JP2019112425A - 羞明または光嫌悪症を予防または抑制する抗cgrp抗体および抗体断片のそれを必要とする対象、特に片頭痛患者における使用 - Google Patents
羞明または光嫌悪症を予防または抑制する抗cgrp抗体および抗体断片のそれを必要とする対象、特に片頭痛患者における使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2011年6月14日に出願された米国特許仮出願第61/496,860号(米国弁護士側整理番号第67858.760000号)題名「羞明を予防または抑制する抗CGRP抗体および抗体断片のそれを必要とする対象、特に片頭痛における使用」および2011年5月20日に出願された米国特許仮出願第61/488,660号(米国弁護士側整理番号第67858.730300号)題名「抗CGRP組成物およびその使用」の利益を主張し、これら仮出願の全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、CGRP/CGRP受容体相互作用を阻害するポリペプチドおよび/またはCGRPまたはCGRP受容体に特異的に結合する抗体および抗体断片が、それを必要とする対象に投与されるとCGRP誘発性羞明を抑制するのに使用することができ得るという発見に関する。本発明で使用されるCGRP/CGRP受容体相互作用を阻害するポリペプチドには、例として、CGRPまたはCGRP受容体に特異的な抗体および抗体断片、並びにCGRPがCGRP受容体と相互作用するのを阻害するCGRPまたはCGRP受容体の断片またはバリアントが含まれる。羞明とは、例えば前兆があるまたはない片頭痛および他の頭痛疾患(並びに以下に開示する他の適応)を含む多くの障害に関連することが多い有害な副作用なので、これらのCGRP受容体阻害剤、例えばCGRPまたはCGRP受容体に特異的な抗体および抗体断片は、片頭痛および他の頭痛疾患に関連することが多い羞明の抑制並びに羞明に関連する他の疾患の治療に好適であろう。結果は、これらの抗体および抗体断片がそれを必要とする対象、例えば片頭痛(前兆があるまたはない)、他の頭痛疾患、鬱病、広場恐怖症または他の羞明を起こしやすい疾患慢性の結果としての羞明病歴のある個体において、抗体が予防的に投与されると羞明の発症を予防するのに使用され得ることも示している。本発明は、これらの抗CGRP抗体および抗体断片を単剤治療として、または他の活性薬剤、例えば鎮痛剤、オピオイド類、抗鬱剤、または治療される個体および状態に応じて他の活性薬剤と共に治療計画で使用することを企図する。
活性を有する。Doods, H., Curr. Op. Invest. Drugs, 2(9):1261-78 (2001)。
RPの生物学的効果は、7回膜貫通型成分からなるCGRP受容体(CGRP−R)が、受容体関連膜タンパク質(RAMP)と協同して媒介する。CGRP−Rはさらに、受容体成分タンパク質(RCP)の活性を必要とするが、これはGタンパク質を介するアデニル酸シクラーゼとの高効率な結合およびcAMPの産生に不可欠である。Doods, H., Curr. Op. Invest. Drugs, 2(9):1261-78 (2001)。
痛の強い相関;(2)CGRP輸液により片頭痛様頭痛が発生した;(3)CGRPレベル基準値が上昇した;(4)片頭痛発作中の血漿CGRPレベルの変化は頭痛の強度と有意な相関があった。Arulmozhi, D.K.ら, Vas. Pharma., 43: 176-187 (2005)。加えて、
2011年6月6日にオンライン出版されたJournal of the International Association
for the Study of Pain PII:S0304-3959(11)00313-7; doi:10.1016/j.pain.2011.04.033でHouらはカルシトニン遺伝子関連ペプチドβのケラチノサイト発現が神経障害および炎
症痛のメカニズムに関連があることを報告した。
があり、トリプタン服用後心臓事象がまれに発生することがある。冠血管疾患の患者には禁忌であることが指摘されている。
疾患並びに髄膜炎などの頭蓋内疾患でも一般的である。古典的な視覚路では、光が網膜の桿体および錐体を活性化すると、視神経を介して外側膝状核、上丘、そして視覚野に投射する網膜神経節細胞が活性化される。この経路には、画像形成および非画像形成データが含まれる。新経路(非画像形成情報)は、視交差上核により正常な概日リズムの維持を可能にし、光感受性網膜神経節細胞(ipRGCs)により調節される。これらipRGCは桿体および錐体から独立しており、メラノプシンという感光色素を含有する。
Theoharides TC, Moskowitz MA . 5-Hydroxytryptamine receptor agonists for the abortive treatment of vascular headaches block mast cell, endothelial and platelet
activation within the rat dura mater after trigeminal stimulation. Brain Res 1992;583:137-149)。CGRPは、急性片頭痛の疼痛の間、外頸静脈血中で上昇し(Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R . Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990;28:183-187)、トリプタンが上昇したCGRPレベルを低下させる。動物モデルでは、CGRP感作マウスを外因性CGRPに曝露すると光嫌悪行動が増加する。CGRP受容体アンタゴニストのオルセゲパントを投与するとこれらのマウスにおいて羞明が予防された(See Recober A, Kaiser EA, Kuburas A, Russo AF. Induction of multiple photophobic behaviors in a transgenic mouse sensitized to CGRP. Neuropharmacology 2010;58:156-165を参照)。
は抗CGRP受容体抗体または抗体断片は何ら報告されていない。CGRP/CGRP受容体相互作用の阻害剤として作用する抗CGRP若しくは抗CGRP受容体抗体または抗CGRP若しくは抗CGRP受容体抗体断片などの新規のポリペプチドの開発は、現行のトリプタンなどの片頭痛薬に応答しないか、またはそれら片頭痛薬が血管収縮効果を有する可能性があるため服用できない若しくは耐性がない患者にとって有益であろう。
離などの重篤な眼科学的疾患が挙げられる。羞明関連のより詳しいリストには、以下のような眼に関する原因が挙げられる:色覚異常、無虹彩症、抗コリン薬は虹彩括約筋を麻痺させて羞明を引き起こし得る、無水晶体症(眼の水晶体の欠如)、牛眼症(角膜と虹彩の間の角度が異常に狭い)、白内障、錐体ジストロフィ、先天的な眼の異常、ウイルス性結膜炎(「急性カタル性結膜炎」)、角膜剥離、角膜ジストロフィー、角膜潰瘍、角膜異物または角膜炎による角膜上皮破損、偏位水晶体、眼内炎、疾患、傷害または霰粒腫などの感染症による眼の外傷、上強膜炎、緑内障、円錐角膜、または視神経低形成、水眼、または先天性緑内障虹彩炎(congenital glaucoma Iritis)、視神経炎、色素散乱症候群、散瞳(自然または化学的誘発性)、網膜剥または強膜およびブドウ膜炎。
記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、動物の種または属、および試薬は変更し得るので、本発明はそれらに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態の記述のみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲の限定を意図しないことも理解されたい。ここでは、単数形の「a」、「an」および「the」は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形の指示物を包含する。したがって、例えば、「細胞(a cell)」への言及は複数のそのような細胞を包含し、「タンパク質(the protein)」への言及は1つ以上のタンパク質および当業者に知られるその同等物を包含する。本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、別途明確に指示されない限り、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
ンス)から入手可能な以下のホモサピエンスCGRPαおよびホモサピエンスCGRPβのアミノ酸配列:
CGRPα:ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF-NH2(配列番号281)、ここで
N末端のフェニルアラニンはアミド化されている;
CGRPβ:ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF-NH2(配列番号282)、ここで
N末端のフェニルアラニンはアミド化されている;のみではなく、これらのCGRPアミノ酸配列の任意の膜結合型並びにこの配列の変異体(mutiens)、スプライスバリアント
、アイソフォーム、オルソログ、ホモログおよびバリアントも包含する。具体的には、ここではCGRPはげっ歯類(ラットまたはマウス)CGRP並びに他の哺乳類のCGRP配列を包含する。
ける任意のステップで開始する光に対する応答の増加により引き起こされ得る。
な条件下では、その形態で無限の世代にわたり増殖することができる。二倍体細胞は胞子形成して一倍体細胞を形成することもできる。続発的な接合により、二倍体株のさらなる接合または融合を介して四倍体株が生じ得る。本発明は、一倍体酵母の使用、ならびに、例えば、接合またはスフェロプラストの融合により生じた二倍体酵母細胞または他の倍数体酵母細胞の使用を企図する。
(Ascobotryozyma)、キテロミセス属(Citeromyces)、デバリオミセス属(Debaryomyces)、デッケラ属(Dekkera)、エレモテシウム属(Eremothecium)、イッサチェンキア属(Issatchenkia)、カザフスタニア属(Kazachstania)、クルイヴェロミセス属(Kluyveromyces)、コダマエア属(Kodamaea)、ロデロミセス属(Lodderomyces)、パキソレン
属(Pachysolen)、ピキア属(Pichia)、サッカロミセス属(Saccharomyces)、サツル
ニスポラ属(Saturnispora)、テトラピシスポラ属(Tetrapisispora)、トルラスポラ属(Torulaspora)、ウィリオプシス属(Williopsis)およびジゴサッカロミセス属(Zygosaccharomyces)が含まれる。本発明において有用である可能性がある他の種類の酵母にはヤロウィア属(Yarrowia)、ロドスポリジウム属(Rhodosporidium)、カンジダ属(Candida)、ハンセヌラ属(Hansenula)、フィロバシウム属(Filobasium)、スポリジオボラス属(Sporidiobolus)、ブレラ属(Bullera)、リューコスポリジウム属(Leucosporidium)、およびフィロバシデラ属(Filobasidella)が含まれる。
)、およびハンセヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)。本発明の特に好ましい実施形態では、ピキア属の接合可能な酵母はピキア・パストリス種である。
性二倍体を得るための一倍体の続発的な接合によりピキア属において得ることができる。例えば、[met his]一倍体を[ade his]一倍体と接合させて二倍体[his]を得ることができ
、次いで[met arg]一倍体を[ade arg]一倍体と接合させて二倍体[arg]を得ることができ
、次に二倍体[his]を二倍体[arg]と掛け合わせて四倍体の原栄養株を得る。当業者であれば、二倍体細胞の利点と利用についての言及は四倍体細胞にも当てはまり得ることを理解されよう。
載される。
のPCR/組換え方法(Gateway(登録商標)Technology; Invitrogen社、カリフォルニ
ア州カールスバッド)により達成され得る。このような部位が存在しない場合、一般的な実施法に従って合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを使用する。
載されている。
XおよびFLD1プロモーターは誘発性プロモーターである。
が証明されている。他の酵母シグナル配列としては、α接合因子シグナル配列、インベルターゼシグナル配列および他の分泌型酵母ポリペプチド由来のシグナル配列が挙げられる。加えて、これらのシグナルペプチド配列を操作して二倍体酵母発現系における分泌を増強させてもよい。他の目的の分泌シグナルも哺乳類シグナル配列を含むが、これは分泌されるタンパク質と異種であってもよいし、分泌されるタンパク質固有であってもよい。シグナル配列には前タンパク質配列が含まれ、場合によってはポリペプチド配列が含まれ得る。かかるシグナル配列の多くが当技術分野で公知であり、免疫グロブリン鎖上に見出されるシグナル配列、例えばK28前タンパク質配列、PHA−E、FACE、ヒトMCP−1、ヒト血清アルブミンシグナル配列、ヒトIg重鎖、ヒトIg軽鎖などが含まれる。例えば、Hashimotoら Protein Eng 11(2) 75 (1998);Kobayashiら Therapeutic Apheresis 2(4) 257 (1998) を参照されたい。
NAセグメントが入れ替わり、組換え後にatt部位がそれぞれの親ベクターから供与された配列からなるハイブリッド配列となる。組換えはあらゆるトポロジーのDNA間で生じ得る。
of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype, Protein Sci. 2005 Nov;14(11):2901-9. Epub 2005 Sep 30;Greenberg AS,
ら, A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9;374(6518):168-73;Nuttall SDら, Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries, Mol Immunol. 2001 Aug;38(4):313-26;Hamers-Casterman Cら, Naturally occurring antibody devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3;363(6428):446-8;Gill DSら, Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds, Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec;17(6):653-8. Epub 2006 Oct 19を参照されたい。
いる。ポリメラーゼ連鎖反応すなわちPCRは核酸増幅の原型であり、ここではPCRの使用は適切な増幅技法の例示とみなされる。
の同一の軽ポリペプチド鎖(「軽鎖」)および分子量53,000〜70,000の2本の同一の重鎖(「重鎖」)からなる。4本の鎖はジスルフィド結合により「Y字」構造をしており、「Y字」構造の口部から開始して軽鎖が重鎖を挟んでいる。「Y字」構造の「分岐」部分はFab領域と呼ばれ、「Y字」構造の幹部分はFC領域と呼ばれる。アミノ酸配列の配向は「Y字」構造頂部のN末端から各鎖底部のC末端に向かう。N末端は、それを誘発した抗原に特異的なおよそ100アミノ酸長可変領域を有するが、軽鎖重鎖間および抗体ごとに微小な多様性がある。
特定の抗体クラス内では抗体の特異性(すなわちそれを誘発する抗原)によって定常領域が異なることはない。免疫グロブリン分子のクラスを決定する5つの主要な定常領域のクラスが知られている(γ、μ、α、δおよびε(ガンマ、ミュー、アルファ、デルタまたはイプシロン)重鎖定常領域に対応するIgG、IgM、IgA、IgDおよびIgE)。定常領域またはクラスは、補体活性化(Kabat, E. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 2nd Ed., p. 413-436, Holt, Rinehart, Winston (1976))および他の細胞応答(Andrews, D. W.,ら, Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B. Sanders (1980);Kohl, S.ら, Immunology, 48: 187 (1983))も含めて抗体のその後のエフェクター機能を決定し、可変領域は反応する抗原を決定する。軽鎖はκ(カッパ)またはλ(ラムダ)のいずれかに分類される。各重鎖クラスはカッパまたはラムダのいずれかと共に調製され得る。軽鎖および重鎖は互いに共有結合し、2本の重鎖の「尾部」部分は、免疫グロブリンがハイブリドーマかB細胞のいずれかにより生成されるとき、互いに共有ジルフィド結合により結合される。
による定義の超可変領域("Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat
E.ら, US Dept. of Health and Human Services, 1983)または抗体の3次元構造の超可変ループ(Chothia and Lesk, J Mol. Biol. 196 901-917 (1987))が含まれる。各鎖の
CDRはフレームワーク領域により至近に保持され、他の鎖のCDRと共に抗原結合部位の形成に貢献する。CDR内には選択アミノ酸が存在するが、これは選択的決定領域(SDR)と記述されており、抗体−抗原相互作用でCDRが用いる重要接触残基を表す(Kashmiri, S., Methods, 36:25-34 (2005))。
されるアミノ酸配列領域が含まれる。
抗体Ab1
本発明は、CGRP/CGRP受容体阻害ポリペプチド、例えば、抗CGRP抗体もしくは抗CGRP受容体抗体もしくはそれらの断片または羞明を効果的に治療もしくは予防することができるCGRPもしくはCGRP受容体の断片の有効量を投与することにより、羞明または羞明を伴う別の障害の抑制または予防を必要とする対象、例えば、偏頭痛の罹患者においてそれらの抑制または予防を広範に企図する。これは、例えば、実施例8において開示される形質転換マウスなどの適切なインビボモデルを使用して決定され得る。
QVLTQTASPVSAAVGSTVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQK
PGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号1)。
QVLTQTASPVSAAVGSTVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号2)。
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLDLSSYYMQWVRQAPGKGLEWIGVIGINDNTYYASWAKGRFTISRASSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGDIWGPGTLVTVSS(配列番号3)。
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLDLSSYYMQWVRQAPGKGLEWIGVIGINDNTYYASWAKGRFTISRASSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号4)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号11)。
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号12)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGLDLSSYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGINDNTYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSS(配列番号13)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGLDLSSYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGINDNTYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号14)。
好ましい実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する。実施例8において開示されるように、この抗体は、形質転換マウス光嫌悪行動モデルにおいてCGRP関連羞明を効果的に抑制することが示されている:
VLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号21)。
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ
SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号22)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGLDLSSYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGINDNTYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSS(配列番号23)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGLDLSSYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGINDNTYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号24)。
列番号29、および配列番号30のポリペプチド配列のうちの1つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの1つ以上からなる。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのキメラ抗体を包含する:
QVLTQTPSPVSAAVGSTVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGQPPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCNDAAAYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号31)。
QVLTQTPSPVSAAVGSTVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGQPPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCNDAAAYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号32)。
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCSVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWIGVIGINGATYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGDIWGPGTLVTVSS(配列番号33)。
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCSVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWIGVIGINGATYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号34)。
る結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの1つ、2つ、3つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる:配列番号31の可変軽鎖領域;配列番号33の可変重鎖領域;配列番号31の可変軽鎖領域の相補性決定領域(配列番号35、配列番号36、および配列番号37);および配列番号33の可変重鎖領域の相補性決定領域(配列番号38、配列番号39、および配列番号40)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号41)。
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号42)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSS(配列番号43)。
有する、羞明の有望な治療または予防のためのヒト化抗体も包含する:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号44)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号51)。
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号52)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSS(配列番号53)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSGYYMNWVRQAPGKGLEWVGVIGINGATYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG
VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号54)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのキメラ抗体を包含する:
QVLTQTASPVSAAVGSTVTINCQASQSVYNYNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSTGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号61)。
QVLTQTASPVSAAVGSTVTINCQASQSVYNYNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSTGDCFVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号62)。
QEQLKESGGRLVTPGTSLTLTCTVSGIDLSNHYMQWVRQAPGKGLEWIGVVGINGRTYYASWAKGRFTISRTSSTTVDLKMTRLTTEDTATYFCARGDIWGPGTLVTVSS(配列番号63)。
QEQLKESGGRLVTPGTSLTLTCTVSGIDLSNHYMQWVRQAPGKGLEWIGVVGINGRTYYASWAKGRFTISRTSSTTVDLKMTRLTTEDTATYFCARGDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA
KTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号64)。
体断片は、CGRPへの結合特異性を有するFab断片(抗原結合断片)を含む、あるいはそのFab断片からなる。抗体Ab7に関して、Fab断片は配列番号61の可変軽鎖配列および配列番号63の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、CGRPへの結合特異性を保持したままでの、前記Fab中の配列番号61および/または配列番号63への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYNYNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSTGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号71)。
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYNYNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSTGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号72)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSNHYMQWVRQAPGKGLEWVGVVGINGRTYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSS(配列番号73)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDLSNHYMQWVRQAPGKGLEWVGVVGINGRTYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号74)。
3への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのキメラ抗体を包含する:
QVLTQTPSPVSAAVGSTVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFRGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号81)。
QVLTQTPSPVSAAVGSTVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFRGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号82)。
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIGLSSYYMQWVRQSPGRGLEWIGVIGSDGKTYYATWAKGRFTISKTSSTTVDLRMASLTTEDTATYFCTRGDIWGPGTLVTVSS(配列番号83)。
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIGLSSYYMQWVRQSPGRGLEWIGVIGSDGKTYYATWAKGRFTISKTSSTTVDLRMASLTTEDTATYFCTRGDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号84)。
鎖配列もしくは配列番号82の軽鎖配列の相補性決定領域(CDR、すなわち超可変領域)に対応する配列番号85、配列番号86、および配列番号87のポリペプチド配列のうちの1つ以上、ならびに/または配列番号83の可変重鎖配列もしくは配列番号84の重鎖配列の相補性決定領域(CDR、すなわち超可変領域)に対応する配列番号88、配列番号89、および配列番号90のポリペプチド配列のうちの1つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、羞明の有望な治療または予防のための本発明の抗体またはその断片は、上記のCDR、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)1つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
または予防のためのFab断片はAb9の酵素(例えば、パパイン)消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、羞明の有望な治療または予防のためのAb9などの抗CGRP抗体またはそのFab断片は、CHO細胞、NSO細胞もしくはHEK293細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞(例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母)および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号91)。
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号92)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIGLSSYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGSDGKTYYATWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCTRGDIWGQGTLVTVSS(配列番号93)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIGLSSYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGSDGKTYYATWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCTRGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号94)。
鎖配列の相補性決定領域(CDR、すなわち超可変領域)に対応する配列番号98、配列番号99、および配列番号100のポリペプチド配列のうちの1つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のCDR、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)1つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
体酵母)および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのキメラ抗体を包含する:
QVLTQTASPVSPAVGSTVTINCRASQSVYYNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSNGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号101)。
QVLTQTASPVSPAVGSTVTINCRASQSVYYNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSNGDCFVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号102)。
QSLEESGGRLVTPGGSLTLTCTVSGIDVTNYYMQWVRQAPGKGLEWIGVIGVNGKRYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGDIWGPGTLVTVSS(配列番号103)。
QSLEESGGRLVTPGGSLTLTCTVSGIDVTNYYMQWVRQAPGKGLEWIGVIGVNGKRYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号104)。
上記のCDR、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)1つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCRASQSVYYNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号111)。
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCRASQSVYYNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSNGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号112)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDVTNYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGVNGKRYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSS(配列番号113)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIDVTNYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGVNGKRYYASWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCARGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号114)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのキメラ抗体を包
含する:
AIVMTQTPSSKSVPVGDTVTINCQASESLYNNNALAWFQQKPGQPPKRLIYDASKLASGVPSRFSGGGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCGGYRSDSVDGVAFAGGTEVVVKR(配列番号121)。
AIVMTQTPSSKSVPVGDTVTINCQASESLYNNNALAWFQQKPGQPPKRLIYDASKLASGVPSRFSGGGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCGGYRSDSVDGVAFAGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号122)。
QSVEESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFDFSSNAMWWVRQAPGKGLEWIGIIYNGDGSTYYASWVNGRFSISKTSSTTVTLQLNSLTVADTATYYCARDLDLWGPGTLVTVSS(配列番号123)。
QSVEESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFDFSSNAMWWVRQAPGKGLEWIGCIYNGDGSTYYASWVNGRFSISKTSSTTVTLQLNSLTVADTATYYCARDLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号124)。
121または配列番号122のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号123または配列番号124のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、羞明の有望な治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号131)。
QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号132)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIGLSSYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGSDGKTYYATWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCTRGDIWGQGTLVTVSS(配列番号133)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGIGLSSYYMQWVRQAPGKGLEWVGVIGSDGKTYYATWAKGRFTISRDNSKTTVYLQMNSLRAEDTAVYFCTRGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号134)。
含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、羞明の有望な治療または予防のための本発明の抗体断片は、配列番号133または配列番号134のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
に示される配列を含むκ定常軽鎖配列をさらに含む:
VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号283)。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号284)。
細書に組み込まれる。
et al., Exp. Hematol. 20:1028-1035 (1992)も参照のこと。例えば、ポリエチレングリコールは、遊離アミノ基または遊離カルボキシル基などの反応性基によりアミノ酸残基を介して共有結合され得る。反応性基は、活性型ポリエチレングリコール分子が結合され得る基である。遊離アミノ基を有するアミノ酸残基にはリシン残基およびN末端アミノ酸残基が含まれ得る。遊離カルボキシル基を有するアミノ酸残基にはアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基およびC末端アミノ酸残基が含まれ得る。スルフヒドリル基もポリエチレングリコール分子の結合のための反応性基として用いることができる。N末端またはリシン基での結合など、アミノ基での結合が治療目的にとって好ましい。
パラギン酸、グルタミン酸、またはシステイン)に、または複数の種類のアミノ酸残基(例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システインおよびそれらの組合せ)に結合することができる。
297]に示されている。
別の実施形態では、本発明は、完全ヒトCGRPポリペプチドもしくはその断片上にある、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13もしくはAb14から選択される抗ヒトCGRP抗体と同一の、もしくは重複する直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および/またはその同一の重複する直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合する羞明の有望な治療または予防のための1つ以上の抗ヒト抗CGRP抗体またはその抗体断片を企図する。好ましい実施形態では、抗ヒトCGRP抗体またはその断片は、完全ヒトCGRPポリペプチドもしくはその断片上にある、Ab3、Ab6、Ab13もしくはAb14、最も好ましくはAb3と同一の重複する直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および/またはその同一の重複する直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合する。
存在しない状態でCGRPが投与されたげっ歯類動物と比較して、CGRPが投与されたげっ歯類動物における光嫌悪行動を抑制するかどうか決定することを含む方法に関係する。
は鬱、双極性障害および広場恐怖症で増大することが知られている。
神経低形成などの疾患、傷害もしくは感染により引き起こされる眼の外傷、水眼症、または先天的緑内障性虹彩炎、視神経炎、色素分散症候群、(自然または化学的に誘発される)瞳孔拡張、網膜剥離、角膜または強膜の瘢痕化およびぶどう膜炎などの眼に関連する原因を含む。
以上のヒトFR残基が親ウサギ抗体の対応するFR残基で置換されることにより修飾されているヒトFRであり、そして、前記のヒトFRが、ヒト生殖系列抗体配列のライブラリーに含まれる他のヒト生殖系列抗体配列と比べて、対応するウサギ重鎖可変領域または軽鎖可変領域に対する高レベルの相同性に基づいてそのライブラリーから選択されたヒト可変重鎖抗体配列および可変軽鎖抗体配列より得られたものである、抗ヒトCGRP抗体をさらに企図する。
などの抗代謝剤、またはエトポシドを包含する。
抗体Ab1
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号141)。
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号142)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号143)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCC
TCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号144)。
リヌクレオチドは、配列番号2の軽鎖配列をコードする配列番号142のポリヌクレオチドおよび配列番号4の重鎖配列をコードする配列番号144のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号11の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号151)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCT
TCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号152)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号153)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCA
CAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号154)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号21の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号161)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号162)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号163)。
チド配列からなる:
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号164)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号31の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAACAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCGTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTAACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号171)。
チド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAACAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCGTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTAACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号172)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGTTCCGTCTCTGGCATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号173)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGTTCCGTCTCTGGCATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAAC
ACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号174)。
リヌクレオチドは、配列番号32の軽鎖配列をコードする配列番号172のポリヌクレオチドおよび配列番号34の重鎖配列をコードする配列番号174のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号41の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号181)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCT
TCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号182)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号183)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCA
CAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号184)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号51の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号191)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号192)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号193)。
チド配列からなる:
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号194)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号61の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGACTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号201)。
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGACTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号202)。
CAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACATCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCGTTGGTATTAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGGCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC(配列番号203)。
CAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACATCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCGTTGGTATTAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGGCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTG
ACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号204)。
チドおよび配列番号64の重鎖配列をコードする配列番号204のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号71の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTACAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号211)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTACAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号212)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCGTTGGTATCAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号213)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCGTTGGTATCAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCTAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
AAATGA(配列番号214)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号81の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTATAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAGAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号221)。
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTATAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAGAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号222)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAGTGGGTCCGCCAGTCTCCAGGGAGGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAGAATGGCCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号223)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAGTGGGTCCGCCAGTCTCCAGGGAGGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAGAATGGCCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号224)。
1つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の1つの実施形態では、CGRPに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの1つ、2つ、3つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる:配列番号81の軽鎖可変配列をコードする配列番号221のポリヌクレオチド;配列番号82の軽鎖配列をコードする配列番号222のポリヌクレオチド;配列番号83の重鎖可変配列をコードする配列番号223のポリヌクレオチド;配列番号84の重鎖配列をコードする配列番号224のポリヌクレオチド;配列番号81の軽鎖可変配列または配列番号82の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド(配列番号225、配列番号226、および配列番号227);および配列番号83の重鎖可変配列または配列番号84の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド(配列番号228、配列番号229、および配列番号230)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号91の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTACAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号231)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTG
TAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTACAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号232)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号233)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGA
ACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号234)。
を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号101の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAGGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTCCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTATTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号241)。
CAGGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTCCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTATTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号242)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGAGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTATATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号243)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGAGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTATATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
(配列番号244)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号111の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTACTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号251)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTACTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号252)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号253)。
リペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号254)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号121の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
GCCATCGTGATGACCCAGACTCCATCTTCCAAGTCTGTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTCTTTATAATAACAACGCCTTGGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCGCCTGATCTATGATGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCGGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGGAGGCTACAGAAGTGATAGTGTTGATGGTGTTGCTTTCGCCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号261)。
GCCATCGTGATGACCCAGACTCCATCTTCCAAGTCTGTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTCTTTATAATAACAACGCCTTGGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCGCCTGATCTATGATGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCGGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGGAGGCTACAGAAGTGATAGTGTTGATGGTGTTGCTTTCGCCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号262)。
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCAATGCAATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTACAATGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCTCCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAACTGAATAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACGTATTATTGTGCGAGAGATCTTGACTTGTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号263)。
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCAATGCAATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTACAATGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCTCCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAACTGAATAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACGTATTATTGTGCGAGAGATCTTGACTTGTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCT
ACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号264)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号131の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTACAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGT(配列番号271)。
CAAGTGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTACAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAA
TCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号272)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号273)。
GAGGTGCAGCTTGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGACCACGGTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGG
AGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号274)。
胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞(例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母)および他の酵母株におけるAb14ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体またはこのような抗体に対応する核酸配列の産生に使用可能な少なくとも1つのCGRP抗原特異的細胞を単離するのに使用され得る抗原特異的B細胞のクローン集団の調製および単離を企図する。前記抗原特異的B細胞のクローン集団の調製および単離の方法は、例えば、Carvalho-Jensenらの米国特許出願公開第2007/0269868号で教示
されており、その開示の全容を参照により本明細書に組み込む。前記抗原特異的B細胞のクローン集団の調製および単離の方法は、本明細書でも実施例中に教示される。細胞集団のサイズまたは密度を「濃縮」する方法は当技術分野で公知である。例えば米国特許第5,627,052号を参照されたい。これらのステップを抗原特性による細胞集団の濃縮に加えて使用してもよい。
別の実施形態では、本発明は抗体の重鎖および軽鎖をヒト化する方法を企図する。抗CGRP抗体に適用され得る抗体の重鎖および軽鎖をヒト化する方法は、例えば、Olsonら
の米国特許出願公開第2009/0022659号およびGarcia-Martinezらの米国特許
第7,935,340号で教示されており、それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。
別の実施形態では、本発明は抗CGRP抗体およびその断片を産生する方法を企図する。接合コンピテントな酵母の倍数体、好ましくは二倍体または四倍体株から分泌される抗CGRP抗体およびその断片を産生する方法は、例えば、Olsonらの米国特許出願公開第
2009/0022659およびGarcia-Martinezらの米国特許第7,935,340号
で教示されており、それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。
;Morrisonら, P.N.A.S. USA, 81:8651-55 (1984);Neuberger, M.S.ら, Nature, 314:268-270 (1985);Boulianne, G.L.ら, Nature, 312:643-46 (1984)を参照;それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。)
らの米国特許第5,530,101、5,585,089、5,693,762および6,180,370号;Winterの米国特許第5,225,539および6,548,640号;Carterらの米国特許第6,054,297、6,407,213および6,639,055号;Adairの米国特許第6,632,927号;Jones, P.T.ら, Nature, 321:522-525 (1986);Reichmann, L.,ら, Nature, 332:323-327 (1988);Verhoeyen, M,ら, Science, 239:1534-36 (1988)を参照;それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。)
本発明には、羞明またはCGRP関連の疾患または障害の症状を表す患者におけるCGRP関連の疾患および障害、特に片頭痛、他の頭痛および疼痛疾患、鬱病、双極性障害、広場恐怖症および他などの羞明関連の疾患の同定を補助するように設計されたスクリーニングアッセイも含まれる。
ルニア州サンホゼ)であってもよい。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはその断片は、CGRP関連疾患および障害の寛解または軽減、または治療または予防に有用であり、特に羞明の予防に有用である。好ましい実施形態では、実施例8に開示のげっ歯類動物モデルにおいて抗CGRP抗体または抗体断片が有効であることが示されよう(光嫌悪症行動を含む過剰循環CGRPに関連の有害な副作用を阻止する)。
本発明の一実施形態では、羞明治療のための本明細書に記載の抗CGRP抗体または断片、または抗CGRP受容体またはその断片結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、レシピエント対象の体重の約0.1〜100.0mg/kgの濃度で対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはそのCGRP結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、レシピエント対象の体重の約0.4mg/kgの濃度で対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはそのCGRP結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、16週ごとまたはそれより少ない、8週ごとまたはそれより少ない、4週ごとまたはそれより少ない、2週ごとまたはそれより少ない、毎週またはそれより少ない、または1日1回またはそれより少ない、などの26週ごとまたはそれより少ない頻度でレシピエント対象に投与される。
Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology.
Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; and Golan, D. E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., [他]: Lippincott Williams & Wilkinsの教示に
案内されて羞明を治療または予防するのに有効な投薬用量および頻度を決定できよう。
レート(Benorylate/Benorilate)、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフ
ェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(Faislamine)、フェナム酸、フェンブエン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、神経成長因子(NGF)、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラロリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリシレート、サリシルアミド、サリチル酸、サブスタンスP、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチンおよびバルデコキシブも包含される。
ラミン、クレマスチン、CS 560、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロ
ルフェニラミン、エバスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、HSR 609、ヒドロキシジン、レボカバスチン、ロラタジン(loratidine)、メトスコポラミン、ミゾラスチン、ノルアステミゾール(norastemizole)、フェニンダミン、プロメタジン、ピリ
ラミン、テルフェナジンおよびトラニラストが挙げられる。
れる制吐薬と鎮痛剤の併用調製物として、(アスピリンとメトクロプラミド)、(鎮痛剤のパラセタモール/コデインと制吐剤のブクリジン)およびパラセタモール/メトクロプラミドの3つが挙げられる。
(PLG)などの生体適合性のある高分子も使用され得る。このような製剤を調製する多くの方法は当業者には既知である。
発明の範囲内で可能である。本明細書における本発明の教示は、上記の例以外の他の目的に適用され得る。
本明細書に記載の抗体選択プロトコルを用いて、大規模な抗体パネルを作製できる。
ウサギをヒトCGRPα(American Peptides社、カリフォルニア州サニーベールおよ
びBachem社、 カリフォルニア州トーランス)で免疫した。免疫化は、コンプリートフロ
イントアジュバント(CFA)(Sigma)中100μgの抗原を100μgのKLHと混
合した第1の皮下(sc)注射、続いて2週間の間隔を空けてそれぞれインコンプリートフロイントアジュバント(IFA)(Sigma)中50μgの抗原を50μgのKLHと混
合した追加免疫2回からなった。動物を55日目に出血させ、血清力価をELISA(抗原識別)およびSK−N−MCにおけるCGRP由来cAMP増加の阻害により決定した。
ヒトCGRPαに結合する抗体を同定し特徴づけるために、抗体含有溶液をELISAで試験した。簡潔に説明すると、ニュートラアビジンでコーティングしたプレート(Thermo Scientific)をELISAバッファー(PBS中0.5%魚皮ゼラチン pH7.4
)で希釈したN末端ビオチン標識ヒトCGRPα(ウェル当たり50μL、1μg/mL)で室温でおよそ1時間かけて、または代わりに一晩4℃でコーティングした。次いでプレートを1時間室温でELISAバッファーでさらにブロックし、洗浄バッファー(PBS、0.05%ツイーン20)を用いて洗浄した。試験した血清試料をELISAバッファーを用いて段階的に希釈した。希釈した血清試料50マイクロリットルをウェルに移し、1時間室温で培養した。この培養後、プレートを洗浄バッファーで洗浄した。発色には、抗ウサギ特異性Fc−HRP(1:5000でELISAバッファーで希釈)をウェルに加えて45分間室温で培養した。洗浄液での3X洗浄ステップの後、TMB基質を用いてプレートを室温で2分間発色させ、0.5MのHClを用いて反応を停止させた。ウェル吸光度は450nmで読み取った。
機能活性により抗体を同定し特徴づけるために、電気化学発光(Meso Scale Discovery, MSD)を用いてCGRPに駆動されるcAMPレベルの上昇の抑制をアッセイした。簡
潔に説明すると、試験される抗体調製物は、96ウェル丸底ポリスチレンプレート(Costar)において、段階的にMSDアッセイバッファー(Hepes、MgCl2、pH7.3、1mg/mLのブロッカーA、Meso Scale Discovery)で希釈した。このプレートにヒトCGRPαを加え(最終濃度10ng/mL)MSDアッセイバッファーで希釈し、1時間37℃で培養した。アッセイキットの製造者が推奨する適切な対照を用いた。ヒト神経上皮腫細胞(SK-N-MC, ATCC)をEDTA溶液(PBS中5mM)を用いて剥離し、
発育培地(MEM、10%FBS、抗生物質)を用いて遠心分離により洗浄した。アッセイバッファー中の細胞数は200万個/mLに調節し、IBMX(3−イソブチル−1メチルキサンチン、Sigma)を加えてcAMPアッセイプレートに細胞をロードする直前の
最終濃度が0.2mMとなるようにした。抗体ヒトCGRPα溶液を1時間培養した後、細胞を含む溶液20マイクロリットルをcAMPアッセイプレートに移した。試験試料は全て適切な対照と組にした。細胞10マイクロリットルをウェルに加え、プレートを振とうしながら室温で30分培養した。細胞をCGRP溶液で培養している間、TAG標識cAMP(MSD)を1:200で溶解バッファー(MSD)に溶解させて停止液を調製した。細胞−CGRP培養を止めるため、停止液20マイクロリットルを細胞に加え、プレートを振とうしながら室温で1時間培養した。リードバッファー(MSD)を水で4倍に希釈し、
プレートの全ウェルに100マイクロリットル加えた。次いでプレートをSector Imager 2400(MSD)で読み取り、プリズムソフトウェアを用いてデータ当て
はめとIC50決定を行った。
許容できる力価が確立されると、ウサギ(複数可)を屠殺した。脾臓、リンパ節および全血を回収し、以下のように処理した。
胞はFBS(Hyclone)中適量の10%ジメチルスルホキシド(DMSO、 Sigma)に再
懸濁し、1ml/バイアルで分注した。バイアルは24時間、−70℃で緩慢凍結チャンバー内に保存し、液体窒素中で保存した。
意深く8mlのLympholyte Rabbit(Cedarlane)に重ね、30分25
00rpm室温で中断なく遠心分離した。遠心分離後、PBMC層をガラス製パスツールピペット(VWR)を用いて注意深く剥離し、まとめて、清潔な50mlのバイアルに入れ
た。細胞を上述の改変培地を用いて1500rpm10分室温で遠心分離して洗浄し、細胞密度をトリパンブルー染色により決定した。最終洗浄後、細胞を適量の10%DMSO/FBS培地に再懸濁し、上記のとおり凍結した。
B細胞培養をセットアップする日、PBMC、脾細胞またはリンパ節のバイアルを解凍して使用した。バイアルはLN2タンクから取り出し、解凍されるまで37℃のウォーターバスに入れた。バイアルの内容物を15mlの円錐型の遠心管(Corning)に移し、上
述の改変RPMI10mlをこれに徐々に加えた。細胞を2K RPMで5分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞を10mlの新鮮な培地中に再懸濁した。細胞密度および生存率をトリパンブルー染色により決定した。
細胞を以下のとおりビオチン標識ヒトCGRPαと事前に混合した。細胞を再度洗浄し、1E07細胞/80μL培地で再懸濁した。ビオチン標識ヒトCGRPαを最終濃度5μg/mLで細胞懸濁液に加え、30分4℃で培養した。結合しなかったビオチン標識ヒトCGRPαをPBF[Ca/MgフリーのPBS(Hyclone)、2mMのエチレンジア
ミン四酢酸(EDTA)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigmaビオチンフリ
ー)]10mlを用いて2回洗浄し除去した。2度目の洗浄後、細胞を1E07細胞/80μLPBFで再懸濁し、20μlのMACS(登録商標)ストレプトアビジンビーズ(Miltenyi Biotech社、カリフォルニア州オーバーン)/10E7細胞を細胞懸濁液に加えた。細胞とビーズを15分4℃で培養し、PBF2ml/10E7細胞で1回洗浄した。
ビオチン標識ヒトCGRPαを以下のようにストレプトアビジンビーズにプレロードした。ストレプトアビジンビーズ(Milteny Biotec社、カリフォルニア州オーバーン)75マイクロリットルをN末端ビオチン標識huCGRPα(最終濃度10ug/ml)および300μlのPBFと混合した。この混合物を30分4℃で培養し、結合しなかったビオチン標識ヒトCGRPαを、結合していない物質を除去するためのリンス1mlを用いてMACS(登録商標)分離カラム(Miltenyi Biotec)を使用して除去した。結合した
ものを落とし、上記の細胞を1E7細胞当たり100μl中に再懸濁するのに使用し、次いで混合物を30分4℃で培養し、PBF10mlで1回洗浄した。
リフォルニア州オーバーン)を磁気スタンド(Milteni)上でPBF500mlで事前に
すすいだ。細胞懸濁液をプレフィルターを介してカラムに供し、結合していない断片を回収した。カラムを2.5mlのPBFバッファーを用いて洗浄した。カラムを磁気スタンドから取り外し、清潔な無菌の1.5mlエッペンドルフチューブに載置した。PBFバッファー1mlをカラム上部に加え、ポジティブ選択細胞を回収した。ポジティブ細胞断片の収率と生存率はトリパンブルー染色により決定した。ポジティブ選択により、細胞出
発濃度の平均1%が得られた。
抗ヒトCGRPα抗体を産生するウェルを同定するため、抗原識別法(ELISA)による血清試料の力価決定で記載したものと同一のプロトコルに以下の変更を加えて使用した。簡潔に説明すると、ニュートラアビジンでコーティングしたプレートをN末端およびC末端ビオチン標識ヒトCGRPα(各50μL/ウェル、1μg/mL)の混合物でコーティングした。B細胞上清試料(50μL)を事前希釈なしで試験した。
B細胞上清に含まれる機能活性を決定するため、血清試料の機能的力価決定について記載されたものと同様の手順を以下の改変を用いて使用した。簡潔に説明すると、希釈したポリクローナル血清試料の代わりにB細胞上清(20μL)を用いた。
目的のウェルを含むプレートを−70℃から取り出し、各ウェルの細胞をウェル当たり200マイクロリットルの培地(10%RPMIコンプリート、55μM BME)で5回洗浄した。回収した細胞を遠心分離によりペレット状にし、上清を注意深く除去した。ペレット状の細胞を100μlの培地に再懸濁した。抗体発現細胞を同定するために、ストレプトアビジンでコーティングした磁性ビーズ(M280 dynabeads, Invitrogen)をN末端およびC末端ビオチン標識ヒトCGRPαを組み合わせたものでコーティングした。ビオチン標識ヒトCGRPαの各ロットを段階希釈により最適化した。次いでおよそ4×10E7個のコーティング済ビーズを含む100マイクロリットルを再懸濁した細胞と混合した。この混合物に、培地で1:100に希釈した15マイクロリットルのヤギ抗ウサギ
H&L IgG−FITC(Jackson Immunoresearch)を加えた。
ドあたり全部で35〜40滴分配した。鉱蝋油(JT Baker)の不浸透性バリアを用いて液滴を覆い、スライドを90分間37℃、暗所にて4%CO2インキュベーターで培養した。
た。抗体を合成し送出するこの1個の細胞を微小遠心管に移し、ドライアイスを用いて冷凍し−70℃で保存した。
RT−PCRベースの複合的方法を用いて、単離した1個のB細胞から抗体配列を回収した。制限酵素を含有するプライマーを、ウサギ免疫グロブリン配列などの標的の免疫グロブリン遺伝子において保護された定常領域(重鎖と軽鎖)にアニーリングするように設
計し、2段階のネステッドPCR回収を用いて抗体配列を増幅した。各ウェルの単位複数配列を復元およびサイズ完全性について分析した。得られた断片を次いでAluIで消化し、配列クローン性の特性評価を行った。同一の配列は、電気泳動分析において共通の断片パターンを示した。続いてもとの重鎖および軽鎖の単位複数配列断片をPCRプライマー中に含まれる制限酵素部位を用いて消化し、発現ベクターにクローニングした。サブクローン化DNA断片を含むベクターを増幅し精製した。サブクローン化した重鎖および軽鎖の配列を発現前に確認した。
特異的B細胞から回収した抗体の抗原特異性と機能特性を決定するために、所望の対合重鎖および軽鎖配列の発現を駆動するベクターをHEK−293細胞に形質移入した。
組換え発現抗体がヒトCGRPαに結合する能力を特徴づけるため、抗体含有溶液をELISAで試験した。培養は全て室温で行った。簡潔に説明すると、Immulon IVプレート(Thermo Scientific)をCGRPα含有溶液(PBS中1ut/mL)で2
時間コーティングした。次にCGRPαをコーティングしたプレートを洗浄バッファー(PBS、0.05% ツイーン20)で3回洗浄した。次いでプレートをブロッキング溶液(PBS、0.5%魚皮ゼラチン、0.05%ツイーン20)を用いておよそ1時間ブロックした。その後ブロッキング溶液を除去し、プレートに抗体の希釈系列を添加して培養しおよそ1時間試験した。この培養後、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄し、さらに二次抗体含有溶液(ペルオキシダーゼ結合affinipure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG、Fc断片特異的 (Jackson Immunoresearch))でおよそ45分培養し
、3回洗浄した。その時点で基質溶液(TMBペルオキシダーゼ基質、BioFx)を加え、
暗所で3〜5分培養した。HCl含有溶液(0.5M)を加えて反応を停止させ、プレートリーダーでプレートを450nmで読み取った。
組換え発現抗体がCGRPαが媒介するcAMPレベル上昇を抑制する能力を特徴づけるアッセイでは電気化学発光アッセイキット(Meso Scale Discovery, MSD)を使用した
。簡単に説明すると、試験する抗体調製物を、96ウェル丸底ポリスチレンプレート(Costar)で、連続的にMSDアッセイバッファー(Hepes、MgCl2、pH7.3、1mg/mLのブロッカーA、Meso Scale Discovery)で希釈した。このプレートにヒトCGRPαを加え(最終濃度25ng/mL)MSDアッセイバッファーで希釈し、1時間37℃で培養した。アッセイキットの製造者が推奨する適切な対照を用いた。ヒト神経上皮腫細胞(SK-N-MC, ATCC)をEDTA溶液(5mM)を用いて剥離し、発育培地(M
EM、10%FBS、抗生物質)を用いて遠心分離により洗浄した。アッセイバッファー中の細胞数は200万個/mLに調節し、IBMX(3−イソブチル−1メチルキサンチン、50mM Sigma)を加えてcAMPアッセイプレートに細胞をロードする直前の最
終濃度が0.2mMとなるようにした。抗体ヒトCGRPα溶液を1時間培養した後、細胞を含む溶液20マイクロリットルをcAMPアッセイプレートに移した。試験試料は全て適切な対照と組にした。細胞10マイクロリットルをウェルに加え、プレートを振とうしながら室温で30分培養した。細胞をCGRP溶液で培養している間、TAG標識cAMP(MSD)を1:200で溶解バッファー(MSD)に溶解させて停止液を調製した。細胞−CGRP培養を止めるため、停止液20マイクロリットルを細胞に加え、プレートを振とうしながら1時間培養した。リードバッファー(MSD)を水で4回希釈し、プレート上
の全ウェルに100マイクロリットル加えた。次いでプレートをSector Imager 2400(MSD)で読み取り、プリズムソフトウェアを用いてデータ当てはめとI
C50決定を行った。
固定化パパイン(Thermo/Pierce)を用いて製造者の指示に従いパパイン消化を行った
。簡潔に説明すると、精製抗体をシステイン/HCl含有バッファー中、固定化パパインを用いて37℃で静かに揺動しながら培養した。消化は、アリコートを採取しSDS−PAGEを用いて重鎖の切断を分析することでモニターした。反応を停止するために、固定化パパインを遠心分離で除去し、50mMのTris pH7.5で洗浄して濾過した。未消化の全長抗体とFc断片をMabSelectSure(GE)カラムを使用して除去した。
重鎖および軽鎖のピキア・パストリス発現ベクターの構築
ヒト化軽鎖および重鎖断片は市販品として合成されpGAP発現ベクターにサブクローニングされる。pGAP発現ベクターは、GAPプロモーターに免疫グロブリン鎖およびヒト血清アルブミン(HSA)リーダーの配列の発現および送出を駆動させる。さらに、このベクターには、細菌性複製開始点およびP.パストリスにおいて抗生物質G418に対する抵抗性を与えるカナマイシン抵抗性遺伝子の1コピーなどの一般的な成分が含まれる。G418は、所望の発現ベクターがゲノムに組み込まれた株を選択する手段となる。
一倍体P.パストリス株の形質転換およびP.パストリスの生殖周期の操作に用いる方法は全てPichia Protocols(Methods in Molecular Biology Higgings, DR, and Cregg, JM, Eds. 1998. Humana Press, Totowa, NJ)に記載のとおり行った。形質転換の前に、
各ベクターをGAPプロモーター配列内で直線化し、P.パストリスゲノムのGAPプロモーター遺伝子座へのベクター組込みを指令した。一倍体株は電気穿孔法を用いて形質移入し、成功裏の形質移入体をYPDS(酵母抽出物、ブドウ糖ペプトンとソルビトール)G418寒天プレート上で選択した。一倍体株の重鎖および軽鎖遺伝子のコピー数をサザーンブロット分析法により決定した。次いで一倍体株を接合させ、アミノ酸マーカー(すなわちLysおよびMet)の非存在下での増殖能力について選択した。続いて、得られた二倍体クローンを最終サザーンブロットに供し、重鎖および軽鎖遺伝子のコピー数を決定した。目的の抗体を発現するクローンを、バイオレイヤー干渉Aタンパク質バイオセンサーを用いて発現をモニタリングした(Octet, ForteBio)。
全長抗体発現のためピキア株3つを作製した。全ての全長抗体発現株は、一倍体株を生成した後接合させた。ある一倍体株は全長軽鎖配列を発現し、別の一倍体株は全長重鎖配列を発現した。各二倍体株を使用して研究細胞バンクを作製し、バイオリアクターでの発現に使用した。
れた:酵母抽出物50g/L、ブドウ糖500g/L、硫酸マグネシウム七水和物3g/LおよびPTM1微量金属12mL/L。全長Ab6とAb14の発酵には、フィードにクエン酸ナトリウム二水和物(0.5g/L)も添加した。発酵時間は全部でおよそ90時間であった。
抗体をヒト化する方法は、公開された米国特許第7935340号で以前記載されており、その全容を参照としてここに組み込む。場合によっては、活性を維持するのに追加でウサギフレームワーク残基が必要かを決定する必要がある。場合によっては、ヒト化抗体は、親和性または活性の損失を最低限に維持するために、なおもいくつかのウサギ重要フレームワーク残基を必要とする。このような場合、所望の活性を有するためにはヒト生殖系配列の1つまたは複数のフレームワークアミノ酸を変えてもとのウサギアミノ酸に戻さねばならない。これらの変更は実験的に決定し、親和性および活性を保存するのにどのウサギ残基が必要かを同定する。これが新たに可変重鎖および軽鎖ヒト化アミノ酸配列の末端となる。
組換え発現抗体がCGRPの細胞受容体との結合を阻害する能力を特徴づけるため、放射性リガンド結合アッセイを以前の記載どおりに行った[Elshourbagyら, Endocrinology
139:1678 (1998);Zimmermanら, Peptides, 16:421 (1995)]。組換えヒトCGRP受容体、カルシトニン受容体様受容体およびRAMP1の膜標本(Chemiscreen, Millipore)を用いた。抗体希釈物を125I放射標識ヒトCGRPα(0.03nM)と共に30分室温で事前培養した。0.1μMのヒトCGRPαの存在下では非特異的結合が予測され
た。膜を濾過し洗浄した。次いでフィルターを計測し、125I放射標識ヒトCGRPα特異的結合を計測した。
CGRPは強力な血管拡張因子である(Nature 313: 54-56 (1985)およびBr J. Clin. Pharmacol. 26(6):691-5. (1988))。CGRP受容体アンタゴニスト活性を非侵襲的に測定する薬力学的アッセイを用いて抗CGRP抗体を特徴づけた。このモデルは、レーザードップラー画像法を用いてカプサイシン溶液の局所的投与後の皮膚の血流における変化に依存する。カプサイシンは、一過性受容器電位バニロイド1型受容体(TRPV−1)を活性化し、CGRPおよびサブスタンスPを含む血管作用因子の局所的放出により神経原性炎症と血管拡張を産生する(Br. J. Pharmacol. 110: 772-776 (1993))。
上述のように、片頭痛の特徴の1つは羞明すなわち光に対する過敏性増加である[Mullenersら, Headache 41: 31-39 (2001); Recoberら, J. Neuroscience 29:8798:8804 (2009)]。片頭痛患者はCGRP誘発性頭痛に感受性があるが、非片頭痛患者ではそうではないことも知られている[Neurology 22:241-246 (2009)で概説]。CGRPは、受容体活
性改変タンパク質1(RAMP1)と共働してCGRP結合およびシグナリングを媒介する、CLR(カルシトニン様受容体)と呼ばれるGタンパク質共役受容体に結合する。インビトロのCGRP活性は、CGRP受容体のRAMP1サブユニットの過剰発現により強力に増強される[(J. Neurosci. 27:2693-2703 (2007)]。マウスにおける光嫌悪行動
を研究するため、nestin/ヒトRAMP1トランスジェニックマウスモデルが開発された[Recoberら, J. Neuroscience 29: 8798-8804 (2009); Russoら, Mol. Cell. Pharmacol., 1:264-270 (2009)]。これらのマウスをCGRPに曝露すると特に光嫌悪症の
片頭痛関連の徴候を示す(同書)。このプロトコルの詳細を以下に記載する。
CST(中央標準時)/06:00 CDT(中央夏時間)で点灯、17:00 CST/18:00 CDTで消灯)に置き、自由に水と餌を摂らせる。研究に使用するマウス(B6;SJL−Tg(Nes−cre)1Kln Tg(RAMP1)は、2つの導入遺伝子アレルTg(Nes−cre)1Kln/JおよびTg(RAMP1)アレルを含む遺伝子型nestin/hRAMP1のマウスコロニーからなる。Nes−creをこれらのマウスにThe Jackson Laboratoryから入手したB6遺伝子バックグラウンドを産出するマウス(ストック003771)との交配により導入した。
を通さないダークインサートにより同サイズの2つのゾーンに分割される。ダークインサートには、マウスが自由に2つのゾーンを行き来できる開口部(5.2×6.8cm)がある。この試験チャンバーを換気扇のついた消音室(56×38×36cm)(Med Associates Inc.)内に設置する。システム全体で6個のチャンバーがあり、記録とデータ収
集用のソフトウェアを含むコンピューターと一体化されている(Med Associates Inc.)
。
s):50、ボックスサイズ:3、静止遅延(Resting Delay)(ms):500、移動
トリガー(Ambulatory Trigger):3、セッションタイプ:C、セッション時間(分):20、ブロック間隔(秒):300および圧縮ファイル:DEFAULT.ZIP。
度の電位範囲とする。特に断りがない限り、標準的な光強度は約1000〜1200ルクスである。あるいは、低光強度は、複数のろう紙の層を使って約55ルクスの強度になるまで光をフィルターすることで得られている。
GRP(Sigma)を注射する。投与量は全量で0.5nmolである。例えば、250ま
たは500μgのCGRPを250または500μLの無菌PBSで希釈し最終濃度1μg/μLとする。CGRPは−20℃で保存し、アリコートを1回以内で凍結融解する。PBSは4℃で保存する。
8798-8804 (2009)]。2.0μL全部が投与された後、針を10秒間放置してから抜く
。その後注射の時間を記録する。
このプロトコルを用いて、Alder Biopharmaceuticals社が開発した抗CGRP抗体(Ab3)が片頭痛、特にヒトにおける慢性片頭痛を治療する、より具体的にはCGRP関連羞明を治療または予防する可能性のある適性を試験した。これらの試験の結果を図41および図42に示す。図41は、hRAMP1 tgマウスおよび対照同腹仔マウスにおけるCGRPのICV注射の影響を比較するデータを含む。該データは、CGRP投与により、対照同腹仔と比べてhRAMP1 tgマウスの明所での行動時間が減少することを明らかにする。
Claims (74)
- 必要とする対象において羞明または光嫌悪症を抑制する、または羞明または光嫌悪症の発症を予防する、有効量の抗CGRP抗体または抗体断片、抗CGRP受容体抗体または断片、またはCGRPまたはCGRP受容体の断片を含むポリペプチドを投与することを含む方法であって、抗体または抗体断片、またはCGRPまたはCGRP受容体の断片がCGRP関連の羞明または光嫌悪症を軽減または予防する、方法。
- 投与される分子が抗CGRP抗体または抗体断片を含む、請求項1に記載の方法。
- 治療される対象が、慢性片頭痛、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、群発頭痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的な頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭部または頸部の構造的問題による二次的頭痛、頭蓋神経痛、副鼻腔炎性頭痛、アレルギー誘発性頭痛、閉経期片頭痛、月経片頭痛、または頭痛、無頭痛性片頭痛、腹性片頭痛、または他の片頭痛疾患のうち1以上の患者である、請求項1または2に記載の方法。
- 対象が、色覚異常、無虹彩症、抗コリン薬による羞明、無水晶体症(眼の水晶体の欠如)、牛眼症(角膜と虹彩の間の角度が異常に狭い)、白内障、錐体ジストロフィ、先天的な眼の異常、ウイルス性結膜炎(「急性カタル性結膜炎」)、角膜剥離、角膜ジストロフィー、角膜潰瘍、角膜上皮破損、偏位水晶体、眼内炎、疾患、傷害または霰粒腫などの感染症による眼の外傷、上強膜炎、緑内障、円錐角膜、または視神経低形成、水眼、または先天性緑内障虹彩炎、視神経炎、色素散乱症候群、散瞳(自然または化学的誘発性)、網膜剥離、角膜の瘢痕または強膜およびブドウ膜炎より選択される羞明関連の眼疾患を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 対象が、自閉症スペクトラム障害、キアリ奇形、失読症、慢性疲労症候群として知られる筋痛性脳髄膜炎を含む脳炎、髄膜炎、くも膜下出血、後頭蓋窩の腫瘍、強直性脊椎炎、白皮症、リボフラビン欠乏症、ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬(ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬の長期使用または退薬)、化学療法、チクングニアウイルス、シスチン症、エーラス・ダンロス症候群、宿酔、インフルエンザ、伝染性単核球症、マグネシウム欠乏症、水銀中毒、片頭痛、狂犬病、および「リヒナー・ハンハルト症候群」としても知られるII型チロシン血症より選択される羞明関連の神経系に関するまたは泌尿器科学的疾患を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 対象が、片頭痛(前兆があるまたはない)、虹彩炎、ブドウ膜炎、髄膜炎、鬱病、双極性障害、群発性頭痛または別の三叉神経・自律神経性頭痛または眼瞼痙攣、鬱病、広場恐怖症または双極性障害からなる群より選択される羞明関連疾患を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 対象が片頭痛性頭痛患者である、請求項1または2に記載の方法。
- CGRPアンタゴニストの投与により治療可能な羞明関連の疾患を治療する候補抗CGRP抗体または抗体断片、抗CGRP受容体抗体または抗体断片またはCGRP若しくはCGRP受容体の断片の可能性のあるインビボの有効性を評価する方法であって、CGRPを投与されたnestin/Ramp1げっ歯類において、候補抗CGRP抗体または抗体断片の非存在下でCGRPを投与されたげっ歯類と比較して、抗体または抗体断片が光嫌悪行動を抑制するかどうかを決定することを含む、方法。
- このアッセイが、CGRPレベル上昇に特徴づけられる神経学的症状を治療するのに抗体または抗体断片が使用可能かどうかを評価するのに用いられる、請求項8に記載の方法
。 - このアッセイが、抗CGRP抗体または抗体断片が片頭痛、月経片頭痛または慢性片頭痛の治療に使用可能かどうかを評価するのに用いられる、請求項8に記載の方法。
- このアッセイが、抗CGRP抗体または抗体断片が、片頭痛(前兆があるまたはない)、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に付随する血管形成、癌または腫瘍生存に付随する血管形成、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、群発頭痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的な頭痛、無頭痛性片頭痛、腹性片頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭部または頸部の構造的問題による二次的頭痛、頭蓋神経痛、副鼻腔炎性頭痛、アレルギー誘発性頭痛または片頭痛、疼痛、炎症痛、切開術後痛、複合性局所疼痛症候群、癌疼痛、原発性または転移性骨癌疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、火傷後の疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、鎌状赤血球クリーゼ関連疼痛および他の侵害受容性疼痛、並びに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性痛、神経因性痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛症、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性痛、変形関節症またはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流症、胃腸障害、過敏症腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難症、膀胱炎、月経周期、分娩、閉経、前立腺炎または膵炎に関連の内臓痛の治療に使用可能かどうかを評価するのに用いられる、請求項8に記載の方法。
- 片頭痛治療に使用される活性薬剤の投与を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CGRP抗体または抗体断片が単剤治療として投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が、同一または異なる組成物中で別の活性薬剤と共に投与される、請求項12に記載の方法。
- 対象が片頭痛患者であり、治療が鎮痛剤、トリプタン、トピリメート、ジヒドロエルゴタミンまたはオピオイドを含む、請求項14に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、インタクトなCGRPポリペプチドまたはその断片上の、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗ヒトCGRP抗体と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ(複数可)に特異的に結合するおよび/または該エピトープ(複数可)への結合に対して競合する抗ヒトCGRP抗体または抗体断片である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、インタクトなCGRPポリペプチドまたはその断片上の、Ab2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab13またはAb14と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ(複数可)に特異的に結合するおよび/または該エピトープ(複数可)への結合に対して競合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、インタクトなヒトCGRPポリペプチドまたはその断片上の、Ab2、Ab3、Ab5またはAb6と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ(複数可)に特異的に結合するおよび/または該エピトープ(複数可)への結合に対して競合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体断片が、Fab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片より選択される、請
求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記断片がFab断片である、請求項19に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、配列番号25のCDR1配列、配列番号26のCDR2配列および配列番号27のCDR3配列を含む可変軽鎖および/または配列番号28のCDR1配列、配列番号29のCDR2配列および配列番号30のCDR3配列を含む可変重鎖を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、配列番号55のCDR1配列、配列番号56のCDR2配列および配列番号57のCDR3配列を含む可変軽鎖および/または配列番号58のCDR1配列、配列番号59のCDR2配列および配列番号60のCDR3配列を含む可変重鎖を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、可変軽領域および可変重領域のそれぞれに、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗ヒトCGRP抗体に含まれるものと同一である、少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、可変軽領域および可変重領域のそれぞれに、Ab2、Ab3、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab13またはAb14に含まれるものと同一の少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、まったくグリコシル化されていないかN−グリコシル化されていないか、またはマンノース残基しか含まない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するために修飾されているFc領域を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、ヒト化された単鎖またはキメラ抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、ヒト細胞を発現するCGRPおよび/または循環する溶解性CGRP分子にインビボで特異的に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133より選択されるVHポリペプチド配列または少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含み、さらに配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131VLポリペプチド配列または少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含み、前記VHまたはVLポリペプチドの1以上のフレームワーク(FR)またはCDR残基は別のアミノ酸残基で置換されておりCGRPと特異的に結合する抗CGRP抗体になっている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FR残基の1以上が、前記VHまたはVLポリペプチドに含まれる相補性決定領域(CDR)が由来する親ウサギ抗CGRP抗体の対応部位に存在する1個のアミノ酸で置
換されているか、保存的アミノ酸置換により置換されている、請求項29に記載の方法。 - 前記抗体または抗体断片がヒト化されている、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体または抗体断片がキメラである、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体が単鎖抗体を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記キメラ抗体がヒトFcを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記ヒトFcがIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4由来である、請求項34に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、CGRPとCGRP−Rおよび/またはそのマルチマー、CGRP−CGRP−R複合体中の1以上の追加タンパク質との結合を阻害し、および/またはその生物学的効果に拮抗する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、請求項29に記載の2つのポリペプチド配列と少なくとも90%またはそれよりも大きい相同性を有するポリペプチド配列を含む、請求項29に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、請求項29に記載のいずれか1つのポリペプチド配列と少なくとも95%またはそれよりも大きい相同性を有するポリペプチド配列を含む、請求項29に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、10−4S−1、5×10−5S−1、10−5S−1、5×10−6S−1、10−6S−1、5×10−7S−1または10−7S−1以下のオフレート(Koff)でCGRPに結合する、請求項29に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、CGRPとCGRP−Rおよび/またはそのマルチマーの産生、およびCGRPとCGRP−Rおよび複合体中1以上の追加タンパク質の産生を阻害する、請求項29に記載の方法。
- 抗CGRP抗体が、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗CGRP抗体と同一または重複するCGRPエピトープに結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CGRP抗体または断片が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133から選択されるVHポリペプチド配列に含まれる1以上のCDRおよび/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131から選択されるVLポリペプチド配列に含まれる1以上のCDRを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CGRP抗体または断片が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133から選択されるVHポリペプチド配列に含まれる少なくとも2つのCDRおよび/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131から選択されるVLポリペプチド配列に含まれる少なくとも2つのCDRを含む、請求項1〜7のい
ずれか一項に記載の方法。 - 抗CGRP抗体または断片が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133から選択されるVHポリペプチド配列に含まれる3つ全部のCDRおよび/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131から選択されるVLポリペプチド配列に含まれる3つ全部のCDRを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、筋内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮または吸引により投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体または抗体断片が静脈内投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 治療が、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤または抗生物質より選択される別の治療剤の投与または治療計画をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体断片が、scFv、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR(サメ由来単鎖抗体)、Fab、Fab’またはF(ab’)2断片である、請求項48に記載の方法。
- 前記抗CGRP抗体断片がFab断片である、請求項48に記載の方法。
- 前記抗体または断片が、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131の可変軽鎖ポリペプチド配列のうち1つと少なくとも90%同一である可変軽鎖ポリペプチド配列、および配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133の可変重鎖ポリペプチド配列のうち1つと少なくとも90%同一である可変重鎖ポリペプチド配列を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記抗体または断片が、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131の可変軽鎖ポリペプチド配列のうち1つと少なくとも95%同一である可変軽鎖ポリペプチド配列、および配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133の可変重鎖ポリペプチド配列のうち1つと少なくとも95%同一である可変重鎖ポリペプチド配列を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記抗体または断片が、キメラまたはヒト化されている、請求項48に記載の方法。
- 前記抗CGRP抗体または抗体断片がまったくグリコシル化されていないか、N−グリコシル化されていないか、マンノース残基しか含まない、請求項48に記載の方法。
- 前記抗CGRP抗体または抗体断片がヒト定常ドメインを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記抗CGRP抗体または抗体断片がIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体である、請求項48に記載の方法。
- 前記抗CGRP抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化の少なくとも1つを変更するために修飾されているFc領域を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記抗CGRP抗体または抗体断片が、全てのグリコシル化を変更または排除する、またはN−グリコシル化を減ずる若しくは排除する変異を含むFc領域を有する、請求項48に記載の方法。
- 前記抗CGRP抗体または抗体断片が、検出可能な標識または治療剤に直接または間接的に付着している、請求項48に記載の方法。
- 前記抗CGRP抗体または抗体断片が、さらにエフェクター部分を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記エフェクター部分が、検出可能な部分または機能部分である、請求項62に記載の方法。
- 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である、請求項63に記載の方法。
- 前記機能部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞傷害性薬物または放射性物質である、請求項63に記載の方法。
- ベータブロッカー、フルナリジン、バルプロ酸、トピラメート、アミトリプチリン、ベンラファキシン、ガバペンチン、ナプロキセン、フキの根(butterbur root)、ビタミンB2およびマグネシウムのうち少なくとも1つの投与をさらに含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤および抗サイトカイン剤より選択される少なくとも1つの他の活性薬剤の投与をさらに含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 他の活性薬剤が、TNF−α、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFN−α、IFN−γ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞増殖因子(HGF)、ヘプチジンの選択されたアゴニスト、アンタゴニストおよび調節物質であり、上記のいずれかに対し反応性のある抗体およびそのいずれかの受容体に対し反応性のある抗体を包含する、請求項67に記載の方法。
- 限定ではないが2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート(Benorylate/Benorilate)、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリ
チル酸コリンマグネシウム、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェナム酸、フェンブエン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、神経成長因子(NGF)、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラロリジン誘導体、ロフェコキシブ
、サリチルサリシレート、サリシルアミド、サリチル酸、サブスタンスP、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチンおよびバルデコキシブを含む活性薬剤の投与をさらに含む上記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 限定ではないがアクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ベタタスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、セチリジン、セチリジン類似体、クロルフェニラミン、クレマスチン、CS 560、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、エバスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、HSR 609、ヒドロキシジン、レボカバスチン、ロラタジン(loratidine)、メトスコポラミン、ミゾラスチン、ノルアステミゾール、フェニンダミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジンおよびトラニラストを含む抗ヒスタミン剤の投与をさらに含む上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 限定ではないがアミカシン、アミノグリコシド類、アモキシリン、アンピリシン、アンサマイシン類、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム類、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン(Cefalothin)、セファロチン(Cefalotin)、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフ
ィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール(Ceftobiprole)、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン類、クロラムレニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラキシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルホプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスルマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フラジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、グリコペプチド類、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド類、酢酸マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム類、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン類、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントジル、ピラジナミド、キノロン類、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド類、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシンおよびバンコマイシンを含む抗生活性薬剤の投与をさらに含む上記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 限定ではないがアルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメサゾン、コルチコステロイド類、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド類、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド類およびトリアムシノロンおよびそれらの併用剤を含む活性薬剤の投与をさらに含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 限定ではないがイブプロフェン、ナプロキセン、スマトリプタン、パラセタモール/ア
セトアミノフェン、カフェイン、エルゴタミンなどのエルゴタミン類などのトリプタン、コルチコステロイド、限定ではなくメトクロプラミドを含む抗模倣体およびそれらの併用剤を含む活性薬剤の投与をさらに含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 限定ではないがアスピリンとメトクロプラミド)、(鎮痛剤のパラセタモール/コデインと制吐剤のブクリジン)およびパラセタモール/メトクロプラミドを含む活性薬剤併用剤の投与をさらに含む、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
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