml（相当于限度浓度的15%），S/N均>3；甲磺酸丙酯浓度为15.1494ng/ml（相当于限度浓度的15%），S/N均>3。
表6 检测限试验结果
表5~表6的灵敏度实验结果表明本发明提供的方法灵敏度良好。
上述表1~表6的实验结果表明，本发明的技术方案能获得良好的分离测试效果，且系统适用性、准确度、线性及灵敏度均符合验证要求，能够很好的控制甲磺酸氟伐替尼中基因毒性杂质甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸丙酯的含量，从而保证甲磺酸氟伐替尼的质量。
在不改变本发明的精神实质的条件下，对本发明作简单的替换或调整也属于本发明的范围。
Claims (10)
1.一种GC-MS分离检测甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸酯类基因毒性杂质的方法， 所述甲磺酸酯类基因毒性杂质为甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和/或甲磺酸丙酯，包括以下步骤：
（1）将甲磺酸氟伐替尼供试品溶解于溶剂中，得到供试品溶液；
（2）将甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸丙酯的对照品溶解于溶剂中，得到对照品溶液；
（3）采用GC-MS法检测供试品溶液和对照品溶液，使用外标法计算得到甲磺酸氟伐替尼中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的含量；
其中，所述步骤（1）和步骤（2）不分先后顺序，所述步骤（1）和步骤（2）的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
其特征在于：其气相色谱条件包含：
色谱柱：中等极性气相色谱柱，以6%氰丙基/苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；
载气：氦气；
流速：0.6mL/min~1.0mL/min；
程序升温：色谱柱初始柱温为100~115℃，保持5~15min，以10~40℃/min速率升温至250℃，保持2~5min；
进样口温度：240℃；
分流比：10:1~2:1 。
2.根据权利要求1所述的检测方法，所述步骤气相色谱中的程序升温为：色谱柱初始柱温为110℃，保持15min，以40℃/min速率升温至250℃，保持5min。
3.根据权利要求1所述的检测方法，所述步骤气相色谱中的程序升温为：色谱柱初始柱温为100℃，保持2min，以10℃/min速率升温至150℃，保持2min，再以20℃/min速率升温至250℃，保持2min。
4.根据权利要求1-3任一所述的检测方法，所述供试品溶液中甲磺酸氟伐替尼的浓度为1.5~2.5mg/mL，优选为2mg/ml。
5.根据权利要求1-3任一所述的检测方法，所述对照品溶液中甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯和甲磺酸丙酯的浓度均为75~125ng/mL，优选为100ng/ml。
6.根据权利要求1-3任一所述的检测方法，所述供试品溶液和对照品溶液的进样量均为1μL。
7.根据权利要求1或2所述的检测方法，所述流速为0.8mL/min，分流比为10:1。
8.根据权利要求1-3任一所述的检测方法，MS质谱条件为：离子源温度为220~240℃，四级杆温度为140~160℃，接口温度为240~260℃，检测模式为选择离子监测SIM模式，驻留时间为100ms。
9.根据权利要求8所述的检测方法，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，接口温度为250℃。
10.根据权利要求1或3所述的检测方法，所述流速为1.0ml/min，分流比为2:1。
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2021
- 2021-05-17 CN CN202110534878.3A patent/CN115372481A/zh active Pending
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