JP2024073641A - C型ナトリウム利尿ペプチド移植抗体 - Google Patents
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Abstract
【課題】野生型ナトリウム利尿ペプチドと比較して、血清中で安定性が増加した新規ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニストを提供する。【解決手段】抗体またはその断片の少なくとも1つのCDR内に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列を含む当該抗体またはその断片に関し、該少なくとも1つの異種性アミノ酸配列は、N-末端リンカー配列(Nils)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)およびC-末端リンカー配列(Ctls)を含む。該CDR領域の少なくとも一部は、そこに取り込まれた該異種性アミノ酸配列によって置換されていてもよい。さらに、治療方法において使用するためのこれら抗体またはその断片、これら抗体またはその断片を含む組成物、これら抗体またはその断片をコードする核酸または核酸の混合物、これら核酸またはこれら核酸の混合物を含む宿主細胞およびこれら抗体またはその断片を産生する方法が提供される。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、抗体またはその断片の少なくとも1つのCDR領域内に取り込まれた少なくと
も1つの異種性アミノ酸配列を含む抗体またはその断片に関し、ここで、少なくとも1つ
の異種性アミノ酸配列は、N末端リンカー配列(Ntls)、C型ナトリウム利尿ペプチ
ド(CNP)およびC末端リンカー配列(Ctls)を含む。任意に、少なくとも1つの
CDR領域の少なくとも一部が、その中に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸
配列によって置換される。CDRH1内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、
Kabatによるアミノ酸残基HC (重鎖) res25とCNPの第1アミノ酸残基
との間;CDRH2内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによる
アミノ酸残基HC res51とCNPの第1アミノ酸残基との間; CDRH3内の前
記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res
92とCNPの第1アミノ酸残基との間;CDRL1内の前記異種性アミノ酸配列の取り
込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC (軽鎖) res26とCNPの第
1アミノ酸残基との間; CDRL2内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、
Kabatによるアミノ酸残基LC res49とCNPの第1アミノ酸残基の間;およ
び/またはCDRL3内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res88とCNPの第1アミノ酸残基との間には、少なくとも1
2個のアミノ酸残基が存在する。さらに、CDRH1内の前記異種性アミノ酸配列の組み
込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res35a;CDRH2内の前記
異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res5
7;CDRH3内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミ
ノ酸残基HC res106;CDRL1内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合
の、Kabatによるアミノ酸残基LC res32;CDRL2内の前記異種性アミノ
酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC res57;および/
またはCDRL3内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるア
ミノ酸残基LC res98とCNPの最後のアミノ酸残基との間には少なくとも9アミ
ノ酸残基が存在する。本発明はさらに、このような抗体またはその断片を治療方法に使用
するためのこのような抗体またはその断片、このような抗体またはその断片を含む組成物
、核酸またはそのような抗体またはその断片をコードする核酸の混合物、このような核酸
またはそのような混合物を含む宿主細胞、ならびにこのような抗体またはその断片を産生
するための方法に関する。
本発明は、抗体またはその断片の少なくとも1つのCDR領域内に取り込まれた少なくと
も1つの異種性アミノ酸配列を含む抗体またはその断片に関し、ここで、少なくとも1つ
の異種性アミノ酸配列は、N末端リンカー配列(Ntls)、C型ナトリウム利尿ペプチ
ド(CNP)およびC末端リンカー配列(Ctls)を含む。任意に、少なくとも1つの
CDR領域の少なくとも一部が、その中に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸
配列によって置換される。CDRH1内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、
Kabatによるアミノ酸残基HC (重鎖) res25とCNPの第1アミノ酸残基
との間;CDRH2内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによる
アミノ酸残基HC res51とCNPの第1アミノ酸残基との間; CDRH3内の前
記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res
92とCNPの第1アミノ酸残基との間;CDRL1内の前記異種性アミノ酸配列の取り
込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC (軽鎖) res26とCNPの第
1アミノ酸残基との間; CDRL2内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、
Kabatによるアミノ酸残基LC res49とCNPの第1アミノ酸残基の間;およ
び/またはCDRL3内の前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合の、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res88とCNPの第1アミノ酸残基との間には、少なくとも1
2個のアミノ酸残基が存在する。さらに、CDRH1内の前記異種性アミノ酸配列の組み
込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res35a;CDRH2内の前記
異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基HC res5
7;CDRH3内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミ
ノ酸残基HC res106;CDRL1内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合
の、Kabatによるアミノ酸残基LC res32;CDRL2内の前記異種性アミノ
酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるアミノ酸残基LC res57;および/
またはCDRL3内の前記異種性アミノ酸配列の組み込みの場合の、Kabatによるア
ミノ酸残基LC res98とCNPの最後のアミノ酸残基との間には少なくとも9アミ
ノ酸残基が存在する。本発明はさらに、このような抗体またはその断片を治療方法に使用
するためのこのような抗体またはその断片、このような抗体またはその断片を含む組成物
、核酸またはそのような抗体またはその断片をコードする核酸の混合物、このような核酸
またはそのような混合物を含む宿主細胞、ならびにこのような抗体またはその断片を産生
するための方法に関する。
発明の背景
ナトリウム利尿ペプチドは、神経体液性作用を有する3つの構造的に関連したペプチドの
ファミリーである。心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、システイン残基7と2
3の間のジスルフィド架橋により形成される中心環構造を含む28アミノ酸のペプチドで
ある。ヒトANPは心房筋細胞において153アミノ酸長前駆ホルモンとして発現される
。シグナルペプチドの切断によりプロホルモン型が生じ、その後さらに切断されて成熟A
NPとNT-proANPとして知られるN末端レムナントになる。ANPと同様に、脳
性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)も前
駆体蛋白質から産生され、中心環構造を構成する。ANPは主に左右心房の心筋細胞によ
って産生・放出されるが、BNPは主に心室の心筋細胞によって産生される。CNPは血
管の内皮細胞によって合成される。これらの部位とは別に、ナトリウム利尿ペプチドは、
体の他の部位、例えば、脳、腎臓および副腎においても、より少量産生される。ナトリウ
ム利尿ペプチドは、NPPA、NPPB、NPPCの3つの別々の遺伝子によってコード
されている。3つのペプチドのアミノ酸配列は哺乳類で高度に保存されている(Pott
erら、Handb Exp Pharmacol.2009;(191):341-6
6)。しかしながら、切断、アミノ酸交換ならびにキメラ融合(例えば、CD-NP (
McKieら、Curr Heart Fail Rep. 2010 Sep; 7(
3): 93-9))のようなナトリウム利尿ペプチドの有意な配列修飾は、細胞受容体
を活性化または結合し、関連する生理学的作用を誘発し得る強力なナトリウム利尿ペプチ
ドをもたらすことが記載されている。
ナトリウム利尿ペプチドは、神経体液性作用を有する3つの構造的に関連したペプチドの
ファミリーである。心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、システイン残基7と2
3の間のジスルフィド架橋により形成される中心環構造を含む28アミノ酸のペプチドで
ある。ヒトANPは心房筋細胞において153アミノ酸長前駆ホルモンとして発現される
。シグナルペプチドの切断によりプロホルモン型が生じ、その後さらに切断されて成熟A
NPとNT-proANPとして知られるN末端レムナントになる。ANPと同様に、脳
性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)も前
駆体蛋白質から産生され、中心環構造を構成する。ANPは主に左右心房の心筋細胞によ
って産生・放出されるが、BNPは主に心室の心筋細胞によって産生される。CNPは血
管の内皮細胞によって合成される。これらの部位とは別に、ナトリウム利尿ペプチドは、
体の他の部位、例えば、脳、腎臓および副腎においても、より少量産生される。ナトリウ
ム利尿ペプチドは、NPPA、NPPB、NPPCの3つの別々の遺伝子によってコード
されている。3つのペプチドのアミノ酸配列は哺乳類で高度に保存されている(Pott
erら、Handb Exp Pharmacol.2009;(191):341-6
6)。しかしながら、切断、アミノ酸交換ならびにキメラ融合(例えば、CD-NP (
McKieら、Curr Heart Fail Rep. 2010 Sep; 7(
3): 93-9))のようなナトリウム利尿ペプチドの有意な配列修飾は、細胞受容体
を活性化または結合し、関連する生理学的作用を誘発し得る強力なナトリウム利尿ペプチ
ドをもたらすことが記載されている。
ナトリウム利尿ペプチドは、NPR-A、NPR-B、NPR-Cという3種類の膜結合
型受容体に結合し、その生物学的作用を仲介する。ANPとBNPはNPR-Aに最大の
親和性をもって結合する。対照的に、CNPはNPR-B受容体に最も高い親和性をもっ
ている。NPR‐AとNPR‐Bは(粒子状)グアニル酸シクラーゼドメイン(pGC)
を含み、その酵素活性は(細胞内)環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起
こす。セカンドメッセンジャーとして、cGMPは多様な細胞過程を調節する。NPR-
C受容体はグアニル酸シクラーゼ活性を示さず、ナトリウム利尿ペプチドと結合すること
ができ、エンドサイトーシスによる分解につながるため、”クリアランス”受容体とも呼
ばれる。cAMPの調節を介したNPR-C受容体のさらなるシグナル伝達機能が記載さ
れている(Anand-Srivastava, Peptides. 2005 Ju
n; 26 (6): 1044-59)。
型受容体に結合し、その生物学的作用を仲介する。ANPとBNPはNPR-Aに最大の
親和性をもって結合する。対照的に、CNPはNPR-B受容体に最も高い親和性をもっ
ている。NPR‐AとNPR‐Bは(粒子状)グアニル酸シクラーゼドメイン(pGC)
を含み、その酵素活性は(細胞内)環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起
こす。セカンドメッセンジャーとして、cGMPは多様な細胞過程を調節する。NPR-
C受容体はグアニル酸シクラーゼ活性を示さず、ナトリウム利尿ペプチドと結合すること
ができ、エンドサイトーシスによる分解につながるため、”クリアランス”受容体とも呼
ばれる。cAMPの調節を介したNPR-C受容体のさらなるシグナル伝達機能が記載さ
れている(Anand-Srivastava, Peptides. 2005 Ju
n; 26 (6): 1044-59)。
心臓ホルモンであるANPおよびBNPは、例えば過剰な血漿量のために、心室および心
房の伸張時に排泄される。血管平滑筋の弛緩を介して血管拡張作用を発揮し、血圧の低下
につながる。腎臓では、ANPは通常、尿排泄の増加(利尿)のほか、尿中のナトリウム
イオン濃度の増加(ナトリウム利尿)を引き起こす。ANPは、多くの心血管疾患で過剰
に活性化されるレニン‐アンジオテンシン‐アルドステロン系(RAAS)の代償性拮抗
物質を構成すると考えられている。また、ANPは交感神経系に対する抑制効果をはじめ
とする他の神経体液性効果を発揮するとともに、圧反射に対する複雑な調節効果を発揮す
る(Woodsら、 Clin Exp Pharmacol Physiol 200
4 Nov; 31 (11): 791-4)。ANPについては、BNPおよびCN
Pと同様に、抗炎症、抗肥大および抗線維化作用が、異なる疾患の動物モデルにおいて実
証されている(例えば、Knowlesら、2001、J. Clin. Invest
.107: 975-984; Dahroujら、J Pharmacol Exp
Ther.2013 Jan; 344(1):96-102; Baligaら、Br
J Pharmacol.2014年7月; 171 (14): 3463-75;
Mitakaら.Intensive Care Med Exp. 2014年12月、2(1):28;We
rnerら、Basic Res Cardiol.2016年3月; 111(2):
22;Kimuraら、Respir Res.2016年2月19日; 17: 19)。C
NPによるNPR-Bの活性化は、骨成長(Yasoda et al.、 Clin.
Calcium.2009 Jul; 19(7):1003-8)および血管内皮の
完全性(Moyes et al.、 J Clin Invest.2014 Sep
; 124(9):4039-51)において重要な役割を果たしている。
房の伸張時に排泄される。血管平滑筋の弛緩を介して血管拡張作用を発揮し、血圧の低下
につながる。腎臓では、ANPは通常、尿排泄の増加(利尿)のほか、尿中のナトリウム
イオン濃度の増加(ナトリウム利尿)を引き起こす。ANPは、多くの心血管疾患で過剰
に活性化されるレニン‐アンジオテンシン‐アルドステロン系(RAAS)の代償性拮抗
物質を構成すると考えられている。また、ANPは交感神経系に対する抑制効果をはじめ
とする他の神経体液性効果を発揮するとともに、圧反射に対する複雑な調節効果を発揮す
る(Woodsら、 Clin Exp Pharmacol Physiol 200
4 Nov; 31 (11): 791-4)。ANPについては、BNPおよびCN
Pと同様に、抗炎症、抗肥大および抗線維化作用が、異なる疾患の動物モデルにおいて実
証されている(例えば、Knowlesら、2001、J. Clin. Invest
.107: 975-984; Dahroujら、J Pharmacol Exp
Ther.2013 Jan; 344(1):96-102; Baligaら、Br
J Pharmacol.2014年7月; 171 (14): 3463-75;
Mitakaら.Intensive Care Med Exp. 2014年12月、2(1):28;We
rnerら、Basic Res Cardiol.2016年3月; 111(2):
22;Kimuraら、Respir Res.2016年2月19日; 17: 19)。C
NPによるNPR-Bの活性化は、骨成長(Yasoda et al.、 Clin.
Calcium.2009 Jul; 19(7):1003-8)および血管内皮の
完全性(Moyes et al.、 J Clin Invest.2014 Sep
; 124(9):4039-51)において重要な役割を果たしている。
ナトリウム利尿ペプチドおよびその受容体の広範囲な生理学的作用により、創薬における
魅力的な標的となっている(Lumsdenら、Curr Pharm Des. 20
10; 16(37): 4080-8; Buglioniら、Annu Rev M
ed.2016; 67: 229-43)。例えば、ナトリウム利尿cGMP系は、様
々な病態生理学的条件下で抑制され、その結果、高血圧、細胞増殖の増加、線維症、炎症
、内皮機能不全、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、心不全
、心筋梗塞、肺高血圧症、眼および腎疾患、骨疾患、脳卒中および/または性機能不全が
生じる可能性がある。
魅力的な標的となっている(Lumsdenら、Curr Pharm Des. 20
10; 16(37): 4080-8; Buglioniら、Annu Rev M
ed.2016; 67: 229-43)。例えば、ナトリウム利尿cGMP系は、様
々な病態生理学的条件下で抑制され、その結果、高血圧、細胞増殖の増加、線維症、炎症
、内皮機能不全、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、心不全
、心筋梗塞、肺高血圧症、眼および腎疾患、骨疾患、脳卒中および/または性機能不全が
生じる可能性がある。
ナトリウム利尿ペプチドの治療的使用のための主要なハードルは、臓器において数分しか
ないごく短い血漿半減期である (Huntら、J Clin Endocrinol
Metab. 1994 Jun; 78(6): 1428-35; Kimuraら
、Eur J Clin Pharmacol.2007年7月; 63(7): 69
9-702)。NPR‐C受容体によるエンドサイトーシスに加えて、ナトリウム利尿ペ
プチドは酵素ネプリリシン(NEP)とインシュリン分解酵素(IDE)により効率的に
蛋白分解される。投与されたナトリウム利尿ペプチドの短期の生物学的作用により、主に
急性適応にそれらの治療的使用が制限されてきた。例えば、組み換えカルペリチド(AN
P)およびネシリチド(BNP)の注入は、各国で急性非代償性心不全の治療に承認され
ている。
ないごく短い血漿半減期である (Huntら、J Clin Endocrinol
Metab. 1994 Jun; 78(6): 1428-35; Kimuraら
、Eur J Clin Pharmacol.2007年7月; 63(7): 69
9-702)。NPR‐C受容体によるエンドサイトーシスに加えて、ナトリウム利尿ペ
プチドは酵素ネプリリシン(NEP)とインシュリン分解酵素(IDE)により効率的に
蛋白分解される。投与されたナトリウム利尿ペプチドの短期の生物学的作用により、主に
急性適応にそれらの治療的使用が制限されてきた。例えば、組み換えカルペリチド(AN
P)およびネシリチド(BNP)の注入は、各国で急性非代償性心不全の治療に承認され
ている。
慢性疾患の治療は、血漿半減期の増加、より高い蛋白質分解安定性および作用時間の延長
を伴うNPR-AおよびNPR-Bアゴニストの提供によって、大いに促進されるであろ
う。
を伴うNPR-AおよびNPR-Bアゴニストの提供によって、大いに促進されるであろ
う。
近年、いくつかのナトリウム利尿ペプチド誘導体および変異体、例えばCD-NP (M
cKieら、Curr Heart Fail Rep.2010 Sep; 7(3)
:93-9)、ZD100/ MANP (McKieら、Hypertension.
2010 Dec; 56(6):1152-9)、PL-3994(Edelsonら
、Pulm Pharmacol Ther.2013 Apr; 26(2):229
-38)、Ularitide (Ankerら、Eur Heart J.2015
Mar 21; 36(12):715-2)、ANX-042(Panら、Proc
Natl Acad Sci USA.2009 Jul.7; 106(27):11
282-7およびBMN-111(Wendtら、J.Pharmacol Exp T
her. 2015 Apr;353(1): 132-49)が報告されている。CD
-NPの半減期は約18.5分である(Leeら、BMC Pharmacology
2007, 7(Suppl I): P38)。さらなるANPおよびCNP誘導体が
、それぞれUS 9,193,777およびEP 2 432 489 Aに開示されて
いる。
cKieら、Curr Heart Fail Rep.2010 Sep; 7(3)
:93-9)、ZD100/ MANP (McKieら、Hypertension.
2010 Dec; 56(6):1152-9)、PL-3994(Edelsonら
、Pulm Pharmacol Ther.2013 Apr; 26(2):229
-38)、Ularitide (Ankerら、Eur Heart J.2015
Mar 21; 36(12):715-2)、ANX-042(Panら、Proc
Natl Acad Sci USA.2009 Jul.7; 106(27):11
282-7およびBMN-111(Wendtら、J.Pharmacol Exp T
her. 2015 Apr;353(1): 132-49)が報告されている。CD
-NPの半減期は約18.5分である(Leeら、BMC Pharmacology
2007, 7(Suppl I): P38)。さらなるANPおよびCNP誘導体が
、それぞれUS 9,193,777およびEP 2 432 489 Aに開示されて
いる。
さらに、Fc融合、アルブミン融合およびPEG化ナトリウム利尿ペプチドを含むナトリ
ウム利尿ペプチド融合が記載されている。ナトリウム利尿ペプチド-Fc融合物は、例え
ば、US 2010/0310561、WO 2008/154226、WO 2010
/117760、WO 2006/107124、WO 2008/136611および
WO 2008/079995に開示されている。ナトリウム利尿ペプチド-アルブミン
融合体はUS 7,521,424およびUS 2014/0148390に開示され、
PEG化ナトリウム利尿ペプチドはUS 2014/0148390に開示されている。
ウム利尿ペプチド融合が記載されている。ナトリウム利尿ペプチド-Fc融合物は、例え
ば、US 2010/0310561、WO 2008/154226、WO 2010
/117760、WO 2006/107124、WO 2008/136611および
WO 2008/079995に開示されている。ナトリウム利尿ペプチド-アルブミン
融合体はUS 7,521,424およびUS 2014/0148390に開示され、
PEG化ナトリウム利尿ペプチドはUS 2014/0148390に開示されている。
WO 2005/060642は、ヒト破傷風トキソイド特異的抗体のCDRH3領域に
両末端に2つのランダム化フランジングアミノ酸を有するANPまたはBNPを挿入して
得られたANPおよびBNPペプチド移植(engrafted)抗体ライブラリーの作
製について記載している。同様に、WO 2005/082004は、2G12抗体の元
のCDRH3領域全体を、両側の2つのランダムなアミノ酸残基に挟まれたANP模倣ペ
プチドで置換することによって得られたANP模倣移植抗体ライブラリーの作製を開示す
る。WO 2005/060642およびWO 2005/082004のいずれも、特
定のナトリウム利尿ペプチド移植抗体を具体的に開示しておらず、ましてやこのような抗
体を機能的に特徴付けることは何ら行っていない。
両末端に2つのランダム化フランジングアミノ酸を有するANPまたはBNPを挿入して
得られたANPおよびBNPペプチド移植(engrafted)抗体ライブラリーの作
製について記載している。同様に、WO 2005/082004は、2G12抗体の元
のCDRH3領域全体を、両側の2つのランダムなアミノ酸残基に挟まれたANP模倣ペ
プチドで置換することによって得られたANP模倣移植抗体ライブラリーの作製を開示す
る。WO 2005/060642およびWO 2005/082004のいずれも、特
定のナトリウム利尿ペプチド移植抗体を具体的に開示しておらず、ましてやこのような抗
体を機能的に特徴付けることは何ら行っていない。
Potterら、Handb Exp Pharmacol.2009;(191):341-66
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発明の目的
先行技術を考慮して、天然に存在する野生型ナトリウム利尿ペプチドと比較して、血清中
で安定性が増加した新規ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニストを提供することが本発
明の目的である。
先行技術を考慮して、天然に存在する野生型ナトリウム利尿ペプチドと比較して、血清中
で安定性が増加した新規ナトリウム利尿ペプチド受容体アゴニストを提供することが本発
明の目的である。
発明の概要
上記の目的は、独立クレームの教示によって達成される。本発明者らは、生物学的に活性
なペプチドの取り込みにかなりの立体配座拘束を課すことになる免疫グロブリンCDR領
域の短さおよび高い配列保存性にもかかわらず、ナトリウム利尿ペプチドアミノ酸配列を
免疫グロブリン分子またはその断片のCDR領域の1つに組み込むことにより、天然型ナ
トリウム利尿ペプチドと比較して血清中の安定性が有意に増大した生物学的に活性なナト
リウム利尿ペプチド変異体を得ることができることを驚くべきことに見出した。しかし、
免疫グロブリンCDR領域内に取り込まれたナトリウム利尿ペプチドの活性はかなり変動
することが示された。本発明者らは、生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチド変種を生
み出す組込みを成功させる決定的要因は、組込天然ペプチドと該組込天然ペプチドからの
最も近いCDR構造接合N末端およびC末間のアミノ酸残基の数であることを発見した。
ナトリウムペプチドと近隣のCDRフレームワークとの間に存在するN末端とC末端の隣
接アミノ酸残基が一定数未満の場合では、生物学的活動をまったくまたは劇的に減少させ
たナトリウムペプチド免疫グロブリン融合構築物のみが得られた。取り込まれたナトリウ
ム利尿ペプチドに隣接する特異的なリンカー配列は、高いペプチド活性、良好な発現レベ
ルおよび/または低いタンパク質断片化レベルを達成するために特に有利であることが見
出された。
上記の目的は、独立クレームの教示によって達成される。本発明者らは、生物学的に活性
なペプチドの取り込みにかなりの立体配座拘束を課すことになる免疫グロブリンCDR領
域の短さおよび高い配列保存性にもかかわらず、ナトリウム利尿ペプチドアミノ酸配列を
免疫グロブリン分子またはその断片のCDR領域の1つに組み込むことにより、天然型ナ
トリウム利尿ペプチドと比較して血清中の安定性が有意に増大した生物学的に活性なナト
リウム利尿ペプチド変異体を得ることができることを驚くべきことに見出した。しかし、
免疫グロブリンCDR領域内に取り込まれたナトリウム利尿ペプチドの活性はかなり変動
することが示された。本発明者らは、生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチド変種を生
み出す組込みを成功させる決定的要因は、組込天然ペプチドと該組込天然ペプチドからの
最も近いCDR構造接合N末端およびC末間のアミノ酸残基の数であることを発見した。
ナトリウムペプチドと近隣のCDRフレームワークとの間に存在するN末端とC末端の隣
接アミノ酸残基が一定数未満の場合では、生物学的活動をまったくまたは劇的に減少させ
たナトリウムペプチド免疫グロブリン融合構築物のみが得られた。取り込まれたナトリウ
ム利尿ペプチドに隣接する特異的なリンカー配列は、高いペプチド活性、良好な発現レベ
ルおよび/または低いタンパク質断片化レベルを達成するために特に有利であることが見
出された。
したがって、第1の態様において、本発明は、抗体またはその抗体の少なくとも1つのC
DR領域内に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列を含む抗体またはその断
片に関し、ここで、少なくとも1つの異種性アミノ酸配列は、N末端リンカー配列(Nt
ls)、ナトリウム利尿ペプチドおよびC末端リンカー配列(Ctls)を含み、ここで
、少なくとも1つのCDR領域の一部は、その中に取り込まれた少なくとも1つの異種性
アミノ酸配列によって置換されていてもよく、ここで、
a) i) CDRH1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res25(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖におい
て、これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
;
ii) CDRH2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kaba
tによるアミノ酸残基HC res51(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres I51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残
基;
iii) CDRH3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kaba
tによるアミノ酸残基HC res92(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres C96に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残
基;
iv) CDRL1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res26 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖におい
て、これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
;
v) CDRL2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res49(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、
これはres Y51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;お
よび/または
vi) CDRL3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res88(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において
、これはres C90に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
の間に少なくとも12個のアミノ酸残基が存在し、ここで、
b) ナトリウム利尿ペプチドの最後のアミノ酸残基と
i) CDRH1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基HC res 35a (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres M34に相当する);
ii) CDRH2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res57(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において
、これはres T58に相当する) ;
iii) CDRH3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res106(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres G111に相当する);
iv) CDRL1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res 32(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖におい
て、これはres D34に相当する) ;
v) CDRL2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res57(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、
これは、res G59に相当する) ;および/または
vi) CDRL3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res98 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖におい
て、これはres F102に相当する)
の間に少なくとも9個のアミノ酸残基が存在する。
DR領域内に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列を含む抗体またはその断
片に関し、ここで、少なくとも1つの異種性アミノ酸配列は、N末端リンカー配列(Nt
ls)、ナトリウム利尿ペプチドおよびC末端リンカー配列(Ctls)を含み、ここで
、少なくとも1つのCDR領域の一部は、その中に取り込まれた少なくとも1つの異種性
アミノ酸配列によって置換されていてもよく、ここで、
a) i) CDRH1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res25(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖におい
て、これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
;
ii) CDRH2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kaba
tによるアミノ酸残基HC res51(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres I51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残
基;
iii) CDRH3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kaba
tによるアミノ酸残基HC res92(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres C96に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残
基;
iv) CDRL1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res26 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖におい
て、これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
;
v) CDRL2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res49(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、
これはres Y51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;お
よび/または
vi) CDRL3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res88(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において
、これはres C90に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
の間に少なくとも12個のアミノ酸残基が存在し、ここで、
b) ナトリウム利尿ペプチドの最後のアミノ酸残基と
i) CDRH1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基HC res 35a (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres M34に相当する);
ii) CDRH2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res57(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において
、これはres T58に相当する) ;
iii) CDRH3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res106(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres G111に相当する);
iv) CDRL1内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res 32(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖におい
て、これはres D34に相当する) ;
v) CDRL2内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res57(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、
これは、res G59に相当する) ;および/または
vi) CDRL3内に前記異種性アミノ酸配列を取り込む場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res98 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖におい
て、これはres F102に相当する)
の間に少なくとも9個のアミノ酸残基が存在する。
さらなる態様において、本発明は、治療のための方法において使用するためのかかる抗体
またはその断片、かかる抗体またはその断片を含む組成物、かかる抗体またはその断片を
コードする核酸の核酸または混合物、かかる核酸またはそのような混合物を含む宿主細胞
、およびかかる抗体またはその断片を産生するための方法に関する。
またはその断片、かかる抗体またはその断片を含む組成物、かかる抗体またはその断片を
コードする核酸の核酸または混合物、かかる核酸またはそのような混合物を含む宿主細胞
、およびかかる抗体またはその断片を産生するための方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる例を参照することにより、よ
り容易に理解することができる。
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる例を参照することにより、よ
り容易に理解することができる。
第1の態様において、本発明は、抗体またはその断片の少なくとも1つのCDR領域内に
取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列を含む抗体またはその断片に関し、こ
こで、少なくとも1つの異種性アミノ酸配列は、N末端リンカー配列(Ntls)、ナト
リウム利尿ペプチドおよびC末端リンカー配列(Ctls)を含み、ここで、少なくとも
1つのCDR領域の少なくとも一部は、その中に取り込まれた少なくとも1つの異種性ア
ミノ酸配列によって置換されていてもよい。
取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列を含む抗体またはその断片に関し、こ
こで、少なくとも1つの異種性アミノ酸配列は、N末端リンカー配列(Ntls)、ナト
リウム利尿ペプチドおよびC末端リンカー配列(Ctls)を含み、ここで、少なくとも
1つのCDR領域の少なくとも一部は、その中に取り込まれた少なくとも1つの異種性ア
ミノ酸配列によって置換されていてもよい。
本発明者らは、天然に存在する野生型ナトリウム利尿ペプチドと比較して血清中の安定性
が有意に増加した生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチド変異体が、免疫グロブリン分
子またはその断片のCDR領域の1つにナトリウム利尿ペプチドアミノ酸配列を組み込む
ことによって得られることを見出した。この所見は全く予想外であった。当技術分野でよ
く知られているように、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1およびCDR
H2において特に顕著である免疫グロブリンCDR領域の短い長さおよび高い配列保存は
、生物学的に活性なペプチドの取り込みに対してかなりの立体配座拘束を課し、周囲の免
疫グロブリン配列は取り込まれたペプチドの発現、フォールディングおよび/または生物
学的活性に負の影響を及ぼす可能性がある。実際、本発明者らは、ナトリウム利尿ペプチ
ド移植抗体が構築された正確な方法に依存して、免疫グロブリンCDR領域内に取り込ま
れたナトリウム利尿ペプチドの活性がかなり変化することを見出した。機能的な、すなわ
ち生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチド変異体を生じる取込み成功の決定因子は、取
込まれたナトリウム利尿ペプチドと、取込まれたナトリウム利尿ペプチドからの最近接C
DR-フレームワーク結合N-末端およびC-末端との間のアミノ酸残基の数であること
が示された。ナトリウム利尿ペプチドと隣接CDR‐フレームワーク結合間において、N
末端およびC末端隣接アミノ酸残基が一定数未満では、生物学的に活性なナトリウム利尿
ペプチド免疫グロブリン融合構築物は得られなかった。
が有意に増加した生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチド変異体が、免疫グロブリン分
子またはその断片のCDR領域の1つにナトリウム利尿ペプチドアミノ酸配列を組み込む
ことによって得られることを見出した。この所見は全く予想外であった。当技術分野でよ
く知られているように、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1およびCDR
H2において特に顕著である免疫グロブリンCDR領域の短い長さおよび高い配列保存は
、生物学的に活性なペプチドの取り込みに対してかなりの立体配座拘束を課し、周囲の免
疫グロブリン配列は取り込まれたペプチドの発現、フォールディングおよび/または生物
学的活性に負の影響を及ぼす可能性がある。実際、本発明者らは、ナトリウム利尿ペプチ
ド移植抗体が構築された正確な方法に依存して、免疫グロブリンCDR領域内に取り込ま
れたナトリウム利尿ペプチドの活性がかなり変化することを見出した。機能的な、すなわ
ち生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチド変異体を生じる取込み成功の決定因子は、取
込まれたナトリウム利尿ペプチドと、取込まれたナトリウム利尿ペプチドからの最近接C
DR-フレームワーク結合N-末端およびC-末端との間のアミノ酸残基の数であること
が示された。ナトリウム利尿ペプチドと隣接CDR‐フレームワーク結合間において、N
末端およびC末端隣接アミノ酸残基が一定数未満では、生物学的に活性なナトリウム利尿
ペプチド免疫グロブリン融合構築物は得られなかった。
「組み込まれた(incorporated)」、「挿入された(inserted)」
、「組み込まれた(integrated)」、「組み込まれた()」、「移植された(
engrafted)」および「埋め込まれた(embedded)」ならびに「取り込
み(incorporation)」、「挿入(insertion)」、「組み込み(
integration)」、「移植(engrafting)」および「埋め込み(e
meddinig)」という用語は、本明細書では互換的に使用される。本発明の文脈の
中で、これらの用語は、抗体または抗体断片の元の配列への異種配列の導入によるハイブ
リッド多核酸またはハイブリッドポリペプチドの生成を意味する。このような取り込みは
、いかなる方法によっても行われ得る。典型的には、N末端およびC末端リンカー配列に
挟まれたナトリウム利尿ペプチドを含む抗体またはその断片を、組換えDNA技術および
本明細書に記載される発現によって作製する。
、「組み込まれた(integrated)」、「組み込まれた()」、「移植された(
engrafted)」および「埋め込まれた(embedded)」ならびに「取り込
み(incorporation)」、「挿入(insertion)」、「組み込み(
integration)」、「移植(engrafting)」および「埋め込み(e
meddinig)」という用語は、本明細書では互換的に使用される。本発明の文脈の
中で、これらの用語は、抗体または抗体断片の元の配列への異種配列の導入によるハイブ
リッド多核酸またはハイブリッドポリペプチドの生成を意味する。このような取り込みは
、いかなる方法によっても行われ得る。典型的には、N末端およびC末端リンカー配列に
挟まれたナトリウム利尿ペプチドを含む抗体またはその断片を、組換えDNA技術および
本明細書に記載される発現によって作製する。
元の抗体または抗体断片配列のCDR領域に、N末端およびC末端リンカー配列に挟まれ
たナトリウム利尿ペプチドを取り込むと、前記CDR領域の少なくとも一部が欠失するこ
とがある。例えば、CDRコード配列の一部が取り込まれた異種核酸配列によって置換さ
れるように、N末端リンカー配列、ナトリウム利尿ペプチドおよびC末端リンカー配列を
含む異種性アミノ酸配列をコードする核酸配列のクローニングを実施してもよい。特に他
の実施形態では、ナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列の取り込みは、異種
性アミノ酸配列が挿入されるCDR領域のアミノ酸残基の欠失をもたらさない。
たナトリウム利尿ペプチドを取り込むと、前記CDR領域の少なくとも一部が欠失するこ
とがある。例えば、CDRコード配列の一部が取り込まれた異種核酸配列によって置換さ
れるように、N末端リンカー配列、ナトリウム利尿ペプチドおよびC末端リンカー配列を
含む異種性アミノ酸配列をコードする核酸配列のクローニングを実施してもよい。特に他
の実施形態では、ナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列の取り込みは、異種
性アミノ酸配列が挿入されるCDR領域のアミノ酸残基の欠失をもたらさない。
本発明の文脈の中で、「異種性アミノ酸配列」という用語は、それが組み込まれる最初の
「空の」抗体またはその断片に由来しないアミノ酸配列を指す。異種性アミノ酸配列を抗
体またはその断片に移植することにより、異なる起源のアミノ酸配列からなる遺伝子操作
された組換え抗体分子が得られる。
「空の」抗体またはその断片に由来しないアミノ酸配列を指す。異種性アミノ酸配列を抗
体またはその断片に移植することにより、異なる起源のアミノ酸配列からなる遺伝子操作
された組換え抗体分子が得られる。
用語「ナトリウム利尿ペプチド」は、ナトリウム利尿、すなわち腎臓によるナトリウムの
排泄を誘導することができるペプチドを指す。ナトリウム利尿ペプチドには、心房性ナト
リウム利尿ペプチド(ANP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、C型ナトリウ
ム利尿ペプチド(CNP)、デンドロアスピスナトリウム利尿ペプチド(DNP)および
ウロジラチンがある。本発明の意味内のナトリウム利尿ペプチドは、いかなる起源のもの
であってもよい。ナトリウム利尿ペプチドには、野生型ナトリウム利尿ペプチドおよびそ
の突然変異体のような天然ナトリウム利尿ペプチドならびに異なる種の相同ナトリウム利
尿ペプチドが含まれる。しかしながら、この用語は、別個のナトリウム利尿ペプチドの操
作されたキメラ変異体のような操作されたナトリウム利尿ペプチドも包含する。コドンの
使い方は種間で異なることが知られている。したがって、標的細胞中で異種タンパク質を
発現する場合、核酸配列を標的細胞のコドン使用に適応させることが必要であるか、また
は少なくとも有用であり得る。所与のタンパク質の誘導体を設計し構築する方法は、当業
者に周知である。
排泄を誘導することができるペプチドを指す。ナトリウム利尿ペプチドには、心房性ナト
リウム利尿ペプチド(ANP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、C型ナトリウ
ム利尿ペプチド(CNP)、デンドロアスピスナトリウム利尿ペプチド(DNP)および
ウロジラチンがある。本発明の意味内のナトリウム利尿ペプチドは、いかなる起源のもの
であってもよい。ナトリウム利尿ペプチドには、野生型ナトリウム利尿ペプチドおよびそ
の突然変異体のような天然ナトリウム利尿ペプチドならびに異なる種の相同ナトリウム利
尿ペプチドが含まれる。しかしながら、この用語は、別個のナトリウム利尿ペプチドの操
作されたキメラ変異体のような操作されたナトリウム利尿ペプチドも包含する。コドンの
使い方は種間で異なることが知られている。したがって、標的細胞中で異種タンパク質を
発現する場合、核酸配列を標的細胞のコドン使用に適応させることが必要であるか、また
は少なくとも有用であり得る。所与のタンパク質の誘導体を設計し構築する方法は、当業
者に周知である。
特定の実施形態では、ナトリウム利尿ペプチドは、任意の種の野生型ナトリウム利尿ペプ
チドおよび任意のそのような野生型ナトリウム利尿ペプチドの機能的変異体から選択され
る。本発明の文脈の中で、「ナトリウム利尿ペプチドの機能的変異体」または「機能的ナ
トリウム利尿ペプチド変異体」という用語は、所与の種の野生型ナトリウム利尿ペプチド
のような所与のアミノ酸配列および/または核酸配列をコードしているが、依然として機
能的に活性である、天然型ナトリウム利尿ペプチド、特に野生型ナトリウム利尿ペプチド
の生物学的機能を果たすナトリウム利尿ペプチド変異体の能力を指し、特に、「機能的に
活性」とは、ナトリウム利尿ペプチド変異体がそのそれぞれの受容体に結合できることを
意味する。NPR-AおよびNPR-Bリガンドの場合、「機能的に活性な」とは、これ
らの受容体の一方または両方に結合することによって、(細胞内の)環状グアノシン一リ
ン酸(cGMP)の増加を媒介する能力を意味する。
チドおよび任意のそのような野生型ナトリウム利尿ペプチドの機能的変異体から選択され
る。本発明の文脈の中で、「ナトリウム利尿ペプチドの機能的変異体」または「機能的ナ
トリウム利尿ペプチド変異体」という用語は、所与の種の野生型ナトリウム利尿ペプチド
のような所与のアミノ酸配列および/または核酸配列をコードしているが、依然として機
能的に活性である、天然型ナトリウム利尿ペプチド、特に野生型ナトリウム利尿ペプチド
の生物学的機能を果たすナトリウム利尿ペプチド変異体の能力を指し、特に、「機能的に
活性」とは、ナトリウム利尿ペプチド変異体がそのそれぞれの受容体に結合できることを
意味する。NPR-AおよびNPR-Bリガンドの場合、「機能的に活性な」とは、これ
らの受容体の一方または両方に結合することによって、(細胞内の)環状グアノシン一リ
ン酸(cGMP)の増加を媒介する能力を意味する。
特定の実施形態では、機能的ナトリウム利尿ペプチド変異体は、任意の種の野生型ナトリ
ウム利尿ペプチドの少なくとも約50%、特に少なくとも約60%、少なくとも約70%
、少なくとも約80%、および大部分、特に少なくとも約90%まで、所定のナトリウム
利尿ペプチドの1つまたは複数の生物学的機能を遂行することができ、ここで1つまたは
複数の生物学的機能は、ナトリウム利尿ペプチドのそれぞれの受容体への結合および/ま
たは細胞内cGMPの増加の誘導を含むが、これらに限定されない。
ウム利尿ペプチドの少なくとも約50%、特に少なくとも約60%、少なくとも約70%
、少なくとも約80%、および大部分、特に少なくとも約90%まで、所定のナトリウム
利尿ペプチドの1つまたは複数の生物学的機能を遂行することができ、ここで1つまたは
複数の生物学的機能は、ナトリウム利尿ペプチドのそれぞれの受容体への結合および/ま
たは細胞内cGMPの増加の誘導を含むが、これらに限定されない。
ナトリウム利尿ペプチドの機能的活性は、(細胞内)環状グアノシン一リン酸(cGMP
)の増加を測定することを可能にするin vitro方法を含む任意の方法によって、
または実施例3および5に記載された方法を含むcGMPによって調節される細胞プロセ
スの変化を測定することを可能にする任意の方法によって測定することができる。具体的
な実施形態では、実施例3に記載の蛍光アッセイによって決定されるそのEC50価が5
00 nM未満、より特に250 nM未満、より特に150 nM未満、より特に10
0 nM未満、より特に50 nM未満、最も特に25 nM未満である場合、(非移植
)ナトリウム利尿ペプチド変異体は機能的に活性であると考えられる。
)の増加を測定することを可能にするin vitro方法を含む任意の方法によって、
または実施例3および5に記載された方法を含むcGMPによって調節される細胞プロセ
スの変化を測定することを可能にする任意の方法によって測定することができる。具体的
な実施形態では、実施例3に記載の蛍光アッセイによって決定されるそのEC50価が5
00 nM未満、より特に250 nM未満、より特に150 nM未満、より特に10
0 nM未満、より特に50 nM未満、最も特に25 nM未満である場合、(非移植
)ナトリウム利尿ペプチド変異体は機能的に活性であると考えられる。
このような機能性ナトリウム利尿ペプチド変異体を、本明細書に記載される免疫グロブリ
ン分子またはその断片のCDR領域の1つに組み込むと、ナトリウム利尿ペプチド機能活
性を有するナトリウム利尿ペプチド移植免疫グロブリンが得られ、実施例に示されるよう
な非移植機能性ナトリウム利尿ペプチド変異体と比較して、血清中の安定性が有意に増加
した。ナトリウム利尿ペプチド移植免疫グロブリンは、cGMPによって調節される細胞
過程の変化を評価することによって直接的または間接的に(細胞内)環状グアノシン一リ
ン酸(cGMP)の増加を測定するいずれの方法においても、有意な正のシグナルを与え
るならば、生物学的に活性(すなわち、機能的)であると考えられる。特に、ナトリウム
利尿ペプチド移植免疫グロブリンの機能的活性は、実施例3および5に記載された方法に
より評価され得る。ナトリウム利尿ペプチド移植免疫グロブリンの場合、有意性は、典型
的には、i)空の免疫グロブリン骨格のような陰性試料、例えば構築物#209、配列番
号65および配列番号66を含む抗体、TPP-5657、ii)陽性試料、例えば構築
物#117、配列番号67および配列番号66を含む抗体、TPP-5661との比較、
およびiii)用量依存性に基づいて評価される。
ン分子またはその断片のCDR領域の1つに組み込むと、ナトリウム利尿ペプチド機能活
性を有するナトリウム利尿ペプチド移植免疫グロブリンが得られ、実施例に示されるよう
な非移植機能性ナトリウム利尿ペプチド変異体と比較して、血清中の安定性が有意に増加
した。ナトリウム利尿ペプチド移植免疫グロブリンは、cGMPによって調節される細胞
過程の変化を評価することによって直接的または間接的に(細胞内)環状グアノシン一リ
ン酸(cGMP)の増加を測定するいずれの方法においても、有意な正のシグナルを与え
るならば、生物学的に活性(すなわち、機能的)であると考えられる。特に、ナトリウム
利尿ペプチド移植免疫グロブリンの機能的活性は、実施例3および5に記載された方法に
より評価され得る。ナトリウム利尿ペプチド移植免疫グロブリンの場合、有意性は、典型
的には、i)空の免疫グロブリン骨格のような陰性試料、例えば構築物#209、配列番
号65および配列番号66を含む抗体、TPP-5657、ii)陽性試料、例えば構築
物#117、配列番号67および配列番号66を含む抗体、TPP-5661との比較、
およびiii)用量依存性に基づいて評価される。
本発明による機能性ナトリウム利尿ペプチド変異体は、参照ナトリウム利尿ペプチドと比
較して、1つ以上のアミノ酸の付加、欠失および/または置換を含む任意の数の突然変異
を含むことができるが、機能性ナトリウム利尿ペプチド変異体は、典型的には、中央の環
ドメイン内のキー残基のような対応するナトリウム利尿ペプチドの鍵となる特徴を維持す
るであろう。ナトリウム利尿ペプチドの保存された残基は、例えば、Lincoln R
. Potterら(Handb Exp Pharmacol. 2009;(191
):341-366)に記載されている。したがって、特定の実施形態において、機能性
ナトリウム利尿ペプチド変異体は、以下に示す配列と少なくとも60%、少なくとも65
%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少な
くとも90%または少なくとも95%の配列同一性を共有する:
式中X1とX5はGまたはS;
X3はRまたはK;
X6 はA またはS で、
X2, X4, X7 およびX8 は任意のアミノ酸である。
原則として、全ての型のナトリウム利尿ペプチドを、本明細書に記載される免疫グロブリ
ンまたはその断片のCDR領域内に取り込むことができる。特に、本発明者らは、移植ナ
トリウム利尿ペプチドの十分な生物学的活性のための最小限の必要条件、および特に適当
なN末端およびC末端アミノ酸配列の両方に関する1つのタイプのナトリウム利尿ペプチ
ドの所見が、他のタイプのナトリウム利尿ペプチドに与えられる可能性があることを見出
した。理論に拘束されることを望まないが、異なるナトリウム利尿ペプチド型の間で免疫
グロブリン分子内にナトリウム利尿ペプチドをうまく埋め込むためのこれらの類似の必要
条件は、ナトリウム利尿ペプチドファミリー内の構造的類似性および/または作用機序に
起因する可能性があると仮定される。
較して、1つ以上のアミノ酸の付加、欠失および/または置換を含む任意の数の突然変異
を含むことができるが、機能性ナトリウム利尿ペプチド変異体は、典型的には、中央の環
ドメイン内のキー残基のような対応するナトリウム利尿ペプチドの鍵となる特徴を維持す
るであろう。ナトリウム利尿ペプチドの保存された残基は、例えば、Lincoln R
. Potterら(Handb Exp Pharmacol. 2009;(191
):341-366)に記載されている。したがって、特定の実施形態において、機能性
ナトリウム利尿ペプチド変異体は、以下に示す配列と少なくとも60%、少なくとも65
%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少な
くとも90%または少なくとも95%の配列同一性を共有する:
式中X1とX5はGまたはS;
X3はRまたはK;
X6 はA またはS で、
X2, X4, X7 およびX8 は任意のアミノ酸である。
原則として、全ての型のナトリウム利尿ペプチドを、本明細書に記載される免疫グロブリ
ンまたはその断片のCDR領域内に取り込むことができる。特に、本発明者らは、移植ナ
トリウム利尿ペプチドの十分な生物学的活性のための最小限の必要条件、および特に適当
なN末端およびC末端アミノ酸配列の両方に関する1つのタイプのナトリウム利尿ペプチ
ドの所見が、他のタイプのナトリウム利尿ペプチドに与えられる可能性があることを見出
した。理論に拘束されることを望まないが、異なるナトリウム利尿ペプチド型の間で免疫
グロブリン分子内にナトリウム利尿ペプチドをうまく埋め込むためのこれらの類似の必要
条件は、ナトリウム利尿ペプチドファミリー内の構造的類似性および/または作用機序に
起因する可能性があると仮定される。
特定の実施形態において、ナトリウム利尿ペプチドは、配列番号23の配列を有するヒト
ANP、配列番号24の配列を有するヒトBNP、配列番号25の配列を有するヒトCN
P、および配列番号23~25のいずれか1つと少なくとも60%、65%、70%、7
5%、80%、85%、90%、95%もしくは少なくとも98%の配列同一性を有する
ペプチドからなる群より選択される。ここでも、野生型ヒトナトリウム利尿ペプチドAN
P、BNPおよびCNPから逸脱する配列を有するナトリウム利尿ペプチドは、任意の天
然起源、例えば、野生型ヒトナトリウム利尿ペプチドの突然変異型、または異なる種のホ
モログ、または操作されたナトリウム利尿ペプチドであってもよい。ペプチド変異体を設
計し構築する方法は、当業者によく知られている。
ANP、配列番号24の配列を有するヒトBNP、配列番号25の配列を有するヒトCN
P、および配列番号23~25のいずれか1つと少なくとも60%、65%、70%、7
5%、80%、85%、90%、95%もしくは少なくとも98%の配列同一性を有する
ペプチドからなる群より選択される。ここでも、野生型ヒトナトリウム利尿ペプチドAN
P、BNPおよびCNPから逸脱する配列を有するナトリウム利尿ペプチドは、任意の天
然起源、例えば、野生型ヒトナトリウム利尿ペプチドの突然変異型、または異なる種のホ
モログ、または操作されたナトリウム利尿ペプチドであってもよい。ペプチド変異体を設
計し構築する方法は、当業者によく知られている。
そのような具体例において、配列番号23~25のいずれか1つと少なくとも60%、6
5%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または少なくとも98%の配列
同一性を有するナトリウム利尿ペプチドは、機能性ナトリウム利尿ペプチド変異体である
。
5%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または少なくとも98%の配列
同一性を有するナトリウム利尿ペプチドは、機能性ナトリウム利尿ペプチド変異体である
。
参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列に関する「配列同一性のパーセント(%)
」は、それぞれ、最大パーセント配列同一性を達成するために、必要であればギャップを
導入した後に、それぞれ、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列中の核酸または
アミノ酸残基と同一である候補配列中のそれぞれの核酸またはアミノ酸残基のパーセンテ
ージとして定義される。保存的置換は配列同一性の一部とはみなされない。特定の実施形
態では、候補配列および/または参照配列に導入された任意のギャップは、参照配列の残
基の総量の50%超、40%超、30%超、25%超、20%超、15%超または10%
超までの総量であり得る。特定の実施形態において、パーセンテージ配列同一性は、候補
または参照配列に何らかのギャップを導入することなく(すなわち、ギャップのないアラ
インメントを使用して)決定される。パーセントアミノ酸配列の同一性を決定する目的の
ためのアラインメントは、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGNまたはMe
galign (DNASTAR)ソフトウエアのような公的に利用可能なコンピュータ
ソフトウエアを用いて、当業者の技術の範囲内で様々な方法で達成することができる。当
業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な
任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定す
ることができる。
」は、それぞれ、最大パーセント配列同一性を達成するために、必要であればギャップを
導入した後に、それぞれ、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列中の核酸または
アミノ酸残基と同一である候補配列中のそれぞれの核酸またはアミノ酸残基のパーセンテ
ージとして定義される。保存的置換は配列同一性の一部とはみなされない。特定の実施形
態では、候補配列および/または参照配列に導入された任意のギャップは、参照配列の残
基の総量の50%超、40%超、30%超、25%超、20%超、15%超または10%
超までの総量であり得る。特定の実施形態において、パーセンテージ配列同一性は、候補
または参照配列に何らかのギャップを導入することなく(すなわち、ギャップのないアラ
インメントを使用して)決定される。パーセントアミノ酸配列の同一性を決定する目的の
ためのアラインメントは、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGNまたはMe
galign (DNASTAR)ソフトウエアのような公的に利用可能なコンピュータ
ソフトウエアを用いて、当業者の技術の範囲内で様々な方法で達成することができる。当
業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な
任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定す
ることができる。
所定の参照ナトリウム利尿ペプチド、例えば、配列番号25のアミノ酸配列を有するヒト
CNPと所与のパーセンテージの配列同一性を共有するナトリウム利尿ペプチドは、参照
ナトリウム利尿ペプチドと比較して、1つ以上のアミノ酸の付加、欠失および/または置
換を含む1つ以上の突然変異を含み得る。本発明の教示によれば、前記欠失、付加および
/または置換されたアミノ酸は、連続したアミノ酸であってもよく、または参照ナトリウ
ム利尿ペプチド、例えば、配列番号25のアミノ酸配列を有するヒトCNPと所与のパー
センテージの配列同一性を共有するナトリウム利尿ペプチドのアミノ酸配列の長さにわた
って散在していてもよい。DNAレベルでは、所与の参照ナトリウム利尿ペプチドと所与
の配列同一性のパーセンテージを共有するナトリウム利尿ペプチドをコードする核酸配列
は、遺伝暗号の縮重により、より大きな程度に異なる可能性がある。
CNPと所与のパーセンテージの配列同一性を共有するナトリウム利尿ペプチドは、参照
ナトリウム利尿ペプチドと比較して、1つ以上のアミノ酸の付加、欠失および/または置
換を含む1つ以上の突然変異を含み得る。本発明の教示によれば、前記欠失、付加および
/または置換されたアミノ酸は、連続したアミノ酸であってもよく、または参照ナトリウ
ム利尿ペプチド、例えば、配列番号25のアミノ酸配列を有するヒトCNPと所与のパー
センテージの配列同一性を共有するナトリウム利尿ペプチドのアミノ酸配列の長さにわた
って散在していてもよい。DNAレベルでは、所与の参照ナトリウム利尿ペプチドと所与
の配列同一性のパーセンテージを共有するナトリウム利尿ペプチドをコードする核酸配列
は、遺伝暗号の縮重により、より大きな程度に異なる可能性がある。
本発明の教示によれば、参照ナトリウム利尿ペプチドとの所定のアミノ酸配列同一性が伴
う限り、任意の数のアミノ酸を付加、欠失、および/または置換することができる。特定
の実施形態において、規定されたアミノ酸配列同一性が、ナトリウム利尿ペプチド変異体
に付随し、ナトリウム利尿ペプチド変異体は生物学的に活性である、すなわち、機能的ナ
トリウム利尿ペプチド変異体である。好適には、所与の参照ナトリウム利尿ペプチド、例
えば、配列番号25に見出されるアミノ酸配列を有するヒトCNPと所与のパーセンテー
ジの配列同一性を共有するナトリウム利尿ペプチドの生物学的活性は、上記アッセイで測
定される参照ナトリウム利尿ペプチドと比較して、90%未満、80%未満、70%未満
、60%未満、50%未満、25%未満または10%未満低下する。
う限り、任意の数のアミノ酸を付加、欠失、および/または置換することができる。特定
の実施形態において、規定されたアミノ酸配列同一性が、ナトリウム利尿ペプチド変異体
に付随し、ナトリウム利尿ペプチド変異体は生物学的に活性である、すなわち、機能的ナ
トリウム利尿ペプチド変異体である。好適には、所与の参照ナトリウム利尿ペプチド、例
えば、配列番号25に見出されるアミノ酸配列を有するヒトCNPと所与のパーセンテー
ジの配列同一性を共有するナトリウム利尿ペプチドの生物学的活性は、上記アッセイで測
定される参照ナトリウム利尿ペプチドと比較して、90%未満、80%未満、70%未満
、60%未満、50%未満、25%未満または10%未満低下する。
本明細書中で使用される用語「抗体」は、免疫グロブリン分子、特に二量体免疫グロブリ
ン分子を意味することを意図しており、4つのポリペプチド鎖-2つの重鎖(H鎖)およ
び2つの軽鎖(L鎖)から成り、これらは典型的にジスルフィド結合により相互に連結さ
れている。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書中でVHと略す)および重鎖定常領域から
構成される。重鎖定常領域は、例えば、CH1、CH2およびCH3の3つのドメインを
含むことができる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではVLと略す)および軽鎖定常領域
から構成される。L鎖定常領域は一つのドメイン(CL)から構成される。VHおよびV
L領域はさらに、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性領域に細分化され、フレ
ームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域と散在する。各VHおよびVLは
、典型的には、3つのCDRおよび4つのFRから構成され、それらは、例えば、FR1
、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順に、アミノ末端からカル
ボキシ末端まで配置される。
ン分子を意味することを意図しており、4つのポリペプチド鎖-2つの重鎖(H鎖)およ
び2つの軽鎖(L鎖)から成り、これらは典型的にジスルフィド結合により相互に連結さ
れている。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書中でVHと略す)および重鎖定常領域から
構成される。重鎖定常領域は、例えば、CH1、CH2およびCH3の3つのドメインを
含むことができる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではVLと略す)および軽鎖定常領域
から構成される。L鎖定常領域は一つのドメイン(CL)から構成される。VHおよびV
L領域はさらに、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性領域に細分化され、フレ
ームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域と散在する。各VHおよびVLは
、典型的には、3つのCDRおよび4つのFRから構成され、それらは、例えば、FR1
、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順に、アミノ末端からカル
ボキシ末端まで配置される。
本明細書で使用される用語「相補性決定領域」(CDR;例えば、CDR1、CDR2、
およびCDR3)は、抗原結合に必要な抗体可変ドメインのアミノ酸残基を指し、その存
在が抗原結合に必要である。各可変ドメインは、典型的には、CDR1、CDR2、およ
びCDR3として同定される3つのCDR領域を有している。各相補性決定領域は、Ka
batによって定義されるような「相補性決定領域」(例えば、軽鎖可変ドメイン中の凡
そ残基24-34(CDRL1)、残基50-56(CDRL2)および残基89-97
(CDRL3)ならびに重鎖可変ドメイン中の残基31-35(CDRH2)および残基
95-102(CDRH3);(Kabatら、Sequences of Prote
ins of Immulological Interest、第5版、Nation
al Institutes of Health、Bethesda MD(1991
))由来のアミノ酸残基、および/または「超可変ループ」(例えば、軽鎖可変ドメイン
中の凡そ残基26-32 (CDRL1), 50-52 (CDRL2)および91-
96(CDRL3)、ならびに重鎖可変ドメイン中の26-32(CDRH1)、53-
55(CDRH2)および96-101(CDRH3) (ChothiaおよびLes
k; J Mol Biol 196: 901~917(1987))由来のアミノ酸
残基を含み得る。いくつかの例では、相補性決定領域は、Kabatに従って定義された
CDR領域および超可変ループの両方からのアミノ酸を含むことができる。
およびCDR3)は、抗原結合に必要な抗体可変ドメインのアミノ酸残基を指し、その存
在が抗原結合に必要である。各可変ドメインは、典型的には、CDR1、CDR2、およ
びCDR3として同定される3つのCDR領域を有している。各相補性決定領域は、Ka
batによって定義されるような「相補性決定領域」(例えば、軽鎖可変ドメイン中の凡
そ残基24-34(CDRL1)、残基50-56(CDRL2)および残基89-97
(CDRL3)ならびに重鎖可変ドメイン中の残基31-35(CDRH2)および残基
95-102(CDRH3);(Kabatら、Sequences of Prote
ins of Immulological Interest、第5版、Nation
al Institutes of Health、Bethesda MD(1991
))由来のアミノ酸残基、および/または「超可変ループ」(例えば、軽鎖可変ドメイン
中の凡そ残基26-32 (CDRL1), 50-52 (CDRL2)および91-
96(CDRL3)、ならびに重鎖可変ドメイン中の26-32(CDRH1)、53-
55(CDRH2)および96-101(CDRH3) (ChothiaおよびLes
k; J Mol Biol 196: 901~917(1987))由来のアミノ酸
残基を含み得る。いくつかの例では、相補性決定領域は、Kabatに従って定義された
CDR領域および超可変ループの両方からのアミノ酸を含むことができる。
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、完全抗体は異なる「クラス」に
割り当てることができる。IgA、IgE、IgG、およびIgMの5つの主要クラス、
ならびにこれらのいくつかは「サブクラス」(イソタイプ)にさらに分けることができる
。「抗体」という用語は、IgG、IgM、IgD、IgAおよびIgYを含む任意の一
次クラスの免疫グロブリン分子、ならびに天然から単離されるか、または組換え手段によ
って調製される任意のサブクラスを含み、本発明で使用するための好ましいクラスの免疫
グロブリンはIgGである。用語「抗体」はまた、抗体CDR挿入を天然抗体で見出され
るものと同じ活性結合コンホメーションに向けることができるような他のタンパク質スカ
ホールドにもおよび、ここで、これらキメラ蛋白質で観察される標的抗原の結合は、当該
CDRが由来する天然抗体の結合活性に比肩して維持されるものである。
割り当てることができる。IgA、IgE、IgG、およびIgMの5つの主要クラス、
ならびにこれらのいくつかは「サブクラス」(イソタイプ)にさらに分けることができる
。「抗体」という用語は、IgG、IgM、IgD、IgAおよびIgYを含む任意の一
次クラスの免疫グロブリン分子、ならびに天然から単離されるか、または組換え手段によ
って調製される任意のサブクラスを含み、本発明で使用するための好ましいクラスの免疫
グロブリンはIgGである。用語「抗体」はまた、抗体CDR挿入を天然抗体で見出され
るものと同じ活性結合コンホメーションに向けることができるような他のタンパク質スカ
ホールドにもおよび、ここで、これらキメラ蛋白質で観察される標的抗原の結合は、当該
CDRが由来する天然抗体の結合活性に比肩して維持されるものである。
本発明の文脈において、抗体/免疫グロブリンの用語「断片」は、少なくとも1つのCD
R領域を含む抗体/免疫グロブリンの任意の部分を指す。特に、本発明による抗体断片は
、その中に取り込まれた生物学的に活性なペプチド、好ましくはナトリウム利尿ペプチド
の血清半減期を増加させる能力を保持する。本発明による抗体断片には、Fab、Fab
’、Fab’-SH、F(ab’)2、およびFv断片;ジアボディ;単一ドメイン抗体
(Dab);線状抗体;単一鎖抗体分子(scFv);およびジスルフィド安定化Fv抗
体断片(dsFv);ならびに抗体断片およびVLまたはVHドメインを含む断片から形
成された多特異的抗体が含まれ、これらは完全な免疫グロブリンから調製されるか、また
は組換え手段によって調製される。
R領域を含む抗体/免疫グロブリンの任意の部分を指す。特に、本発明による抗体断片は
、その中に取り込まれた生物学的に活性なペプチド、好ましくはナトリウム利尿ペプチド
の血清半減期を増加させる能力を保持する。本発明による抗体断片には、Fab、Fab
’、Fab’-SH、F(ab’)2、およびFv断片;ジアボディ;単一ドメイン抗体
(Dab);線状抗体;単一鎖抗体分子(scFv);およびジスルフィド安定化Fv抗
体断片(dsFv);ならびに抗体断片およびVLまたはVHドメインを含む断片から形
成された多特異的抗体が含まれ、これらは完全な免疫グロブリンから調製されるか、また
は組換え手段によって調製される。
F(ab’)2またはFabは、CH1ドメインとCLドメインの間に起こる分子間ジス
ルフィド相互作用を最小限にするか、完全に除去するように操作され得る。本発明による
抗体断片は、可変領域を単独で、またはヒンジ領域、CH1、CH2、CH3およびCL
ドメインの全体または一部と組み合わせて含むことができる。また、ヒンジ領域、CH1
、CH2、CH3およびCLドメインを有する可変領域の任意の組合せを含む抗体断片も
含まれる。
ルフィド相互作用を最小限にするか、完全に除去するように操作され得る。本発明による
抗体断片は、可変領域を単独で、またはヒンジ領域、CH1、CH2、CH3およびCL
ドメインの全体または一部と組み合わせて含むことができる。また、ヒンジ領域、CH1
、CH2、CH3およびCLドメインを有する可変領域の任意の組合せを含む抗体断片も
含まれる。
抗体またはその断片は、その中に取り込まれたナトリウム利尿ペプチドに安定性を付与す
るスカホールドを構成する。例えば、本明細書に記載される抗体のCDR領域内に取り込
まれたナトリウム利尿ペプチドの血清半減期は、天然に存在するナトリウム利尿ペプチド
の半減期と比較して増加し得る。
るスカホールドを構成する。例えば、本明細書に記載される抗体のCDR領域内に取り込
まれたナトリウム利尿ペプチドの血清半減期は、天然に存在するナトリウム利尿ペプチド
の半減期と比較して増加し得る。
主として、ナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列は、任意の免疫グロブリン
分子またはその断片内に取り込まれ得る。特に、任意の種(ヒト、ウシ、ネズミ、ラット
、ブタ、イヌ、サメ、ラマおよびラクダを含むがこれらに限定されない)の免疫グロブリ
ン、ならびに任意の一次クラスおよびサブクラスを本発明に従って使用することができる
。しかしながら、治療的使用のためには、ヒト抗体またはヒト化抗体が望ましい。本発明
の文脈の中で、用語「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体
を指し、ヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された抗体、ヒトB細胞から単離され
た抗体、または1以上のヒト免疫グロブリンならびに合成ヒト抗体に対してトランスジェ
ニックな動物から単離された抗体を含む。特定の実施形態では、可変ドメインのアミノ酸
軽鎖および重鎖配列は、それぞれヒト生殖細胞系配列LV 1-40およびHV 3-2
3に由来する(詳しい情報については実施例1を参照のこと)。
分子またはその断片内に取り込まれ得る。特に、任意の種(ヒト、ウシ、ネズミ、ラット
、ブタ、イヌ、サメ、ラマおよびラクダを含むがこれらに限定されない)の免疫グロブリ
ン、ならびに任意の一次クラスおよびサブクラスを本発明に従って使用することができる
。しかしながら、治療的使用のためには、ヒト抗体またはヒト化抗体が望ましい。本発明
の文脈の中で、用語「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体
を指し、ヒト免疫グロブリンライブラリーから単離された抗体、ヒトB細胞から単離され
た抗体、または1以上のヒト免疫グロブリンならびに合成ヒト抗体に対してトランスジェ
ニックな動物から単離された抗体を含む。特定の実施形態では、可変ドメインのアミノ酸
軽鎖および重鎖配列は、それぞれヒト生殖細胞系配列LV 1-40およびHV 3-2
3に由来する(詳しい情報については実施例1を参照のこと)。
本発明の文脈内で、「ヒト化抗体」または「ヒト化抗体断片」という用語は、(i)ヒト
生殖細胞系配列に基づく抗体、または(ii)ヒト以外の源(例えば、異種免疫系を有す
るトランスジェニックマウス)に由来する抗体またはその断片を指し、抗体はヒト生殖細
胞系配列に基づく;または(ii)キメラであり、ここで、可変ドメインは非ヒト由来に
由来し、そして定常ドメインはヒト由来に由来するか、または(iii) CDR移植さ
れ、ここで、可変ドメインのCDRは非ヒト由来であり、一方、可変ドメインの1つ以上
のフレームワークはヒト由来であり、定常ドメイン(もしあれば)はヒト由来である。
生殖細胞系配列に基づく抗体、または(ii)ヒト以外の源(例えば、異種免疫系を有す
るトランスジェニックマウス)に由来する抗体またはその断片を指し、抗体はヒト生殖細
胞系配列に基づく;または(ii)キメラであり、ここで、可変ドメインは非ヒト由来に
由来し、そして定常ドメインはヒト由来に由来するか、または(iii) CDR移植さ
れ、ここで、可変ドメインのCDRは非ヒト由来であり、一方、可変ドメインの1つ以上
のフレームワークはヒト由来であり、定常ドメイン(もしあれば)はヒト由来である。
本発明による抗体またはその断片は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、またはより
大きな多重特異性であり得る。
大きな多重特異性であり得る。
本発明の文脈において、用語「含む(comprise)」または「含む(compri
sing)」は、「~を含むが、これに限定されない(includinig, but
not limited to)」を意味する。この用語は、任意の記載された特徴、
要素、整数、ステップまたは構成要素の存在を明記するように意図されているが、1つ以
上の他の特徴、要素、整数、ステップ、構成要素またはそれらの群の存在または追加を排
除しないように意図されている。「含む」という用語は、したがって、より限定的な用語
「からなる」および「本質的にからなる」を含む。1つの実施形態において、この用語は
、本願明細書において、特にクレームにおいて使用される場合に、用語「からなる」に置
換され得る。
sing)」は、「~を含むが、これに限定されない(includinig, but
not limited to)」を意味する。この用語は、任意の記載された特徴、
要素、整数、ステップまたは構成要素の存在を明記するように意図されているが、1つ以
上の他の特徴、要素、整数、ステップ、構成要素またはそれらの群の存在または追加を排
除しないように意図されている。「含む」という用語は、したがって、より限定的な用語
「からなる」および「本質的にからなる」を含む。1つの実施形態において、この用語は
、本願明細書において、特にクレームにおいて使用される場合に、用語「からなる」に置
換され得る。
本発明との関連では、「約(about)」または「凡そ(approximately
)」という用語は、80%~120%以内を意味し、代替的には、与えられた値の95%
~105%以内を含む90%~110%以内を意味する。
)」という用語は、80%~120%以内を意味し、代替的には、与えられた値の95%
~105%以内を含む90%~110%以内を意味する。
本発明による抗体またはその断片では、a)少なくとも12個のアミノ酸残基が、
i) CDRH1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるア
ミノ酸残基HC res25 (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、こ
れはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
ii) CDRH2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基HC res51(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、こ
れはres I51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
iii) CDRH3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基HC res92(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、
これはres C96に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間
;
iv) CDRL1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基LC res26 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、
これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間
;
v) CDRL2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基LC res49(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、こ
れはres Y51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
および/または
vi) CDRL3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res88(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、
これはres C90に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間
;
に存在し、
b)ナトリウム利尿ペプチドの最後のアミノ酸残基と
i) CDRH1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるア
ミノ酸残基HC res35a (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、
これはres M34に相当する)の間;
ii) CDRH2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基HC res57(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、こ
れはres T58に相当する)の間;
iii) CDRH3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat に
よるアミノ酸残基HC res106 (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres G111に相当する)の間;
iv) CDRL1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res 32(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において
、これはres D34に相当する)の間;
v) CDRL2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるア
ミノ酸残基LC res57(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これ
はres G59に相当する)の間;および/または
vi) CDRL3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基LC res98(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、こ
れはres F102に対応する)の間
に少なくとも9個のアミノ酸残基が存在する。
i) CDRH1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるア
ミノ酸残基HC res25 (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、こ
れはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
ii) CDRH2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基HC res51(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、こ
れはres I51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
iii) CDRH3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基HC res92(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、
これはres C96に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間
;
iv) CDRL1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基LC res26 (配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、
これはres S25に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間
;
v) CDRL2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基LC res49(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、こ
れはres Y51に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間;
および/または
vi) CDRL3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res88(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、
これはres C90に相当する)とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基の間
;
に存在し、
b)ナトリウム利尿ペプチドの最後のアミノ酸残基と
i) CDRH1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるア
ミノ酸残基HC res35a (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、
これはres M34に相当する)の間;
ii) CDRH2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基HC res57(配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖において、こ
れはres T58に相当する)の間;
iii) CDRH3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat に
よるアミノ酸残基HC res106 (配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖にお
いて、これはres G111に相当する)の間;
iv) CDRL1内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res 32(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において
、これはres D34に相当する)の間;
v) CDRL2内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによるア
ミノ酸残基LC res57(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、これ
はres G59に相当する)の間;および/または
vi) CDRL3内への異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによる
アミノ酸残基LC res98(配列番号66のアミノ酸配列を有する軽鎖において、こ
れはres F102に対応する)の間
に少なくとも9個のアミノ酸残基が存在する。
上記のアミノ酸残基の名称は、異種性アミノ酸配列の取り込み前の元の免疫グロブリン分
子中のアミノ酸位置を指す。本発明の文脈の中で、上記のアミノ酸残基は「参照アミノ酸
」または「参照aa」と称される。これらの参照アミノ酸残基は、CDRフレームワーク
接合部またはその近傍に存在するが、必ずしも標準的なCDR境界の定義に対応している
わけではない(標準的なCDR境界の定義は、CDRH1ではアミノ酸残基S25とW3
6;CDRH2ではS49とR67;CDRH3ではK98とW108;CDRL1では
C22とW37;CDRL2ではY51とG59;CDRL3ではC90とF102であ
る。;JaraschおよびSkerra, Proteins 2017 Jan;
85(1):65-71)。
子中のアミノ酸位置を指す。本発明の文脈の中で、上記のアミノ酸残基は「参照アミノ酸
」または「参照aa」と称される。これらの参照アミノ酸残基は、CDRフレームワーク
接合部またはその近傍に存在するが、必ずしも標準的なCDR境界の定義に対応している
わけではない(標準的なCDR境界の定義は、CDRH1ではアミノ酸残基S25とW3
6;CDRH2ではS49とR67;CDRH3ではK98とW108;CDRL1では
C22とW37;CDRL2ではY51とG59;CDRL3ではC90とF102であ
る。;JaraschおよびSkerra, Proteins 2017 Jan;
85(1):65-71)。
挿入されたナトリウム利尿ペプチドからの最隣接参照aa N末端+前記参照aaと挿入
されたナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基との間に存在するアミノ酸伸長は、
本明細書では「N末端配列」と呼ばれる。N末端配列はNtlsを含む。特定の実施形態
では、N末端配列は、Ntlsに隣接するN末端参照aaを加えたものからなる。
されたナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基との間に存在するアミノ酸伸長は、
本明細書では「N末端配列」と呼ばれる。N末端配列はNtlsを含む。特定の実施形態
では、N末端配列は、Ntlsに隣接するN末端参照aaを加えたものからなる。
挿入されたナトリウム利尿ペプチドの最後のアミノ酸残基と、挿入されたナトリウム利尿
ペプチドに加えて前記参照aaからの最も近接する参照aa C末端との間に存在するア
ミノ酸伸長は、本明細書では「C末端配列」と呼ばれる。C末端配列はCtlsを含む。
特定の実施形態では、C末端配列は、Ctlsに隣接するC末端参照aaを加えたものか
らなる。
ペプチドに加えて前記参照aaからの最も近接する参照aa C末端との間に存在するア
ミノ酸伸長は、本明細書では「C末端配列」と呼ばれる。C末端配列はCtlsを含む。
特定の実施形態では、C末端配列は、Ctlsに隣接するC末端参照aaを加えたものか
らなる。
特定の実施形態では、Ntlsは、GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗
体骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特にヒトIg
G抗体のfabドメイン骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有す
る配列、特に配列番号1、2または4のいずれか1つの配列、または配列番号1、2また
は4のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列; 配列番号 6、
7、9、11、13、15、16、17、19または21のいずれか1つの配列;または
少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも80%、少なくと
も90%または少なくとも95%の配列同一性を共有する配列を含む。Ntlsはまた、
上記のアミノ酸配列の任意の組合せを含んでもよい。
体骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特にヒトIg
G抗体のfabドメイン骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有す
る配列、特に配列番号1、2または4のいずれか1つの配列、または配列番号1、2また
は4のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列; 配列番号 6、
7、9、11、13、15、16、17、19または21のいずれか1つの配列;または
少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも80%、少なくと
も90%または少なくとも95%の配列同一性を共有する配列を含む。Ntlsはまた、
上記のアミノ酸配列の任意の組合せを含んでもよい。
特にそのような態様において、Ntlsは、GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒト
IgG抗体足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を
共有する配列、特にヒトIgG抗体のファブドメイン足場の一部であるアミノ酸配列また
はそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、より具体的には配列番号1、2
もしくは4のいずれか1つの配列、または配列番号1、2もしくは4のいずれか1つと少
なくとも80%の配列同一性を共有する配列;配列番号6、7、9、11、13、15も
しくは21のいずれか1つの配列;少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも8
0%、少なくとも90%、または少なくとも95%の配列同一性を配列番号6、7、9、
11、13、15もしくは21のいずれか1つと共有する配列;またはそれらの任意の組
合せを含む。
IgG抗体足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を
共有する配列、特にヒトIgG抗体のファブドメイン足場の一部であるアミノ酸配列また
はそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、より具体的には配列番号1、2
もしくは4のいずれか1つの配列、または配列番号1、2もしくは4のいずれか1つと少
なくとも80%の配列同一性を共有する配列;配列番号6、7、9、11、13、15も
しくは21のいずれか1つの配列;少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも8
0%、少なくとも90%、または少なくとも95%の配列同一性を配列番号6、7、9、
11、13、15もしくは21のいずれか1つと共有する配列;またはそれらの任意の組
合せを含む。
特定の実施形態では、Ctlsは、GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗
体骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特にヒトIg
G抗体のfabドメイン骨格の一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の
配列同一性を共有する配列、特に配列番号1、3または5のいずれか1つの配列、または
配列番号1、3または5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列
; 配列番号6、8、10、12、14、15、17、18、19、20または22のい
ずれか1つの配列;または少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少
なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を共有する配列を含む。Ctlsは
また、上記のアミノ酸配列の任意の組合せを含んでもよい。
体骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特にヒトIg
G抗体のfabドメイン骨格の一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の
配列同一性を共有する配列、特に配列番号1、3または5のいずれか1つの配列、または
配列番号1、3または5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列
; 配列番号6、8、10、12、14、15、17、18、19、20または22のい
ずれか1つの配列;または少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少
なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を共有する配列を含む。Ctlsは
また、上記のアミノ酸配列の任意の組合せを含んでもよい。
特定の実施形態では、Ctlsは、GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗
体足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する
配列、特にヒトIgG抗体のFabドメイン足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと
少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、より具体的には配列番号1、3もしくは
5のいずれか1つの配列、または配列番号1、3もしくは5のいずれか1つと少なくとも
80%の配列同一性を共有する配列;配列番号6、8、10、12、14、15、20も
しくは22のいずれか1つの配列;少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも8
0%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性を配列番号6、8、10
、12、14、15、20もしくは22のいずれか1つと共有する配列;またはそれらの
任意の組合せを含む。
体足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する
配列、特にヒトIgG抗体のFabドメイン足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと
少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、より具体的には配列番号1、3もしくは
5のいずれか1つの配列、または配列番号1、3もしくは5のいずれか1つと少なくとも
80%の配列同一性を共有する配列;配列番号6、8、10、12、14、15、20も
しくは22のいずれか1つの配列;少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも8
0%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性を配列番号6、8、10
、12、14、15、20もしくは22のいずれか1つと共有する配列;またはそれらの
任意の組合せを含む。
特定の実施形態では、Ntlsおよび/またはCtlsに含まれる配列と、配列番号1~
22のいずれか1つとの間の配列同一性は、少なくとも60%、特に少なくとも65%、
少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくと
も90%、少なくとも95%または100%である。
22のいずれか1つとの間の配列同一性は、少なくとも60%、特に少なくとも65%、
少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくと
も90%、少なくとも95%または100%である。
本発明の文脈の中で、「GSリンカー配列」という用語は、主にグリシンおよびセリン残
基を含むペプチドリンカーを指す。特に、本発明によるGSリンカー配列のアミノ酸残基
の少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なく
とも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%は
、グリシンおよびセリン残基から選択される。本発明によるGSリンカー配列は、例えば
、合計で1~30個のアミノ酸残基を含み得る。特に、本発明によるGSリンカー配列は
、グリシンまたはセリン以外の3、2または1個を超えるアミノ酸残基を含まない。
基を含むペプチドリンカーを指す。特に、本発明によるGSリンカー配列のアミノ酸残基
の少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なく
とも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%は
、グリシンおよびセリン残基から選択される。本発明によるGSリンカー配列は、例えば
、合計で1~30個のアミノ酸残基を含み得る。特に、本発明によるGSリンカー配列は
、グリシンまたはセリン以外の3、2または1個を超えるアミノ酸残基を含まない。
本発明の文脈において、用語「PNリンカー配列」は、主にプロリンおよびアスパラギン
残基を含むペプチドリンカーを指す。特に、本発明によるPNリンカー配列のアミノ酸残
基の少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少な
くとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%
は、プロリンおよびアスパラギン残基から選択される。本発明によるPNリンカー配列は
、例えば、合計で1~30個のアミノ酸残基を含むことができる。特に、本発明によるP
Nリンカー配列は、プロリンまたはアスパラギン以外の3、2または1個を超えるアミノ
酸残基を含まない。本発明によるPNリンカー配列中に存在し得る他のアミノ酸残基は、
例えばリジンまたはグルタミン酸残基である。
残基を含むペプチドリンカーを指す。特に、本発明によるPNリンカー配列のアミノ酸残
基の少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少な
くとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%
は、プロリンおよびアスパラギン残基から選択される。本発明によるPNリンカー配列は
、例えば、合計で1~30個のアミノ酸残基を含むことができる。特に、本発明によるP
Nリンカー配列は、プロリンまたはアスパラギン以外の3、2または1個を超えるアミノ
酸残基を含まない。本発明によるPNリンカー配列中に存在し得る他のアミノ酸残基は、
例えばリジンまたはグルタミン酸残基である。
具体的な実施形態では、リンカー配列は、Ntlsおよび/またはCtlsに含まれ、G
Sリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗体スキャフォールドリンカー配列;ヒ
トIgGファブドメインスキャフォールド配列;ヒトIgG抗体スキャフォールドリンカ
ー配列、ヒトIgG Fabドメインスキャフォールド配列または配列番号1~5のいず
れか1つの配列と少なくとも80%の配列同一性を共有する配列;および配列番号6~2
2のいずれか1つと少なくとも60%の配列同一性を共有する配列は、少なくとも1、2
、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸残基を含む。Ntlsおよび/または
Ctlsに含まれるリンカー配列は、例えば、最大30、28、26、25、24、23
、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11または1
0個のアミノ酸残基を含むことができる。
Sリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗体スキャフォールドリンカー配列;ヒ
トIgGファブドメインスキャフォールド配列;ヒトIgG抗体スキャフォールドリンカ
ー配列、ヒトIgG Fabドメインスキャフォールド配列または配列番号1~5のいず
れか1つの配列と少なくとも80%の配列同一性を共有する配列;および配列番号6~2
2のいずれか1つと少なくとも60%の配列同一性を共有する配列は、少なくとも1、2
、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸残基を含む。Ntlsおよび/または
Ctlsに含まれるリンカー配列は、例えば、最大30、28、26、25、24、23
、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11または1
0個のアミノ酸残基を含むことができる。
ヒトIgG抗体スカホールドの配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有す
る配列を含むリンカーの場合、異種性アミノ酸配列が組み込まれるCDRに隣接するスカ
ホールド領域の配列を使用することが特に有利であり得る。例えば、Ntlsおよび/ま
たはCtlsは、異種性アミノ酸配列がCDRH2ドメイン内に取り込まれる場合にフレ
ームワーク領域FRH2またはFRH3の一部であるアミノ酸配列を含むリンカーを含み
得る。同様に、Ntlsおよび/またはCtlsは、異種性アミノ酸配列がCDRL2領
域内に取り込まれる場合にフレームワーク領域FRL2またはFRL3の一部であるアミ
ノ酸配列を含むリンカーを含み得る。
る配列を含むリンカーの場合、異種性アミノ酸配列が組み込まれるCDRに隣接するスカ
ホールド領域の配列を使用することが特に有利であり得る。例えば、Ntlsおよび/ま
たはCtlsは、異種性アミノ酸配列がCDRH2ドメイン内に取り込まれる場合にフレ
ームワーク領域FRH2またはFRH3の一部であるアミノ酸配列を含むリンカーを含み
得る。同様に、Ntlsおよび/またはCtlsは、異種性アミノ酸配列がCDRL2領
域内に取り込まれる場合にフレームワーク領域FRL2またはFRL3の一部であるアミ
ノ酸配列を含むリンカーを含み得る。
特定の実施形態では、Ntlsは、GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗
体足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する
配列、特にヒトIgG抗体のFabドメイン足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと
少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、より具体的には配列番号1、2もしくは
4のいずれか1つの配列、または配列番号1、2もしくは4のいずれか1つと少なくとも
80%の配列同一性を共有する配列;配列番号6、7、9、11、13、15、16、1
7、19もしくは21のいずれか1つの配列;少なくとも60%、少なくとも70%、少
なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を配列番号6、
7、9、11、13、15、16、17、19もしくは21のいずれか1つと共有する配
列;またはそれらの任意の組合せからなる。
体足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する
配列、特にヒトIgG抗体のFabドメイン足場の一部であるアミノ酸配列またはそれと
少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、より具体的には配列番号1、2もしくは
4のいずれか1つの配列、または配列番号1、2もしくは4のいずれか1つと少なくとも
80%の配列同一性を共有する配列;配列番号6、7、9、11、13、15、16、1
7、19もしくは21のいずれか1つの配列;少なくとも60%、少なくとも70%、少
なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を配列番号6、
7、9、11、13、15、16、17、19もしくは21のいずれか1つと共有する配
列;またはそれらの任意の組合せからなる。
特定の実施形態では、Ctlsは、GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗
体骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特にヒトIg
G抗体のFabドメイン骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有す
る配列であるアミノ酸配列、特に配列番号1、3または5のいずれか1つの配列と少なく
とも80%の配列同一性を共有する配列; 配列番号6、8、10、12、14、15、
17、18、19、20または22のいずれか1つの配列;少なくとも60%、少なくと
も70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を
共有する配列; 配列番号6、8、10、12、14、15、17、18、19、20ま
たは22のいずれか1つ;またはそのいずれか1つと少なくとも60%、少なくとも80
%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を共有する配列からなる。
体骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特にヒトIg
G抗体のFabドメイン骨格の一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有す
る配列であるアミノ酸配列、特に配列番号1、3または5のいずれか1つの配列と少なく
とも80%の配列同一性を共有する配列; 配列番号6、8、10、12、14、15、
17、18、19、20または22のいずれか1つの配列;少なくとも60%、少なくと
も70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を
共有する配列; 配列番号6、8、10、12、14、15、17、18、19、20ま
たは22のいずれか1つ;またはそのいずれか1つと少なくとも60%、少なくとも80
%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を共有する配列からなる。
特定の実施形態では、NtlsおよびCtlsの両方は、上記のリンカー配列の少なくと
も1つ、またはそれらの任意の組合せを含む。原則として、上記のNtlsリンカー配列
のいずれかを、上記のCtlsリンカー配列のいずれかと組み合わせることができる。特
に、任意のリンカー配列をGSリンカーと組み合わせることができる。非限定的な例とし
て、GS Ctlsリンカーは、配列番号6、9または15のいずれか1つの配列を含む
Ntlsリンカー、または配列番号6、9または15のいずれか1つと少なくとも60%
の配列同一性を共有する配列と結合され得る。さらに非限定的な例は、配列番号15の配
列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を共有する配列を含むCtlsリンカーと
結合したGS Ntlsリンカーである。
も1つ、またはそれらの任意の組合せを含む。原則として、上記のNtlsリンカー配列
のいずれかを、上記のCtlsリンカー配列のいずれかと組み合わせることができる。特
に、任意のリンカー配列をGSリンカーと組み合わせることができる。非限定的な例とし
て、GS Ctlsリンカーは、配列番号6、9または15のいずれか1つの配列を含む
Ntlsリンカー、または配列番号6、9または15のいずれか1つと少なくとも60%
の配列同一性を共有する配列と結合され得る。さらに非限定的な例は、配列番号15の配
列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を共有する配列を含むCtlsリンカーと
結合したGS Ntlsリンカーである。
上記のリンカー配列は、N末端およびC末端隣接配列の十分な全長を考慮すると、良好な
ナトリウム利尿ペプチド活性を達成するために特に有利であることが証明されている。理
論に拘束されることを望まないが、上記のリンカーペプチド伸長は、立体障害を最小限に
抑えて、生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチドをそのそれぞれの受容体に提示する際
に、システムの好ましい状態に寄与するコンホメーション/フォールディングをもたらす
と考えられる。
ナトリウム利尿ペプチド活性を達成するために特に有利であることが証明されている。理
論に拘束されることを望まないが、上記のリンカーペプチド伸長は、立体障害を最小限に
抑えて、生物学的に活性なナトリウム利尿ペプチドをそのそれぞれの受容体に提示する際
に、システムの好ましい状態に寄与するコンホメーション/フォールディングをもたらす
と考えられる。
特定の実施形態では、i)NtlsはGSリンカー配列;PNリンカー配列;配列番号2
、4、9、11、13または15の配列;配列番号2、4、9、11、13または15と
少なくとも60%の配列同一性を共有する配列;またはそれらの任意の組合せ;およびi
i)CtlsはGSリンカー配列;PNリンカー配列;配列番号3、5、12、14、1
5または20の配列;配列番号3、5、12、14、15または20と少なくとも60%
の配列同一性を共有する配列;またはそれらの任意の組合せを含む。これらのリンカー配
列は、高いナトリウム利尿ペプチド活性を達成するだけでなく、組換え発現において良好
な発現レベルを達成し、発現時にタンパク質断片化を起こしにくいことから、特に有用で
あることが証明されている(表9参照)。
、4、9、11、13または15の配列;配列番号2、4、9、11、13または15と
少なくとも60%の配列同一性を共有する配列;またはそれらの任意の組合せ;およびi
i)CtlsはGSリンカー配列;PNリンカー配列;配列番号3、5、12、14、1
5または20の配列;配列番号3、5、12、14、15または20と少なくとも60%
の配列同一性を共有する配列;またはそれらの任意の組合せを含む。これらのリンカー配
列は、高いナトリウム利尿ペプチド活性を達成するだけでなく、組換え発現において良好
な発現レベルを達成し、発現時にタンパク質断片化を起こしにくいことから、特に有用で
あることが証明されている(表9参照)。
特定の実施形態では、NtlsおよびCtlsはそれぞれGSリンカー配列を含み;Nt
lsおよびCtlsはそれぞれPNリンカー配列を含み;NtlsおよびCtlsはそれぞ
れ、ヒトIgG抗体スカホールドの一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共
有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部またはそれと少なくと
も80%の配列同一性を共有する配列であるアミノ酸配列を含み、より特に、Ntlsは
、配列番号1、2または4のいずれか1つの配列または配列番号1、2または4のいずれ
か1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列を含み、Ctlsは配列番号1、
3または5のいずれか1つの配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する
配列を含み;NtlsおよびCtlsはそれぞれ、配列番号6の配列またはそれと少なく
とも60%の配列同一性を共有する配列を含み;Ntlsは、配列番号7の配列またはそ
れと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号8
の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは、配
列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、
Ctlsは、配列番号10の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配
列を含み;Ntlsは、配列番号11の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性
を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号12の配列またはそれと少なくとも6
0%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは、配列番号13の配列またはそれと少
なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号14の配
列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;NtlsとCtls
は、それぞれ、配列番号15の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する
配列を含み;Ntlsは、配列番号16の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一
性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号17の配列またはそれと少なくとも
60%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは、配列番号17の配列またはそれと
少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号18の
配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;NtlsおよびC
tlsは、それぞれ、配列番号19の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を
有する配列を含み;Ntlsは、配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列
同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号20の配列またはそれと少なく
とも60%の配列同一性を有する配列を含み;または、Ntlsは、配列番号21の配列
またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配
列番号22の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含む。
lsおよびCtlsはそれぞれPNリンカー配列を含み;NtlsおよびCtlsはそれぞ
れ、ヒトIgG抗体スカホールドの一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共
有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部またはそれと少なくと
も80%の配列同一性を共有する配列であるアミノ酸配列を含み、より特に、Ntlsは
、配列番号1、2または4のいずれか1つの配列または配列番号1、2または4のいずれ
か1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列を含み、Ctlsは配列番号1、
3または5のいずれか1つの配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する
配列を含み;NtlsおよびCtlsはそれぞれ、配列番号6の配列またはそれと少なく
とも60%の配列同一性を共有する配列を含み;Ntlsは、配列番号7の配列またはそ
れと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号8
の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは、配
列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、
Ctlsは、配列番号10の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配
列を含み;Ntlsは、配列番号11の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性
を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号12の配列またはそれと少なくとも6
0%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは、配列番号13の配列またはそれと少
なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号14の配
列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;NtlsとCtls
は、それぞれ、配列番号15の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する
配列を含み;Ntlsは、配列番号16の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一
性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号17の配列またはそれと少なくとも
60%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは、配列番号17の配列またはそれと
少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号18の
配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;NtlsおよびC
tlsは、それぞれ、配列番号19の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を
有する配列を含み;Ntlsは、配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列
同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配列番号20の配列またはそれと少なく
とも60%の配列同一性を有する配列を含み;または、Ntlsは、配列番号21の配列
またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは、配
列番号22の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含む。
このような実施形態では、NtlsおよびCtlsはそれぞれGSリンカー配列を含み;
NtlsおよびCtlsはそれぞれPNリンカー配列を含み;NtlsおよびCtlsはそ
れぞれ、ヒトIgG抗体スカホールドの一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性
を共有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部またはそれと少な
くとも80%の配列同一性を共有する配列のアミノ酸配列を含み、より特に、Ntlsは
配列番号1、2または4のいずれか1つの配列または配列番号1、2または4のいずれか
1つの配列のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列を含み、かつ
、Ctlsは配列番号1、3または5のいずれか1つの配列または配列番号1、3または
5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列を含み;Ntlsおよ
びCtlsはそれぞれ、配列番号6の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を
有する配列を含み;Ntlsは配列番号7の配列またはそれと少なくとも60%の配列同
一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号8の配列またはそれと少なくとも6
0%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番号9の配列またはそれと少なく
とも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号10の配列また
はそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番号11の
配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは
配列番号12の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;N
tlsは配列番号13の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を
含み、かつ、Ctlsは配列番号14の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性
を有する配列を含み;NtlsおよびCtlsは、それぞれ、配列番号15の配列または
それと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;
Ntlsは配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を
含み、かつ、Ctlsは配列番号20の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性
を有する配列を含み;または、Ntlsは配列番号21の配列またはそれと少なくとも6
0%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号22の配列またはそれ
と少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み。
NtlsおよびCtlsはそれぞれPNリンカー配列を含み;NtlsおよびCtlsはそ
れぞれ、ヒトIgG抗体スカホールドの一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性
を共有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部またはそれと少な
くとも80%の配列同一性を共有する配列のアミノ酸配列を含み、より特に、Ntlsは
配列番号1、2または4のいずれか1つの配列または配列番号1、2または4のいずれか
1つの配列のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列を含み、かつ
、Ctlsは配列番号1、3または5のいずれか1つの配列または配列番号1、3または
5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列を含み;Ntlsおよ
びCtlsはそれぞれ、配列番号6の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を
有する配列を含み;Ntlsは配列番号7の配列またはそれと少なくとも60%の配列同
一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号8の配列またはそれと少なくとも6
0%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番号9の配列またはそれと少なく
とも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号10の配列また
はそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番号11の
配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは
配列番号12の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;N
tlsは配列番号13の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を
含み、かつ、Ctlsは配列番号14の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性
を有する配列を含み;NtlsおよびCtlsは、それぞれ、配列番号15の配列または
それと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;
Ntlsは配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を
含み、かつ、Ctlsは配列番号20の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性
を有する配列を含み;または、Ntlsは配列番号21の配列またはそれと少なくとも6
0%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号22の配列またはそれ
と少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み。
具体的には、NtlsおよびCtlsはそれぞれGSリンカー配列を含み;Ntlsおよ
びCtlsはそれぞれPNリンカー配列を含み;Ntlsは配列番号2の配列またはそれ
らと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号3の
配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番
号4の配列またはそれらと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、C
tlsは配列番号5の配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含
み;
Ntlsは配列番号11の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性を有する配
列を含み、かつ、Ctlsは配列番号12の配列またはそれと少なくとも60%の配列同
一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番号13の配列またはそれらと少なくとも60
%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号14の配列またはそれと
少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;NtlsおよびCtlsは、それぞ
れ、配列番号15の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含
み;または、Ntlsは配列番号9の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性
を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号20の配列またはそれと少なくとも60
%の配列同一性を有する配列を含む。これらのリンカーの組合せは、表9に示されるよう
に、高いナトリウム利尿ペプチド活性、組換え発現における良好な発現レベルおよび最小
または無タンパク質断片化を達成するために特に有用であることが証明されている。
びCtlsはそれぞれPNリンカー配列を含み;Ntlsは配列番号2の配列またはそれ
らと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号3の
配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番
号4の配列またはそれらと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、C
tlsは配列番号5の配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含
み;
Ntlsは配列番号11の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性を有する配
列を含み、かつ、Ctlsは配列番号12の配列またはそれと少なくとも60%の配列同
一性を有する配列を含み;Ntlsは配列番号13の配列またはそれらと少なくとも60
%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号14の配列またはそれと
少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含み;NtlsおよびCtlsは、それぞ
れ、配列番号15の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含
み;または、Ntlsは配列番号9の配列またはそれらと少なくとも60%の配列同一性
を有する配列を含み、かつ、Ctlsは配列番号20の配列またはそれと少なくとも60
%の配列同一性を有する配列を含む。これらのリンカーの組合せは、表9に示されるよう
に、高いナトリウム利尿ペプチド活性、組換え発現における良好な発現レベルおよび最小
または無タンパク質断片化を達成するために特に有用であることが証明されている。
特定の実施形態では、Ntlsは、そのC末端にアンカーエレメントA1をさらに含み、
および/またはCtlsは、そのN末端にアンカーエレメントA2をさらに含み、ここで
、A1およびA2は、主にグリシンおよびセリン残基を含む。特定の実施形態において、
A1および/またはA2は、少なくとも1、2、3、4、または5アミノ酸残基を含む。
A1および/またはA2は、合計で10、9、8、7、6または5までのアミノ酸残基を
含み得る。特定の実施形態では、A1および/またはA2のアミノ酸残基の少なくとも6
0%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または100%は、グ
リシンおよびセリン残基から選択される。特にA1および/またはA2は、グリシンまた
はセリン以外の3、2または1個を超えるアミノ酸残基を含まない。
および/またはCtlsは、そのN末端にアンカーエレメントA2をさらに含み、ここで
、A1およびA2は、主にグリシンおよびセリン残基を含む。特定の実施形態において、
A1および/またはA2は、少なくとも1、2、3、4、または5アミノ酸残基を含む。
A1および/またはA2は、合計で10、9、8、7、6または5までのアミノ酸残基を
含み得る。特定の実施形態では、A1および/またはA2のアミノ酸残基の少なくとも6
0%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または100%は、グ
リシンおよびセリン残基から選択される。特にA1および/またはA2は、グリシンまた
はセリン以外の3、2または1個を超えるアミノ酸残基を含まない。
特定の実施形態において、Ntlsは、i)そのC末端におけるアンカーエレメントA1
およびii)GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗体スカホールドの一部
であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特にヒ
トIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少な
くとも80%の配列同一性を共有する配列、より詳細には配列番号1、2または4のいず
れか1つの配列または配列番号1、2または4のいずれか1つと少なくとも80%の配列
同一性を有する配列;配列番号6、7、9、11、13、15、16、17、19または
21のいずれか1つの配列;配列番号6、7、9、11、13、15、16、17、19
または21のいずれか1つと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;またはそれら
の任意の組み合わせ、からなる。
およびii)GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗体スカホールドの一部
であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特にヒ
トIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少な
くとも80%の配列同一性を共有する配列、より詳細には配列番号1、2または4のいず
れか1つの配列または配列番号1、2または4のいずれか1つと少なくとも80%の配列
同一性を有する配列;配列番号6、7、9、11、13、15、16、17、19または
21のいずれか1つの配列;配列番号6、7、9、11、13、15、16、17、19
または21のいずれか1つと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;またはそれら
の任意の組み合わせ、からなる。
特定の実施形態では、Ctlsは、i)そのN末端のアンカーエレメントA2およびii
)GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗体スカホールドの一部またはそれ
と少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメイ
ンスカホールドの一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列である
アミノ酸配列、特に、配列番号1、3または5のいずれか1つの配列または配列番号1、
3または5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列; 配列番号6
、8、10、12、14、15、17、18、19、20または22のいずれか1つの配
列; 配列番号6、10、12、15、17、18、19、20または22のいずれか1
つと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;またはそれらの任意の組み合わせ、か
らなる。
)GSリンカー配列;PNリンカー配列;ヒトIgG抗体スカホールドの一部またはそれ
と少なくとも80%の配列同一性を共有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメイ
ンスカホールドの一部またはそれと少なくとも80%の配列同一性を共有する配列である
アミノ酸配列、特に、配列番号1、3または5のいずれか1つの配列または配列番号1、
3または5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列; 配列番号6
、8、10、12、14、15、17、18、19、20または22のいずれか1つの配
列; 配列番号6、10、12、15、17、18、19、20または22のいずれか1
つと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;またはそれらの任意の組み合わせ、か
らなる。
特定の実施形態では、Ntlsおよび/またはCtlsは、総数で少なくとも3、4、5
、6、7、8、9または10アミノ酸残基を含む。Ntlsおよび/またはCtlsは、
例えば、総数で30、28、26、25、24、23、22、21、20、19、18、
17、16、15、14、13、12、11または10個までのアミノ酸残基を含むこと
ができる。
、6、7、8、9または10アミノ酸残基を含む。Ntlsおよび/またはCtlsは、
例えば、総数で30、28、26、25、24、23、22、21、20、19、18、
17、16、15、14、13、12、11または10個までのアミノ酸残基を含むこと
ができる。
特定の実施形態では、
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res25とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res51とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kaba
tによるアミノ酸残基HC res92とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res2とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res49とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;お
よび/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res88とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
の間に存在するアミノ酸伸長は、配列番号26~38のいずれか1つの配列、または配列
番号26~38のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、または少
なくとも98%の配列同一性を有する配列を含む。
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res25とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res51とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kaba
tによるアミノ酸残基HC res92とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res2とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res49とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基;お
よび/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res88とナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ酸残基
の間に存在するアミノ酸伸長は、配列番号26~38のいずれか1つの配列、または配列
番号26~38のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、または少
なくとも98%の配列同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、ナトリウム利尿ペプチドの最後のアミノ酸残基と
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基HC res35aの間;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res57の間;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるHC res106の間;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるLC res 32の間;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るLC res57の間;および/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるLC res98
の間に存在するアミノ酸伸長は、配列番号 39~51のいずれか1つの配列、または配
列番号 39~51のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、また
は少なくとも98%の配列同一性を有する配列を含む。
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基HC res35aの間;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res57の間;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるHC res106の間;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるLC res 32の間;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るLC res57の間;および/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるLC res98
の間に存在するアミノ酸伸長は、配列番号 39~51のいずれか1つの配列、または配
列番号 39~51のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、また
は少なくとも98%の配列同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、異種性アミノ酸配列は、Ntls、ナトリウム利尿ペプチドおよび
Ctlsからなる。
Ctlsからなる。
特定の実施形態では、
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基HC res25とKabatによるアミノ酸残基HC res35aの
間;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res51とKabatによるアミノ酸残基HC res57の
間;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res92とKabatによるアミノ酸残基HC res10
6の間;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res26とKabatによるアミノ酸残基LC res 32
の間;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res49とKabatによるアミノ酸残基LC res57の間
;および/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res88とKabatによるアミノ酸残基LC res98の
間、
に存在するアミノ酸伸長は、配列番号52~64のいずれか1つの配列、または配列番号
52~64のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、または少なく
とも98%の配列同一性を有する配列を含む。
i) CDRH1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基HC res25とKabatによるアミノ酸残基HC res35aの
間;
ii) CDRH2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res51とKabatによるアミノ酸残基HC res57の
間;
iii) CDRH3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res92とKabatによるアミノ酸残基HC res10
6の間;
iv) CDRL1内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res26とKabatによるアミノ酸残基LC res 32
の間;
v) CDRL2内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatによ
るアミノ酸残基LC res49とKabatによるアミノ酸残基LC res57の間
;および/または
vi) CDRL3内への前記異種性アミノ酸配列の取り込みの場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res88とKabatによるアミノ酸残基LC res98の
間、
に存在するアミノ酸伸長は、配列番号52~64のいずれか1つの配列、または配列番号
52~64のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、95%、または少なく
とも98%の配列同一性を有する配列を含む。
特定の態様において、抗体またはその断片は、少なくとも2つのナトリウム利尿ペプチド
を含む。特定の実施形態では、両ナトリウム利尿ペプチドは、NtlsおよびCtlsを
さらに含む異種性アミノ酸配列中に含まれ、本明細書に記載されるように、該抗体または
その断片のCDR領域内に取り込まれる。少なくとも2つのナトリウム利尿ペプチドは、
2つの軽鎖または2つの重鎖の2つの対応するCDR領域内に取り込まれ得るか、または
少なくとも2つのナトリウム利尿ペプチドは、2つの別々のCDR領域内に取り込まれ得
る。少なくとも2つのナトリウム利尿ペプチドは同一であっても異なっていてもよい。そ
のような具体例において、抗体またはその断片は、少なくとも2つのCDR領域内に取り
込まれる少なくとも2つの異なるナトリウム利尿ペプチドを含む。
を含む。特定の実施形態では、両ナトリウム利尿ペプチドは、NtlsおよびCtlsを
さらに含む異種性アミノ酸配列中に含まれ、本明細書に記載されるように、該抗体または
その断片のCDR領域内に取り込まれる。少なくとも2つのナトリウム利尿ペプチドは、
2つの軽鎖または2つの重鎖の2つの対応するCDR領域内に取り込まれ得るか、または
少なくとも2つのナトリウム利尿ペプチドは、2つの別々のCDR領域内に取り込まれ得
る。少なくとも2つのナトリウム利尿ペプチドは同一であっても異なっていてもよい。そ
のような具体例において、抗体またはその断片は、少なくとも2つのCDR領域内に取り
込まれる少なくとも2つの異なるナトリウム利尿ペプチドを含む。
抗体分子の二量体構造のために、免疫グロブリン分子の軽鎖または重鎖のいずれかをコー
ドする核酸への異種性アミノ酸配列(Ntls-ナトリウム利尿ペプチド-Ctls)を
コードする1つの核酸配列の挿入は、典型的には、2つの同一の軽鎖または2つの同一の
重鎖の対応するCDR領域に位置する2つのナトリウム利尿ペプチドを担持する抗体タン
パク質を生じる。しかしながら、核酸をコードする2つのナトリウム利尿ペプチドを、軽
鎖および/または重鎖をコードする核酸配列の2つの異なるCDRコード領域に挿入し、
それによって二量体抗体の2つの対応するCDR対に位置する4つのナトリウム利尿ペプ
チドを有する抗体分子を得ることもまた想定される。また、L鎖および/またはH鎖が同
一でない二量体免疫グロブリン分子も包含される。例えば、単一のナトリウム利尿ペプチ
ドを担持する二量体抗体、ならびに2つのL鎖または2つのH鎖の2つの対応するCDR
領域に2つの異なるナトリウム利尿ペプチドを担持する二量体抗体を包含する。
ドする核酸への異種性アミノ酸配列(Ntls-ナトリウム利尿ペプチド-Ctls)を
コードする1つの核酸配列の挿入は、典型的には、2つの同一の軽鎖または2つの同一の
重鎖の対応するCDR領域に位置する2つのナトリウム利尿ペプチドを担持する抗体タン
パク質を生じる。しかしながら、核酸をコードする2つのナトリウム利尿ペプチドを、軽
鎖および/または重鎖をコードする核酸配列の2つの異なるCDRコード領域に挿入し、
それによって二量体抗体の2つの対応するCDR対に位置する4つのナトリウム利尿ペプ
チドを有する抗体分子を得ることもまた想定される。また、L鎖および/またはH鎖が同
一でない二量体免疫グロブリン分子も包含される。例えば、単一のナトリウム利尿ペプチ
ドを担持する二量体抗体、ならびに2つのL鎖または2つのH鎖の2つの対応するCDR
領域に2つの異なるナトリウム利尿ペプチドを担持する二量体抗体を包含する。
特定の実施形態では、ナトリウム利尿ペプチドは、CDRH1およびCDRH2、CDR
H1およびCDRH3、CDRH2およびCDRH3、CDRH1およびCDRL1、C
DRH1およびCDRL2、CDRH1およびCDRL3、CDRH2およびCDRL1
、またはCDRH2およびCDRL2に挿入される。特定の実施形態では、抗体またはそ
の断片は、1つのANPおよび1つのBNP分子;1つのANPおよび1つのCNP分子
;または1つのBNPおよび1つのCNP分子を含む。
H1およびCDRH3、CDRH2およびCDRH3、CDRH1およびCDRL1、C
DRH1およびCDRL2、CDRH1およびCDRL3、CDRH2およびCDRL1
、またはCDRH2およびCDRL2に挿入される。特定の実施形態では、抗体またはそ
の断片は、1つのANPおよび1つのBNP分子;1つのANPおよび1つのCNP分子
;または1つのBNPおよび1つのCNP分子を含む。
特定の実施形態では、ナトリウム利尿ペプチドは、抗体またはその断片の少なくとも1つ
のCDR領域内に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列中に含まれ、抗体ま
たはその断片はCNPであり、抗体またはその断片は少なくとも1つのさらなるナトリウ
ム利尿ペプチドを含む。特定の実施形態では、少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿
ペプチドはまた、NtlsおよびCtlsをさらに含み、抗体またはその断片のCDR領
域内に取り込まれた異種性アミノ酸配列中に含まれる。特定の実施形態では、CNPおよ
び少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドは、抗体またはその断片の2つの軽
鎖または2つの重鎖のいずれかの2つの対応するCDR領域内に取り込まれる。特に他の
実施形態では、CNPおよび少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドは、少な
くとも2つの別々のCDR領域内に取り込まれる。特に、前記少なくとも1つのさらなる
ナトリウム利尿ペプチドは、ANP、BNPおよびCNPから選択され、より詳細にはA
NPおよびBNPから選択される。
のCDR領域内に取り込まれた少なくとも1つの異種性アミノ酸配列中に含まれ、抗体ま
たはその断片はCNPであり、抗体またはその断片は少なくとも1つのさらなるナトリウ
ム利尿ペプチドを含む。特定の実施形態では、少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿
ペプチドはまた、NtlsおよびCtlsをさらに含み、抗体またはその断片のCDR領
域内に取り込まれた異種性アミノ酸配列中に含まれる。特定の実施形態では、CNPおよ
び少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドは、抗体またはその断片の2つの軽
鎖または2つの重鎖のいずれかの2つの対応するCDR領域内に取り込まれる。特に他の
実施形態では、CNPおよび少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドは、少な
くとも2つの別々のCDR領域内に取り込まれる。特に、前記少なくとも1つのさらなる
ナトリウム利尿ペプチドは、ANP、BNPおよびCNPから選択され、より詳細にはA
NPおよびBNPから選択される。
配列番号65の配列を有する2つの重鎖と配列番号66の配列を有する2つの軽鎖から構
成されるナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列を有しない「空の」抗体分子
は、TPP-5657と呼ばれる。特定の実施形態では、配列番号65の配列を有する2
つの重鎖、またはそれと少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、また
は少なくとも95%の配列同一性を有する配列、および配列番号66の配列を有する2つ
の軽鎖、またはそれと少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または
少なくとも95%の配列同一性を有する配列から構成される抗体分子は、ナトリウム利尿
ペプチドを含む異種性アミノ酸配列が組み込まれる初期または親抗体として役立つ。この
ような具体例において、ナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列は、このよう
な抗体分子の一方または両方の重鎖のCDR領域内に取り込まれる。
成されるナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列を有しない「空の」抗体分子
は、TPP-5657と呼ばれる。特定の実施形態では、配列番号65の配列を有する2
つの重鎖、またはそれと少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、また
は少なくとも95%の配列同一性を有する配列、および配列番号66の配列を有する2つ
の軽鎖、またはそれと少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または
少なくとも95%の配列同一性を有する配列から構成される抗体分子は、ナトリウム利尿
ペプチドを含む異種性アミノ酸配列が組み込まれる初期または親抗体として役立つ。この
ような具体例において、ナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列は、このよう
な抗体分子の一方または両方の重鎖のCDR領域内に取り込まれる。
そのような具体例において、そのCDR地域の少なくとも1つ内に取り込まれた少なくと
も1つの異種性アミノ酸配列を含む重鎖は、配列番号67~79のいずれか1つの配列、
または配列番号67~79のいずれか1つと少なくとも80%、少なくとも85%、少な
くとも90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列を有する。特定の実施形
態では、本発明による抗体は、配列番号67~79のいずれか1つの配列を有する2つの
同一の重鎖、または配列番号67~79のいずれか1つと少なくとも80%、少なくとも
85%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列、および配
列番号66の配列を有する2つの同一の軽鎖、またはそれと少なくとも80%、少なくと
も85%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列から構成
される。
も1つの異種性アミノ酸配列を含む重鎖は、配列番号67~79のいずれか1つの配列、
または配列番号67~79のいずれか1つと少なくとも80%、少なくとも85%、少な
くとも90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列を有する。特定の実施形
態では、本発明による抗体は、配列番号67~79のいずれか1つの配列を有する2つの
同一の重鎖、または配列番号67~79のいずれか1つと少なくとも80%、少なくとも
85%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列、および配
列番号66の配列を有する2つの同一の軽鎖、またはそれと少なくとも80%、少なくと
も85%、少なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列から構成
される。
特に他の実施形態では、ナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列は、そのよう
な抗体分子の一方または両方の軽鎖のCDR領域内に取り込まれる。特定の当該実施態様
において、そのCDR領域のうちの少なくとも1つ内に組み込まれた少なくとも1つの異
種性アミノ酸配列を含む軽鎖は、配列番号80または81のうちのいずれか1つと、配列
番号80または81のうちのいずれか1つと、少なくとも80%、少なくとも85%、少
なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列を有する。特定の実施
形態において、本発明による抗体は、配列番号80または81のいずれか1つの配列を有
する2つの同一の軽鎖、または配列番号80または81のいずれか1つと少なくとも80
%、少なくとも85%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性を有す
る配列、および配列番号65の配列を有する2つの同一の重鎖、またはそれと少なくとも
80%、少なくとも85%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性を
有する配列から構成される。
な抗体分子の一方または両方の軽鎖のCDR領域内に取り込まれる。特定の当該実施態様
において、そのCDR領域のうちの少なくとも1つ内に組み込まれた少なくとも1つの異
種性アミノ酸配列を含む軽鎖は、配列番号80または81のうちのいずれか1つと、配列
番号80または81のうちのいずれか1つと、少なくとも80%、少なくとも85%、少
なくとも90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列を有する。特定の実施
形態において、本発明による抗体は、配列番号80または81のいずれか1つの配列を有
する2つの同一の軽鎖、または配列番号80または81のいずれか1つと少なくとも80
%、少なくとも85%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性を有す
る配列、および配列番号65の配列を有する2つの同一の重鎖、またはそれと少なくとも
80%、少なくとも85%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性を
有する配列から構成される。
本発明の抗体またはその断片には、天然に存在する精製産物、化学合成手順の産物、およ
び組換え技術により産生される産物が含まれる。その起源に応じて、本発明による抗体ま
たはその断片は、グリコシル化または非グリコシル化され得る。
び組換え技術により産生される産物が含まれる。その起源に応じて、本発明による抗体ま
たはその断片は、グリコシル化または非グリコシル化され得る。
例えば、標準的な組換えDNA方法を使用して、重鎖および軽鎖をコードする核酸を調製
および/または取得し、これらの核酸を発現ベクターに組み込み、そして組換え発現のた
めにベクターを宿主細胞に導入し得る(例えば、Sambrook, Fritschお
よびManiatis (編), Molecular Cloning; A Lab
oratory Manual, Second Edition, Cold Spr
ing Harbor,NY(1989); Ausubel, F. M.ら(編)
Current Protocols in Molecular Biology,
Greene Publishing Associates, (1989); Go
eddel, Gene Expression Technology, Metho
ds in Enzymology 185(1990); およびUS 4,816,
397 by Boss et al.)
および/または取得し、これらの核酸を発現ベクターに組み込み、そして組換え発現のた
めにベクターを宿主細胞に導入し得る(例えば、Sambrook, Fritschお
よびManiatis (編), Molecular Cloning; A Lab
oratory Manual, Second Edition, Cold Spr
ing Harbor,NY(1989); Ausubel, F. M.ら(編)
Current Protocols in Molecular Biology,
Greene Publishing Associates, (1989); Go
eddel, Gene Expression Technology, Metho
ds in Enzymology 185(1990); およびUS 4,816,
397 by Boss et al.)
したがって、第2の局面において、本発明は、本発明による抗体またはその断片をコード
する核酸または核酸の混合物に関する。これらの核酸配列は、哺乳動物発現のための特定
の場合に最適化され得る。本発明のDNA分子は、本明細書に開示される配列に限定され
るものではなく、その変異体も含む。
する核酸または核酸の混合物に関する。これらの核酸配列は、哺乳動物発現のための特定
の場合に最適化され得る。本発明のDNA分子は、本明細書に開示される配列に限定され
るものではなく、その変異体も含む。
本発明はさらに、本発明による核酸配列の1つ以上を含む組換え核酸構築物を提供する。
本発明による組換え核酸構築物は、例えば、本発明による抗体またはその断片をコードす
る核酸分子が挿入されたプラスミドのような核酸ベクターを含むことができる。調節配列
の選択を含む発現ベクターの設計は、宿主細胞の選択、所望のタンパク質発現レベル、お
よび構成的または誘導的な発現が望まれるかどうかのような因子によって影響を受けるこ
とが理解される。
本発明による組換え核酸構築物は、例えば、本発明による抗体またはその断片をコードす
る核酸分子が挿入されたプラスミドのような核酸ベクターを含むことができる。調節配列
の選択を含む発現ベクターの設計は、宿主細胞の選択、所望のタンパク質発現レベル、お
よび構成的または誘導的な発現が望まれるかどうかのような因子によって影響を受けるこ
とが理解される。
細菌使用のための有用な発現ベクターは、機能的プロモーターを有する作動可能な読み取
り相における適当な翻訳開始および終止シグナルと共に、本発明による1つ以上の核酸配
列を挿入することによって構築され得る。細菌発現ベクターは、典型的には、ベクターの
維持を確実にし、望ましい場合には細菌宿主内で増幅を提供するために、1以上の表現型
選択マーカーおよび複製起点を含む。細菌発現ベクターは、周知のクローニングベクター
pBR322(ATCC 37017)のような市販のプラスミドに由来する要素を含み
得る。多くの細菌発現ベクターは、発現された抗体またはその断片の使用目的に応じて有
利に選択され得る。例えば、このような抗体の大量が望まれる場合、容易に精製される抗
体融合タンパク質の高レベル発現を媒介するベクターが望ましいと考えられる。
り相における適当な翻訳開始および終止シグナルと共に、本発明による1つ以上の核酸配
列を挿入することによって構築され得る。細菌発現ベクターは、典型的には、ベクターの
維持を確実にし、望ましい場合には細菌宿主内で増幅を提供するために、1以上の表現型
選択マーカーおよび複製起点を含む。細菌発現ベクターは、周知のクローニングベクター
pBR322(ATCC 37017)のような市販のプラスミドに由来する要素を含み
得る。多くの細菌発現ベクターは、発現された抗体またはその断片の使用目的に応じて有
利に選択され得る。例えば、このような抗体の大量が望まれる場合、容易に精製される抗
体融合タンパク質の高レベル発現を媒介するベクターが望ましいと考えられる。
真核生物宿主細胞における抗体発現を意図した組換え核酸構築物は、真核生物細胞、好ま
しくはプロモーターおよびポリアデニル化シグナルにおけるオープンリーディングフレー
ムの発現を制御することができる調節配列を含み得る。プロモーターおよびポリアデニル
化シグナルは、好ましくは、抗体発現を意図する特定の細胞型内で機能的であるように選
択される。適当なプロモーターの例としては、サイトメガロウイルス(CMV)からのプ
ロモーター、例えば、強力なCMV即初期プロモーター、シミアンウイルス40(SV4
0)、マウス乳腺腫瘍ウイルス(MMTV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、例えば
、HIV長期反復(LTR)プロモーター、モロニーウイルス、エプスタインバーウイル
ス(EBV)、アデノウイルス(例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター(AdM
LP))、ポリオーマおよびRous Sarcoma Virus (RSV)からの
プロモーター、CMV初期エンハンサー要素、プロモーター、ニワトリβアクチン遺伝子
の第1エクソンおよび第1イントロンならびにウサギβグロビン遺伝子のスプライスアク
セプターからなる合成CAGプロモーター、ならびにアクチン、ミオシン、ヘモグロビン
、筋クレアチンおよびメタロチオネインなどの哺乳動物遺伝子からのプロモーターが挙げ
られるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、真核生物発現カセットは、CM
Vプロモーターを含む。本発明の文脈において、「CMVプロモーター」という用語は、
強力な即初期サイトメガロウイルスプロモーターを指す。
しくはプロモーターおよびポリアデニル化シグナルにおけるオープンリーディングフレー
ムの発現を制御することができる調節配列を含み得る。プロモーターおよびポリアデニル
化シグナルは、好ましくは、抗体発現を意図する特定の細胞型内で機能的であるように選
択される。適当なプロモーターの例としては、サイトメガロウイルス(CMV)からのプ
ロモーター、例えば、強力なCMV即初期プロモーター、シミアンウイルス40(SV4
0)、マウス乳腺腫瘍ウイルス(MMTV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、例えば
、HIV長期反復(LTR)プロモーター、モロニーウイルス、エプスタインバーウイル
ス(EBV)、アデノウイルス(例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター(AdM
LP))、ポリオーマおよびRous Sarcoma Virus (RSV)からの
プロモーター、CMV初期エンハンサー要素、プロモーター、ニワトリβアクチン遺伝子
の第1エクソンおよび第1イントロンならびにウサギβグロビン遺伝子のスプライスアク
セプターからなる合成CAGプロモーター、ならびにアクチン、ミオシン、ヘモグロビン
、筋クレアチンおよびメタロチオネインなどの哺乳動物遺伝子からのプロモーターが挙げ
られるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、真核生物発現カセットは、CM
Vプロモーターを含む。本発明の文脈において、「CMVプロモーター」という用語は、
強力な即初期サイトメガロウイルスプロモーターを指す。
適当なポリアデニル化シグナルの例としては、ウシ成長ホルモン(BGH)ポリアデニル
化部位、SV40ポリアデニル化シグナルおよびLTRポリアデニル化シグナルが挙げら
れるが、これらに限定されない。
化部位、SV40ポリアデニル化シグナルおよびLTRポリアデニル化シグナルが挙げら
れるが、これらに限定されない。
さらに、組換え核酸配列は、1つ以上のエンハンサー配列を含むことができる。エンハン
サーは、例えば、哺乳動物アクチン、ミオシン、ヘモグロビン、筋クレアチンまたはウイ
ルスエンハンサーのエンハンサー、例えば、CMV、RSV、SV40またはEBVから
のエンハンサーであり得る。ウイルス調節エレメント、およびその配列のさらなる記述に
ついては、例えば、StinskiによるUS 5,168,062、Bellらによる
US 4,510,245、およびSchaffnerらによるUS 4,968,61
5を参照されたい。
サーは、例えば、哺乳動物アクチン、ミオシン、ヘモグロビン、筋クレアチンまたはウイ
ルスエンハンサーのエンハンサー、例えば、CMV、RSV、SV40またはEBVから
のエンハンサーであり得る。ウイルス調節エレメント、およびその配列のさらなる記述に
ついては、例えば、StinskiによるUS 5,168,062、Bellらによる
US 4,510,245、およびSchaffnerらによるUS 4,968,61
5を参照されたい。
調節配列およびコドンは一般に種依存性であるため、タンパク質産生を最大にするために
、調節配列およびコドンは、抗体発現を意図した種/細胞型において有効であるように選
択されることが望ましい。当業者は、所定の対象種において機能的である組換えDNA分
子を産生することができる。
、調節配列およびコドンは、抗体発現を意図した種/細胞型において有効であるように選
択されることが望ましい。当業者は、所定の対象種において機能的である組換えDNA分
子を産生することができる。
哺乳動物の組換え発現ベクターはまた、複製起点および選択マーカーを含むことができる
(例えば、US 4,399,216、US 4,634,665およびUS 5,17
9,017を参照のこと)。適当な選択マーカーは、G418、ピューロマイシン、ヒグ
ロマイシン、ブラスチシジン、ゼオシン/ブレオマイシンまたはメトトレキサートのよう
な薬物またはベクターが導入された宿主細胞上のグルタミンシンテターゼのような栄養要
求性を利用する選択マーカーに対する耐性を付与する遺伝子を含む。例えば、ジヒドロ葉
酸レダクターゼ(DHFR)遺伝子はメトトレキサートに対する耐性を付与し、neo遺
伝子はG418に対する耐性を付与し、Aspergillus terreus由来の
bsd遺伝子はブラスティシジンに対する耐性を付与し、ピューロマイシンN-アセチル
トランスフェラーゼはピューロマイシンに対する耐性を付与し、Sh ble遺伝子産物
はゼオシンに対する耐性を付与し、ヒグロマイシンに対する耐性は大腸菌のヒグロマイシ
ン耐性遺伝子(hygまたはhph)により付与される。DHFRまたはGlutami
ne Synthetaseのような選択可能なマーカーは、MTXおよびMSXと併用
した増幅技術にも有用である。
(例えば、US 4,399,216、US 4,634,665およびUS 5,17
9,017を参照のこと)。適当な選択マーカーは、G418、ピューロマイシン、ヒグ
ロマイシン、ブラスチシジン、ゼオシン/ブレオマイシンまたはメトトレキサートのよう
な薬物またはベクターが導入された宿主細胞上のグルタミンシンテターゼのような栄養要
求性を利用する選択マーカーに対する耐性を付与する遺伝子を含む。例えば、ジヒドロ葉
酸レダクターゼ(DHFR)遺伝子はメトトレキサートに対する耐性を付与し、neo遺
伝子はG418に対する耐性を付与し、Aspergillus terreus由来の
bsd遺伝子はブラスティシジンに対する耐性を付与し、ピューロマイシンN-アセチル
トランスフェラーゼはピューロマイシンに対する耐性を付与し、Sh ble遺伝子産物
はゼオシンに対する耐性を付与し、ヒグロマイシンに対する耐性は大腸菌のヒグロマイシ
ン耐性遺伝子(hygまたはhph)により付与される。DHFRまたはGlutami
ne Synthetaseのような選択可能なマーカーは、MTXおよびMSXと併用
した増幅技術にも有用である。
いくつかの実施形態において、重鎖および軽鎖をコードする核酸配列は、別々のベクター
に挿入される。他の実施形態では、重鎖および軽鎖をコードする核酸配列を同じベクター
に挿入する。さらに、重鎖および/または軽鎖の可変領域をコードする核酸配列は、例え
ば、全長抗体鎖、Fab断片をコードする核酸配列、またはscFvに変換することがで
きる。VLまたはVHをコードするDNA断片は、(2つのDNA断片によってコードさ
れるアミノ酸配列がフレーム内にあるように)、例えば抗体定常領域または柔軟性リンカ
ーをコードする別のDNA断片に作動的に連結することができる。一例として、scFv
をコードするポリヌクレオチド配列を作製するために、VHおよびVLをコードする核酸
は、VHおよびVL配列が、可撓性リンカーによって結合されたVLおよびVH領域を伴
って、連続する一本鎖タンパク質として発現され得るように、可撓性リンカーをコードす
る別の断片に作動可能に連結され得る(例えば、Birdら(1988) Scienc
e 242:423-426; Hustonら(1988) Procを参照のこと)
。Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883; McCaffe
rty et al., Nature (1990) 348:552-554)。ヒ
ト重鎖および軽鎖定常領域の配列は当技術分野で公知であり(例えば、Kabat, E
. A.、el.(1991) Sequences of Proteins of
Immunological Interest、第5版、U.S. Departme
nt of Health and Human Services、NIH出版物No
.91-3242)、これらの領域を包含するDNA断片を標準的なPCR増幅により得
ることができる。
に挿入される。他の実施形態では、重鎖および軽鎖をコードする核酸配列を同じベクター
に挿入する。さらに、重鎖および/または軽鎖の可変領域をコードする核酸配列は、例え
ば、全長抗体鎖、Fab断片をコードする核酸配列、またはscFvに変換することがで
きる。VLまたはVHをコードするDNA断片は、(2つのDNA断片によってコードさ
れるアミノ酸配列がフレーム内にあるように)、例えば抗体定常領域または柔軟性リンカ
ーをコードする別のDNA断片に作動的に連結することができる。一例として、scFv
をコードするポリヌクレオチド配列を作製するために、VHおよびVLをコードする核酸
は、VHおよびVL配列が、可撓性リンカーによって結合されたVLおよびVH領域を伴
って、連続する一本鎖タンパク質として発現され得るように、可撓性リンカーをコードす
る別の断片に作動可能に連結され得る(例えば、Birdら(1988) Scienc
e 242:423-426; Hustonら(1988) Procを参照のこと)
。Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883; McCaffe
rty et al., Nature (1990) 348:552-554)。ヒ
ト重鎖および軽鎖定常領域の配列は当技術分野で公知であり(例えば、Kabat, E
. A.、el.(1991) Sequences of Proteins of
Immunological Interest、第5版、U.S. Departme
nt of Health and Human Services、NIH出版物No
.91-3242)、これらの領域を包含するDNA断片を標準的なPCR増幅により得
ることができる。
特定の実施形態では、ナトリウム利尿ペプチドを含む異種性アミノ酸配列が組み込まれた
重鎖をコードする核酸配列は、配列番号82または83のいずれか1つの配列、または配
列番号82または83のいずれか1つと少なくとも80%、少なくとも85%、少なくと
も90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含む。特定のこのような実
施形態では、軽鎖をコードする核酸配列は、配列番号84の配列、またはそれと少なくと
も80%、少なくとも85%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性
を有する配列を含む。
重鎖をコードする核酸配列は、配列番号82または83のいずれか1つの配列、または配
列番号82または83のいずれか1つと少なくとも80%、少なくとも85%、少なくと
も90%または少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含む。特定のこのような実
施形態では、軽鎖をコードする核酸配列は、配列番号84の配列、またはそれと少なくと
も80%、少なくとも85%、少なくとも90%もしくは少なくとも95%の配列同一性
を有する配列を含む。
第3の局面において、本発明は、本発明による核酸または核酸の混合物を含む宿主細胞に
関する。本発明の文脈の中で、用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培
養」は、互換的に使用され、そのような細胞の子孫を含む、外因性核酸が導入された細胞
を指し、宿主細胞は、「形質転換体」、「形質転換細胞」、「トランスフェクション細胞
」、「トランスフェクション細胞」、および「形質導入細胞」を含み、それらは、継代数
に関係なく、一次形質転換/トランスフェクション/形質導入細胞およびそれに由来する
子孫を含む。子孫は、親細胞に対する核酸含量において完全に同一ではなくてもよく、構
成される外因性核酸は突然変異を含んでいてもよい。本明細書には、元来形質転換された
細胞においてスクリーニングされた、または選択されたのと同じ機能または生物学的活性
を有する突然変異体子孫が含まれる。
関する。本発明の文脈の中で、用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培
養」は、互換的に使用され、そのような細胞の子孫を含む、外因性核酸が導入された細胞
を指し、宿主細胞は、「形質転換体」、「形質転換細胞」、「トランスフェクション細胞
」、「トランスフェクション細胞」、および「形質導入細胞」を含み、それらは、継代数
に関係なく、一次形質転換/トランスフェクション/形質導入細胞およびそれに由来する
子孫を含む。子孫は、親細胞に対する核酸含量において完全に同一ではなくてもよく、構
成される外因性核酸は突然変異を含んでいてもよい。本明細書には、元来形質転換された
細胞においてスクリーニングされた、または選択されたのと同じ機能または生物学的活性
を有する突然変異体子孫が含まれる。
宿主細胞への発現ベクターのトランスフェクションは、エレクトロポレーション、ヌクレ
オフェクション、カルシウム-リン酸沈殿、リポフェクション、ポリエチレンイミン(P
EI)ベースのトランスフェクションおよびDEAE-デキストラントランスフェクショ
ンのようなポリカチオンベースのトランスフェクションのような標準的な技術を用いて実
施することができる。
オフェクション、カルシウム-リン酸沈殿、リポフェクション、ポリエチレンイミン(P
EI)ベースのトランスフェクションおよびDEAE-デキストラントランスフェクショ
ンのようなポリカチオンベースのトランスフェクションのような標準的な技術を用いて実
施することができる。
適当な宿主細胞は、原核細胞および真核細胞を含む。原核生物宿主細胞の例は、例えば細
菌であり、限定されるわけではないが、Escherichia coli、Bacil
lus subtilis、Salmonella typhimurium、およびP
seudomonas、Streptomyces、およびStaphylococcu
s属内の種々の種を含む。
菌であり、限定されるわけではないが、Escherichia coli、Bacil
lus subtilis、Salmonella typhimurium、およびP
seudomonas、Streptomyces、およびStaphylococcu
s属内の種々の種を含む。
真核生物宿主細胞の非限定的な例としては、酵母、昆虫および昆虫細胞、植物および植物
細胞、トランスジェニック動物および哺乳動物細胞が挙げられる。抗体発現のための適当
な哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)、例えば、CHO-
K1、CHO-S、CHO-K1SV(例えばR. J. KaufmanおよびP.
A. Sharp (1982) Mol.Biol.159:601-621に記載された
DHFR選択マーカーと共に使用される、UrlaubおよびChasin、(1980
) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-4220および
Urlaubら、Cell.1983 Jun;33(2):405-12、に記載され
ているdhfrCHO細胞;およびFanら、Biotechnol Bioeng.2
012 Apr;109(4):1007-15に例示される他のノックアウト細胞を含
む)、NS0骨髄腫細胞、COS細胞、HEK293細胞、HKB11細胞、BHK21
細胞、CAP細胞、EB66細胞およびSP2細胞を含む。
細胞、トランスジェニック動物および哺乳動物細胞が挙げられる。抗体発現のための適当
な哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞)、例えば、CHO-
K1、CHO-S、CHO-K1SV(例えばR. J. KaufmanおよびP.
A. Sharp (1982) Mol.Biol.159:601-621に記載された
DHFR選択マーカーと共に使用される、UrlaubおよびChasin、(1980
) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-4220および
Urlaubら、Cell.1983 Jun;33(2):405-12、に記載され
ているdhfrCHO細胞;およびFanら、Biotechnol Bioeng.2
012 Apr;109(4):1007-15に例示される他のノックアウト細胞を含
む)、NS0骨髄腫細胞、COS細胞、HEK293細胞、HKB11細胞、BHK21
細胞、CAP細胞、EB66細胞およびSP2細胞を含む。
発現はまた、HEK293、HEK293T、HEK293-EBNA、HEK293E
、HEK293-6E、HEK293-Freestyle、HKB11、Expi29
3F、293EBNALT75、CHO Freestyle、CHO-S、CHO-K
1、CHO-K1SV、CHOEBNALT85、CHOS-XE、CHO-3E7また
はCAP-T細胞(例えば、Durocherら、Nucleic Acids Res
. 2002 Jan 15;30(2):E9)などの発現系において一過性または半
安定であってもよい。
、HEK293-6E、HEK293-Freestyle、HKB11、Expi29
3F、293EBNALT75、CHO Freestyle、CHO-S、CHO-K
1、CHO-K1SV、CHOEBNALT85、CHOS-XE、CHO-3E7また
はCAP-T細胞(例えば、Durocherら、Nucleic Acids Res
. 2002 Jan 15;30(2):E9)などの発現系において一過性または半
安定であってもよい。
第4の局面において、本発明は、本発明に従う宿主細胞を培養することを含む、抗体また
はその断片を産生するためのプロセスに関する。特に、本発明の宿主細胞は、抗体または
その断片の発現に適した条件下で培養される。
はその断片を産生するためのプロセスに関する。特に、本発明の宿主細胞は、抗体または
その断片の発現に適した条件下で培養される。
抗体発現は、構成的であっても、調節されていてもよい(例えば、誘導性)。誘導性抗体
発現のために、本発明による宿主細胞は、典型的には、適切な細胞密度まで増殖された後
、適切な手段(例えば、温度シフトまたはテトラサイクリン系と組み合わせたテトラサイ
クリンのような小分子誘導物質の添加または除去のような化学的誘導)による選択された
プロモーターの脱抑制/誘導、および宿主細胞のさらなる期間の培養によって、選択され
たプロモーターの脱抑制/誘導が起こる。
発現のために、本発明による宿主細胞は、典型的には、適切な細胞密度まで増殖された後
、適切な手段(例えば、温度シフトまたはテトラサイクリン系と組み合わせたテトラサイ
クリンのような小分子誘導物質の添加または除去のような化学的誘導)による選択された
プロモーターの脱抑制/誘導、および宿主細胞のさらなる期間の培養によって、選択され
たプロモーターの脱抑制/誘導が起こる。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片を産生するための工程は、宿主細
胞培養物から抗体またはその断片を回収する工程をさらに含む。細胞は、例えば、遠心分
離によって回収され、物理的または化学的手段によって破壊され、抗体またはその断片は
、得られた粗抽出物からさらに精製され得る。いくつかの実施形態において、発現ベクタ
ーは、発現された抗体またはその断片が、宿主細胞が増殖される培地中に分泌されるよう
に設計される。その場合、標準的なタンパク質精製法を用いて、抗体またはその断片を培
地から直接回収することができる。
胞培養物から抗体またはその断片を回収する工程をさらに含む。細胞は、例えば、遠心分
離によって回収され、物理的または化学的手段によって破壊され、抗体またはその断片は
、得られた粗抽出物からさらに精製され得る。いくつかの実施形態において、発現ベクタ
ーは、発現された抗体またはその断片が、宿主細胞が増殖される培地中に分泌されるよう
に設計される。その場合、標準的なタンパク質精製法を用いて、抗体またはその断片を培
地から直接回収することができる。
特定の実施形態において、本発明による方法は、回収された抗体またはその断片を精製す
る工程をさらに含む。特に、抗体は、例えば分析クロマトグラフィーによって、またはS
DS-キャピラリーゲル電気泳動(例えば、カリパーLabChip GXII、GX
90またはバイオラッドバイオアナライザー装置上)によって、90%を超えるように精
製され、より詳細には、精製は、少なくとも約92.5%、95%、98%または99%
の抗体均一性をもたらす;または代替的に、抗体は、(2)N末端または内部アミノ酸配
列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度まで、または(3)クーマシーブルーまた
は好ましくは銀染色を用いる還元または非還元条件下でのSDS-PAGEによる均一性
まで、精製される。
る工程をさらに含む。特に、抗体は、例えば分析クロマトグラフィーによって、またはS
DS-キャピラリーゲル電気泳動(例えば、カリパーLabChip GXII、GX
90またはバイオラッドバイオアナライザー装置上)によって、90%を超えるように精
製され、より詳細には、精製は、少なくとも約92.5%、95%、98%または99%
の抗体均一性をもたらす;または代替的に、抗体は、(2)N末端または内部アミノ酸配
列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度まで、または(3)クーマシーブルーまた
は好ましくは銀染色を用いる還元または非還元条件下でのSDS-PAGEによる均一性
まで、精製される。
本発明による抗体またはその断片は、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、
プロテインAクロマトグラフィー、プロテインGクロマトグラフィー、サイズ排除クロマ
トグラフィー、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホ-セルロースク
ロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフ
ィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを
含むが、これらに限定されない、よく知られた方法により、組換え細胞培養物から回収お
よび精製することができる。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)は、精製にも
使用することができる(例えば、Colligan、Current Protocol
s in Immunology、またはCurrent Protocols in
Protein Science、John Wiley & Sons、NY、N.Y
.、(1997~2001)、例えば、第1、4、6、8、9、10章)。
プロテインAクロマトグラフィー、プロテインGクロマトグラフィー、サイズ排除クロマ
トグラフィー、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホ-セルロースク
ロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフ
ィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを
含むが、これらに限定されない、よく知られた方法により、組換え細胞培養物から回収お
よび精製することができる。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)は、精製にも
使用することができる(例えば、Colligan、Current Protocol
s in Immunology、またはCurrent Protocols in
Protein Science、John Wiley & Sons、NY、N.Y
.、(1997~2001)、例えば、第1、4、6、8、9、10章)。
第5の局面において、本発明は、本発明による抗体またはその断片を含む組成物に関する
。特に、本発明による組成物は、治療方法に使用するのに適した医薬組成物であり、本発
明による抗体またはその断片は、意図された目的、すなわち特定の病態の予防または治療
を達成するのに有効な量で含まれる。
。特に、本発明による組成物は、治療方法に使用するのに適した医薬組成物であり、本発
明による抗体またはその断片は、意図された目的、すなわち特定の病態の予防または治療
を達成するのに有効な量で含まれる。
前記組成物は、任意に、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。本発
明の文脈において、「賦形剤」という用語は、薬剤の活性成分と並んで処方される天然ま
たは合成物質を指す。適切な賦形剤は、付着防止剤、結合剤、結合剤、崩壊剤、香料、香
料、潤滑剤、滑走剤、収着剤、保存剤および甘味剤を含む。薬学的に許容される賦形剤の
具体例は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、および水を含むが、これらに
限定されない。本発明の文脈において、「薬学的に許容される」という用語は、生理学的
に許容され、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与された場合に典型的には好ましくない反応
を生じない、医薬組成物の分子実体および他の成分を指す。「薬学的に許容される」とい
う用語は、哺乳動物、およびより詳細にはヒトに使用するために連邦または州の規制当局
によって承認されたか、または米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局に列挙
されている。
明の文脈において、「賦形剤」という用語は、薬剤の活性成分と並んで処方される天然ま
たは合成物質を指す。適切な賦形剤は、付着防止剤、結合剤、結合剤、崩壊剤、香料、香
料、潤滑剤、滑走剤、収着剤、保存剤および甘味剤を含む。薬学的に許容される賦形剤の
具体例は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、および水を含むが、これらに
限定されない。本発明の文脈において、「薬学的に許容される」という用語は、生理学的
に許容され、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与された場合に典型的には好ましくない反応
を生じない、医薬組成物の分子実体および他の成分を指す。「薬学的に許容される」とい
う用語は、哺乳動物、およびより詳細にはヒトに使用するために連邦または州の規制当局
によって承認されたか、または米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局に列挙
されている。
本発明による組成物は、1つ以上のさらなる治療活性剤をさらに含み得る。
薬学的組成物は、溶液、懸濁液、腸溶コーティングされたカプセル、凍結乾燥粉末、また
は意図される使用に適した任意の他の形態であり得る。
薬学的組成物は、溶液、懸濁液、腸溶コーティングされたカプセル、凍結乾燥粉末、また
は意図される使用に適した任意の他の形態であり得る。
経口投与のための医薬組成物は、経口投与に適した用量で、当技術分野で周知の医薬上許
容される賦形剤を使用して製剤化することができる。このような賦形剤は、医薬組成物が
、患者による摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、ス
ラリー、懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。
容される賦形剤を使用して製剤化することができる。このような賦形剤は、医薬組成物が
、患者による摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、ス
ラリー、懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。
経口使用のための医薬調製物は、活性化合物と固体賦形剤との組み合わせ、任意に得られ
た混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって、所望であれば適切な助剤を添
加した後に、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤
は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類;トウモロ
コシ、小麦、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン;メチル-セルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムな
どのセルロース;およびアラビアおよびトラガカントを含むガム;ならびにゼラチンおよ
びコラーゲンなどのタンパク質などの炭水化物またはタンパク質充填剤である。所望であ
れば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸
ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
た混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって、所望であれば適切な助剤を添
加した後に、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤
は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類;トウモロ
コシ、小麦、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン;メチル-セルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムな
どのセルロース;およびアラビアおよびトラガカントを含むガム;ならびにゼラチンおよ
びコラーゲンなどのタンパク質などの炭水化物またはタンパク質充填剤である。所望であ
れば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸
ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
糖衣錠コアには、濃縮糖液のような適切なコーティングを設けることができ、濃縮糖液に
は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリ
コールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒
混合物が含まれていてもよい。色素または色素は、製品の同定のため、または活性化合物
の量、すなわち投与量の特徴を明らかにするために、錠剤またはドラジーコーティングに
添加することができる。
は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリ
コールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒
混合物が含まれていてもよい。色素または色素は、製品の同定のため、または活性化合物
の量、すなわち投与量の特徴を明らかにするために、錠剤またはドラジーコーティングに
添加することができる。
経口的に使用できる薬学的製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、な
らびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのようなコーティングで作られた
軟らかく密封されたカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースまた
はデンプンのような充填剤または結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤、および任意に安定剤と混合された活性成分を含むことができる。柔らかいカプ
セルでは、活性化合物は、安定剤があるなしにかかわらず、脂肪油、液体パラフィン、液
体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解或いは懸濁される。
らびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのようなコーティングで作られた
軟らかく密封されたカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースまた
はデンプンのような充填剤または結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤、および任意に安定剤と混合された活性成分を含むことができる。柔らかいカプ
セルでは、活性化合物は、安定剤があるなしにかかわらず、脂肪油、液体パラフィン、液
体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解或いは懸濁される。
非経口投与用の医薬製剤には、治療活性剤の水溶液が含まれる。注射のために、本発明の
医薬組成物は、水溶液中、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理学的に
緩衝化された生理食塩水などの生理学的に適合性の緩衝液中に製剤化され得る。水性注射
懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン
など、懸濁液の粘度を高める物質が含まれることがある。さらに、活性剤の懸濁液は、適
当な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親脂性溶媒またはビヒクルには
ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪
酸エステル、またはリポソームが包含される。任意に、懸濁液はまた、高度に濃縮された
溶液の調製を可能にするために、治療活性剤の溶解度を増加させる適切な安定剤または剤
を含有してもよい。
医薬組成物は、水溶液中、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理学的に
緩衝化された生理食塩水などの生理学的に適合性の緩衝液中に製剤化され得る。水性注射
懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン
など、懸濁液の粘度を高める物質が含まれることがある。さらに、活性剤の懸濁液は、適
当な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親脂性溶媒またはビヒクルには
ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪
酸エステル、またはリポソームが包含される。任意に、懸濁液はまた、高度に濃縮された
溶液の調製を可能にするために、治療活性剤の溶解度を増加させる適切な安定剤または剤
を含有してもよい。
局所投与または経鼻投与では、浸透すべき特定のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する
。このような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。
。このような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジーメイク、レビゲーション、
乳化、封入または凍結乾燥プロセスによって、当技術分野で公知の方法で製造することが
できる。
乳化、封入または凍結乾燥プロセスによって、当技術分野で公知の方法で製造することが
できる。
医薬組成物は、塩として提供することができ、酸で形成することができ、これには、塩酸
、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが含まれるが、これらに限定され
ない。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒により溶けやす
い傾向がある。他の場合では、好適な調製物は、使用前に緩衝液と併用されるpH範囲4
.5~7.5で、1mM~50mMのヒスチジン、0.1~2%のスクロース、2~7%
のマンニトール中の凍結乾燥粉末であってもよい。
、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが含まれるが、これらに限定され
ない。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒により溶けやす
い傾向がある。他の場合では、好適な調製物は、使用前に緩衝液と併用されるpH範囲4
.5~7.5で、1mM~50mMのヒスチジン、0.1~2%のスクロース、2~7%
のマンニトール中の凍結乾燥粉末であってもよい。
製剤化および投与の技術に関する詳細は、Remington’s Pharmaceu
tical Sciences (Ed. Maack Publishing Co,
Easton, Pa.)の最新版に見出される。
tical Sciences (Ed. Maack Publishing Co,
Easton, Pa.)の最新版に見出される。
本発明による抗体またはその断片を含む医薬組成物の調製後、適当な容器に入れ、適応状
態の治療のために標識することができる。本発明による抗体または断片の投与のために、
そのような標識は、投与の量、頻度および方法を含むであろう。
態の治療のために標識することができる。本発明による抗体または断片の投与のために、
そのような標識は、投与の量、頻度および方法を含むであろう。
本発明はさらに、本発明による前記組成物の成分の1つまたは複数を充填した1つまたは
複数の容器を含む医薬パックおよびキットを提供する。このような容器に関連する通知は
、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定さ
れた様式によるものであり、人の管理のための当該製品の製造、使用または販売の当局に
よる承認を反映するものである。
複数の容器を含む医薬パックおよびキットを提供する。このような容器に関連する通知は
、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定さ
れた様式によるものであり、人の管理のための当該製品の製造、使用または販売の当局に
よる承認を反映するものである。
第6の態様では、本発明は、治療のための方法に使用するための、本発明に従う抗体また
はその断片、または本発明に従う組成物に関する。
特に、このような治療方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明による抗体
またはその断片を投与することを含む。被験体は、ヒトまたはヒト以外の動物(例えば、
ウサギ、ラット、マウス、イヌ、サルまたは他の下位霊長類)であってもよい。
はその断片、または本発明に従う組成物に関する。
特に、このような治療方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明による抗体
またはその断片を投与することを含む。被験体は、ヒトまたはヒト以外の動物(例えば、
ウサギ、ラット、マウス、イヌ、サルまたは他の下位霊長類)であってもよい。
本発明の文脈の中で、用語「治療的有効量」は、単回投与として、または複数回投与計画
に従って、単独で、または他の薬剤との併用で、本発明に記載される疾患および疾患のい
ずれかの疾患症状を予防または軽減するのに十分な本発明による抗体またはその断片の量
と定義され、特定の実施形態では、前記「治療的有効量」は毒性学的に忍容可能である。
実効線量の決定は、当業者の能力の範囲内で十分である。治療上有効な量の治療薬は、通
常、年齢、体重、性別および病態、時間、投与の頻度および経路、薬物の組合せ、ならび
に治療される障害の性質などの特定の患者特性に大きく依存する。抗体の一般的な投与量
は、投与経路に依存して、0.1~100,000マイクログラムであり、総投与量約1
0gまでである。
に従って、単独で、または他の薬剤との併用で、本発明に記載される疾患および疾患のい
ずれかの疾患症状を予防または軽減するのに十分な本発明による抗体またはその断片の量
と定義され、特定の実施形態では、前記「治療的有効量」は毒性学的に忍容可能である。
実効線量の決定は、当業者の能力の範囲内で十分である。治療上有効な量の治療薬は、通
常、年齢、体重、性別および病態、時間、投与の頻度および経路、薬物の組合せ、ならび
に治療される障害の性質などの特定の患者特性に大きく依存する。抗体の一般的な投与量
は、投与経路に依存して、0.1~100,000マイクログラムであり、総投与量約1
0gまでである。
その決定のための一般的なガイダンスは、例えば、International Con
ference on Harmonizationの出版物および「REMINGTO
N’S PHARMACEUTICAL SCIENCE」の第27章および第28章p
p. 484-528(第18版、Alfonso R. Gennaro, Ed.、
Easton, Pa.: Mack Pub. Co.、 1990)に見ることがで
きる。より具体的には、治療上有効な量を決定することは、当該技術分野でよく知られて
おり、前述の参考文献に見出されている方法を用いて決定することができる薬剤の毒性お
よび有効性などの因子に依存するであろう。簡単に言えば、治療薬の治療的有効性および
毒性は、細胞培養アッセイにおいて、または動物モデルにおいて、例えば、それぞれED
50(集団の50%において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%に対し
て致死的な用量)として決定され得る。ED50とLD50の間の用量比が治療指数であ
る。
ference on Harmonizationの出版物および「REMINGTO
N’S PHARMACEUTICAL SCIENCE」の第27章および第28章p
p. 484-528(第18版、Alfonso R. Gennaro, Ed.、
Easton, Pa.: Mack Pub. Co.、 1990)に見ることがで
きる。より具体的には、治療上有効な量を決定することは、当該技術分野でよく知られて
おり、前述の参考文献に見出されている方法を用いて決定することができる薬剤の毒性お
よび有効性などの因子に依存するであろう。簡単に言えば、治療薬の治療的有効性および
毒性は、細胞培養アッセイにおいて、または動物モデルにおいて、例えば、それぞれED
50(集団の50%において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%に対し
て致死的な用量)として決定され得る。ED50とLD50の間の用量比が治療指数であ
る。
本発明による抗体またはその断片は、心血管、腎臓、肺、骨格、眼、血栓塞栓性および線
維性疾患および障害、小人症、軟骨形成不全症ならびに他のcGMP関連および/または
ナトリウム利尿ペプチド応答性障害の治療および/または予防に適している。したがって
、特定の実施形態では、抗体またはその断片は、これらの障害および疾患のいずれか1つ
またはそれらの任意の組み合わせの治療および/または予防に使用する。
維性疾患および障害、小人症、軟骨形成不全症ならびに他のcGMP関連および/または
ナトリウム利尿ペプチド応答性障害の治療および/または予防に適している。したがって
、特定の実施形態では、抗体またはその断片は、これらの障害および疾患のいずれか1つ
またはそれらの任意の組み合わせの治療および/または予防に使用する。
従って、本発明による抗体またはその断片は、心血管障害、例えば、動脈性および肺性高
血圧症、抵抗性および難治性高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、閉塞性細
気管支炎症候群(BOS)、腫瘍関連および腫瘍性疾患、移植片対宿主病、鎌状赤血球症
、安定および不安定狭心症、抹消および心血管疾患、不整脈、心房および心室の不整脈お
よび伝導障害、例えば、I~III度の房室ブロック(ABブロックI~III)、上室
性頻脈性不整脈、心房粗動、心室粗動、心室性頻脈、トルサード・ド・ポワント頻脈、心
房および心室性期外収縮、房室接合部性期外収縮、洞不全症候群、卒倒、房室結節再入頻
拍、Wolff-Parkinson-White症候群、急性冠症候群(ACS)、自
己免疫性心疾患(心膜炎、心内膜炎、大動脈炎、心筋症)、心原性ショック、敗血症性シ
ョックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー 心筋梗塞(
心室性期外収縮(PVC))の治療および/または予防、血栓塞栓疾患および心筋虚血、
心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈
および末梢動脈の攣縮、肺水腫、腎浮腫または心不全に起因する浮腫、末梢循環障害、再
潅流障害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋機能不全、内皮障害の治療お
よび/または予防、再狭窄、例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術(PTA)、経
皮的冠動脈形成術(PTCA)、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄また、微小血管
および大血管の障害(血管炎)、フィブリノーゲンおよび低密度リポ蛋白質(LDL)の
濃度の上昇、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI-1)の濃度の上昇の予防、
ならびに勃起不全および女性の性機能不全の治療および/または予防のための医薬におい
て使用し得る。
血圧症、抵抗性および難治性高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、閉塞性細
気管支炎症候群(BOS)、腫瘍関連および腫瘍性疾患、移植片対宿主病、鎌状赤血球症
、安定および不安定狭心症、抹消および心血管疾患、不整脈、心房および心室の不整脈お
よび伝導障害、例えば、I~III度の房室ブロック(ABブロックI~III)、上室
性頻脈性不整脈、心房粗動、心室粗動、心室性頻脈、トルサード・ド・ポワント頻脈、心
房および心室性期外収縮、房室接合部性期外収縮、洞不全症候群、卒倒、房室結節再入頻
拍、Wolff-Parkinson-White症候群、急性冠症候群(ACS)、自
己免疫性心疾患(心膜炎、心内膜炎、大動脈炎、心筋症)、心原性ショック、敗血症性シ
ョックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー 心筋梗塞(
心室性期外収縮(PVC))の治療および/または予防、血栓塞栓疾患および心筋虚血、
心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈
および末梢動脈の攣縮、肺水腫、腎浮腫または心不全に起因する浮腫、末梢循環障害、再
潅流障害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋機能不全、内皮障害の治療お
よび/または予防、再狭窄、例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術(PTA)、経
皮的冠動脈形成術(PTCA)、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄また、微小血管
および大血管の障害(血管炎)、フィブリノーゲンおよび低密度リポ蛋白質(LDL)の
濃度の上昇、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI-1)の濃度の上昇の予防、
ならびに勃起不全および女性の性機能不全の治療および/または予防のための医薬におい
て使用し得る。
本発明に関連して、「心不全」という用語は、急性および慢性型の両方の心不全を含み、
また、より具体的あるいは関連した疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心
不全、全体的な心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先
天性心疾患、心臓弁欠損に関連する心不全、僧帽弁狭窄、大動脈弁狭窄、大動脈弁不全、
三尖弁閉鎖狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁閉鎖狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合心臓弁欠
損、心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール
性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全、ならびに収縮期心不全、駆出率が保たれた心不
全(HFpEF)、駆出率が低下した心不全(HFrEF)、および既存の慢性心不全の
悪化の急性期(心不全の悪化)も含む。
また、より具体的あるいは関連した疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心
不全、全体的な心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先
天性心疾患、心臓弁欠損に関連する心不全、僧帽弁狭窄、大動脈弁狭窄、大動脈弁不全、
三尖弁閉鎖狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁閉鎖狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合心臓弁欠
損、心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール
性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全、ならびに収縮期心不全、駆出率が保たれた心不
全(HFpEF)、駆出率が低下した心不全(HFrEF)、および既存の慢性心不全の
悪化の急性期(心不全の悪化)も含む。
さらに、本発明による抗体またはその断片は、動脈硬化、末梢動脈疾患(PAD)、脂質
代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステ
ロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール弛緩症、黄色腫症、タンジエ病、脂肪蓄
積症、肥満症および複合高脂血症およびメタボリックシンドロームの治療および/または
予防にも使用することができる。
代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステ
ロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール弛緩症、黄色腫症、タンジエ病、脂肪蓄
積症、肥満症および複合高脂血症およびメタボリックシンドロームの治療および/または
予防にも使用することができる。
本発明による抗体またはその断片は、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経障害、糖
尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、
紅斑症、爪真菌症、リウマチ性疾患の一次および二次レイノー現象の治療および/または
予防、ならびに創傷治癒促進のために追加的に使用することができる。
尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、
紅斑症、爪真菌症、リウマチ性疾患の一次および二次レイノー現象の治療および/または
予防、ならびに創傷治癒促進のために追加的に使用することができる。
本発明による抗体またはその断片はまた、泌尿器疾患、例えば良性前立腺症候群(BPS
)、良性前立腺過形成(BPH)、良性前立腺肥大(BPE)、膀胱頸部閉塞(BOO)
、下部尿路症候群(LUTS、Feline Urological Syndrome
(FUS)を含む)、神経因性過活動膀胱(OAB)および(IC)を含む泌尿生殖器
系の障害、失禁(UI)、例えば混合性尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流
性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盤痛、男女泌尿生殖器系の器官の良性
および悪性障害を治療するのに適している。
)、良性前立腺過形成(BPH)、良性前立腺肥大(BPE)、膀胱頸部閉塞(BOO)
、下部尿路症候群(LUTS、Feline Urological Syndrome
(FUS)を含む)、神経因性過活動膀胱(OAB)および(IC)を含む泌尿生殖器
系の障害、失禁(UI)、例えば混合性尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流
性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盤痛、男女泌尿生殖器系の器官の良性
および悪性障害を治療するのに適している。
本発明による抗体またはその断片はまた、腎障害、特に急性および慢性腎不全および急性
および慢性腎不全の治療および/または予防にも適している。本発明に関連して、用語「
腎不全」は、腎不全の急性および慢性の症状の両方を包含し、また、基礎的または関連性
腎疾患、例えば、腎低灌流、透析内低血圧、、閉塞性尿路症、糸球体症、糸球体腎炎、急
性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎症
、腎炎、腎移植拒絶および免疫複合体誘発性腎障害などの免疫性腎障害、毒性物質によっ
て誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎
盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、並びに、例えば、クレアチニンおよび/
または水の排泄の異常な減少、尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中
濃度の異常な上昇、腎酵素例えばグルタミルシンテターゼの活性の変化、尿浸透圧または
尿量の変化、微量アルブミン尿の上昇、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変
、尿細管拡張、高リン血症、および/または透析の必要性などの診断的に特徴づけられる
ネフローゼ症候群を包含する。
および慢性腎不全の治療および/または予防にも適している。本発明に関連して、用語「
腎不全」は、腎不全の急性および慢性の症状の両方を包含し、また、基礎的または関連性
腎疾患、例えば、腎低灌流、透析内低血圧、、閉塞性尿路症、糸球体症、糸球体腎炎、急
性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎症
、腎炎、腎移植拒絶および免疫複合体誘発性腎障害などの免疫性腎障害、毒性物質によっ
て誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎
盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、並びに、例えば、クレアチニンおよび/
または水の排泄の異常な減少、尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中
濃度の異常な上昇、腎酵素例えばグルタミルシンテターゼの活性の変化、尿浸透圧または
尿量の変化、微量アルブミン尿の上昇、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変
、尿細管拡張、高リン血症、および/または透析の必要性などの診断的に特徴づけられる
ネフローゼ症候群を包含する。
本発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害(
例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症)および骨および炭水化物代謝の障害の治療
および/または予防のための本発明による抗体またはその断片の使用を包含する。
さらに、本発明による抗体またはその断片は、喘息性疾患、肺動脈高血圧症(PAH)お
よび左心疾患を含む他の形態の肺高血圧症(PH)、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓
症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症関連肺高血圧症、慢性閉
塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α
-1-アンチトリプシン欠損症(AATD)、肺線維症、肺気腫(例えば、タバコの煙に
よって誘発される肺気腫)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、嚢胞性線維症(CF)
の治療および/または予防にも適している。
例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症)および骨および炭水化物代謝の障害の治療
および/または予防のための本発明による抗体またはその断片の使用を包含する。
さらに、本発明による抗体またはその断片は、喘息性疾患、肺動脈高血圧症(PAH)お
よび左心疾患を含む他の形態の肺高血圧症(PH)、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓
症(CTEPH)、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症関連肺高血圧症、慢性閉
塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α
-1-アンチトリプシン欠損症(AATD)、肺線維症、肺気腫(例えば、タバコの煙に
よって誘発される肺気腫)、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)、嚢胞性線維症(CF)
の治療および/または予防にも適している。
本発明による抗体またはその断片は、NO/cGMP系の障害を特徴とする中枢神経系障
害の制御にも適している。特に、軽度の認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、脳血
管性認知症、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後頭蓋脳外傷、
学習および記憶の問題を有する小児における全般的集中障害、アルツハイマー病、レビー
小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性
核麻痺、皮質基底核変性症(ALS)、ハンチントン病、脱髄、視床変性症、クロイツフ
ェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病
などの状況/症候群に関連して起こる知覚、集中力または記憶力の改善に適してい。また
、不安、緊張および抑うつの状態、CNS関連性機能障害および睡眠障害などの中枢神経
系障害の治療および/または予防、ならびに食物、刺激剤および嗜癖性物質の摂取の病理
学的障害の制御にも適している。
害の制御にも適している。特に、軽度の認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、脳血
管性認知症、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後頭蓋脳外傷、
学習および記憶の問題を有する小児における全般的集中障害、アルツハイマー病、レビー
小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性
核麻痺、皮質基底核変性症(ALS)、ハンチントン病、脱髄、視床変性症、クロイツフ
ェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病
などの状況/症候群に関連して起こる知覚、集中力または記憶力の改善に適してい。また
、不安、緊張および抑うつの状態、CNS関連性機能障害および睡眠障害などの中枢神経
系障害の治療および/または予防、ならびに食物、刺激剤および嗜癖性物質の摂取の病理
学的障害の制御にも適している。
本発明による抗体またはその断片は、さらに、脳血流を制御するのに適しており、したが
って、片頭痛を制御するのに有効な薬剤を表している。また、脳卒中、脳虚血、頭蓋脳外
傷等の脳梗塞(脳卒中)後遺症(Apoplexia cerebri)の予防やコント
ロールにも適している。痛みや耳鳴りの状態のコントロールにも使用することができる。
って、片頭痛を制御するのに有効な薬剤を表している。また、脳卒中、脳虚血、頭蓋脳外
傷等の脳梗塞(脳卒中)後遺症(Apoplexia cerebri)の予防やコント
ロールにも適している。痛みや耳鳴りの状態のコントロールにも使用することができる。
さらに、本発明による抗体または断片は抗炎症作用を有し、したがって敗血症(SIRS
)、多臓器不全(MODS、MOF)、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症(IBD、クロー
ン病、UC)、膵炎、腹膜炎、リウマチ性疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の治
療および/または予防のための抗炎症剤として使用することができる。
)、多臓器不全(MODS、MOF)、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症(IBD、クロー
ン病、UC)、膵炎、腹膜炎、リウマチ性疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の治
療および/または予防のための抗炎症剤として使用することができる。
さらに、本発明による抗体またはその断片は、自己免疫疾患の治療および/または予防に
も使用することができる。
も使用することができる。
抗体またはその断片はまた、内部臓器、例えば、肺、心臓、腎臓、生殖系、骨髄および特
に肝臓の線維性障害の治療および/または予防、ならびに皮膚線維症および線維性眼障害
の予防にも適している。本発明に関連して、線維性障害という用語は、特に以下の用語を
含む:肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症
、糖尿病に起因する線維性障害、子宮筋腫、子宮内膜症、骨髄線維症および類似の線維性
障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕化(外科的処置に続く)、ナエビ、糖
尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害(例えば、サルコイドーシス)
。
に肝臓の線維性障害の治療および/または予防、ならびに皮膚線維症および線維性眼障害
の予防にも適している。本発明に関連して、線維性障害という用語は、特に以下の用語を
含む:肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症
、糖尿病に起因する線維性障害、子宮筋腫、子宮内膜症、骨髄線維症および類似の線維性
障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕化(外科的処置に続く)、ナエビ、糖
尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害(例えば、サルコイドーシス)
。
本発明による抗体またはその断片は、例えば緑内障手術の結果として、術後瘢痕化を制御
するのにも適している。
するのにも適している。
本発明による抗体またはその断片は、同様に加齢および角化皮膚のために美容的に使用す
ることができる。
ることができる。
さらに、本発明による抗体またはその断片は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃
不全麻痺の治療および/または予防に適している。
不全麻痺の治療および/または予防に適している。
本発明による抗体またはその断片はさらに、ナトリウム利尿ペプチドに反応する眼疾患、
網膜障害、原発開放隅角緑内障(POAG)を含む緑内障、閉塞隅角緑内障、および先天
性/発達緑内障を含む緑内障、網膜症、眼外傷、視神経症、高眼圧症、眼圧上昇、糖尿病
性網膜症、黄斑変性症(AMD)、加齢性眼疾患、黄斑浮腫、強膜炎、ブドウ膜炎、ドラ
イアイ、角膜上皮擦過傷、角膜潰瘍などの眼疾患の治療および/または予防に適している
。
網膜障害、原発開放隅角緑内障(POAG)を含む緑内障、閉塞隅角緑内障、および先天
性/発達緑内障を含む緑内障、網膜症、眼外傷、視神経症、高眼圧症、眼圧上昇、糖尿病
性網膜症、黄斑変性症(AMD)、加齢性眼疾患、黄斑浮腫、強膜炎、ブドウ膜炎、ドラ
イアイ、角膜上皮擦過傷、角膜潰瘍などの眼疾患の治療および/または予防に適している
。
さらに、本発明による抗体またはその断片は、ナトリウム利尿ペプチドに反応する骨およ
び軟骨疾患、関節炎、軟骨組織の変性疾患、変形性関節症、軟骨変性、骨折、骨格形成異
常、軟骨形成不全症、軟骨形成不全症、骨粗鬆症、骨形成不全症、骨Paget病(PD
B)、代謝性骨疾患、加齢性骨疾患、骨髄炎、骨壊死、くる病、骨軟化症、成長板損傷お
よび疾患、ならびに関節および骨置換関連欠損、マルファン症候群、スポーツ損傷、筋ジ
ストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの骨および軟骨疾患の治療に適して
いる。
び軟骨疾患、関節炎、軟骨組織の変性疾患、変形性関節症、軟骨変性、骨折、骨格形成異
常、軟骨形成不全症、軟骨形成不全症、骨粗鬆症、骨形成不全症、骨Paget病(PD
B)、代謝性骨疾患、加齢性骨疾患、骨髄炎、骨壊死、くる病、骨軟化症、成長板損傷お
よび疾患、ならびに関節および骨置換関連欠損、マルファン症候群、スポーツ損傷、筋ジ
ストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの骨および軟骨疾患の治療に適して
いる。
したがって、別の態様では、本発明は、疾患、特に上述の疾患の治療および/または予防
のための本発明による抗体またはその断片の使用に関する。
のための本発明による抗体またはその断片の使用に関する。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、心不全、狭心症、高血圧、肺
高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害、骨格および骨障害、眼
障害および動脈硬化の治療および/または予防のための方法において使用するためのもの
である。
高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害、骨格および骨障害、眼
障害および動脈硬化の治療および/または予防のための方法において使用するためのもの
である。
別の態様では、本発明は、疾患、特に前述の疾患の治療および/または予防のための薬剤
の製造のための本発明による抗体またはその断片の使用に関する。
の製造のための本発明による抗体またはその断片の使用に関する。
特定の実施形態では、本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血症、血管障
害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害、認知症疾患、動脈硬化症、骨格および骨障害
、眼障害、小人症、軟骨形成不全および勃起不全の治療および/または予防のための薬剤
の製造のための本発明による抗体またはその断片の使用に関する。
害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害、認知症疾患、動脈硬化症、骨格および骨障害
、眼障害、小人症、軟骨形成不全および勃起不全の治療および/または予防のための薬剤
の製造のための本発明による抗体またはその断片の使用に関する。
別の態様では、本発明は、本発明による少なくとも1つの抗体またはその断片の有効量を
用いた、障害、特に上記の障害の治療および/または予防のための方法に関する。
用いた、障害、特に上記の障害の治療および/または予防のための方法に関する。
具体的な実施形態では、本発明は、本発明による有効量の少なくとも1つの抗体またはそ
の断片を用いて、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血症、血管障害、腎不全、血
栓塞栓性障害、線維性障害、腫瘍および腫瘍性疾患、骨および骨障害、眼障害、小人症、
軟骨無形成症および動脈硬化症の治療および/または予防のための方法に関する。
の断片を用いて、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血症、血管障害、腎不全、血
栓塞栓性障害、線維性障害、腫瘍および腫瘍性疾患、骨および骨障害、眼障害、小人症、
軟骨無形成症および動脈硬化症の治療および/または予防のための方法に関する。
本発明の抗体または本発明のフラグメントは、単一の医薬剤として、または1種以上の追
加の治療剤と組み合わせて投与することができ、場合によっては抗体自体を修飾すること
ができる。例えば、抗体またはその断片を、例えば、有効性、安定性および/または半減
期をさらに増大させるために、化学的実体に結合させることができる。特に、本発明によ
る抗体またはその断片は、PEG化および/またはHESylatedであってもよい。
加の治療剤と組み合わせて投与することができ、場合によっては抗体自体を修飾すること
ができる。例えば、抗体またはその断片を、例えば、有効性、安定性および/または半減
期をさらに増大させるために、化学的実体に結合させることができる。特に、本発明によ
る抗体またはその断片は、PEG化および/またはHESylatedであってもよい。
したがって、特定の実施形態において、本発明による抗体またはその断片は、治療方法に
おいて、特に上記引用された目的のために、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせ
て使用される。
おいて、特に上記引用された目的のために、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせ
て使用される。
本発明はさらに、本発明による少なくとも1つの抗体またはその断片および少なくとも1
つの追加の治療剤を含む医薬組合せを提供する。
つの追加の治療剤を含む医薬組合せを提供する。
本発明の文脈の中で、用語「薬学的組合せ」は、当業者に知られているように使用され、
そのような組合せが固定された組合せ、固定されていない組合せまたはキット・オブ・パ
ーツであることが可能である。
そのような組合せが固定された組合せ、固定されていない組合せまたはキット・オブ・パ
ーツであることが可能である。
本発明の文脈内で、用語「固定された組合せ」は、当業者に知られているように使用され
、例えば、本発明による1つ以上の抗体またはその断片などの第一の活性成分と、さらな
る活性成分とが、1つの単位投薬量または1つの単一の実体、例えば、1つの投薬製剤中
に一緒に存在する組合せとして定義され、「固定された組合せ」の一例は、第一の活性成
分およびさらなる活性成分が、製剤中などの同時投与のための混合物中に存在する医薬組
成物であり、「固定された組合せ」の別の例は、第一の活性成分およびさらなる活性成分
が、混合物中に存在せずに1つの単位中に存在する医薬組合せである。従って、本発明は
、少なくとも1つの抗体またはその断片、および少なくとも1つの追加の治療剤を含むこ
のような薬学的組成物を提供し、特に前述の疾患の治療および/または予防に使用する。
、例えば、本発明による1つ以上の抗体またはその断片などの第一の活性成分と、さらな
る活性成分とが、1つの単位投薬量または1つの単一の実体、例えば、1つの投薬製剤中
に一緒に存在する組合せとして定義され、「固定された組合せ」の一例は、第一の活性成
分およびさらなる活性成分が、製剤中などの同時投与のための混合物中に存在する医薬組
成物であり、「固定された組合せ」の別の例は、第一の活性成分およびさらなる活性成分
が、混合物中に存在せずに1つの単位中に存在する医薬組合せである。従って、本発明は
、少なくとも1つの抗体またはその断片、および少なくとも1つの追加の治療剤を含むこ
のような薬学的組成物を提供し、特に前述の疾患の治療および/または予防に使用する。
本発明の文脈の中で、「固定されていない組合せ」および「キット・オブ・パーツ」とい
う用語は、当業者に知られているように使用され、第一の活性成分およびさらなる活性成
分が、例えば、別々の投薬製剤中に複数の単位で存在する組合せとして定義される。固定
されていない組合せまたはキット-オブ-パーツの一例は、第一の活性成分およびさらな
る活性成分が別々に存在する組合せである。
う用語は、当業者に知られているように使用され、第一の活性成分およびさらなる活性成
分が、例えば、別々の投薬製剤中に複数の単位で存在する組合せとして定義される。固定
されていない組合せまたはキット-オブ-パーツの一例は、第一の活性成分およびさらな
る活性成分が別々に存在する組合せである。
固定されていない組合せまたはキット・オブ・パーツの成分を別々に、連続的に、同時的
に、同時的に、または時系列的にずらすことが可能である。
に、同時的に、または時系列的にずらすことが可能である。
本発明による抗体またはその断片は、前記さらなる治療活性剤と同時に、前に、または後
に投与することができる。本発明との関連において、「同時に」という用語は、本発明に
よる抗体またはその断片、ならびに同日、より特に12時間以内、より特に2時間以内の
少なくとも1つのさらなる治療活性剤の投与を意味する。
に投与することができる。本発明との関連において、「同時に」という用語は、本発明に
よる抗体またはその断片、ならびに同日、より特に12時間以内、より特に2時間以内の
少なくとも1つのさらなる治療活性剤の投与を意味する。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片および少なくとも1つのさらなる
治療活性剤の投与は、8週間連続して、さらに特に1~6週間連続して起こる。本発明に
よる抗体またはその断片および少なくとも1つのさらなる治療活性剤は、同じ経路を介し
て、または異なる経路を介して投与され得る。
治療活性剤の投与は、8週間連続して、さらに特に1~6週間連続して起こる。本発明に
よる抗体またはその断片および少なくとも1つのさらなる治療活性剤は、同じ経路を介し
て、または異なる経路を介して投与され得る。
本発明による抗体またはその断片は、例えば、同じ適応症治療群の既知の薬剤、例えば、
高血圧、心不全、肺高血圧症、喘息、嚢胞性線維症、アコンゴ形成症、高リン酸血症、慢
性腎疾患(CKD)、軟部組織石灰化、慢性腎疾患関連石灰化、モーンケベルグ内側硬化
症を含む中膜石灰化、アテローム性動脈硬化症、CKD関連心肥大、CKD関連腎ジスト
ロフィー、閉経後骨粗鬆症、糖尿病II、慢性腎疾患、加齢、副甲状腺機能低下症、ビタ
ミンK欠乏症、ビタミンK拮抗薬凝固薬、川崎病、ACDC(CD73欠乏による動脈石
灰化)、GACI (乳児期の全身性動脈石灰化)、IBGC (特発性基底核石灰化)
、PXE (弾力性偽黄色腫)、関節リウマチ、シングルトン・メルテン症候群、Pサラ
セミア、石灰化、従属栄養性骨化、早産 胎盤の石灰化、子宮の石灰化、子宮筋腫の石灰
化、熱帯熱、大動脈弁の縮小石灰化、石灰化に関連する疾患および/または症状の治療お
よび/または予防のために使用される薬剤と組み合わせることができる。
高血圧、心不全、肺高血圧症、喘息、嚢胞性線維症、アコンゴ形成症、高リン酸血症、慢
性腎疾患(CKD)、軟部組織石灰化、慢性腎疾患関連石灰化、モーンケベルグ内側硬化
症を含む中膜石灰化、アテローム性動脈硬化症、CKD関連心肥大、CKD関連腎ジスト
ロフィー、閉経後骨粗鬆症、糖尿病II、慢性腎疾患、加齢、副甲状腺機能低下症、ビタ
ミンK欠乏症、ビタミンK拮抗薬凝固薬、川崎病、ACDC(CD73欠乏による動脈石
灰化)、GACI (乳児期の全身性動脈石灰化)、IBGC (特発性基底核石灰化)
、PXE (弾力性偽黄色腫)、関節リウマチ、シングルトン・メルテン症候群、Pサラ
セミア、石灰化、従属栄養性骨化、早産 胎盤の石灰化、子宮の石灰化、子宮筋腫の石灰
化、熱帯熱、大動脈弁の縮小石灰化、石灰化に関連する疾患および/または症状の治療お
よび/または予防のために使用される薬剤と組み合わせることができる。
本発明による抗体またはその断片と結合される適切なさらなる治療剤の好適な例は以下の
ものである:
有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一
硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1、および吸入N
O;
環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラ
ーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、とりわけシルデナフィル、バルデナフ
ィル、タダラフィル、ユデナフィル、デサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、
ロデナフィルまたはPF-00489791のようなPDE 5阻害剤;
抗血栓剤、好ましい例として、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、またはプロフィブリン溶解
性物質のグループからのもの;
降圧活性成分、好ましい例として、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAII
アンタゴニスト、ACE阻害剤、NEP阻害剤、血管ペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン
アンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコ
ルチコイド受容体アンタゴニスト、ローキナーゼ阻害剤および利尿剤のグループからのも
の;
抗不整脈薬、好ましい例として、ナトリウムチャネル遮断薬、β受容体遮断薬、カリウム
チャネル遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ifチャネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断
薬(迷走神経遮断薬)、交感神経刺激薬およびアデノシン、アデノシン受容体作動薬なら
びにベルナカラントとしての他の抗不整脈薬のグループからのもの;
陽性変力作用薬、好ましい例として、心臓グリコシド(ドゴキシン)、βアドレナリン作
動性およびドーパミン作動性作動薬、例えばイソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレ
ナリン、ドーパミンまたはドブタミン;
バソプレシン-レゼプター-アンタゴニスト、好ましい例として、コニバプタン、トルバ
プタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、SR-121463、RWJ
676070またはBAY 86-8050、ならびにWO 2010/105770、
WO2011/104322およびWO 2016/071212に記載されている化合
物のグループからのもの;
脂質代謝を変化させる活性成分、好ましい例として、甲状腺受容体アゴニスト、PCSK
9インヒビター、コレステロール合成インヒビター、例えば、HMG-CoAレダクター
ゼインヒビターまたはスクアレン合成インヒビター、ACATインヒビター、CETPイ
ンヒビター、MTPインヒビター、PPAR-α、PPAR-γおよび/またはPPAR
-δアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、リパーゼインヒビター、ポリマー性
胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収インヒビターおよびリポタンパク質(a)アンタゴニストか
らのもの;
抗炎症剤、好ましい例として、グルコ-コルチコイド、例えば、プレドニゾロン、プレド
ニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン
、ベタメタゾン、フルニソリッド、ブデソニドまたはフルチカソン、ならびに非ステロイ
ド性抗炎症剤(NSAID)、好ましい例として、アセチルサリチル酸(アスピリン)、
イブプロフェンおよびナプロキセン、5-アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗
剤、TNF-α-阻害剤およびケモカイン-受容体拮抗剤、例えばCCR1、2および/
または5阻害剤;
シグナル伝達カスケードを阻害する薬剤、例えば好ましくは、キナーゼ阻害剤、例えば、
チロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
細胞外マトリックスの分解および修飾を阻害する薬剤、例えば好ましくは、マトリックス
-メタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、例えば、キマーゼ、ストロメリシン、コラゲ
ナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤(好ましくはMMP-1、MMP-
3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11およびMMP-13のグルー
プから)、ならびに例えばシベレスタットまたはDX-890のようなメタロ-エラスタ
ーゼ(MMP-12)および好中球-エラスターゼ(HNE)の阻害剤;
セロトニンの受容体への結合を遮断する薬剤、好ましくは例えば5-HT2b受容体のア
ンタゴニスト;
抗線維化剤、好ましくは例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、アデノシンA2b受容
体アンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体3(S1P3)アンタゴニスト、
オートタキシン阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA-1)およびリゾホスフ
ァチジン酸受容体2(LPA-2)アンタゴニスト、リシルオキシダーゼ(LOX)阻害
剤、リシルオキシダーゼ様2阻害剤、CTGF阻害剤、IL-13アンタゴニスト、イン
テグリンアンタゴニスト、TGF-βアンタゴニスト、wntシグナル伝達阻害剤、CC
R2-アンタゴニスト;
気管支拡張薬として機能する薬剤、好ましくは例えば5-HT2b受容体のアンタゴニス
ト;β2(”ベーター2”)-アドレナリン作動薬(短時間作用性および長時間作用性)
、抗コリン薬およびテオフィリン;
サイトカインおよびケモカインのアンタゴニストである薬剤、好ましくは例えば、TGF
-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、I
L-25、IL-33、TSLPおよびインテグリンのアンタゴニスト;
有機硝酸塩およびNO供与体、好ましくは例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリ
セリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1、な
らびに吸入NO;
NO非依存性であるが、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性刺激物質、例えば、W
O 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03
/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO
2012/028647およびWO 2012/059549に記載されている化合物
;
可溶性グアニル酸シクラーゼのNO非依存性およびヘム非依存性アクチベーター、好まし
くは例えば、WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/1977
8、WO 01/19780、WO 02/070462およびWO 02/07051
0に記載された化合物;
cGMPの合成を刺激する薬剤、例えばsGCモジュレータ、好ましくは例えば、リオシ
グアト、シナシグアト、ベルイシグアト;
プロスタサイクリン-アナログまたはIP受容体アゴニスト、好ましくは例えば、イロプ
ロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセレキシパグ;
エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは例えばボセンタン(Bosentan)
、ダルセンタン(Darusentan)、アンプリセンタン(Ambrisentan
)または シタキセンタン(Sitaxsentan);
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)、好ましくは例えばN,N’-ジ-シクロヘキ
シル尿素、12-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-ドデカン酸または1-ア
ダマンタン-1-イル-3-{5-[2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ]ペンチル
}-尿素を選択的に阻害する薬剤;
グルコース代謝と相互作用する薬剤、好ましくは例えば、インスリン、ビグアナイド、チ
アゾリジンジオン、スルホニルウレア、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP-1アナ
ログまたはSGLT-1阻害剤;
ナトリウム利尿ペプチド、好ましくは例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、カ
ルペリチド)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利
尿ペプチド(CNP)またはウロジラチン;
ナトリウム利尿ペプチド誘導体、好ましくは例えば、ボソリチド、センデリチド、PL
3994;
心筋ミオシンの活性化剤、好ましくは例えばオメカムチブメカルビル(CK-18274
52);
カルシウム増感剤、好ましくは例えばレボシメンダン;
心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす薬剤、好ましくは例えば、エトモキシル、ジクロロ
アセタット、ラノラジンまたはトリメタジン、 (以前はCVT-3619として知られ
ていた) GS-9667、カパデノソンおよびネラデノソンのような完全または部分ア
デノシンA1受容体アゴニスト;
心拍数に影響を及ぼす薬剤、好ましくは例えばイバプラジン。
ものである:
有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一
硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1、および吸入N
O;
環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラ
ーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、とりわけシルデナフィル、バルデナフ
ィル、タダラフィル、ユデナフィル、デサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、
ロデナフィルまたはPF-00489791のようなPDE 5阻害剤;
抗血栓剤、好ましい例として、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、またはプロフィブリン溶解
性物質のグループからのもの;
降圧活性成分、好ましい例として、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAII
アンタゴニスト、ACE阻害剤、NEP阻害剤、血管ペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン
アンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコ
ルチコイド受容体アンタゴニスト、ローキナーゼ阻害剤および利尿剤のグループからのも
の;
抗不整脈薬、好ましい例として、ナトリウムチャネル遮断薬、β受容体遮断薬、カリウム
チャネル遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ifチャネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断
薬(迷走神経遮断薬)、交感神経刺激薬およびアデノシン、アデノシン受容体作動薬なら
びにベルナカラントとしての他の抗不整脈薬のグループからのもの;
陽性変力作用薬、好ましい例として、心臓グリコシド(ドゴキシン)、βアドレナリン作
動性およびドーパミン作動性作動薬、例えばイソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレ
ナリン、ドーパミンまたはドブタミン;
バソプレシン-レゼプター-アンタゴニスト、好ましい例として、コニバプタン、トルバ
プタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、SR-121463、RWJ
676070またはBAY 86-8050、ならびにWO 2010/105770、
WO2011/104322およびWO 2016/071212に記載されている化合
物のグループからのもの;
脂質代謝を変化させる活性成分、好ましい例として、甲状腺受容体アゴニスト、PCSK
9インヒビター、コレステロール合成インヒビター、例えば、HMG-CoAレダクター
ゼインヒビターまたはスクアレン合成インヒビター、ACATインヒビター、CETPイ
ンヒビター、MTPインヒビター、PPAR-α、PPAR-γおよび/またはPPAR
-δアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、リパーゼインヒビター、ポリマー性
胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収インヒビターおよびリポタンパク質(a)アンタゴニストか
らのもの;
抗炎症剤、好ましい例として、グルコ-コルチコイド、例えば、プレドニゾロン、プレド
ニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン
、ベタメタゾン、フルニソリッド、ブデソニドまたはフルチカソン、ならびに非ステロイ
ド性抗炎症剤(NSAID)、好ましい例として、アセチルサリチル酸(アスピリン)、
イブプロフェンおよびナプロキセン、5-アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗
剤、TNF-α-阻害剤およびケモカイン-受容体拮抗剤、例えばCCR1、2および/
または5阻害剤;
シグナル伝達カスケードを阻害する薬剤、例えば好ましくは、キナーゼ阻害剤、例えば、
チロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤;
細胞外マトリックスの分解および修飾を阻害する薬剤、例えば好ましくは、マトリックス
-メタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、例えば、キマーゼ、ストロメリシン、コラゲ
ナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤(好ましくはMMP-1、MMP-
3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11およびMMP-13のグルー
プから)、ならびに例えばシベレスタットまたはDX-890のようなメタロ-エラスタ
ーゼ(MMP-12)および好中球-エラスターゼ(HNE)の阻害剤;
セロトニンの受容体への結合を遮断する薬剤、好ましくは例えば5-HT2b受容体のア
ンタゴニスト;
抗線維化剤、好ましくは例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、アデノシンA2b受容
体アンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸受容体3(S1P3)アンタゴニスト、
オートタキシン阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA-1)およびリゾホスフ
ァチジン酸受容体2(LPA-2)アンタゴニスト、リシルオキシダーゼ(LOX)阻害
剤、リシルオキシダーゼ様2阻害剤、CTGF阻害剤、IL-13アンタゴニスト、イン
テグリンアンタゴニスト、TGF-βアンタゴニスト、wntシグナル伝達阻害剤、CC
R2-アンタゴニスト;
気管支拡張薬として機能する薬剤、好ましくは例えば5-HT2b受容体のアンタゴニス
ト;β2(”ベーター2”)-アドレナリン作動薬(短時間作用性および長時間作用性)
、抗コリン薬およびテオフィリン;
サイトカインおよびケモカインのアンタゴニストである薬剤、好ましくは例えば、TGF
-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、I
L-25、IL-33、TSLPおよびインテグリンのアンタゴニスト;
有機硝酸塩およびNO供与体、好ましくは例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリ
セリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1、な
らびに吸入NO;
NO非依存性であるが、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性刺激物質、例えば、W
O 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03
/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO
2012/028647およびWO 2012/059549に記載されている化合物
;
可溶性グアニル酸シクラーゼのNO非依存性およびヘム非依存性アクチベーター、好まし
くは例えば、WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/1977
8、WO 01/19780、WO 02/070462およびWO 02/07051
0に記載された化合物;
cGMPの合成を刺激する薬剤、例えばsGCモジュレータ、好ましくは例えば、リオシ
グアト、シナシグアト、ベルイシグアト;
プロスタサイクリン-アナログまたはIP受容体アゴニスト、好ましくは例えば、イロプ
ロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセレキシパグ;
エンドセリン受容体アンタゴニスト、好ましくは例えばボセンタン(Bosentan)
、ダルセンタン(Darusentan)、アンプリセンタン(Ambrisentan
)または シタキセンタン(Sitaxsentan);
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)、好ましくは例えばN,N’-ジ-シクロヘキ
シル尿素、12-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-ドデカン酸または1-ア
ダマンタン-1-イル-3-{5-[2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ]ペンチル
}-尿素を選択的に阻害する薬剤;
グルコース代謝と相互作用する薬剤、好ましくは例えば、インスリン、ビグアナイド、チ
アゾリジンジオン、スルホニルウレア、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP-1アナ
ログまたはSGLT-1阻害剤;
ナトリウム利尿ペプチド、好ましくは例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、カ
ルペリチド)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利
尿ペプチド(CNP)またはウロジラチン;
ナトリウム利尿ペプチド誘導体、好ましくは例えば、ボソリチド、センデリチド、PL
3994;
心筋ミオシンの活性化剤、好ましくは例えばオメカムチブメカルビル(CK-18274
52);
カルシウム増感剤、好ましくは例えばレボシメンダン;
心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす薬剤、好ましくは例えば、エトモキシル、ジクロロ
アセタット、ラノラジンまたはトリメタジン、 (以前はCVT-3619として知られ
ていた) GS-9667、カパデノソンおよびネラデノソンのような完全または部分ア
デノシンA1受容体アゴニスト;
心拍数に影響を及ぼす薬剤、好ましくは例えばイバプラジン。
抗血栓剤は、血小板凝集阻害剤のグループ、抗凝固剤またはプロフィブリン溶解物質から
の化合物を意味すると理解されることが望ましい。
の化合物を意味すると理解されることが望ましい。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、血小板凝集阻害剤と組み合わ
せて、好ましくは例えば、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、
チクロピジンまたはジピリダモールとともに投与される。
せて、好ましくは例えば、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、
チクロピジンまたはジピリダモールとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、好ましくは例えば、トロンビ
ン阻害剤と組み合わせて、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジ
ンまたはクレキサンとともに投与される。
ン阻害剤と組み合わせて、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジ
ンまたはクレキサンとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、好ましくは例えば、チロフィ
バンまたはアブシキシマブなどのGPIIb/IIIaアンタゴニストと組み合わせて投
与される。
バンまたはアブシキシマブなどのGPIIb/IIIaアンタゴニストと組み合わせて投
与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、Xa因子阻害剤、好ましくは
例えば、リバーロキサバン、DU-176b、アピキサバン、ベトリキサバン、オタミキ
サバン、フィデキサバン、ラザバン、レタキサバン、エリバキサバン、フォンダパリヌク
ス、idraparinux、PMD-3112、ダレキサバン(YM-150)、KF
A-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 906
5a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512またはSSR-1284
28と組み合わせて投与される。
例えば、リバーロキサバン、DU-176b、アピキサバン、ベトリキサバン、オタミキ
サバン、フィデキサバン、ラザバン、レタキサバン、エリバキサバン、フォンダパリヌク
ス、idraparinux、PMD-3112、ダレキサバン(YM-150)、KF
A-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 906
5a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512またはSSR-1284
28と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ヘパリンと組み合わせて、ま
たは低分子量(LMW)ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
たは低分子量(LMW)ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ビタミンKアンタゴニスト、
好ましくは例えば、クマリンと組み合わせて、投与される。
好ましくは例えば、クマリンと組み合わせて、投与される。
降圧剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニ
スト、ACEインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、α受容
体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ロキ
ナーゼインヒビターおよび利尿薬の群からの化合物を意味すると理解される。
スト、ACEインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、α受容
体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ロキ
ナーゼインヒビターおよび利尿薬の群からの化合物を意味すると理解される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、カルシウム拮抗薬、好ましく
は例えば、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて
、投与される。
は例えば、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて
、投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、α-1-受容体ブロッカー、
好ましくは例えば、プラゾシンと組み合わせて投与される。
好ましくは例えば、プラゾシンと組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、β受容体遮断薬、好ましくは
例えば、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロー
ル、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロ
ール、メピンドロール、カルアザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール
、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、
ラベタロール、カルベタロール、アダプロロール、ランジオロール、ランジオロール、ネ
ビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
例えば、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロー
ル、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロ
ール、メピンドロール、カルアザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール
、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、
ラベタロール、カルベタロール、アダプロロール、ランジオロール、ランジオロール、ネ
ビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、アンジオテンシンAIIアン
タゴニスト、好ましくは例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサ
ルタンまたはエンブサルタン、またはデュアルアンジオテンシンAIIアンタゴニスト/
ネプリリジン-阻害剤、好ましくは例えば、LCZ696(バルサルタン/サクビトリル
)と組み合わせて投与される。
タゴニスト、好ましくは例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサ
ルタンまたはエンブサルタン、またはデュアルアンジオテンシンAIIアンタゴニスト/
ネプリリジン-阻害剤、好ましくは例えば、LCZ696(バルサルタン/サクビトリル
)と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ACE阻害剤、好ましくは例
えば、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプ
リル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルとともに投与される。
えば、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプ
リル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルとともに投与される。
特に実施例として、本発明に係る抗体またはその断片を、エンドセリン拮抗剤、好ましく
は例えば、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタキシセンタンと組み
合わせて投与する。
は例えば、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタキシセンタンと組み
合わせて投与する。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、レニン阻害剤、好ましくは例
えば、アリスキレン、SPP-600またはSPP-800とともに投与される。
えば、アリスキレン、SPP-600またはSPP-800とともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ミネラルコルチコイド受容体
アンタゴニスト、好ましくは例えばフィネロン、スピロノラクトンまたはエプレレノンと
ともに投与される。
アンタゴニスト、好ましくは例えばフィネロン、スピロノラクトンまたはエプレレノンと
ともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ループ利尿薬、例えばフロセ
ミド、トレセミド、ブメタニドおよびピレタニドと、カリウム保持性利尿薬、例えばアミ
ロリドおよびトリアムテレンと、アルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン、カン
レノ酸カリウムおよびエプレレノンと、さらにはサイアザイド系利尿薬、例えばヒドロク
ロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与され
る。
ミド、トレセミド、ブメタニドおよびピレタニドと、カリウム保持性利尿薬、例えばアミ
ロリドおよびトリアムテレンと、アルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン、カン
レノ酸カリウムおよびエプレレノンと、さらにはサイアザイド系利尿薬、例えばヒドロク
ロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与され
る。
脂質代謝修飾物質は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG-
CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、
ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-α、PPAR-γおよび/またはPPAR-
δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、
リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの化合物を意味する
と理解される。
CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、
ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-α、PPAR-γおよび/またはPPAR-
δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、
リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの化合物を意味する
と理解される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、CETP阻害剤、好ましくは
例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、トルセトラピブ(CP-529 414)、
JJT-705またはCETPワクチン(Avant)とともに投与される。
例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、トルセトラピブ(CP-529 414)、
JJT-705またはCETPワクチン(Avant)とともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはそのフラグメントは、甲状腺受容体アゴニ
スト、好ましくは例えば、D-チロキシン、3,5,3’-トリヨードチロニン(T3)
、CGS 23425またはアキシチローム(CGS 26214)とともに投与される
。
スト、好ましくは例えば、D-チロキシン、3,5,3’-トリヨードチロニン(T3)
、CGS 23425またはアキシチローム(CGS 26214)とともに投与される
。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、スタチンのクラスからのHM
G-CoAレダクターゼ阻害剤、好ましくは例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プ
ラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチ
ンとともに投与される。
G-CoAレダクターゼ阻害剤、好ましくは例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プ
ラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチ
ンとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、スクアレン合成阻害剤、好ま
しくは例えば、BMS-188494またはTAK-475とともに投与される。
しくは例えば、BMS-188494またはTAK-475とともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ACAT阻害剤、好ましくは
例えば、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはSMP-797とと
もに投与される。
例えば、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはSMP-797とと
もに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、MTP阻害剤、好ましくは例
えば、インプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130
とともに投与される。
えば、インプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130
とともに投与される。
特に実施例として、本発明に係る抗体またはその断片をPPAR-ガンマ作動剤、好まし
くは例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと併用して投与する。
くは例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと併用して投与する。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、PPAR-デルタアゴニスト
、好ましくは例えば、GW 501516またはBAY 68-5042とともに投与さ
れる。
、好ましくは例えば、GW 501516またはBAY 68-5042とともに投与さ
れる。
具体的な実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、コレステロール吸収阻害剤
、好ましくは例えば、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと一緒に投与される。
、好ましくは例えば、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと一緒に投与される。
特定の実施形態において、本発明による抗体またはその断片は、リパーゼ阻害剤、好まし
くは例えば、オルリスタットである。
くは例えば、オルリスタットである。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、好
ましくは例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレストルバム、コレスタゲルまた
はコレスチミドとともに投与される。
ましくは例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレストルバム、コレスタゲルまた
はコレスチミドとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、胆汁酸再吸収阻害剤、好まし
くは例えば、ASBT (= IBAT)阻害剤、例えばAZD-7806、S-892
1、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635とともに、投
与される。
くは例えば、ASBT (= IBAT)阻害剤、例えばAZD-7806、S-892
1、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635とともに、投
与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、リポタンパク質(a)アンタ
ゴニスト、好ましくは例えば、ゲムカベンカルシウム(CI-1027)またはニコチン
酸とともに投与される。
ゴニスト、好ましくは例えば、ゲムカベンカルシウム(CI-1027)またはニコチン
酸とともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、リポタンパク質(a)アンタ
ゴニスト、好ましくは例えば、ゲムカベンカルシウム(CI-1027)またはニコチン
酸とともに投与される。
ゴニスト、好ましくは例えば、ゲムカベンカルシウム(CI-1027)またはニコチン
酸とともに投与される。
具体的には、本発明に係る抗体またはそのフラグメントを、sGCモジュレーター、好ま
しくは例えば、リオシグアト、シナシグアトまたはベルイシグアトなどと併用して実施す
る。
しくは例えば、リオシグアト、シナシグアトまたはベルイシグアトなどと併用して実施す
る。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、グルコース代謝に影響を及ぼ
す薬剤、好ましくは例えば、インスリン、スルホニル尿素、アカルボース、DPP4阻害
剤、GLP-1アナログまたはSGLT-1阻害剤とともに投与される。
す薬剤、好ましくは例えば、インスリン、スルホニル尿素、アカルボース、DPP4阻害
剤、GLP-1アナログまたはSGLT-1阻害剤とともに投与される。
特に実施例として、本発明に係る抗体またはその断片を、好ましくは例えば、ピルフェニ
ドン、ニンテダニブまたはフレソリムマブと一緒に、TGFベータアンタゴニストと組み
合わせて、投与する。
ドン、ニンテダニブまたはフレソリムマブと一緒に、TGFベータアンタゴニストと組み
合わせて、投与する。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、CCR2アンタゴニスト、好
ましくは例えば、CCX-140とともに投与される。
ましくは例えば、CCX-140とともに投与される。
特に実施例として、本発明に係る抗体またはその断片を、TNFalpha拮抗剤、好ま
しくは例えば、アダリムマブと併用して実施する。
しくは例えば、アダリムマブと併用して実施する。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ガレクチン-3阻害剤、好ま
しくは例えば、GCS-100とともに投与される。
しくは例えば、GCS-100とともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、Nrf-2阻害剤、好ましく
は例えば、バルドキソロンとともに投与される。
は例えば、バルドキソロンとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、BMP-7アゴニスト、好ま
しくは例えば、THR-184と組み合わせて投与される。
しくは例えば、THR-184と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、NOX1/4阻害剤、好まし
くは例えば、GKT-137831とともに投与される。
くは例えば、GKT-137831とともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、ビタミンD代謝に影響を及ぼ
す薬剤、好ましくは例えば、カルシトリオール、アルファカルシドール、ドキセルカルシ
フェロール、マキサカルシトール、パリカルシトール、コレカルシフェロールまたはパラ
カルシトールとともに投与される。
す薬剤、好ましくは例えば、カルシトリオール、アルファカルシドール、ドキセルカルシ
フェロール、マキサカルシトール、パリカルシトール、コレカルシフェロールまたはパラ
カルシトールとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、細胞増殖抑制剤、好ましくは
例えば、シクロホスファミドと組み合わせて投与される。
例えば、シクロホスファミドと組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、免疫抑制剤、好ましくは例え
ば、シクロスポリンと組み合わせて投与される。
ば、シクロスポリンと組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、リン酸結合剤、好ましくは例
えば、コレスチラン、セベラマー塩酸塩およびセベラマー炭酸塩、ランタンおよび炭酸ラ
ンタンとともに投与される。
えば、コレスチラン、セベラマー塩酸塩およびセベラマー炭酸塩、ランタンおよび炭酸ラ
ンタンとともに投与される。
具体的な実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、腎近位尿細管ナトリウム-
リン酸共輸送体、好ましくは例えば、ナイアシンまたはニコチンアミドと組み合わせて投
与される。
リン酸共輸送体、好ましくは例えば、ナイアシンまたはニコチンアミドと組み合わせて投
与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、副甲状腺機能亢進症の治療の
ためにカルシウム模倣薬と組み合わせて投与される。
ためにカルシウム模倣薬と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、鉄欠乏療法のための薬剤、好
ましくは例えば、鉄製品とともに投与される。
ましくは例えば、鉄製品とともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、高尿酸血症の治療のための薬
剤、好ましくは例えば、アロプリノールまたはラスブリカーゼとともに投与される。
剤、好ましくは例えば、アロプリノールまたはラスブリカーゼとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、貧血の治療のための糖タンパ
ク質ホルモン、好ましくは例えば、エリスロポエチンと組み合わせて投与される。
ク質ホルモン、好ましくは例えば、エリスロポエチンと組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、免疫療法のための生物学的製
剤、好ましくは例えば、アバタセプト、リツキシマブ、エクリズマブまたはベリムマブと
ともに投与される。
剤、好ましくは例えば、アバタセプト、リツキシマブ、エクリズマブまたはベリムマブと
ともに投与される。
特定の実施形態において、本発明による抗体またはその断片は、心不全の治療のためにバ
ソプレシンアンタゴニスト(バプタン類の群) 、好ましくは例えば、トルバプタン、コ
ニバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタンまたはレルコバプタンと組み
合わせて投与される。
ソプレシンアンタゴニスト(バプタン類の群) 、好ましくは例えば、トルバプタン、コ
ニバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタンまたはレルコバプタンと組み
合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、Jak阻害剤、好ましくは例
えば、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、CYT387、GSK2586
184、レスタウルチニブ、パクリチニブ(SB1518)またはTG101348と組
み合わせて投与される。
えば、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、CYT387、GSK2586
184、レスタウルチニブ、パクリチニブ(SB1518)またはTG101348と組
み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、微小血栓の治療のためにプロ
スタサイクリン類似体と組み合わせて投与される。
スタサイクリン類似体と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、アルカリ療法、好ましくは例
えば、炭酸水素ナトリウムと組み合わせて投与される。
えば、炭酸水素ナトリウムと組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、mTOR阻害剤、好ましくは
例えば、エベロリムスまたはラパマイシンとともに投与される。
例えば、エベロリムスまたはラパマイシンとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、NHE3阻害剤、好ましくは
例えば、AZD1722またはテナパノールとともに投与される。
例えば、AZD1722またはテナパノールとともに投与される。
特定の実施形態では、本発明による抗体またはその断片は、eNOSモジュレーター、好
ましくは例えば、サプロプテリンとともに投与される。
ましくは例えば、サプロプテリンとともに投与される。
特定の実施形態において、本発明による抗体またはその断片は、CTGF阻害剤、好まし
くは例えば、FG-3019と組み合わせて投与される。
くは例えば、FG-3019と組み合わせて投与される。
本発明による治療方法に使用するための抗体またはその断片は、1種以上の生理学的に許
容可能な担体または賦形剤を用いて、任意の従来の方法で製剤化することができる。本発
明による抗体またはその断片は、治療される障害のタイプに依存して変化し得る任意の適
切な手段によって投与され得る。可能な投与経路には、経腸(例えば、経口)、非経口(
例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、心臓内、心室内、髄腔内、髄内、病変
内)、肺内および鼻腔内投与が含まれる。さらに、本発明による抗体またはその断片は、
例えば抗体またはその断片の用量を減らすことにより、パルス注入によって投与すること
ができる。好適には、投与は、状態が急性であるか慢性であるかに部分的に依存して、注
射、最も好適には静脈内注射または皮下注射によって行われる。投与される量は、個体の
臨床症状、性別、年齢、および/または体重、他の薬物が投与されるかどうか、および他
のものなどの様々な因子に依存するであろう。当業者は、投与経路が、治療される障害ま
たは状態に依存して変化するであろうことを認識するであろう。
容可能な担体または賦形剤を用いて、任意の従来の方法で製剤化することができる。本発
明による抗体またはその断片は、治療される障害のタイプに依存して変化し得る任意の適
切な手段によって投与され得る。可能な投与経路には、経腸(例えば、経口)、非経口(
例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、心臓内、心室内、髄腔内、髄内、病変
内)、肺内および鼻腔内投与が含まれる。さらに、本発明による抗体またはその断片は、
例えば抗体またはその断片の用量を減らすことにより、パルス注入によって投与すること
ができる。好適には、投与は、状態が急性であるか慢性であるかに部分的に依存して、注
射、最も好適には静脈内注射または皮下注射によって行われる。投与される量は、個体の
臨床症状、性別、年齢、および/または体重、他の薬物が投与されるかどうか、および他
のものなどの様々な因子に依存するであろう。当業者は、投与経路が、治療される障害ま
たは状態に依存して変化するであろうことを認識するであろう。
非経口投与の方法には、局所的、動脈内、腫瘍内、筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、髄腔内
、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻腔内投与が含まれる。
、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻腔内投与が含まれる。
特定の実施形態では、治療のための方法は、抗体またはその断片、またはそれを含む医薬
組成物の単回または複数回の投与を含む。投与の単回投与は、同じであっても異なってい
てもよい。特に、治療のための方法は、本発明による抗体またはその断片の1、2、3、
4、5または6回の投与を含み、好ましくは、複数回の投与が1~6連続月以内に起こる
。本発明による抗体またはその断片は、例えば、その半減期およびクリアランス速度に応
じて、3~4日ごと、週ごと、2週ごとに1回、または3週ごとに1回投与することがで
きる。
組成物の単回または複数回の投与を含む。投与の単回投与は、同じであっても異なってい
てもよい。特に、治療のための方法は、本発明による抗体またはその断片の1、2、3、
4、5または6回の投与を含み、好ましくは、複数回の投与が1~6連続月以内に起こる
。本発明による抗体またはその断片は、例えば、その半減期およびクリアランス速度に応
じて、3~4日ごと、週ごと、2週ごとに1回、または3週ごとに1回投与することがで
きる。
図面の簡単な説明
図1:ラットにTPP-10992およびTPP-5661を5mg/kg静脈内投与し
たときの平均血漿中濃度。
図2:マウスに5mg/kgを腹腔内投与した後のTPP-12897の平均血漿中濃度
。
図3:ANP(A-C)、TPP-10992(D-F)およびTPP-5661(G-
I)の蛋白分解に対する安定性。ANP、TPP-10992およびTPP-5661活
性を、安定ラットANP受容体細胞株で直接(A、D、G)、または0.6μg/mlの
NEP (B、E、H)または0.6μg/mlのIDE (C、F、I)と37℃で4
時間インキュベート後に試験した。
図4:BNP(A-C)とTPP-11155(D-F)の蛋白分解に対する安定性。B
NPおよびTPP-11155活性を、安定ラットBNP受容体細胞株に対して直接(A
、D)、または0.6μg/mlのNEP (B、E)または0.6μg/mlのIDE
(C、F)と37℃で4時間インキュベート後に試験した。
図5:CNP(A-C)とTPP-12897(D-F)の蛋白分解に対する安定性。C
NPおよびTPP-11155活性を、安定なラットCNP受容体細胞株上で直接(A、
D)、または0.6μg/mlのNEP (B、E)または0.6μg/mlのIDE
(C、F)と37℃で4時間インキュベート後に試験した。
図6: ANPペプチドおよびTPP-10992は、PE収縮大動脈輪において血管拡
張用量反応曲線を誘導した。フェニレフリン(1μM)により収縮した内皮無傷ラット大
動脈輪におけるANPペプチド(オープンサークル)およびTPP‐10992(クロー
ズドサークル)に対する濃度‐応答曲線(0.0001~10μM; n =3ラット)
。各組織のフェニレフリンによる収縮を100%とし、それからの最大変化に対して実験
値を算出した。ANPペプチドとTPP‐10992の効力はそれぞれ-7.4と-6.
7であった(logEC50値)。データは2実験の平均± S.E.M.を表す。
図7: ANPペプチドおよびTPP-5661は、PE収縮大動脈輪において血管拡張
用量反応曲線を誘導した。フェニレフリン(1μM)により収縮した内皮無傷ラット大動
脈輪におけるANPペプチド(オープンサークル)およびTPP‐5661(クローズド
サークル)に対する濃度‐応答曲線(0.0001~10μM; n =3ラット)。各
組織のフェニレフリンによる収縮を100%とし、それからの最大変化に対して実験値を
算出した。ANPペプチドとTPP‐5661の効力はそれぞれ-7.4と-6.5であ
った(logEC50値)。データは2実験の平均± S.E.M.を表す。
図8:覚醒ラットにおけるANPの血行動態への影響。ラットANPを0時間で腹腔内投
与した。ANP 500μg投与により、平均動脈血圧(MAP)は約25%低下し、効
果持続時間は6~8時間前後であった。
図9:覚醒ラットにおける血行動態作用。TPP-5661TPP-5661を0時間後
に腹腔内投与した。15mg/kg投与により、平均動脈血圧(MAP)が約20%低下
し、適用後24~48時間で最大効果を示し、効果持続期間は6日を超えた。
図10:覚醒ラットにおける血行動態作用。TPP-10992TPP-10992を0
時間後に腹腔内投与した。30mg/kg投与により、平均動脈血圧(MAP)が約20
%低下し、適用後48時間で最大の効果が認められ、効果持続期間は6日を超えた。
図11:BNP移植抗体構築物のhNPRA細胞上での活性。安定なhNPRA‐CHO
k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料TPP‐5661およびTPP‐
5657との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図12:異なるヒトIgGアイソタイプは、等しく適当な抗体骨格を提供する。化合物9
、33、65、91、127および191のIgG1(それぞれ、TPP-10294、
TPP-10277、TPP-10279、TPP-10282、TPP-10269お
よびTPP-10355)、IgG2およびIgG4アイソタイプの例示的活性決定。安
定なhNPRA-CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照化合物117
ヒトIgG1 TPP-5661および化合物209ヒトIgG1 TPP-5657と
の比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図13:異なる種に由来する同様に適したIgG抗体スカホールド。化合物117ヒトI
gG1(TPP-5661)および化合物9ヒトIgG1(TPP-10294)ならび
にそれらの非ヒトIgG1対応物の例示的活性決。定安定なhNPRA‐CHO k1細
胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料化合物209ヒトIgG1(TPP‐56
57)との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図14:同様に適したヒトIgG抗体スカホールドは、異なる生殖系列配列に由来した。
安定なhNPRA‐CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料TPP
‐10992との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図15: TPP-12899のLPS、IL-1βおよびトロンビンに対する保護作用
により、リアルタイムインピーダンス計測により評価した内皮関門透過性が誘導された。
図16:TPP-13992の生存(A)、体重増加(B)、尿蛋白/クレアチニン比(
C)および左房重量(D)に対する治療効果(n=8~12(健常対照n=5)、平均値
±標準誤差、One-Way ANOVA vs TPP-10155(アイソタイプ特
異的対照抗体))。
図17:TPP-10992のプラセボ0.1、0.3および1.0mg/kg投与後の
血行動態の評価。TPP-10992は、用量依存的かつ長期間持続する(>5d)血圧
低下を示す。 ** p<0.01、**** p<0.0001は、反復測定のための
一元配置分散分析とそれに続くTukeyの多重比較検定を使用したプラセボ群との比較
における有意差。
図1:ラットにTPP-10992およびTPP-5661を5mg/kg静脈内投与し
たときの平均血漿中濃度。
図2:マウスに5mg/kgを腹腔内投与した後のTPP-12897の平均血漿中濃度
。
図3:ANP(A-C)、TPP-10992(D-F)およびTPP-5661(G-
I)の蛋白分解に対する安定性。ANP、TPP-10992およびTPP-5661活
性を、安定ラットANP受容体細胞株で直接(A、D、G)、または0.6μg/mlの
NEP (B、E、H)または0.6μg/mlのIDE (C、F、I)と37℃で4
時間インキュベート後に試験した。
図4:BNP(A-C)とTPP-11155(D-F)の蛋白分解に対する安定性。B
NPおよびTPP-11155活性を、安定ラットBNP受容体細胞株に対して直接(A
、D)、または0.6μg/mlのNEP (B、E)または0.6μg/mlのIDE
(C、F)と37℃で4時間インキュベート後に試験した。
図5:CNP(A-C)とTPP-12897(D-F)の蛋白分解に対する安定性。C
NPおよびTPP-11155活性を、安定なラットCNP受容体細胞株上で直接(A、
D)、または0.6μg/mlのNEP (B、E)または0.6μg/mlのIDE
(C、F)と37℃で4時間インキュベート後に試験した。
図6: ANPペプチドおよびTPP-10992は、PE収縮大動脈輪において血管拡
張用量反応曲線を誘導した。フェニレフリン(1μM)により収縮した内皮無傷ラット大
動脈輪におけるANPペプチド(オープンサークル)およびTPP‐10992(クロー
ズドサークル)に対する濃度‐応答曲線(0.0001~10μM; n =3ラット)
。各組織のフェニレフリンによる収縮を100%とし、それからの最大変化に対して実験
値を算出した。ANPペプチドとTPP‐10992の効力はそれぞれ-7.4と-6.
7であった(logEC50値)。データは2実験の平均± S.E.M.を表す。
図7: ANPペプチドおよびTPP-5661は、PE収縮大動脈輪において血管拡張
用量反応曲線を誘導した。フェニレフリン(1μM)により収縮した内皮無傷ラット大動
脈輪におけるANPペプチド(オープンサークル)およびTPP‐5661(クローズド
サークル)に対する濃度‐応答曲線(0.0001~10μM; n =3ラット)。各
組織のフェニレフリンによる収縮を100%とし、それからの最大変化に対して実験値を
算出した。ANPペプチドとTPP‐5661の効力はそれぞれ-7.4と-6.5であ
った(logEC50値)。データは2実験の平均± S.E.M.を表す。
図8:覚醒ラットにおけるANPの血行動態への影響。ラットANPを0時間で腹腔内投
与した。ANP 500μg投与により、平均動脈血圧(MAP)は約25%低下し、効
果持続時間は6~8時間前後であった。
図9:覚醒ラットにおける血行動態作用。TPP-5661TPP-5661を0時間後
に腹腔内投与した。15mg/kg投与により、平均動脈血圧(MAP)が約20%低下
し、適用後24~48時間で最大効果を示し、効果持続期間は6日を超えた。
図10:覚醒ラットにおける血行動態作用。TPP-10992TPP-10992を0
時間後に腹腔内投与した。30mg/kg投与により、平均動脈血圧(MAP)が約20
%低下し、適用後48時間で最大の効果が認められ、効果持続期間は6日を超えた。
図11:BNP移植抗体構築物のhNPRA細胞上での活性。安定なhNPRA‐CHO
k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料TPP‐5661およびTPP‐
5657との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図12:異なるヒトIgGアイソタイプは、等しく適当な抗体骨格を提供する。化合物9
、33、65、91、127および191のIgG1(それぞれ、TPP-10294、
TPP-10277、TPP-10279、TPP-10282、TPP-10269お
よびTPP-10355)、IgG2およびIgG4アイソタイプの例示的活性決定。安
定なhNPRA-CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照化合物117
ヒトIgG1 TPP-5661および化合物209ヒトIgG1 TPP-5657と
の比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図13:異なる種に由来する同様に適したIgG抗体スカホールド。化合物117ヒトI
gG1(TPP-5661)および化合物9ヒトIgG1(TPP-10294)ならび
にそれらの非ヒトIgG1対応物の例示的活性決。定安定なhNPRA‐CHO k1細
胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料化合物209ヒトIgG1(TPP‐56
57)との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図14:同様に適したヒトIgG抗体スカホールドは、異なる生殖系列配列に由来した。
安定なhNPRA‐CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性を、参照試料TPP
‐10992との比較により評価した。試料は、四重項の希釈系列で試験した。
図15: TPP-12899のLPS、IL-1βおよびトロンビンに対する保護作用
により、リアルタイムインピーダンス計測により評価した内皮関門透過性が誘導された。
図16:TPP-13992の生存(A)、体重増加(B)、尿蛋白/クレアチニン比(
C)および左房重量(D)に対する治療効果(n=8~12(健常対照n=5)、平均値
±標準誤差、One-Way ANOVA vs TPP-10155(アイソタイプ特
異的対照抗体))。
図17:TPP-10992のプラセボ0.1、0.3および1.0mg/kg投与後の
血行動態の評価。TPP-10992は、用量依存的かつ長期間持続する(>5d)血圧
低下を示す。 ** p<0.01、**** p<0.0001は、反復測定のための
一元配置分散分析とそれに続くTukeyの多重比較検定を使用したプラセボ群との比較
における有意差。
[発明を実施するための形態]
実施例
実施例1:候補TPP-5661の構築
Ntls、野生型ラットANPおよびCtlsを含む異種性アミノ酸配列の2つのN末端
残基でHV 3-23(配列番号85)の2つのC末端残基を置換することによって、該
異種性アミノ酸配列をHV 3-23に融合させ、該異種性アミノ酸配列の9つのC末端
残基でIGHJ1(配列番号86)の9つのN末端残基を置換することによって、該異種
性アミノ酸配列をIGHJ1に融合させることで、候補TPP-5661を設計した。配
列番号67の対応する全長重鎖配列は、アミノ酸配列Constant-H (配列番号
87)をさらに含む。
Ntls、野生型ラットANPおよびCtlsを含む異種性アミノ酸配列の2つのN末端
残基でHV 3-23(配列番号85)の2つのC末端残基を置換することによって、該
異種性アミノ酸配列をHV 3-23に融合させ、該異種性アミノ酸配列の9つのC末端
残基でIGHJ1(配列番号86)の9つのN末端残基を置換することによって、該異種
性アミノ酸配列をIGHJ1に融合させることで、候補TPP-5661を設計した。配
列番号67の対応する全長重鎖配列は、アミノ酸配列Constant-H (配列番号
87)をさらに含む。
挿入ラットANP (rANP)を有する配列番号67の全長重鎖配列と、配列LV 1
-40(配列番号88)、IGLJ2(配列番号89)およびConstaNtls (
配列番号90)を組み合わせて構築された配列番号66の全長軽鎖配列との対合により、
完全なIgG候補TPP-5661が得られる(表1参照)。
-40(配列番号88)、IGLJ2(配列番号89)およびConstaNtls (
配列番号90)を組み合わせて構築された配列番号66の全長軽鎖配列との対合により、
完全なIgG候補TPP-5661が得られる(表1参照)。
実施例2:抗体-CDR内のNPの挿入は、血清半減期の増加をもたらす
in vivo薬物動態パラメータの測定
Wistar系雄性ラット(n=3)に5mg/kgを静脈内投与したときのTPP-1
0992(配列番号76および配列番号66)およびTPP-5661(配列番号67お
よび配列番号66)の薬物動態パラメータが測定された。TPP-10992およびTP
P-5661は尾静脈からボーラス注射として投与した。14日(336時間)までの時
間間隔で、あらかじめ埋め込まれたカテーテルを介して頸静脈から血液サンプルを採取し
た。得られたEDTA-血漿を-20℃でさらに分析するまで保存した。
in vivo薬物動態パラメータの測定
Wistar系雄性ラット(n=3)に5mg/kgを静脈内投与したときのTPP-1
0992(配列番号76および配列番号66)およびTPP-5661(配列番号67お
よび配列番号66)の薬物動態パラメータが測定された。TPP-10992およびTP
P-5661は尾静脈からボーラス注射として投与した。14日(336時間)までの時
間間隔で、あらかじめ埋め込まれたカテーテルを介して頸静脈から血液サンプルを採取し
た。得られたEDTA-血漿を-20℃でさらに分析するまで保存した。
血漿サンプル中のTPP-10992およびTPP-5661の定量は、抗ヒトIgG
ELISA (酵素免疫測定法)フォーマットを用いて行った。薬物動態パラメータは、
非コンパートメントデータ解析を用いて血漿中濃度時間プロファイルから算出した。
ELISA (酵素免疫測定法)フォーマットを用いて行った。薬物動態パラメータは、
非コンパートメントデータ解析を用いて血漿中濃度時間プロファイルから算出した。
静脈内投与後のTPP-10992およびTPP-5661の平均血漿中濃度の経時的推
移を図1に図示する。
移を図1に図示する。
TPP-10992およびTPP-5661の平均クリアランスおよび終末半減期は、下
表2のとおりであった。
表2のとおりであった。
in vivo薬物動態パラメータの測定
雌Balb/cマウス(n=3)に腹腔内投与した後、TPP-12897の薬物動態パ
ラメータを測定した。適用後15分から72時間まで採血した。生成したEDTA-血漿
を-20℃でさらに分析するまで保存した。血漿サンプル中のTPP-12897の定量
は、抗ヒトIgG (Immunoglobulin G) ELISAフォーマットに
より行った。
雌Balb/cマウス(n=3)に腹腔内投与した後、TPP-12897の薬物動態パ
ラメータを測定した。適用後15分から72時間まで採血した。生成したEDTA-血漿
を-20℃でさらに分析するまで保存した。血漿サンプル中のTPP-12897の定量
は、抗ヒトIgG (Immunoglobulin G) ELISAフォーマットに
より行った。
薬物動態パラメータは、非コンパートメントデータ解析を用いて血漿中濃度時間プロファ
イルから算出した。
イルから算出した。
経時的な腹腔内投与後のTPP-12897の平均血漿中濃度を図2に図示する。
TPP-12897の平均曲線下面積(AUC)および終末相半減期を下記の表3に要約
する。
する。
実施例3:NP移植抗体のin vitro、ex vivoおよびin vivo効力
NPR-A受容体細胞株におけるANP移植抗体の活性データ
既報(Wunder et al. (2013)、Eur J Pharmacol.
698: 131)のように、蛍光ベースのラットANP受容体(NPR-A)細胞株
を作製した。すなわち、蛍光ベースのラットANP受容体(NPR‐A)細胞株を、CN
GA2(cGMPバイオセンサー)とラットNPR‐Aをコードするプラスミド構築物で
、蛍光カルシウムセンサー蛋白質GCaMP6を安定に発現するCHO細胞株を共トラン
スフェクトすることによって作製した。
既報(Wunder et al. (2013)、Eur J Pharmacol.
698: 131)のように、蛍光ベースのラットANP受容体(NPR-A)細胞株
を作製した。すなわち、蛍光ベースのラットANP受容体(NPR‐A)細胞株を、CN
GA2(cGMPバイオセンサー)とラットNPR‐Aをコードするプラスミド構築物で
、蛍光カルシウムセンサー蛋白質GCaMP6を安定に発現するCHO細胞株を共トラン
スフェクトすることによって作製した。
ANP受容体GCaMP6細胞を、黒色の透明底384ウェルマイクロタイタープレート
(2500細胞/ウェル)上で1日間培養した。細胞培養液を取り出した後、レポーター
細胞に、37℃および5% CO2で黒色マスキング色素を含むタイロード(130mM
NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,20mM HEPES,1mM M
gCl2,4.8mM NaHCOOB,pH 7.4)を20分間負荷した。内因性ホ
スホジエステラーゼによるcGMP分解を防止するためにIBMX (0.2mM)を使
用した。
(2500細胞/ウェル)上で1日間培養した。細胞培養液を取り出した後、レポーター
細胞に、37℃および5% CO2で黒色マスキング色素を含むタイロード(130mM
NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,20mM HEPES,1mM M
gCl2,4.8mM NaHCOOB,pH 7.4)を20分間負荷した。内因性ホ
スホジエステラーゼによるcGMP分解を防止するためにIBMX (0.2mM)を使
用した。
蛍光測定(3分、動態モード)はアゴニスト添加で直接開始した。受容体リガンドを黒色
マスキング色素と0.1% BSAを含むTyrodeに添加した。測定はFLIPRテ
トラ(登録商標)で行った。
マスキング色素と0.1% BSAを含むTyrodeに添加した。測定はFLIPRテ
トラ(登録商標)で行った。
ANP (Bachem, H-2100)は、EC50値0.22 nMで、NPR-
A細胞株に対して濃度依存蛍光信号を刺激した。TPP‐5661およびTPP‐109
92は、それぞれ17 nMおよび180 nMのEC50でラットANP受容体レポー
ター細胞株を刺激した。対照抗体構築物TPP-5657は、NPR-A細胞株を有意に
刺激しなかった(最大濃度460 nMまで試験)。
A細胞株に対して濃度依存蛍光信号を刺激した。TPP‐5661およびTPP‐109
92は、それぞれ17 nMおよび180 nMのEC50でラットANP受容体レポー
ター細胞株を刺激した。対照抗体構築物TPP-5657は、NPR-A細胞株を有意に
刺激しなかった(最大濃度460 nMまで試験)。
蛋白質分解に対する感受性を決定するために、37°Cで0.6μg/ml中性エンドペ
プチダーゼ(NEP, R&D Systems,1182‐ZNC)または0.6μg
/mlインスリン分解酵素(IDE, Merck,407241‐50UG)と共に4
時間インキュベートした後に、受容体リガンドの活性も特徴付けた。
プチダーゼ(NEP, R&D Systems,1182‐ZNC)または0.6μg
/mlインスリン分解酵素(IDE, Merck,407241‐50UG)と共に4
時間インキュベートした後に、受容体リガンドの活性も特徴付けた。
図3は、タンパク質分解に対するANP (A-C)、TPP-10992(D-F)お
よびTPP-5661(G-I)の安定性をグラフで示している。図3に示すように、ナ
トリウム利尿ペプチドANP (Bachem, H-2100)はNEPとIDEによ
る分解に対して高い感受性を示した。対照的に、TPP‐5661とTPP‐10992
は、NEPとIDEによる蛋白質分解に対して高い抵抗性を示した。
よびTPP-5661(G-I)の安定性をグラフで示している。図3に示すように、ナ
トリウム利尿ペプチドANP (Bachem, H-2100)はNEPとIDEによ
る分解に対して高い感受性を示した。対照的に、TPP‐5661とTPP‐10992
は、NEPとIDEによる蛋白質分解に対して高い抵抗性を示した。
NPR-A受容体細胞株におけるBNP移植抗体の活性データ
既報(Wunder et al. (2013)、Eur J Pharmacol.
698: 131))のように、蛍光ベースのラットBNP受容体(NPR-A)細胞
株を作製した。すなわち、蛍光ベースのラットBNP受容体(NPR‐A)細胞株を、C
NGA2(cGMPバイオセンサー)とラットNPR‐Aをコードするプラスミド構築物
で、蛍光カルシウムセンサー蛋白質GCaMP6を安定に発現するCHO細胞株を共トラ
ンスフェクトすることにより作製した。
既報(Wunder et al. (2013)、Eur J Pharmacol.
698: 131))のように、蛍光ベースのラットBNP受容体(NPR-A)細胞
株を作製した。すなわち、蛍光ベースのラットBNP受容体(NPR‐A)細胞株を、C
NGA2(cGMPバイオセンサー)とラットNPR‐Aをコードするプラスミド構築物
で、蛍光カルシウムセンサー蛋白質GCaMP6を安定に発現するCHO細胞株を共トラ
ンスフェクトすることにより作製した。
BNP受容体GCaMP6細胞を、黒色の透明底384ウェルマイクロタイタープレート
(2500細胞/ウェル)上で1日間培養した。細胞培養液を取り出した後、レポーター
細胞に37℃および5% CO2で黒色マスキング色素を含むタイロード(130mM
NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,20mM HEPES,1mM Mg
Cl2,4.8mM NaHCOOB,pH 7.4)を20分間負荷した。内因性ホス
ホジエステラーゼによるcGMP分解を防止するためにIBMX (0.2mM)を使用
した。
(2500細胞/ウェル)上で1日間培養した。細胞培養液を取り出した後、レポーター
細胞に37℃および5% CO2で黒色マスキング色素を含むタイロード(130mM
NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,20mM HEPES,1mM Mg
Cl2,4.8mM NaHCOOB,pH 7.4)を20分間負荷した。内因性ホス
ホジエステラーゼによるcGMP分解を防止するためにIBMX (0.2mM)を使用
した。
蛍光測定(3分、動態モード)はアゴニスト添加で直接開始した。受容体リガンドを黒色
マスキング色素と0.1% BSAを含むタイロードに添加した。測定はFLIPRテト
ラ(登録商標)で行った。
マスキング色素と0.1% BSAを含むタイロードに添加した。測定はFLIPRテト
ラ(登録商標)で行った。
BNP (Bachem,H‐5968)はEC502.9 nMでNPR‐A細胞株の
濃度依存性蛍光シグナルを刺激した。TPP-9902, TPP‐11153、TPP
‐1154、TPP‐11155、TPP‐11156およびTPP‐11157はラッ
トBNPレセプターレポーター細胞株をそれぞれ2.3μM、>1.9μM、7 nM、
12 nM、1.2μMおよび11 nMのEC50値で刺激した。対照抗体構築物TP
P-5657は、NPR-A細胞株を有意に刺激しなかった(最大濃度460 nMまで
試験)。
濃度依存性蛍光シグナルを刺激した。TPP-9902, TPP‐11153、TPP
‐1154、TPP‐11155、TPP‐11156およびTPP‐11157はラッ
トBNPレセプターレポーター細胞株をそれぞれ2.3μM、>1.9μM、7 nM、
12 nM、1.2μMおよび11 nMのEC50値で刺激した。対照抗体構築物TP
P-5657は、NPR-A細胞株を有意に刺激しなかった(最大濃度460 nMまで
試験)。
蛋白質分解に対する感受性を決定するために、37℃で0.6μg/ml中性エンドペプ
チダーゼ(NEP, R&D Systems,1182‐ZNC)または0.6μg/
mlインスリン分解酵素(IDE, Merck,407241‐50UG)と共に4時
間インキュベートした後に、受容体リガンドの活性も特徴づけた。ナトリウム利尿ペプチ
ドBNP (Bachem,H‐5968)はNEPとIDEによる分解に対して高い感
受性を示した。対照的に、TPP‐11155とTPP‐11157は、NEPとIDE
による蛋白質分解に対して高い抵抗性を示した。
チダーゼ(NEP, R&D Systems,1182‐ZNC)または0.6μg/
mlインスリン分解酵素(IDE, Merck,407241‐50UG)と共に4時
間インキュベートした後に、受容体リガンドの活性も特徴づけた。ナトリウム利尿ペプチ
ドBNP (Bachem,H‐5968)はNEPとIDEによる分解に対して高い感
受性を示した。対照的に、TPP‐11155とTPP‐11157は、NEPとIDE
による蛋白質分解に対して高い抵抗性を示した。
図4は、BNP (A-C)とTPP-11155(D-F)のタンパク分解に対する安
定性をグラフで示したものである。
定性をグラフで示したものである。
NPR-B受容体細胞株におけるCNP移植抗体の活性データ
蛍光ベースのラットCNP受容体(NPR-B)レポーター細胞株を作製し、既報(Wu
nder et al. (2013)、Eur J Pharmacol)に従って蛍
光測定を行った。698: 131).
蛍光ベースのラットCNP受容体(NPR-B)レポーター細胞株を作製し、既報(Wu
nder et al. (2013)、Eur J Pharmacol)に従って蛍
光測定を行った。698: 131).
CNP受容体細胞(2500細胞/ウェル)を不透明な384ウェルマイクロタイタープ
レート上で1日間培養した。細胞培養液を除去した後、細胞を37℃および5% CO2
で、Ca2+不含タイロード(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HE
PES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCOOB、pH 7.4)中の2.5
μg/mlのセレンテラジンで3時間負荷した。受容体リガンドを0.1% BSAを含
むCa2+不含タイロードで10分間添加した。内因性ホスホジエステラーゼによるcG
MP分解を防止するためにIBMX (0.2mM)を使用した。カルシウムイオン(最
終濃度3mM)を加える直前に、遮光箱中の電荷結合素子(CCD)カメラを用いて発光
測定を、開始した。発光を50秒間連続的にモニターした。
レート上で1日間培養した。細胞培養液を除去した後、細胞を37℃および5% CO2
で、Ca2+不含タイロード(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HE
PES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCOOB、pH 7.4)中の2.5
μg/mlのセレンテラジンで3時間負荷した。受容体リガンドを0.1% BSAを含
むCa2+不含タイロードで10分間添加した。内因性ホスホジエステラーゼによるcG
MP分解を防止するためにIBMX (0.2mM)を使用した。カルシウムイオン(最
終濃度3mM)を加える直前に、遮光箱中の電荷結合素子(CCD)カメラを用いて発光
測定を、開始した。発光を50秒間連続的にモニターした。
CNP (Bachem,H‐1296)は0.024 nMのEC50でラットNPR
‐B細胞株の濃度依存性発光シグナルを刺激した。TPP-9465、TPP-1237
7、TPP-12378、TPP‐12897とTPP‐12899はラットCNP受容
体レポーター細胞株を刺激し、EC50はそれぞれ5.2 nM、4.1 nM、25
nM、10 nMおよび3.2 nMであった。TPP‐12374はラットCNP受容
体レポーター細胞株を150 nMのEC50で刺激し、TPP‐12375、TPP‐
12376は活性の弱い指標を示したのみであった。
‐B細胞株の濃度依存性発光シグナルを刺激した。TPP-9465、TPP-1237
7、TPP-12378、TPP‐12897とTPP‐12899はラットCNP受容
体レポーター細胞株を刺激し、EC50はそれぞれ5.2 nM、4.1 nM、25
nM、10 nMおよび3.2 nMであった。TPP‐12374はラットCNP受容
体レポーター細胞株を150 nMのEC50で刺激し、TPP‐12375、TPP‐
12376は活性の弱い指標を示したのみであった。
蛋白質分解に対する感受性を決定するために、37℃で0.6μg/ml中性エンドペプ
チダーゼ(NEP, R&D Systems,1182‐ZNC)または0.6μg/
mlインスリン分解酵素(IDE, Merck,407241‐50UG)と共に4時
間インキュベートした後に、受容体リガンドの活性も特徴づけた。
チダーゼ(NEP, R&D Systems,1182‐ZNC)または0.6μg/
mlインスリン分解酵素(IDE, Merck,407241‐50UG)と共に4時
間インキュベートした後に、受容体リガンドの活性も特徴づけた。
ナトリウム利尿ペプチドCNP (Bachem,H‐1296)とは対照的に、TPP
‐12377,TPP‐12897およびTPP‐12899はNEPおよびIDEによ
る蛋白質分解に対して高い抵抗性を示した。
‐12377,TPP‐12897およびTPP‐12899はNEPおよびIDEによ
る蛋白質分解に対して高い抵抗性を示した。
図5は、CNP (A-C)とTPP-12897(D-F)のタンパク分解に対する安
定性をグラフで示したものである。
定性をグラフで示したものである。
摘出ラット大動脈輪で測定したANP移植抗体の活性データ
すべての実験は施設のガイドラインに従って実施され、動物実験に関する地方委員会の承
認を得た。雄Sprague-Dawleyラット(体重250~300g)をペントバ
ルビタールナトリウム(40mg/kg腹腔内投与)で麻酔し、断頭により屠殺し、放血
させた。胸部大動脈を切除し、130mM NaCl、14.9mM NaHCO3、5
.5mM デキストロース、4.7mM KCl、1.18mM KH2 PO4、1.
17mM MgSO47H2O、1.6mM CaCl 22H2Oの氷冷クレブス緩衝
液に入れ、チルドクレブス液で満たしたシルガードペトリ皿で容器をピン止めし、脂肪と
結合組織を洗浄し、長さ約3~4mmの環セグメントに切断した。95% O2と5%
CO2の混液で37℃で連続的に気泡させたクレブス液を含む50mlチャンバー(AD
I器具)に大動脈輪を垂直に装着した。等尺性力の変化を、PowerLabデータ取得
システム(ソフトウェアLab Chart 7.0)を用いて記録した。
すべての実験は施設のガイドラインに従って実施され、動物実験に関する地方委員会の承
認を得た。雄Sprague-Dawleyラット(体重250~300g)をペントバ
ルビタールナトリウム(40mg/kg腹腔内投与)で麻酔し、断頭により屠殺し、放血
させた。胸部大動脈を切除し、130mM NaCl、14.9mM NaHCO3、5
.5mM デキストロース、4.7mM KCl、1.18mM KH2 PO4、1.
17mM MgSO47H2O、1.6mM CaCl 22H2Oの氷冷クレブス緩衝
液に入れ、チルドクレブス液で満たしたシルガードペトリ皿で容器をピン止めし、脂肪と
結合組織を洗浄し、長さ約3~4mmの環セグメントに切断した。95% O2と5%
CO2の混液で37℃で連続的に気泡させたクレブス液を含む50mlチャンバー(AD
I器具)に大動脈輪を垂直に装着した。等尺性力の変化を、PowerLabデータ取得
システム(ソフトウェアLab Chart 7.0)を用いて記録した。
平衡期の後、大動脈輪に80mMのKClを負荷し、組織生存性をチェックした。次に、
フェニレフリン (PE、1μM)で前収縮させた血管におけるアセチルコリン(ACh
、1μM)に対する反応性を検証することにより、標本の内皮完全性を判定した。ウォッ
シュアウトおよび平衡化期間の後、フェニレフリン(PE、1μM)を用いて収縮を誘導
し、その後、ナトリウム利尿ペプチドおよびナトリウム利尿ペプチド移植IgGを血管弛
緩について評価した。参考としてラットANPペプチド(ADH‐GM‐10057T,
Santai Labs)を用いた。
フェニレフリン (PE、1μM)で前収縮させた血管におけるアセチルコリン(ACh
、1μM)に対する反応性を検証することにより、標本の内皮完全性を判定した。ウォッ
シュアウトおよび平衡化期間の後、フェニレフリン(PE、1μM)を用いて収縮を誘導
し、その後、ナトリウム利尿ペプチドおよびナトリウム利尿ペプチド移植IgGを血管弛
緩について評価した。参考としてラットANPペプチド(ADH‐GM‐10057T,
Santai Labs)を用いた。
図6に示すように、ANPペプチドとTPP-10992の両方は、PE収縮大動脈輪に
おいて用量依存性血管拡張を誘導した。
おいて用量依存性血管拡張を誘導した。
図7に示すように、ANPペプチドとTPP-5661の両方は、PE収縮大動脈輪にお
いて用量依存性血管拡張を誘導した。
いて用量依存性血管拡張を誘導した。
覚醒ラットで得られたANP移植抗体の活性データ
ラジオテレメトリー(Data Sciences International)によ
り自由に動く意識下動物で血圧と心拍数をモニターした。これらの試験には体重210~
300gの雌性高血圧自然発症ラット(SHR/N Crl BR、Charles R
iver)を用いた。全ての動物を22~24℃の環境温度で個々のケージに収容し、標
準的な実験用ラット固形飼料および水に自由にアクセスできる12時間の明/暗サイクル
で維持した。テレメーター(HD-10、DSI)埋め込みは、動物を血圧測定に使用す
る前に最低14日間実施した。手術は無菌条件下で行った。腹壁を剃毛後、腹部正中切開
を行い、腸骨分岐部と腎動脈の間の露出した下行大動脈に流体充填センサーカテーテルを
上流に挿入した。DSIガイドラインにより、テレメトリーカテーテルの先端は腎動脈の
尾側に位置し、組織接着剤によって固定されていた。発信器本体は閉腹前に腹膜内壁に貼
付した。血管外科予防のために、抗菌剤(Oxytetracyclin(登録商標)1
0%、60mg/kg s.c.、0.06ml/100g体重、Beta-Pharm
a GmbH & Co.、ドイツ)とアナロジー剤を1回注入した(Rimadyl(
登録商標)、4mg/kg s.c.、Pfizer、ドイツ)。DSIソフトウエアに
より遠隔測定データ収集を行い、5分毎に繰り返す10秒間の血行動態データをサンプリ
ングした。データ収集は薬剤投与の少なくとも2時間前に開始し、測定サイクル終了後に
終了した。データは、各群4匹以上の基礎値± SEMの%で表す。各動物の基礎値は、
物質処置前2時間(午前7時~午前9時)に測定した値の平均として算出した。その後、
データは処置後15分から開始し、半時間ごとの平均値で表す。全動物にリン酸緩衝生理
食塩水(PBS)に溶解した被験物質を単回腹腔内(ip)適用した。薬剤投与は午前9
時(0時間)に行った。
ラジオテレメトリー(Data Sciences International)によ
り自由に動く意識下動物で血圧と心拍数をモニターした。これらの試験には体重210~
300gの雌性高血圧自然発症ラット(SHR/N Crl BR、Charles R
iver)を用いた。全ての動物を22~24℃の環境温度で個々のケージに収容し、標
準的な実験用ラット固形飼料および水に自由にアクセスできる12時間の明/暗サイクル
で維持した。テレメーター(HD-10、DSI)埋め込みは、動物を血圧測定に使用す
る前に最低14日間実施した。手術は無菌条件下で行った。腹壁を剃毛後、腹部正中切開
を行い、腸骨分岐部と腎動脈の間の露出した下行大動脈に流体充填センサーカテーテルを
上流に挿入した。DSIガイドラインにより、テレメトリーカテーテルの先端は腎動脈の
尾側に位置し、組織接着剤によって固定されていた。発信器本体は閉腹前に腹膜内壁に貼
付した。血管外科予防のために、抗菌剤(Oxytetracyclin(登録商標)1
0%、60mg/kg s.c.、0.06ml/100g体重、Beta-Pharm
a GmbH & Co.、ドイツ)とアナロジー剤を1回注入した(Rimadyl(
登録商標)、4mg/kg s.c.、Pfizer、ドイツ)。DSIソフトウエアに
より遠隔測定データ収集を行い、5分毎に繰り返す10秒間の血行動態データをサンプリ
ングした。データ収集は薬剤投与の少なくとも2時間前に開始し、測定サイクル終了後に
終了した。データは、各群4匹以上の基礎値± SEMの%で表す。各動物の基礎値は、
物質処置前2時間(午前7時~午前9時)に測定した値の平均として算出した。その後、
データは処置後15分から開始し、半時間ごとの平均値で表す。全動物にリン酸緩衝生理
食塩水(PBS)に溶解した被験物質を単回腹腔内(ip)適用した。薬剤投与は午前9
時(0時間)に行った。
図8にANPペプチドの血行力学的効果を、図9にTPP-5661の血行力学的効果を
、図10にTPP-10992の血行力学的効果をグラフで示す。
、図10にTPP-10992の血行力学的効果をグラフで示す。
実施例4:異なるNP移植抗体構築物の作製
CDRH3以外のCDR領域にナトリウム利尿ペプチドを取り込んだ構築物については、
3残基伸長Leu Thr Gly (IGHD7-27*01)をHV 3-23のC
末端およびIGHJ1のN末端に融合させることにより、おそらく機能的に中立なCDR
H3を設計した(比較例1)。配列番号65の対応する全長重鎖配列は、アミノ酸配列C
onstant-H (配列番号87)をさらに含む。
3残基伸長Leu Thr Gly (IGHD7-27*01)をHV 3-23のC
末端およびIGHJ1のN末端に融合させることにより、おそらく機能的に中立なCDR
H3を設計した(比較例1)。配列番号65の対応する全長重鎖配列は、アミノ酸配列C
onstant-H (配列番号87)をさらに含む。
ナトリウム利尿ペプチド挿入のない配列番号65の全長重鎖配列と実施例1に記載の配列
番号66の全長軽鎖配列とを対合させると、合成的でおそらく中立なIgGネガティブコ
ントロールTPP-5657が得られる。
番号66の全長軽鎖配列とを対合させると、合成的でおそらく中立なIgGネガティブコ
ントロールTPP-5657が得られる。
設計され合成された抗体構築物は、当技術分野でよく知られた方法に従ってクローニング
され、プラスミド特異的オリゴヌクレオチドを用いたDNA配列決定によって確認された
。
され、プラスミド特異的オリゴヌクレオチドを用いたDNA配列決定によって確認された
。
この抗体骨格から出発して、以下のANP移植抗体構築物を作製した。
さらに、抗体骨格TPP-5657から出発して、以下のBNP移植ヒトIgG1抗体構築物を作製した
。
。
さらに、以下のCNP移植ヒトIgG1抗体構築物を作製した。
実施例5:生成した構築物のin vitro活性
全ての構築物を、当技術分野でよく知られた方法に従ってHEK293細胞で一時的に発
現させ、約2x106細胞/mlの細胞密度、軽鎖および重鎖をコードする2つのプラス
ミドについて総DNA濃度約1μg/mlおよび発現のための5日間インキュベーション
を標的とした。
現させ、約2x106細胞/mlの細胞密度、軽鎖および重鎖をコードする2つのプラス
ミドについて総DNA濃度約1μg/mlおよび発現のための5日間インキュベーション
を標的とした。
生化合物試料(rcs)を培養液量0.4mlで発現させ、遠心分離で分離した上清を直
接試験に用いた。化合物濃度は、当該技術分野で周知の方法に従ってIgG-Fc定量E
LISAにより評価した。簡単に説明すると、400ng/mlから始まるヒト基準血清
(Bethyl, RS-110-4)の1:1500希釈上清および2倍希釈系列を、
抗ヒトFc [Sigma I2136]でコーティングしたブラックMaxisorp
384マイクロタイタープレート(MTP)に、1xコーティング緩衝液(Cando
r, 121125)中1:440希釈で1時間、37℃で固定化した。100% SM
ART Block (Candor, 113125)抗ヒトFc-HRP [Sig
ma, A170]で遮断した後、1:10000希釈で塗布し、rcsおよび参照試料
中の抗体を検出した。表7および8の「μg/ml rcs」欄に示した化合物濃度の定
量的評価には、参照試料の用量曲線を用いた。すべての試料を四重項に適用した。
接試験に用いた。化合物濃度は、当該技術分野で周知の方法に従ってIgG-Fc定量E
LISAにより評価した。簡単に説明すると、400ng/mlから始まるヒト基準血清
(Bethyl, RS-110-4)の1:1500希釈上清および2倍希釈系列を、
抗ヒトFc [Sigma I2136]でコーティングしたブラックMaxisorp
384マイクロタイタープレート(MTP)に、1xコーティング緩衝液(Cando
r, 121125)中1:440希釈で1時間、37℃で固定化した。100% SM
ART Block (Candor, 113125)抗ヒトFc-HRP [Sig
ma, A170]で遮断した後、1:10000希釈で塗布し、rcsおよび参照試料
中の抗体を検出した。表7および8の「μg/ml rcs」欄に示した化合物濃度の定
量的評価には、参照試料の用量曲線を用いた。すべての試料を四重項に適用した。
単離された化合物試料(ics)は、6mlの発現培養物からのプロテイン-Aを介する
1段階精製によって、および当技術分野で周知の方法に従って生成された。8% (v/
v)1M Tris/HCL pH 9.0を付加することで、アクリル類を無害化し、
280nmでの吸収により定量化し、125nMの濃度に正規化した。
1段階精製によって、および当技術分野で周知の方法に従って生成された。8% (v/
v)1M Tris/HCL pH 9.0を付加することで、アクリル類を無害化し、
280nmでの吸収により定量化し、125nMの濃度に正規化した。
精製化合物試料(pcs)は、プロテイン‐Aを介した2段階精製およびその後のPBS
緩衝液中のSECにより、少なくとも35mlの発現培養から作製した。表7および表8
のカラム「μg/ml pcs」に示す値は、分析用プロテインAクロマトグラフィーに
より測定した発現培養上清中の化合物濃度を指す。
緩衝液中のSECにより、少なくとも35mlの発現培養から作製した。表7および表8
のカラム「μg/ml pcs」に示す値は、分析用プロテインAクロマトグラフィーに
より測定した発現培養上清中の化合物濃度を指す。
表7および8に示す全ての活性は、製造者の指示に従って実施されたcGMP定量アッセ
イ(シスバイオ; 62GM2PEH)を使用して、ヒトNPRA (hNPRA)の異
種過剰発現を有する細胞について測定した。要約すると、本アッセイは、(ナトリウム利
尿ペプチド)試料を介するNPRA刺激の結果として細胞によって産生されるcGMPと
、クリプタート標識抗体への結合のためにd2標識されたcGMPとの競合に基づいて、
緩衝溶液または細胞培養上清中のcGMPを定量する。試料cGMPおよびd2標識cG
MPは、Cryptate標識抗cGMP抗体上の限られた数の部位への結合について競
合し、その結果、HTRF(登録商標)特異的蛍光シグナル(すなわち、エネルギー移動
)は、試料中のcGMPの濃度に逆比例する。
イ(シスバイオ; 62GM2PEH)を使用して、ヒトNPRA (hNPRA)の異
種過剰発現を有する細胞について測定した。要約すると、本アッセイは、(ナトリウム利
尿ペプチド)試料を介するNPRA刺激の結果として細胞によって産生されるcGMPと
、クリプタート標識抗体への結合のためにd2標識されたcGMPとの競合に基づいて、
緩衝溶液または細胞培養上清中のcGMPを定量する。試料cGMPおよびd2標識cG
MPは、Cryptate標識抗cGMP抗体上の限られた数の部位への結合について競
合し、その結果、HTRF(登録商標)特異的蛍光シグナル(すなわち、エネルギー移動
)は、試料中のcGMPの濃度に逆比例する。
用量-反応曲線データはGraphPad Prism (version 7.00
for Windows, GraphPad Software, La Jolla
California USA)で解析し、EC50はY=Bottom + (To
p-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
に従って、下、上および傾き(それぞれの実験のすべてのデータセットについて共有値)
に制約を適用して適合させた。
for Windows, GraphPad Software, La Jolla
California USA)で解析し、EC50はY=Bottom + (To
p-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
に従って、下、上および傾き(それぞれの実験のすべてのデータセットについて共有値)
に制約を適用して適合させた。
安定なhNPRA-CHO k1細胞上の原料化合物試料活性を、陰性対照TPP-56
57および陽性試料、特にTPP-5661との比較によって最初に評価した。対照およ
びrcsは、アッセイのダイナミックレンジにおける蛍光シグナル(s)を目的とした相
対希釈係数5で、2つの濃度において四重項で試験した。アッセイウインドウは不活性(
max. signal, s_max)および高活性試料(min. signal,
s_min)のシグナルの差として定義し、両化合物濃度について%における活性を1
00*(s_max-s)/(s_max-s_min)として計算した。表7の「活動
性rcs」と「stdev活動性rcs」の項目に示す値は、2つの濃度の結果の平均と
それぞれの標準偏差を表している。参照化合物TPP-5661のシグナルの半分未満(
36%)のRcsシグナルは、非活性(n.a.)と評価された。
57および陽性試料、特にTPP-5661との比較によって最初に評価した。対照およ
びrcsは、アッセイのダイナミックレンジにおける蛍光シグナル(s)を目的とした相
対希釈係数5で、2つの濃度において四重項で試験した。アッセイウインドウは不活性(
max. signal, s_max)および高活性試料(min. signal,
s_min)のシグナルの差として定義し、両化合物濃度について%における活性を1
00*(s_max-s)/(s_max-s_min)として計算した。表7の「活動
性rcs」と「stdev活動性rcs」の項目に示す値は、2つの濃度の結果の平均と
それぞれの標準偏差を表している。参照化合物TPP-5661のシグナルの半分未満(
36%)のRcsシグナルは、非活性(n.a.)と評価された。
安定なhNPRA‐CHO k1細胞上のいくつかの生化合物試料の活性を、5倍希釈か
ら開始する2.5倍希釈系列(8濃度)で参照試料TPP‐5661と比較することによ
り再評価した。rcsの活動尺度としての「logEC50」フィット値を、デルタ「l
ogEC50」_compound-「logEC50」_TPP-5661を算出して
基準となるrcs TPP-5661の対応値と関連付けて設定し、得られた値を表7の
「rel.activity rcs」欄に記載した。特に、rcs中の化合物濃度は考
慮されず、従って、与えられた値は、等しい測定における化合物活性および濃度によって
影響される。すべての試料を四重項に適用した。
ら開始する2.5倍希釈系列(8濃度)で参照試料TPP‐5661と比較することによ
り再評価した。rcsの活動尺度としての「logEC50」フィット値を、デルタ「l
ogEC50」_compound-「logEC50」_TPP-5661を算出して
基準となるrcs TPP-5661の対応値と関連付けて設定し、得られた値を表7の
「rel.activity rcs」欄に記載した。特に、rcs中の化合物濃度は考
慮されず、従って、与えられた値は、等しい測定における化合物活性および濃度によって
影響される。すべての試料を四重項に適用した。
安定なhNPRA‐CHO k1細胞に対する単離化合物試料の活性をEC50測定およ
び参照試料TPP‐5661との比較により評価した。標本は、80nMから0.13n
Mまでの2.5倍の希薄化系列でテストされた。icsの活動尺度としてのlogEC5
0フィット値は、delta logEC50_compound - logEC50
_TPP-5661を算出して基準値TPP-5661(-8.8)の対応値と関連付け
て設定し、得られた値を表7の「rel. logEC50 ics」欄に記載した。す
べての試料を四重項に適用した。
び参照試料TPP‐5661との比較により評価した。標本は、80nMから0.13n
Mまでの2.5倍の希薄化系列でテストされた。icsの活動尺度としてのlogEC5
0フィット値は、delta logEC50_compound - logEC50
_TPP-5661を算出して基準値TPP-5661(-8.8)の対応値と関連付け
て設定し、得られた値を表7の「rel. logEC50 ics」欄に記載した。す
べての試料を四重項に適用した。
安定なhNPRA‐CHO k1細胞に対する精製化合物試料の活性をEC50決定およ
び参照試料TPP‐5661との比較により複数の実験で評価した。試料は、少なくとも
四重項で希釈系列で試験した。表7、欄「rel. logEC50 pcs 1、3お
よび4」に記載された値は、20または25nMから開始する5倍希釈系列(≧4濃度)
に起因する。表7の「rel. logEC50 pcs 2」の欄に記載されている値
は、25nMから始まる10倍希釈系列(4濃度)の結果である。表7に列挙されている
値「rel. logEC50 pcs 5, 6, 7, 8, 9」は、それぞれ4
0~200nMから始まる8または12濃度の2.5倍の希薄化系列の結果である。pc
sの活動性尺度としてのlogEC50フィット値は、デルタlogEC50_comp
ound-logEC50_TPP-5661を算出し、それぞれの実験における基準T
PP-5661の対応値(平均-9.2、標準偏差0.5)との関連で設定した。
び参照試料TPP‐5661との比較により複数の実験で評価した。試料は、少なくとも
四重項で希釈系列で試験した。表7、欄「rel. logEC50 pcs 1、3お
よび4」に記載された値は、20または25nMから開始する5倍希釈系列(≧4濃度)
に起因する。表7の「rel. logEC50 pcs 2」の欄に記載されている値
は、25nMから始まる10倍希釈系列(4濃度)の結果である。表7に列挙されている
値「rel. logEC50 pcs 5, 6, 7, 8, 9」は、それぞれ4
0~200nMから始まる8または12濃度の2.5倍の希薄化系列の結果である。pc
sの活動性尺度としてのlogEC50フィット値は、デルタlogEC50_comp
ound-logEC50_TPP-5661を算出し、それぞれの実験における基準T
PP-5661の対応値(平均-9.2、標準偏差0.5)との関連で設定した。
一過性hNPRA-HEK293細胞に対する精製化合物試料の活性を、EC50測定お
よび参照試料TPP-5661との比較により3つの実験で評価した。標本は、1000
nMから0.013nMまでの5倍の希薄化系列でテストされた。pcsの活動性尺度と
してのlogEC50フィット値は、デルタlogEC50_compound-log
EC50_TPP-5661を算出して、それぞれの実験における基準TPP-5661
の対応値(3実験の平均-9.0、標準偏差0.4)と関連付けて設定し、得られた値を
表7の「rel. logEC50* pcs」欄に記載した。すべてのサンプルを重複
して適用した。
よび参照試料TPP-5661との比較により3つの実験で評価した。標本は、1000
nMから0.013nMまでの5倍の希薄化系列でテストされた。pcsの活動性尺度と
してのlogEC50フィット値は、デルタlogEC50_compound-log
EC50_TPP-5661を算出して、それぞれの実験における基準TPP-5661
の対応値(3実験の平均-9.0、標準偏差0.4)と関連付けて設定し、得られた値を
表7の「rel. logEC50* pcs」欄に記載した。すべてのサンプルを重複
して適用した。
化合物の活性の要約された定性的評価を「定性的活性」の欄に示し、「平均rel. l
ogEC50」の欄に記載された値を与えられたrelの平均として計算した。logE
C50値参照化合物TPP-5661のEC50値>50倍を示し、平均相対logEC
50>1.7の化合物は、活性を示さない(-)と定性的に評価され、0.7~1.7の
相対logEC50を示す化合物は活性を示す(+)と評価され、相対logEC50<
0.7を示す化合物は非常に高い活性を示す(++)と評価され、相対logEC50が
-0.7以下(+++)で最も高い活性が認められた。icsまたはpcsと確認されな
いrcsで活性を示す化合物は統一された” y ”で印を付け、また、発現量が非常に
低い(”μg/ml rcs”欄の≦1μg/ml,”n.e.”)ために活性がないと
評価された化合物(”活性 rcs”欄の”n.a.”)と考えられる化合物はそれに応
じて印をつける。
ogEC50」の欄に記載された値を与えられたrelの平均として計算した。logE
C50値参照化合物TPP-5661のEC50値>50倍を示し、平均相対logEC
50>1.7の化合物は、活性を示さない(-)と定性的に評価され、0.7~1.7の
相対logEC50を示す化合物は活性を示す(+)と評価され、相対logEC50<
0.7を示す化合物は非常に高い活性を示す(++)と評価され、相対logEC50が
-0.7以下(+++)で最も高い活性が認められた。icsまたはpcsと確認されな
いrcsで活性を示す化合物は統一された” y ”で印を付け、また、発現量が非常に
低い(”μg/ml rcs”欄の≦1μg/ml,”n.e.”)ために活性がないと
評価された化合物(”活性 rcs”欄の”n.a.”)と考えられる化合物はそれに応
じて印をつける。
化合物#104および#135に関する決定的なデータは得られなかった。12化合物(
#54、#61、#89、#139、#162、#168、#170、#171、#17
2、#173、#176、#196)は非常に低い発現レベル(rcsで≦1μg/ml
)を示し、結果的に活性を示さなかった;化合物調製(pcs)後に#61の活性を示し
た。7化合物(#7、#24、#70、#83、#90、#154、#167)は発現量
が非常に低いものの、ほとんどの場合rcsとして低活性を示し、#24および#90の
活性は化合物製剤(pcs)により確認された。化合物#18、#26、#29、#92
、#96、#101、#104、#158、#164、#179のrcsでは活性は観察
されなかったが、化合物#18、#92、#158、#164の活性はより高濃度(re
l. activity rcs)を用いて示され、#26の活性の欠如がそれによって
確認された。
#54、#61、#89、#139、#162、#168、#170、#171、#17
2、#173、#176、#196)は非常に低い発現レベル(rcsで≦1μg/ml
)を示し、結果的に活性を示さなかった;化合物調製(pcs)後に#61の活性を示し
た。7化合物(#7、#24、#70、#83、#90、#154、#167)は発現量
が非常に低いものの、ほとんどの場合rcsとして低活性を示し、#24および#90の
活性は化合物製剤(pcs)により確認された。化合物#18、#26、#29、#92
、#96、#101、#104、#158、#164、#179のrcsでは活性は観察
されなかったが、化合物#18、#92、#158、#164の活性はより高濃度(re
l. activity rcs)を用いて示され、#26の活性の欠如がそれによって
確認された。
精製された化合物試料は、実施例3に記載されているように、安定なhNPRA-CHO k1細胞上
で希釈系列中の四重項で試験された。BNP移植抗体構築物の活性を図11にグラフで示す。
で希釈系列中の四重項で試験された。BNP移植抗体構築物の活性を図11にグラフで示す。
TPP-11156, TPP‐9902およびTPP‐11153は、TPP‐1154,TPP‐11155およびTPP‐11157とは
対照的にhNPRA細胞に対して有意な活性を示した。TPP-1154、TPP-11155、TPP-11157につ
いてはEC50<20nM、TPP-9902、TPP-11153、TPP-11156についてはEC50>1μMのrNPRAについ
て反対の結果が認められた(実施例3参照)。これは、TPP-11156、TPP-9902およびTPP-1115
3にヒトBNP配列が存在することにより説明でき、TPP-1154、TPP-11155およびTPP-11157は
ラットBNP配列を含む(表5参照)。他のすべてのヒトBNP移植抗体構築物とは対照的に、BNP
に対するN末端およびC末端の付加アミノ酸数の少ないTPP‐18031およびTPP‐18032は、hN
PRAに対して活性を示さなかった。
対照的にhNPRA細胞に対して有意な活性を示した。TPP-1154、TPP-11155、TPP-11157につ
いてはEC50<20nM、TPP-9902、TPP-11153、TPP-11156についてはEC50>1μMのrNPRAについ
て反対の結果が認められた(実施例3参照)。これは、TPP-11156、TPP-9902およびTPP-1115
3にヒトBNP配列が存在することにより説明でき、TPP-1154、TPP-11155およびTPP-11157は
ラットBNP配列を含む(表5参照)。他のすべてのヒトBNP移植抗体構築物とは対照的に、BNP
に対するN末端およびC末端の付加アミノ酸数の少ないTPP‐18031およびTPP‐18032は、hN
PRAに対して活性を示さなかった。
実施例6:特定のリンカー配列は、良好な均一性および発現レベルを達成するために特に
有利である
有利である
精製化合物試料(実施例5、表7、カラム「%純度pcs」)の純度は、還元条件下で製
造業者の指示(LabChip GX、カリパーライフサイエンス社)に従ってキャピラ
リーゲル電気泳動法により測定した。%における純度は、観察された全てのピークの合計
に対するインタクトな軽鎖および重鎖に対応するピーク面積の合計として計算された。
造業者の指示(LabChip GX、カリパーライフサイエンス社)に従ってキャピラ
リーゲル電気泳動法により測定した。%における純度は、観察された全てのピークの合計
に対するインタクトな軽鎖および重鎖に対応するピーク面積の合計として計算された。
GSリンカー配列、PNリンカー配列または配列番号2、4、9、11、13または15
の配列、およびGSリンカー配列、PNリンカー配列または配列番号3、5、12、14
、15または20の配列を含むCtls配列は、高いナトリウム利尿ペプチド活性を達成
するために特に有用であることが証明されている(ただし、少なくとも12個のアミノ酸
残基がそれぞれのN末端参照アミノ酸残基と挿入ナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ
酸との間に存在することを条件とする)だけでなく、良好な発現レベル(例えば、化合物
番号186、#195および#202で使用される配列とは対照的に)および(例えば、
化合物6および7で使用される配列とは対照的に)低い不均一性(表9参照)も達成する
ためである。GSリンカー配列を含むリンカー配列ならびにPNリンカー配列を含むリン
カー配列では、平均して98%の非常に良好な純度が観察された。配列番号2、3、4、
5、9、11、12、13、14、15および20の配列を含むリンカーを有する化合物
についても、同様に良好な値が観察された。特に、配列番号9の配列を有するNtlsは
、配列番号20の配列を有するCtlsとの組み合わせにおいてのみ、非常に良好な純度
を有する化合物が生じた;配列番号11の配列を有するNtlsと配列番号12の配列を
有するCtlsの組み合わせを有する化合物は、化合物#126や#135のように、配
列番号11がN末端においてAsp(D)に隣接し、Thr(T)およびVal(V)に
隣接しない場合および配列番号12VNHLRSEKLTがC末端においてGly(G)
に隣接し、Tyr(T)およびPhe(F)に隣接しない場合には非常に優れた純度のみ
を示した。
の配列、およびGSリンカー配列、PNリンカー配列または配列番号3、5、12、14
、15または20の配列を含むCtls配列は、高いナトリウム利尿ペプチド活性を達成
するために特に有用であることが証明されている(ただし、少なくとも12個のアミノ酸
残基がそれぞれのN末端参照アミノ酸残基と挿入ナトリウム利尿ペプチドの最初のアミノ
酸との間に存在することを条件とする)だけでなく、良好な発現レベル(例えば、化合物
番号186、#195および#202で使用される配列とは対照的に)および(例えば、
化合物6および7で使用される配列とは対照的に)低い不均一性(表9参照)も達成する
ためである。GSリンカー配列を含むリンカー配列ならびにPNリンカー配列を含むリン
カー配列では、平均して98%の非常に良好な純度が観察された。配列番号2、3、4、
5、9、11、12、13、14、15および20の配列を含むリンカーを有する化合物
についても、同様に良好な値が観察された。特に、配列番号9の配列を有するNtlsは
、配列番号20の配列を有するCtlsとの組み合わせにおいてのみ、非常に良好な純度
を有する化合物が生じた;配列番号11の配列を有するNtlsと配列番号12の配列を
有するCtlsの組み合わせを有する化合物は、化合物#126や#135のように、配
列番号11がN末端においてAsp(D)に隣接し、Thr(T)およびVal(V)に
隣接しない場合および配列番号12VNHLRSEKLTがC末端においてGly(G)
に隣接し、Tyr(T)およびPhe(F)に隣接しない場合には非常に優れた純度のみ
を示した。
実施例7: IgG1、IgG2およびIgG4アイソタイプは、等しく適当な抗体スカ
ホールドを提供する
化合物9、33、65、91、127および191(それぞれ、ヒトIgG1 TPP-
10294、TPP-10277、TPP-10279、TPP-10282、TPP-
10269およびTPP-10355)を、異なるIgGアイソタイプとして生成した。
精製された化合物試料は、実施例3に記載されているように、安定なhNPRA-CHO
k1細胞上で希釈系列中の四重項で試験された。ANPを移植したヒトIgG2および
IgG4アイソタイプ構築物(例えば、化合物9 IgG4 TPP-10992)の活
性は、図12にグラフで示されているように、対応するIgG1アイソタイプと類似して
いる。
ホールドを提供する
化合物9、33、65、91、127および191(それぞれ、ヒトIgG1 TPP-
10294、TPP-10277、TPP-10279、TPP-10282、TPP-
10269およびTPP-10355)を、異なるIgGアイソタイプとして生成した。
精製された化合物試料は、実施例3に記載されているように、安定なhNPRA-CHO
k1細胞上で希釈系列中の四重項で試験された。ANPを移植したヒトIgG2および
IgG4アイソタイプ構築物(例えば、化合物9 IgG4 TPP-10992)の活
性は、図12にグラフで示されているように、対応するIgG1アイソタイプと類似して
いる。
実施例8:ヒトおよび非ヒトIgGは等しく適当な抗体骨格を提供する
化合物9(ヒトIgG1 TPP‐10294およびIgG4 TPP‐10992)お
よび化合物117(ヒトIgG1 TPP‐5665)を非ヒトIgGアイソタイプとし
て作製した。精製された化合物試料は、実施例3に記載されているように、安定なhNP
RA-CHO k1細胞上で希釈系列中の四重項で試験された。ANP移植ラットおよび
マウスアイソタイプ構築物、例えば化合物9ラットIgG1 TPP-13992は、そ
れらの対応するヒトIgGアイソタイプと同様の活性を示した(図13)。
化合物9(ヒトIgG1 TPP‐10294およびIgG4 TPP‐10992)お
よび化合物117(ヒトIgG1 TPP‐5665)を非ヒトIgGアイソタイプとし
て作製した。精製された化合物試料は、実施例3に記載されているように、安定なhNP
RA-CHO k1細胞上で希釈系列中の四重項で試験された。ANP移植ラットおよび
マウスアイソタイプ構築物、例えば化合物9ラットIgG1 TPP-13992は、そ
れらの対応するヒトIgGアイソタイプと同様の活性を示した(図13)。
実施例9:様々な生殖系列配列を含むヒトIgGは、等しく適当な抗体スカホールドを提
供する
さらに22のANP移植IgG4抗体(化合物A~S)を構築した。各症例において、A
NPはCDRH1内に取り込まれた。これらの構築物の重鎖は、種々のHVおよびCDR
H3配列を含み、種々のラムダまたはカッパ軽鎖と対合した。化合物A~Sの構造を表1
0および表11に要約する。
供する
さらに22のANP移植IgG4抗体(化合物A~S)を構築した。各症例において、A
NPはCDRH1内に取り込まれた。これらの構築物の重鎖は、種々のHVおよびCDR
H3配列を含み、種々のラムダまたはカッパ軽鎖と対合した。化合物A~Sの構造を表1
0および表11に要約する。
実施例10: CNP移植IgGは、誘導された内皮バリア透過性に対して保護する
マイクロ電極(E‐Plates)で覆われたマイクロタイターウェルプレートを利用し
て、xCELLigence RTCAシステムによるリアルタイムインピーダンス測定
により内皮単層透過性をアッセイした。相対インピーダンス変化はunitless C
ell Index (CI)値で表される。
マイクロ電極(E‐Plates)で覆われたマイクロタイターウェルプレートを利用し
て、xCELLigence RTCAシステムによるリアルタイムインピーダンス測定
により内皮単層透過性をアッセイした。相対インピーダンス変化はunitless C
ell Index (CI)値で表される。
初代ヒト肺動脈内皮細胞(HPAEC)をコラーゲン前被覆E‐Platesで低継代で
播種した。一定のCI値による厳密な単層および細胞関門形成後、HPAECを化合物T
PP-12899またはそれぞれの陰性対照抗体構築物TPP-5657の示された濃度
で前処理し、続いて破壊アゴニストLPS (200ng/ml)、IL-1β(0.5
ng/ml)、またはトロンビン(2U/ml)でEC関門を損なう。CIを10分毎に
記録し、細胞増殖および単層透過性への影響をモニタリングした。すべての細胞指標は、
被験物質塗布前の最終記録点で正常化した(=標準化CI)。
播種した。一定のCI値による厳密な単層および細胞関門形成後、HPAECを化合物T
PP-12899またはそれぞれの陰性対照抗体構築物TPP-5657の示された濃度
で前処理し、続いて破壊アゴニストLPS (200ng/ml)、IL-1β(0.5
ng/ml)、またはトロンビン(2U/ml)でEC関門を損なう。CIを10分毎に
記録し、細胞増殖および単層透過性への影響をモニタリングした。すべての細胞指標は、
被験物質塗布前の最終記録点で正常化した(=標準化CI)。
実験はn=4で、それぞれ3つの技術的トリプリケーションで行った。結果は平均値±標
準誤差で表した。データは一元配置分散分析に続いてSidakの多重事後検定を用いて
統計的に分析した;p値<0.05を有意とみなした。
準誤差で表した。データは一元配置分散分析に続いてSidakの多重事後検定を用いて
統計的に分析した;p値<0.05を有意とみなした。
図15は、Cell Index値で表した内皮単層透過性に対する作用をグラフで示し
たものである。図15に示すように、TPP-12899によるヒト内皮単層培養の前処
理は、誘導された内皮バリア透過性に対して用量依存的に保護した。これは適用されたバ
リア破壊剤とは無関係であった;両方とも、速効性および強効性トロンビンならびに長時
間持続する炎症誘発性刺激LPSおよびIL-1βの有意な効果が観察された。それぞれ
の陰性対照は影響を示さなかった。
たものである。図15に示すように、TPP-12899によるヒト内皮単層培養の前処
理は、誘導された内皮バリア透過性に対して用量依存的に保護した。これは適用されたバ
リア破壊剤とは無関係であった;両方とも、速効性および強効性トロンビンならびに長時
間持続する炎症誘発性刺激LPSおよびIL-1βの有意な効果が観察された。それぞれ
の陰性対照は影響を示さなかった。
実施例11:慢性心不全ラットモデル(TGR(mRenR2)27)におけるANP移
植IgGの長期効果
植IgGの長期効果
TGR(mRenR2)27ラットモデルは、高血圧および内皮機能障害、ならびに末端
器官障害を示す。8週齢の雄性レニン-トランスジェニックラット(Ganten D.
、Nature.1990; 344(6266):541-4)を用いた。一酸化窒素
合成酵素L‐NAMEの非選択的阻害剤(Nω‐ニトロ‐L‐アルギニンメチルエステル
)を、すべての試験群で飲水(20mg/l)を介して永続的に投与し、内皮機能障害を
誘発した。TPP-13992, 実施例8で使用したTPP-10294のラットIg
G1対応物およびラットIgG1アイソタイプ対照抗体であるTPP-10155を、週
1回、腹腔内投与した。体重および生存率を評価した。プラセボ群は溶媒(PBS)で、
健常対照群は離乳からカプトプリル食で処置した。食物と水は自由に与えられた。動物の
行動および全身健康状態の毎日の観察を行った。実験終了時(14週目)に、ラットを麻
酔した。その後、ラットを放血させ、分析のために胸腔から心臓を除去した。試験終了時
に尿を採取し、異なる尿パラメータ、例えば尿蛋白クレアチニン比を測定した。図16は
、生存、体重増加、尿蛋白/クレアチニン比および左心房重量に対するTPP-1399
2の治療効果をグラフで示す。
器官障害を示す。8週齢の雄性レニン-トランスジェニックラット(Ganten D.
、Nature.1990; 344(6266):541-4)を用いた。一酸化窒素
合成酵素L‐NAMEの非選択的阻害剤(Nω‐ニトロ‐L‐アルギニンメチルエステル
)を、すべての試験群で飲水(20mg/l)を介して永続的に投与し、内皮機能障害を
誘発した。TPP-13992, 実施例8で使用したTPP-10294のラットIg
G1対応物およびラットIgG1アイソタイプ対照抗体であるTPP-10155を、週
1回、腹腔内投与した。体重および生存率を評価した。プラセボ群は溶媒(PBS)で、
健常対照群は離乳からカプトプリル食で処置した。食物と水は自由に与えられた。動物の
行動および全身健康状態の毎日の観察を行った。実験終了時(14週目)に、ラットを麻
酔した。その後、ラットを放血させ、分析のために胸腔から心臓を除去した。試験終了時
に尿を採取し、異なる尿パラメータ、例えば尿蛋白クレアチニン比を測定した。図16は
、生存、体重増加、尿蛋白/クレアチニン比および左心房重量に対するTPP-1399
2の治療効果をグラフで示す。
実施例12:健常ビーグル犬におけるANP移植IgGの血行動態への影響
意識下遠隔測定ビーグル犬を用いた効力を裏付ける薬力学試験において、TPP-109
92の単回皮下投与時の心血管系および心電図パラメータに及ぼす効果が検討された。
92の単回皮下投与時の心血管系および心電図パラメータに及ぼす効果が検討された。
遠隔測定装置(DSI(登録商標)、USA)を外科的に埋め込み、血圧ならびに心拍数
を測定し、その後、創閉鎖を可能にする回復期間を設けた。試験当日、連続的な血行動態
測定のためにテレメトリーセンサーを作動させた。伝送された信号は、動物施設に位置す
るテレメトリー受信機によって収集された。収集されたデータはすべてデータ収集プログ
ラムによって処理され、あらかじめ定義された12時間にわたって平均化された。TPP
-10992 NaClの溶媒(0.9%)として、0.1mg/kg、0.3mg/k
gおよび1.0mg/kg体重を皮下注射した。
を測定し、その後、創閉鎖を可能にする回復期間を設けた。試験当日、連続的な血行動態
測定のためにテレメトリーセンサーを作動させた。伝送された信号は、動物施設に位置す
るテレメトリー受信機によって収集された。収集されたデータはすべてデータ収集プログ
ラムによって処理され、あらかじめ定義された12時間にわたって平均化された。TPP
-10992 NaClの溶媒(0.9%)として、0.1mg/kg、0.3mg/k
gおよび1.0mg/kg体重を皮下注射した。
その結果を図17にグラフで示した。健康なイヌにおいて、TPP-10992は、1.
0mg/kg s.c. (プラセボと比較して)で有意であった血圧の用量依存的かつ
長期間持続する(>5d)低下を示した。心拍数への影響は認められなかった。
0mg/kg s.c. (プラセボと比較して)で有意であった血圧の用量依存的かつ
長期間持続する(>5d)低下を示した。心拍数への影響は認められなかった。
Claims (18)
- 抗体またはその断片の少なくとも1つのCDR領域内に取り込まれた少なくとも1つの異
種性アミノ酸配列を含む前記抗体またはその断片であって、前記少なくとも1つの異種性
アミノ酸配列が、N末端リンカー配列(Ntls)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CN
P)およびC末端リンカー配列(Ctls)を含み、ここで、前記少なくとも1つのCD
R領域の少なくとも一部が、その中に取り込まれた前記少なくとも1つの異種性アミノ酸
配列によって置換されていてもよく、ここで、
a) 少なくとも12個のアミノ酸残基が、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res25と前記CNPの最初のアミノ酸残基の間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res51と前記CNPの最初のアミノ酸残基の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、Kaba
tによるアミノ酸残基HC res92と前記CNPの最初のアミノ酸残基の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res26と前記CNPの最初のアミノ酸残基の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res49と前記CNPの最初のアミノ酸残基の間;および/
または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、Kabat
に従うアミノ酸残基LC res88と前記CNPの最初のアミノ酸残基の間
に存在し、かつ
b) 少なくとも9個のアミノ酸残基が、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res35aと前記CNPの最後のアミノ酸残基の間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res57と前記CNPの最後のアミノ酸残基の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、Kaba
tによるアミノ酸残基HC res106と前記CNPの最後のアミノ酸残基の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res 32と前記CNPの最後のアミノ酸残基の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res57と前記CNPの最後のアミノ酸残基の間;および/ま
たは
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res98と前記CNPの最後のアミノ酸残基の間
に存在する、前記抗体またはその断片。 - CNPが、配列番号25の配列を有するヒトCNPおよびそれと少なくとも80%の配列
同一性を有するペプチドからなる群から選択される、請求項1記載の抗体またはその断片
。 - 請求項1または2に記載の抗体またはその断片であって、
a) 前記Ntlsが、
i) GSリンカー配列;
ii) PNリンカー配列;
iii) ヒトIgG抗体スカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少
なくとも80%の配列同一性を有する配列、特にヒトIgG抗体のfabドメインスカホ
ールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配
列、特に配列番号1、2または4のいずれか1つの配列または配列番号1、2または4の
いずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列;
iv) 配列番号6の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
v) 配列番号7の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
vi) 配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列;
vii) 配列番号11の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有す
る配列;
viii) 配列番号13の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有す
る配列;
ix) 配列番号15の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列
;
x) 配列番号21の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を共する配列
;または
xi) それらいずれかの組合せ
を含み、
b) 前記Ctlsが、
i) GSリンカー配列;
ii) PNリンカー配列;
iii) ヒトIgG抗体スカホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少
なくとも80%の配列同一性を有する配列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメインスカ
ホールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する
配列、特に、配列番号1、3、または5のいずれか1つの配列または配列番号1、3、ま
たは5のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列;
iv) 配列番号6の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を共有する配列
;
v) 配列番号8の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を共有する配列
;
vi) 配列番号10の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列
;
vii) 配列番号12の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有す
る配列;
viii) 配列番号14の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有す
る配列;
ix) 配列番号15の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列
;
x) 配列番号20の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列
;
xi) 配列番号22の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一性を有する配列
;または
xii) それらいずれかの組合せ
を含む、前記抗体またはその断片。 - 請求項3に記載の抗体またはその断片であって、
i) 前記Ntlsおよび前記CtlsがそれぞれGSリンカー配列を含むか;
ii) 前記Ntlsおよび前記CtlsがそれぞれPNリンカー配列を含むか;
iii) 前記Ntlsおよび前記Ctlsが、それぞれ、ヒトIgG抗体スカホ
ールドの一部であるアミノ酸配列またはそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配
列、特に、ヒトIgG抗体のfabドメインスカホールドの一部であるアミノ酸配列また
はそれと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、特に、前記Ntlsは、配
列番号1、2または4のいずれか1つの配列、または配列番号1、2または4のいずれか
1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsは、配列
番号1、3または5のいずれか1つの配列、または配列番号1、3または5のいずれか1
つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含むか;
iv) 前記Ntlsおよび前記Ctlsが、それぞれ、配列番号6の配列、またはそ
れと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
v) 前記Ntlsが、配列番号7の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一
性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号8の配列またはそれと少なくと
も60%の配列同一性を有する配列を含むか;
vi) 前記Ntlsが、配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一
性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号10の配列またはそれと少なく
とも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
vii) 前記Ntlsが、配列番号11の配列またはそれと少なくとも60%の
配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号12の配列またはそれ
と少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
viii) 前記Ntlsが、配列番号13の配列またはそれと少なくとも60%の
配列同一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号14の配列またはそれ
と少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
ix) 前記Ntlsおよび前記Ctlsが、それぞれ、配列番号15の配列またはそ
れと少なくとも60%の配列同一性を有する配列を含むか;
x) 前記Ntlsが、配列番号9の配列またはそれと少なくとも60%の配列同一
性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号20の配列またはそれと少なく
とも60%の配列同一性を有する配列を含むか;または
xi) 前記Ntlsが、配列番号21の配列またはそれと少なくとも60%の配列同
一性を有する配列を含み、かつ、前記Ctlsが、配列番号22の配列またはそれと少な
くとも60%の配列同一性を有する配列を含む、前記抗体またはその断片。 - 前記Ntlsが、そのC末端にアンカーエレメントA1をさらに含み、かつ/または、前
記Ctlsが、そのN末端にアンカーエレメントA2をさらに含み、ここで、A1および
/またはA2は、主にグリシンおよび/またはセリン残基を含み、特に、A1および/ま
たはA2のアミノ酸残基の少なくとも60%がグリシンおよびセリン残基から選択される
、請求項1から4のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。 - 請求項1から5のいずれか1項に記載の抗体またはその断片であって、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res25とCNPの最初のアミノ酸残基の間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res51とCNPの最初のアミノ酸残基の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、Ka
batによるアミノ酸残基HC res92とCNPの最初のアミノ酸残基の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res26とCNPの最初のアミノ酸残基の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基LC res49とCNPの最初のアミノ酸残基の間;および/または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res88とCNPの最初のアミノ酸残基の間
に存在するアミノ酸伸長が、配列番号26から38のいずれか1つの配列または配列番号
26から38のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含み;かつ
、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、前記CNP
の最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基HC res35aの間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、前記CNP
の最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基HC res57の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、前記
CNPの最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基HC res106の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、前記CNP
の最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基LC res 32の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、前記CNP
の最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基LC res57の間;および/
または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、前記CNP
の最後のアミノ酸残基とKabatによるアミノ酸残基LC res98の間
に存在するアミノ酸伸長が、配列番号39から51のいずれか1つの配列または配列番号
39から51のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含む、前記
抗体またはその断片。 - 前記Ntlsおよび/または前記Ctlsが、少なくとも3、4、5、6、7、8、9ま
たは10個で、かつ、30、28、26、25、24、23、22、21、20、19、
18、17、16、15、14、13、12、11または10個までのアミノ酸残基を含
む、請求項1から6のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。 - 請求項1から7のいずれか1項に記載の抗体またはその断片であって、
i) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH1内へ取り込まれる場合には、Kabatに
よるアミノ酸残基HC res25とKabatによるアミノ酸残基HC res35a
の間;
ii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH2内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基HC res51とKabatによるアミノ酸残基HC res57
の間;
iii) 前記異種性アミノ酸配列がCDRH3内へ取り込まれる場合には、Ka
batによるアミノ酸残基HC res92とKabatによるアミノ酸残基HC re
s106の間;
iv) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL1内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res26とKabatによるアミノ酸残基LC res 3
2の間;
v) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL2内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res49とKabatによるアミノ酸残基LC res57
の間;および/または
vi) 前記異種性アミノ酸配列がCDRL3内へ取り込まれる場合には、Kabat
によるアミノ酸残基LC res88とKabatによるLC res98の間
に存在するアミノ酸伸長が、配列番号52から64のいずれか1つの配列または配列番号
52から64のいずれか1つと少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含む、前記
抗体またはその断片。 - 少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドを含み、特に、前記CNPおよび前記
少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドが少なくとも2つの別々のCDR領域
内に取り込まれ、さらに特に、前記少なくとも1つのさらなるナトリウム利尿ペプチドが
ANP、BNPおよびCNP、最も特にANPおよびBNPから選択される、請求項1か
ら8のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。 - ヒト抗体もしくはヒト化抗体またはその断片であり、特にクラスIgGである、請求項1
から9のいずれか1項に記載の抗体またはその断片。 - 請求項1から10のいずれか1項に記載の抗体またはその断片であって、(i) 軽鎖が
、配列番号66のアミノ酸配列を含んでいるかまたは配列番号66のアミノ酸配列からな
り、かつ、重鎖が、配列番号445~446のいずれか1つのアミノ酸配列を含んでいる
かまたは配列番号445~446のいずれか1つのアミノ酸配列からなるか;または
(ii) 軽鎖が、配列番号447のアミノ酸配列を含んでいるかまたは配列番号447
のアミノ酸配列からなり、かつ、重鎖が、配列番号445のアミノ酸配列を含んでいるか
、または配列番号445のアミノ酸配列からなる
前記抗体またはその断片。 - Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、およびFv断片;ジアボディ;単
一ドメイン抗体(Dab);線状抗体;単鎖抗体分子(scFv);およびジスルフィド
安定化Fv抗体断片(dsFv)からなる群より選択される、請求項1から11のいずれ
か1項に記載の抗体断片。 - 請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体またはその断片を含み、さらに、薬学的に許
容可能な担体を含んでいてもよい組成物。 - 請求項1から12のいずれか1項に記載の抗体またはその断片をコードする核酸または核
酸の混合物。 - 請求項14に記載の核酸または核酸の混合物を含む宿主細胞。
- 抗体またはその断片を産生する方法であって、該抗体またはその断片の発現に適した条件
下で、請求項15に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、前記方法。 - 治療方法に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体またはその断
片。 - 心血管疾患もしくは障害、腎疾患もしくは障害、肺疾患もしくは障害、骨格疾患もしくは
障害、眼疾患もしくは障害、血栓塞栓性疾患もしくは障害または線維性疾患もしくは障害
、小人症、軟骨形成不全症または他のcGMP関連および/またはナトリウム利尿ペプチ
ド応答性障害の治療に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体ま
たはその断片。
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