JP2021520803A - 脳性ナトリウム利尿ペプチド移植抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗体またはその断片の少なくとも1つのCDR領域内に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列を含む抗体またはその断片に関し、ここで、少なくとも1つの異種性アミノ酸配列は、N末端リンカー配列(Ntls)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびC末端リンカー配列(Ctls)を含む。任意に、少なくとも1つのCDR領域の少なくとも一部が、その中に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列によって置換される。CDRH1内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC (重鎖) res25とBNPの第1アミノ酸残基との間;CDRH2内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res51とBNPの第1アミノ酸残基との間; CDRH3内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res92とBNPの第1アミノ酸残基との間;CDRL1内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC (軽鎖) res26とBNPの第1アミノ酸残基との間; CDRL2内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC res49とBNPの第1アミノ酸残基の間;および/またはCDRL3内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC res88とBNPの第1アミノ酸残基との間には、少なくとも12個のアミノ酸残基が存在する。さらに、CDRH1内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res35a;CDRH2内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res57;CDRH3内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res106;CDRL1内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC res32;CDRL2内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC res57;および/またはCDRL3内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC res98とBNPの最後のアミノ酸残基との間には少なくとも9アミノ酸残基が存在する。本発明はさらに、このような抗体またはその断片を治療方法に使用するためのこのような抗体またはその断片、このような抗体またはその断片を含む組成物、核酸またはそのような抗体またはその断片をコードする核酸の混合物、このような核酸またはそのような混合物を含む宿主細胞、ならびにこのような抗体またはその断片を産生するための方法に関する。
ナトリウム利尿ペプチドは、神経体液性作用を有する3つの構造的に関連したペプチドのファミリーである。心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、システイン残基7と23の間のジスルフィド架橋により形成される中心環構造を含む28アミノ酸のペプチドである。ヒトANPは心房筋細胞において153アミノ酸長前駆ホルモンとして発現される。シグナルペプチドの切断によりプロホルモン型が生じ、その後さらに切断されて成熟ANPとNT−proANPとして知られるN末端レムナントになる。ANPと同様に、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)も前駆体蛋白質から産生され、中心環構造を構成する。ANPは主に左右心房の心筋細胞によって産生・放出されるが、BNPは主に心室の心筋細胞によって産生される。CNPは血管の内皮細胞によって合成される。これらの部位とは別に、ナトリウム利尿ペプチドは、体の他の部位、例えば、脳、腎臓および副腎においても、より少量産生される。ナトリウム利尿ペプチドは、NPPA、NPPB、NPPCの3つの別々の遺伝子によってコードされている。3つのペプチドのアミノ酸配列は哺乳類で高度に保存されている(Potterら、Handb Exp Pharmacol.2009;(191):341−66)。しかしながら、切断、アミノ酸交換ならびにキメラ融合(例えば、CD−NP (McKieら、Curr Heart Fail Rep. 2010 Sep; 7(3): 93−9))のようなナトリウム利尿ペプチドの有意な配列修飾は、細胞受容体を活性化または結合し、関連する生理学的作用を誘発し得る強力なナトリウム利尿ペプチドをもたらすことが記載されている。
先行技術を考慮して、天然に存在する野生型ナトリウム利尿ペプチドと比較して、血清中で安定性が増加した新規ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニストを提供することが本発明の目的である。
上記の目的は、独立クレームの教示によって達成される。本発明者らは、生物学的に活性なペプチドの取り込みにかなりの立体配座拘束を課すことになる免疫グロブリンCDR領域の短さおよび高い配列保存性にもかかわらず、ナトリウム利尿ペプチドアミノ酸配列を免疫グロブリン分子またはその断片のCDR領域の1つに組み込むことにより、天然型ナトリウム利尿ペプチドと比較して血清中の安定性が有意に増大した生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチド変異体を得ることができることを驚くべきことに見出した。しかし、免疫グロブリンCDR領域内に取り込まれたナトリウム利尿ペプチドの活性はかなり変動することが示された。本発明者らは、生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチド変種を生み出す組込みを成功させる決定的要因は、組込天然ペプチドと該組込天然ペプチドからの最も近いCDR構造接合N末端およびC末間のアミノ酸残基の数であることを発見した。ナトリウムペプチドと近隣のCDRフレームワークとの間に存在するN末端とC末端の隣接アミノ酸残基が一定数未満の場合では、生物学的活動をまったくまたは劇的に減少させたナトリウムペプチド免疫グロブリン融合構築物のみが得られた。取り込まれたナトリウム利尿ペプチドに隣接する特異的なリンカー配列は、高いペプチド活性、良好な発現レベルおよび/または低いタンパク質断片化レベルを達成するために特に有利であることが見出された。
a) i) CDRH1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res25(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
ii) CDRH2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res51(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres I51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
iii) CDRH3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res92(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres C96に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
iv) CDRL1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res26 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
v) CDRL2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res49(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres Y51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;および/または
vi) CDRL3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res88(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres C90に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
の間に少なくとも12個のアミノ酸残基が存在し、ここで、
b) ナトリウム利尿ペプチドの最後のアミノ酸残基と
i) CDRH1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res 35a (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres M34に相当する);
ii) CDRH2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res57(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres T58に相当する) ;
iii) CDRH3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res106(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres G111に相当する);
iv) CDRL1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res 32(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres D34に相当する) ;
v) CDRL2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res57(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これは、res G59に相当する) ;および/または
vi) CDRL3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res98 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres F102に相当する)
の間に少なくとも9個のアミノ酸残基が存在する。
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる例を参照することにより、より容易に理解することができる。
[式1]
X1 CFGX2 X3 X4 DRIX5 X6 X7 SX8 LGC
式中X1とX5はGまたはS;
X3はRまたはK;
X6 はA またはS で、
X2, X4, X7 およびX8 は任意のアミノ酸である。
原則として、全ての型のナトリウム利尿ペプチドを、本明細書に記載される免疫グロブリンまたはその断片のCDR領域内に取り込むことができる。特に、本発明者らは、移植ナトリウム利尿ペプチドの十分な生物学的活性のための最小限の必要条件、および特に適当なN末端およびC末端アミノ酸配列の両方に関する1つのタイプのナトリウム利尿ペプチドの所見が、他のタイプのナトリウム利尿ペプチドに与えられる可能性があることを見出した。理論に拘束されることを望まないが、異なるナトリウム利尿ペプチド型の間で免疫グロブリン分子内にナトリウム利尿ペプチドをうまく埋め込むためのこれらの類似の必要条件は、ナトリウム利尿ペプチドファミリー内の構造的類似性および/または作用機序に起因する可能性があると仮定される。
i) CDRH1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res25 (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
ii) CDRH2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res51(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres I51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
iii) CDRH3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res92(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres C96に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
iv) CDRL1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res26 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
v) CDRL2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res49(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres Y51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;および/または
vi) CDRL3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res88(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres C90に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
に存在し、
b)ナトリウム利尿ペプチドの最後のアミノ酸残基と
i) CDRH1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res35a (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres M34に相当する)の間;
ii) CDRH2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res57(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres T58に相当する)の間;
iii) CDRH3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat によるアミノ酸残基HC res106 (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、これはres G111に相当する)の間;
iv) CDRL1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res 32(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres D34に相当する)の間;
v) CDRL2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res57(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres G59に相当する)の間;および/または
vi) CDRL3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res98(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これはres F102に対応する)の間
に少なくとも9個のアミノ酸残基が存在する。
Ntlsは配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号20の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;または、Ntlsは配列番号21の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号22の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み。
Ntlsは配列番号11の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号12の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番号13の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号14の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;NtlsおよびCtlsは、それぞれ、配列番号15の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;または、Ntlsは配列番号9の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号20の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含む。これらのリンカーの組合せは、表9に示されるように、高いナトリウム利尿ペプチド活性、組換え発現における良好な発現レベルおよび最小または無タンパク質断片化を達成するために特に有用であることが証明されている。
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res25とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res51とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res92とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res2とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res49とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;および/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res88とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
の間に存在するアミノ酸伸長は、配列番号26〜38のいずれか1つの配列、または配列番号26〜38のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、または少なくとも98%の配列同一性を有する配列を含む。
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res35aの間;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res57の間;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、KabatによるHC res106の間;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、KabatによるLC res 32の間;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、KabatによるLC res57の間;および/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、KabatによるLC res98
の間に存在するアミノ酸伸長は、配列番号 39〜51のいずれか1つの配列、または配列番号 39〜51のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、または少なくとも98%の配列同一性を有する配列を含む。
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res25とKabatによるアミノ酸残基HC res35aの間;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res51とKabatによるアミノ酸残基HC res57の間;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res92とKabatによるアミノ酸残基HC res106の間;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res26とKabatによるアミノ酸残基LC res 32の間;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res49とKabatによるアミノ酸残基LC res57の間;および/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res88とKabatによるアミノ酸残基LC res98の間、
に存在するアミノ酸伸長は、配列番号52〜64のいずれか1つの配列、または配列番号52〜64のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、または少なくとも98%の配列同一性を有する配列を含む。
薬学的組成物は、溶液、懸濁液、腸溶コーティングされたカプセル、凍結乾燥粉末、または意図される使用に適した任意の他の形態であり得る。
特に、このような治療方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明による抗体またはその断片を投与することを含む。被験体は、ヒトまたはヒト以外の動物(例えば、ウサギ、ラット、マウス、イヌ、サルまたは他の下位霊長類)であってもよい。
さらに、本発明による抗体またはその断片は、喘息性疾患、肺動脈高血圧症(PAH)および左心疾患を含む他の形態の肺高血圧症(PH)、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症関連肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α−1−アンチトリプシン欠損症(AATD)、肺線維症、肺気腫(例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、嚢胞性線維症(CF)の治療および/または予防にも適している。
有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO;
環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、とりわけシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ユデナフィル、デサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィルまたはPF−00489791のようなPDE 5阻害剤;
抗血栓剤、好ましい例として、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、またはプロフィブリン溶解性物質のグループからのもの;
降圧活性成分、好ましい例として、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、NEP阻害剤、血管ペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ローキナーゼ阻害剤および利尿剤のグループからのもの;
抗不整脈薬、好ましい例として、ナトリウムチャネル遮断薬、β受容体遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ifチャネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断薬(迷走神経遮断薬)、交感神経刺激薬およびアデノシン、アデノシン受容体作動薬ならびにベルナカラントとしての他の抗不整脈薬のグループからのもの;
陽性変力作用薬、好ましい例として、心臓グリコシド(ドゴキシン)、βアドレナリン作動性およびドーパミン作動性作動薬、例えばイソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンまたはドブタミン;
バソプレシン−レゼプター−アンタゴニスト、好ましい例として、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、SR−121463、RWJ 676070またはBAY 86−8050、ならびにWO 2010/105770、WO2011/104322およびWO 2016/071212に記載されている化合物のグループからのもの;
脂質代謝を変化させる活性成分、好ましい例として、甲状腺受容体アゴニスト、PCSK9インヒビター、コレステロール合成インヒビター、例えば、HMG−CoAレダクターゼインヒビターまたはスクアレン合成インヒビター、ACATインヒビター、CETPインヒビター、MTPインヒビター、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、リパーゼインヒビター、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収インヒビターおよびリポタンパク質(a)アンタゴニストからのもの;
抗炎症剤、好ましい例として、グルコ−コルチコイド、例えば、プレドニゾロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリッド、ブデソニドまたはフルチカソン、ならびに非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、好ましい例として、アセチルサリチル酸(アスピリン)、イブプロフェンおよびナプロキセン、5−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗剤、TNF−α−阻害剤およびケモカイン−受容体拮抗剤、例えばCCR1、2および/または5阻害剤;
シグナル伝達カスケードを阻害する薬剤、例えば好ましくは、キナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
細胞外マトリックスの分解および修飾を阻害する薬剤、例えば好ましくは、マトリックス−メタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、例えば、キマーゼ、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤(好ましくはMMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13のグループから)、ならびに例えばシベレスタットまたはDX−890のようなメタロ−エラスターゼ(MMP−12)および好中球−エラスターゼ(HNE)の阻害剤;
セロトニンの受容体への結合を遮断する薬剤、好ましくは例えば5−HT2b受容体のアンタゴニスト;
抗線維化剤、好ましくは例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、アデノシンA2b受容体アンタゴニスト、スフィンゴシン−1−リン酸受容体3(S1P3)アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA−1)およびリゾホスファチジン酸受容体2(LPA−2)アンタゴニスト、リシルオキシダーゼ(LOX)阻害剤、リシルオキシダーゼ様2阻害剤、CTGF阻害剤、IL−13アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、TGF−βアンタゴニスト、wntシグナル伝達阻害剤、CCR2−アンタゴニスト;
気管支拡張薬として機能する薬剤、好ましくは例えば5−HT2b受容体のアンタゴニスト;β2(“ベーター2”)−アドレナリン作動薬(短時間作用性および長時間作用性)、抗コリン薬およびテオフィリン;
サイトカインおよびケモカインのアンタゴニストである薬剤、好ましくは例えば、TGF−β、CTGF、IL−1、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−13、IL−25、IL−33、TSLPおよびインテグリンのアンタゴニスト;
有機硝酸塩およびNO供与体、好ましくは例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、ならびに吸入NO;
NO非依存性であるが、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性刺激物質、例えば、WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647およびWO 2012/059549に記載されている化合物;
可溶性グアニル酸シクラーゼのNO非依存性およびヘム非依存性アクチベーター、好ましくは例えば、WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462およびWO 02/070510に記載された化合物;
cGMPの合成を刺激する薬剤、例えばsGCモジュレータ、好ましくは例えば、リオシグアト、シナシグアト、ベルイシグアト;
プロスタサイクリン−アナログまたはIP受容体アゴニスト、好ましくは例えば、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセレキシパグ;
エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは例えばボセンタン(Bosentan)、ダルセンタン(Darusentan)、アンプリセンタン(Ambrisentan)または シタキセンタン(Sitaxsentan);
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)、好ましくは例えばN,N’−ジ−シクロヘキシル尿素、12−(3−アダマンタン−1−イル−ウレイド)−ドデカン酸または1−アダマンタン−1−イル−3−{5−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]ペンチル}−尿素を選択的に阻害する薬剤;
グルコース代謝と相互作用する薬剤、好ましくは例えば、インスリン、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP−1アナログまたはSGLT−1阻害剤;
ナトリウム利尿ペプチド、好ましくは例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、カルペリチド)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)またはウロジラチン;
ナトリウム利尿ペプチド誘導体、好ましくは例えば、ボソリチド、センデリチド、PL 3994;
心筋ミオシンの活性化剤、好ましくは例えばオメカムチブメカルビル(CK−1827452);
カルシウム増感剤、好ましくは例えばレボシメンダン;
心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす薬剤、好ましくは例えば、エトモキシル、ジクロロアセタット、ラノラジンまたはトリメタジン、 (以前はCVT−3619として知られていた) GS−9667、カパデノソンおよびネラデノソンのような完全または部分アデノシンA1受容体アゴニスト;
心拍数に影響を及ぼす薬剤、好ましくは例えばイバプラジン。
図1:ラットにTPP−10992およびTPP−5661を5mg/kg静脈内投与したときの平均血漿中濃度。
図2:マウスに5mg/kgを腹腔内投与した後のTPP−12897の平均血漿中濃度。
図3:ANP(A−C)、TPP−10992(D−F)およびTPP−5661(G−I)の蛋白分解に対する安定性。ANP、TPP−10992およびTPP−5661活性を、安定ラットANP受容体細胞株で直接(A、D、G)、または0.6μg/mlのNEP (B、E、H)または0.6μg/mlのIDE (C、F、I)と37℃で4時間インキュベート後に試験した。
図4:BNP(A−C)とTPP−11155(D−F)の蛋白分解に対する安定性。BNPおよびTPP−11155活性を、安定ラットBNP受容体細胞株に対して直接(A、D)、または0.6μg/mlのNEP (B、E)または0.6μg/mlのIDE (C、F)と37℃で4時間インキュベート後に試験した。
図5:CNP(A−C)とTPP−12897(D−F)の蛋白分解に対する安定性。CNPおよびTPP−11155活性を、安定なラットCNP受容体細胞株上で直接(A、D)、または0.6μg/mlのNEP (B、E)または0.6μg/mlのIDE (C、F)と37℃で4時間インキュベート後に試験した。
図6: ANPペプチドおよびTPP−10992は、PE収縮大動脈輪において血管拡張用量反応曲線を誘導した。フェニレフリン(1μM)により収縮した内皮無傷ラット大動脈輪におけるANPペプチド(オープンサークル)およびTPP‐10992(クローズドサークル)に対する濃度‐応答曲線(0.0001〜10μM; n =3ラット)。各組織のフェニレフリンによる収縮を100%とし、それからの最大変化に対して実験値を算出した。ANPペプチドとTPP‐10992の効力はそれぞれ−7.4と−6.7であった(logEC50値)。データは2実験の平均± S.E.M.を表す。
図7: ANPペプチドおよびTPP−5661は、PE収縮大動脈輪において血管拡張用量反応曲線を誘導した。フェニレフリン(1μM)により収縮した内皮無傷ラット大動脈輪におけるANPペプチド(オープンサークル)およびTPP‐5661(クローズドサークル)に対する濃度‐応答曲線(0.0001〜10μM; n =3ラット)。各組織のフェニレフリンによる収縮を100%とし、それからの最大変化に対して実験値を算出した。ANPペプチドとTPP‐5661の効力はそれぞれ−7.4と−6.5であった(logEC50値)。データは2実験の平均± S.E.M.を表す。
図8:覚醒ラットにおけるANPの血行動態への影響。ラットANPを0時間で腹腔内投与した。ANP 500μg投与により、平均動脈血圧(MAP)は約25%低下し、効果持続時間は6〜8時間前後であった。
図9:覚醒ラットにおける血行動態作用。TPP−5661TPP−5661を0時間後に腹腔内投与した。15mg/kg投与により、平均動脈血圧(MAP)が約20%低下し、適用後24〜48時間で最大効果を示し、効果持続期間は6日を超えた。
図10:覚醒ラットにおける血行動態作用。TPP−10992TPP−10992を0時間後に腹腔内投与した。30mg/kg投与により、平均動脈血圧(MAP)が約20%低下し、適用後48時間で最大の効果が認められ、効果持続期間は6日を超えた。
図11:BNP移植抗体構築物のhNPRA細胞上での活性。安定なhNPRA‐CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料TPP‐5661およびTPP‐5657との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図12:異なるヒトIgGアイソタイプは、等しく適当な抗体骨格を提供する。化合物9、33、65、91、127および191のIgG1(それぞれ、TPP−10294、TPP−10277、TPP−10279、TPP−10282、TPP−10269およびTPP−10355)、IgG2およびIgG4アイソタイプの例示的活性決定。安定なhNPRA−CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照化合物117ヒトIgG1 TPP−5661および化合物209ヒトIgG1 TPP−5657との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図13:異なる種に由来する同様に適したIgG抗体スカホールド。化合物117ヒトIgG1(TPP−5661)および化合物9ヒトIgG1(TPP−10294)ならびにそれらの非ヒトIgG1対応物の例示的活性決。定安定なhNPRA‐CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料化合物209ヒトIgG1(TPP‐5657)との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図14:同様に適したヒトIgG抗体スカホールドは、異なる生殖系列配列に由来した。安定なhNPRA‐CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料TPP‐10992との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図15: TPP−12899のLPS、IL−1βおよびトロンビンに対する保護作用により、リアルタイムインピーダンス計測により評価した内皮関門透過性が誘導された。
図16:TPP−13992の生存(A)、体重増加(B)、尿蛋白/クレアチニン比(C)および左房重量(D)に対する治療効果(n=8〜12(健常対照n=5)、平均値±標準誤差、One−Way ANOVA vs TPP−10155(アイソタイプ特異的対照抗体))。
図17:TPP−10992のプラセボ0.1、0.3および1.0mg/kg投与後の血行動態の評価。TPP−10992は、用量依存的かつ長期間持続する(>5d)血圧低下を示す。 ** p<0.01、**** p<0.0001は、反復測定のための一元配置分散分析とそれに続くTukeyの多重比較検定を使用したプラセボ群との比較における有意差。
実施例1:候補TPP−5661の構築
Ntls、野生型ラットANPおよびCtlsを含む異種性アミノ酸配列の2つのN末端残基でHV 3−23(配列番号85)の2つのC末端残基を置換することによって、該異種性アミノ酸配列をHV 3−23に融合させ、該異種性アミノ酸配列の9つのC末端残基でIGHJ1(配列番号86)の9つのN末端残基を置換することによって、該異種性アミノ酸配列をIGHJ1に融合させることで、候補TPP−5661を設計した。配列番号67の対応する全長重鎖配列は、アミノ酸配列Constant−H (配列番号87)をさらに含む。
[式2]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTSVHQETKKYQSSPDGGSGGSLRRSSCFGGRIDRIGAQSGLGCNSFRYGSYSYTYNYEWHVDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
設計され合成された抗体構築物は、当技術分野でよく知られた方法に従ってクローニングされ、プラスミド特異的オリゴヌクレオチドを用いたDNA配列決定によって確認された。
実施例2:抗体−CDR内のNPの挿入は、血清半減期の増加をもたらす
in vivo薬物動態パラメータの測定
Wistar系雄性ラット(n=3)に5mg/kgを静脈内投与したときのTPP−10992(配列番号76および配列番号66)およびTPP−5661(配列番号67および配列番号66)の薬物動態パラメータが測定された。TPP−10992およびTPP−5661は尾静脈からボーラス注射として投与した。14日(336時間)までの時間間隔で、あらかじめ埋め込まれたカテーテルを介して頸静脈から血液サンプルを採取した。得られたEDTA−血漿を−20℃でさらに分析するまで保存した。
雌Balb/cマウス(n=3)に腹腔内投与した後、TPP−12897の薬物動態パラメータを測定した。適用後15分から72時間まで採血した。生成したEDTA−血漿を−20℃でさらに分析するまで保存した。血漿サンプル中のTPP−12897の定量は、抗ヒトIgG (Immunoglobulin G) ELISAフォーマットにより行った。
実施例3:NP移植抗体のin vitro、ex vivoおよびin vivo効力
既報(Wunder et al. (2013)、Eur J Pharmacol. 698: 131)のように、蛍光ベースのラットANP受容体(NPR−A)細胞株を作製した。すなわち、蛍光ベースのラットANP受容体(NPR‐A)細胞株を、CNGA2(cGMPバイオセンサー)とラットNPR‐Aをコードするプラスミド構築物で、蛍光カルシウムセンサー蛋白質GCaMP6を安定に発現するCHO細胞株を共トランスフェクトすることによって作製した。
既報(Wunder et al. (2013)、Eur J Pharmacol. 698: 131))のように、蛍光ベースのラットBNP受容体(NPR−A)細胞株を作製した。すなわち、蛍光ベースのラットBNP受容体(NPR‐A)細胞株を、CNGA2(cGMPバイオセンサー)とラットNPR‐Aをコードするプラスミド構築物で、蛍光カルシウムセンサー蛋白質GCaMP6を安定に発現するCHO細胞株を共トランスフェクトすることにより作製した。
蛍光ベースのラットCNP受容体(NPR−B)レポーター細胞株を作製し、既報(Wunder et al. (2013)、Eur J Pharmacol)に従って蛍光測定を行った。698: 131).
すべての実験は施設のガイドラインに従って実施され、動物実験に関する地方委員会の承認を得た。雄Sprague−Dawleyラット(体重250〜300g)をペントバルビタールナトリウム(40mg/kg腹腔内投与)で麻酔し、断頭により屠殺し、放血させた。胸部大動脈を切除し、130mM NaCl、14.9mM NaHCO3、5.5mM デキストロース、4.7mM KCl、1.18mM KH2 PO4、1.17mM MgSO47H2O、1.6mM CaCl 22H2Oの氷冷クレブス緩衝液に入れ、チルドクレブス液で満たしたシルガードペトリ皿で容器をピン止めし、脂肪と結合組織を洗浄し、長さ約3〜4mmの環セグメントに切断した。95% O2と5% CO2の混液で37℃で連続的に気泡させたクレブス液を含む50mlチャンバー(ADI器具)に大動脈輪を垂直に装着した。等尺性力の変化を、PowerLabデータ取得システム(ソフトウェアLab Chart 7.0)を用いて記録した。
ラジオテレメトリー(Data Sciences International)により自由に動く意識下動物で血圧と心拍数をモニターした。これらの試験には体重210〜300gの雌性高血圧自然発症ラット(SHR/N Crl BR、Charles River)を用いた。全ての動物を22〜24℃の環境温度で個々のケージに収容し、標準的な実験用ラット固形飼料および水に自由にアクセスできる12時間の明/暗サイクルで維持した。テレメーター(HD−10、DSI)埋め込みは、動物を血圧測定に使用する前に最低14日間実施した。手術は無菌条件下で行った。腹壁を剃毛後、腹部正中切開を行い、腸骨分岐部と腎動脈の間の露出した下行大動脈に流体充填センサーカテーテルを上流に挿入した。DSIガイドラインにより、テレメトリーカテーテルの先端は腎動脈の尾側に位置し、組織接着剤によって固定されていた。発信器本体は閉腹前に腹膜内壁に貼付した。血管外科予防のために、抗菌剤(Oxytetracyclin(登録商標)10%、60mg/kg s.c.、0.06ml/100g体重、Beta−Pharma GmbH & Co.、ドイツ)とアナロジー剤を1回注入した(Rimadyl(登録商標)、4mg/kg s.c.、Pfizer、ドイツ)。DSIソフトウエアにより遠隔測定データ収集を行い、5分毎に繰り返す10秒間の血行動態データをサンプリングした。データ収集は薬剤投与の少なくとも2時間前に開始し、測定サイクル終了後に終了した。データは、各群4匹以上の基礎値± SEMの%で表す。各動物の基礎値は、物質処置前2時間(午前7時〜午前9時)に測定した値の平均として算出した。その後、データは処置後15分から開始し、半時間ごとの平均値で表す。全動物にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した被験物質を単回腹腔内(ip)適用した。薬剤投与は午前9時(0時間)に行った。
実施例4:異なるNP移植抗体構築物の作製
実施例5:生成した構築物のin vitro活性
実施例6:特定のリンカー配列は、良好な均一性および発現レベルを達成するために特に有利である
実施例7: IgG1、IgG2およびIgG4アイソタイプは、等しく適当な抗体スカホールドを提供する
化合物9、33、65、91、127および191(それぞれ、ヒトIgG1 TPP−10294、TPP−10277、TPP−10279、TPP−10282、TPP−10269およびTPP−10355)を、異なるIgGアイソタイプとして生成した。精製された化合物試料は、実施例3に記載されているように、安定なhNPRA−CHO k1細胞上で希釈系列中の四重項で試験された。ANPを移植したヒトIgG2およびIgG4アイソタイプ構築物(例えば、化合物9 IgG4 TPP−10992)の活性は、図12にグラフで示されているように、対応するIgG1アイソタイプと類似している。
実施例8:ヒトおよび非ヒトIgGは等しく適当な抗体骨格を提供する
化合物9(ヒトIgG1 TPP‐10294およびIgG4 TPP‐10992)および化合物117(ヒトIgG1 TPP‐5665)を非ヒトIgGアイソタイプとして作製した。精製された化合物試料は、実施例3に記載されているように、安定なhNPRA−CHO k1細胞上で希釈系列中の四重項で試験された。ANP移植ラットおよびマウスアイソタイプ構築物、例えば化合物9ラットIgG1 TPP−13992は、それらの対応するヒトIgGアイソタイプと同様の活性を示した(図13)。
実施例9:様々な生殖系列配列を含むヒトIgGは、等しく適当な抗体スカホールドを提供する
さらに22のANP移植IgG4抗体(化合物A〜S)を構築した。各症例において、ANPはCDRH1内に取り込まれた。これらの構築物の重鎖は、種々のHVおよびCDRH3配列を含み、種々のラムダまたはカッパ軽鎖と対合した。化合物A〜Sの構造を表10および表11に要約する。
実施例10: CNP移植IgGは、誘導された内皮バリア透過性に対して保護する
マイクロ電極(E‐Plates)で覆われたマイクロタイターウェルプレートを利用して、xCELLigence RTCAシステムによるリアルタイムインピーダンス測定により内皮単層透過性をアッセイした。相対インピーダンス変化はunitless Cell Index (CI)値で表される。
実施例11:慢性心不全ラットモデル(TGR(mRenR2)27)におけるANP移植IgGの長期効果
実施例12:健常ビーグル犬におけるANP移植IgGの血行動態への影響
Claims (18)
- 抗体またはその断片の少なくとも1つのCDR領域内に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列を含む前記抗体またはその断片であって、前記少なくとも1つの異種性アミノ酸配列が、N末端リンカー配列(Ntls)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびC末端リンカー配列(Ctls)を含み、ここで、前記少なくとも1つのCDR領域の少なくとも一部が、その中に取り込まれた前記少なくとも1つの異種性アミノ酸配列によって置換されていてもよく、ここで、
a) 少なくとも12個のアミノ酸残基が、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res25と前記BNPの最初のアミノ酸残基の間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res51と前記BNPの最初のアミノ酸残基の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res92と前記BNPの最初のアミノ酸残基の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res26と前記BNPの最初のアミノ酸残基の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res49と前記BNPの最初のアミノ酸残基の間;および/または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、Kabatに従うアミノ酸残基LC res88と前記BNPの最初のアミノ酸残基の間
に存在し、かつ
b) 少なくとも9個のアミノ酸残基が、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res35aと前記BNPの最後のアミノ酸残基の間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res57と前記BNPの最後のアミノ酸残基の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res106と前記BNPの最後のアミノ酸残基の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res 32と前記BNPの最後のアミノ酸残基の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res57と前記BNPの最後のアミノ酸残基の間;および/または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res98と前記BNPの最後のアミノ酸残基の間
に存在する、前記抗体またはその断片。 - BNPが、配列番号24の配列を有するヒトBNPおよびそれと少なくとも80%の配列同一性を有するペプチドからなる群から選択される、請求項1記載の抗体またはその断片。
- 請求項1または2に記載の抗体またはその断片であって、
a) 前記Ntlsが、
i) GSリンカー配列;
ii) PNリンカー配列;
iii) ヒトIgG抗体スカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列、特にヒトIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列、特に配列番号1、2または4のいずれか1つの配列または配列番号1、2または4のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列;
iv) 配列番号6の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
v) 配列番号7の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
vi) 配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
vii) 配列番号11の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
viii) 配列番号13の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
ix) 配列番号15の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
x) 配列番号21の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を共する配列;または
xi) それらいずれかの組合せ
を含み、
b) 前記Ctlsが、
i) GSリンカー配列;
ii) PNリンカー配列;
iii) ヒトIgG抗体スカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列、特に、配列番号1、3、または5のいずれか1つの配列または配列番号1、3、または5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列;
iv) 配列番号6の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を共有する配列;
v) 配列番号8の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を共有する配列;
vi) 配列番号10の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
vii) 配列番号12の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
viii) 配列番号14の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
ix) 配列番号15の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
x) 配列番号20の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
xi) 配列番号22の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;または
xii) それらいずれかの組合せ
を含む、前記抗体またはその断片。 - 請求項3に記載の抗体またはその断片であって、
i) 前記Ntlsおよび前記CtlsがそれぞれGSリンカー配列を含むか;
ii) 前記Ntlsおよび前記CtlsがそれぞれPNリンカー配列を含むか;
iii) 前記Ntlsおよび前記Ctlsが、それぞれ、ヒトIgG抗体スカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、特に、前記Ntlsは、配列番号1、2または4のいずれか1つの配列、または配列番号1、2または4のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsは、配列番号1、3または5のいずれか1つの配列、または配列番号1、3または5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含むか;
iv) 前記Ntlsおよび前記Ctlsが、それぞれ、配列番号6の配列、またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
v) 前記Ntlsが、配列番号7の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号8の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
vi) 前記Ntlsが、配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号10の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
vii) 前記Ntlsが、配列番号11の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号12の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
viii) 前記Ntlsが、配列番号13の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号14の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
ix) 前記Ntlsおよび前記Ctlsが、それぞれ、配列番号15の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
x) 前記Ntlsが、配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号20の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;または
xi) 前記Ntlsが、配列番号21の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号22の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含む、前記抗体またはその断片。 - 前記Ntlsが、そのC末端にアンカーエレメントA1をさらに含み、かつ/または、前記Ctlsが、そのN末端にアンカーエレメントA2をさらに含み、ここで、A1および/またはA2は、主にグリシンおよび/またはセリン残基を含み、特に、A1および/またはA2のアミノ酸残基の少なくとも60%がグリシンおよびセリン残基から選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 請求項1から5のいずれか1項に記載の抗体またはその断片であって、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res25とBNPの最初のアミノ酸残基の間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res51とBNPの最初のアミノ酸残基の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res92とBNPの最初のアミノ酸残基の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res26とBNPの最初のアミノ酸残基の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res49とBNPの最初のアミノ酸残基の間;および/または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res88とBNPの最初のアミノ酸残基の間
に存在するアミノ酸伸長が、配列番号26から38のいずれか1つの配列または配列番号26から38のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み;かつ、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、前記BNPの最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基HC res35aの間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、前記BNPの最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基HC res57の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、前記BNPの最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基HC res106の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、前記BNPの最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基LC res 32の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、前記BNPの最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基LC res57の間;および/または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、前記BNPの最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基LC res98の間
に存在するアミノ酸伸長が、配列番号39から51のいずれか1つの配列または配列番号39から51のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含む、前記抗体またはその断片。 - 前記Ntlsおよび/または前記Ctlsが、少なくとも3、4、5、6、7、8、9または10個で、かつ、30、28、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11または10個までのアミノ酸残基を含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の抗体またはその断片であって、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res25とKabatによるアミノ酸残基HC res35aの間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res51とKabatによるアミノ酸残基HC res57の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基HC res92とKabatによるアミノ酸残基HC res106の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res26とKabatによるアミノ酸残基LC res 32の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res49とKabatによるアミノ酸残基LC res57の間;および/または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、Kabatによるアミノ酸残基LC res88とKabatによるLC res98の間
に存在するアミノ酸伸長が、配列番号52から64のいずれか1つの配列または配列番号52から64のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含む、前記抗体またはその断片。 - 少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドを含み、特に、前記BNPおよび前記少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドが少なくとも2つの別々のCDR領域内に取り込まれ、さらに特に、前記少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドがANP、BNPおよびCNP、最も特にANPおよびCNPから選択される、請求項1から8のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- ヒト抗体もしくはヒト化抗体またはその断片であり、特にクラスIgGである、請求項1から9のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載の抗体またはその断片であって、 軽鎖が、配列番号66のアミノ酸配列を含んでいるかまたは配列番号66のアミノ酸配列からなり、かつ、重鎖が、配列番号442〜444のいずれか1つのアミノ酸配列を含んでいるかまたは配列番号442〜444のいずれか1つのアミノ酸配列からなる、前記抗体またはその断片。
- Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、およびFv断片;ジアボディ;単一ドメイン抗体(Dab);線状抗体;単鎖抗体分子(scFv);およびジスルフィド安定化Fv抗体断片(dsFv)からなる群より選択される、請求項1から11のいずれか1項に記載の抗体断片。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体またはその断片を含み、さらに、薬学的に許容可能な担体を含んでいてもよい組成物。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載の抗体またはその断片をコードする核酸または核酸の混合物。
- 請求項14に記載の核酸または核酸の混合物を含む宿主細胞。
- 抗体またはその断片を産生する方法であって、該抗体またはその断片の発現に適した条件下で、請求項15に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、前記方法。
- 治療方法に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
- 心血管疾患もしくは障害、腎疾患もしくは障害、肺疾患もしくは障害、骨格疾患もしくは障害、眼疾患もしくは障害、血栓塞栓性疾患もしくは障害または線維性疾患もしくは障害、小人症、軟骨形成不全症または他のcGMP関連および/またはナトリウム利尿ペプチド応答性障害の治療に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体またはその断片。
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