JP2021517553A - Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の新しい新方法及び当該方法に用いられる触媒 - Google Patents

Abstract

本発明は、いわゆるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によりアシル化又はアルキル化アリール化合物、例えばアシル化又はアルキル化ベンゼンを製造又は合成する新しい方法、及び当該方法に用いられる新しい触媒を提供する。本発明は、特に、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による前記アシル化又はアルキル化化合物の環境に優しく、新しい合成方法を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、いわゆるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ（フリーデル・クラフツ）反応によりアシル化又はアルキル化アリール化合物、例えばアシル化又はアルキル化ベンゼンを製造又は合成する新しい方法、及び当該に用いられる新しい触媒に関する。

例えば、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、ＰＡＥＫ（ポリアリールエーテルケトン）の工業製造、特にＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）の工業製造に用いられている。

例えば、ＰＥＥＫは、ハイドロキノンと４，４’−ジフルオロベンゾフェノンとの縮合により製造される。前記ベンゾフェノンは、フルオロベンゼンを主要原料として調製される（Ｖｉｃｔｒｅｘ ＷＯ２０１８／０５５３８４、中国特許出願ＣＮ１０７５７３５００）。４，４’−ジフルオロベンゾフェノンは、４，４’−ジフルオロジフェニルメタンを酸化することにより調製され（ＣｈｅｍＣａｔＣｈｅｍ（２０１８），１０（５），１０９６−１１０６）、或いは、フルオロベンゼンとＣＣｌ_４とのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化反応（《化工進展》（２０１５），３４（４），１１０４−１１０８）又はフルオロベンゼンと４−フルオロベンゾイルクロリドとのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応（ＲａｙｃｈｅｍのＵＳ４８１４５０８）により調製される。現在最も一般的なジフルオロジフェニルメタンの合成は、Ｂａｌｚ−Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反応により４，４’−メチレンビス［アニリン］を合成することである。この合成は、中国特許ＣＮ１０６００８１８２（２０１６）及び他の作者によって発表された汚いＮａＮＯ_２／ＨＢＦ_４化学に関する。フルオロベンゼンとホルムアルデヒドによるジフルオロジフェニルメタンの合成は、《法国公報》（（１９５１）第３１８、３２３頁）に発表され、又は４−フルオロベンジルクロリドによる合成は、《化学学会期刊ケミカル・コミュニケーションズ》（（１９８９）（１８），１３５３−４）に発表されている。

Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化による４，４’−ジフルオロベンゾフェノンの合成は、フルオロベンゼン又は４−フルオロフェニルボロン酸を出発原料とする（《ケミカル・コミュニケーションズ》（ケンブリッジ、英国）（２０１７），５３（９３），１２５８４−１２５８７）。また、中国特許ＣＮ１０６０４５８２８（２０１６）には、４−フルオロ安息香酸誘導体又は４−フルオロトリクロロトルエン誘導体が開示されている。これらの方法のいずれもにおいて、少なくとも１つのステップにはＢａｌｚ−Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反応とＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応との組み合わせが含まれる。この２つの反応タイプは、いずれも非常に古い技術であるため、より新しい環境化学および反応技術に置き換えられることが望ましい。Ｍｉｔｓｕｉの特許ＵＳ４４５３００９には、「汚い（ｄｉｒｔｙ）」Ｈａｌｅｘ反応により４，４’−ジクロロベンゾフェノンから４，４’−ジフルオロベンゾフェノンを合成することが開示されている。前記Ｈａｌｅｘ化学品は、変換が不完全であるため「汚い」と考えられ、製品の分離が困難であり、大量の有毒排水が発生する場合が多い。カップリング生成物として得られた「汚い」ＫＣｌは、通常埋め立てに用いられる。

通常、反応器（イオン液体中で触媒したルイス酸）において、塩化ベンゾイルとクロロベンゼンとのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応という従来技術が知られている（《ケミカル・コミュニケーションズ》（２００８），３７（８），８４４−８４５及び《中華化学学会期刊（台北）》（２０００），４７（６），１２４３−１２４６）。また、α−Ｆｅ_２Ｏ_３及びＣａＣＯ_３ナノ粒子を有するマイクロリアクターでのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔが開示されている（《化学工程期刊》（アムステルダム、オランダ）（２０１８）３３１，４４３−４４９）。クロロベンゼン、クロロ安息香酸クロリド及びルイス酸であるＡｌＣｌ_３のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応（収率：９６％及び８７−９０％）が開示されている（《化工新型材料》（２０１２），４０（２））。さらに、フッ素系溶媒における希土類（ＩＩＩ）パーフルオロオクタンスルホン酸塩を使用すること（収率：８６％）が開示されている（《フッ素化学期刊》（２００５），１２６（８），１１９１−１１９５）。

《化学技術（Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ Ｔｅｋｈｎｏｌｏｇｉｙａ）》（モスクワ、ロシア連邦）（２００１）（５），３−５から、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒が存在せず、約２６０℃の温度でクロロベンゼンと塩化テレフタロイルとを反応させた収率は８６％であることが分かった。《青島科術大学学報》自然科学版（２００７），２８（１），３９−４２にもＡｌＣｌ_３を使用することが開示されている。また、日本特開ＪＰ２０１４２３７７３８にはルイス酸としてＦｅＣｌ３を使用することが開示されている。

《有機化学期刊》（１９８９），５４（５），１２０１−３及び《応用化学国際版》（２０１１），５０（４６），１０９１３−１０９１６には、クロロベンジルクロリドとクロロベンゼンとのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応が開示されている。

例えば、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、ベンゾフェノンの製造に適用できる。ベンゾフェノンの好ましいＩＵＰＡＣ名称は、ジフェニルケトンであり、他の名称は、ベンゾフェノン、フェニルケトン、ジフェニルケトン、ベンゾイルベンゼン、ベンゾイルフェニル、ジフェニルケトンが含まれ、ＣＡＳ番号が１１９−６１−９である。

従来技術において、ベンゾフェノンは、銅で触媒されるジフェニルメタンと空気との酸化反応により製造される。実験室経路は、ベンゼンと四塩化炭素とを反応させてから、加水分解して得られたジフェニルジクロロメタンに関する。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓによりルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）触媒の存在下でベンゼンを塩化ベンゾイルでアシル化することによって製造されてもよい。他の合成経路は、パラジウム（ＩＩ）／オキソメタレート触媒によるものである。これにより、アルコールは、各側に２つの基があるケトンに変換される。もう１つのあまり知られていないベンゾフェノンの合成反応は、無水安息香酸カルシウムの熱分解である。

性質については、ジフェニルジクロロメタンは、式が（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＣＣｌ_２の有機化合物であり、無色固体であり、他の有機化合物の前駆体として使用することができる。

従来技術において、ジフェニルジクロロメタンは、四塩化炭素及び無水塩化アルミニウムを触媒としてベンゼンのビズＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化により製造される。ベンゾフェノンは、五塩化リンで処理されてもよい。
（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＣＯ＋ＰＣｌ_５→（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＣＣｌ_２＋ＰＯＣｌ_３
ジフェニルジクロロメタンを加水分解してベンゾフェノンを形成する。
（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＣＣｌ_２＋Ｈ_２Ｏ→（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＣＯ＋２ＨＣｌ
ジフェニルジクロロメタンは、テトラフェニルエチレン、ジフェニルメタンイミン塩酸塩及び無水安息香酸の合成に用いられる。

ジフェニルメタンは、式が（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＣＨ_２の有機化合物である。当該化合物は、メタンから構成され、２つの水素原子が２つのフェニル基によって置換されたものである。ジフェニルメタンは、有機化学における共通の骨格を構成する。ジフェニルメチルは、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌ）とも呼ばれ、在ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下で、塩化ベンジルとベンゼンとのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化反応により製造される。
Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｃｌ＋Ｃ_６Ｈ_６→（Ｃ_６Ｈ_５）_２ＣＨ_２＋ＨＣｌ
前記反応は、いずれも大量の廃棄物及び排水が発生し、高価な試薬が必要であり、又は工業規模では実用的ではない。

本発明の目的は、従来技術に存在する欠点を克服するために、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応により化合物を製造することにより、より効果的で、省エネな方法及び環境により優しい方法を提供するとともに、当該方法に用いられる有益な触媒を提供することである。本発明の別の目的は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応、及び当該方法に用いられる有益な触媒を提供することである。当該触媒は、フッ素化反応と容易に組み合わせることができる。ここで、フッ素化反応は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の前又は後に行うことができる。本発明の別の目的は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に用いられる触媒を提供することである。当該触媒は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及びフッ素化反応に適用できる。

請求項に限定されるように本発明の目的を実現し、詳細は後述する。一態様において、本発明は、いわゆるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によりアシル化又はアルキル化アリール化合物（例えば、アシル化又はアルキル化ベンゼン）を製造又は合成する新しい環境に優しい方法、及び当該方法に用いられる新しい触媒を提供する。他の態様において、本発明は、新しいＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒又はＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応における触媒の新しい使用を提供する。

有機分子において、フェニル基は、芳香環に由来するいかなる官能基又は置換基であり、一般には、芳香族炭化水素に由来するフェニル基又はナフチル基である。用語「アリール基」は概略的な用語であり、化学構造式において「Ａｒ」で表される。

単純なアリール基は、ベンゼンに由来する基であるフェニル基（化学式：Ｃ_６Ｈ_５）である。最も基本的なアリール基は、フェニル基であり、ベンゼン環の１つの水素原子がある置換基で置換されてなり、分子式Ｃ_６Ｈ_５−を有する。フェニル基を含む化合物を命名する際に、フェニル基を親炭化水素とし、接尾辞「−ベンゼン」で示すことができる。或いは、フェニル基は、置換基として扱われ、名称において「フェニル」と記される。このような命名は、フェニル基に結合された基が６つ以上の炭素原子からなるときに使われる。

いわゆるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、当業者に知られているものである。例えば、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｆｒｉｅｄｅｌ及びＪａｍｅｓ Ｃｒａｆｔｓによって１８７７年に発見された一連の反応であって、置換基を芳香環に結合するためのものである。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応には、主にアルキル化反応及びアシル化反応がある。いずれも求電子芳香族置換により行われる。

Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化では、強ルイス酸触媒を用いて芳香環とハロゲン化アルキルとをアルキル化反応させ、無水塩化第二鉄を触媒としてアルキル基を塩素イオンの前サイトに結合させる。当該反応の欠点は、生成物が反応物よりも求核性を有する。これは、アルキル化が発生したためである。また、当該反応は、一級アルキル化剤、いくつかの二級アルキル化剤、及び安定したカルボカチオンを生成するもの（例えば、ベンジル化されたもの）のみに非常に有用である。二級アルキルハロゲン化物の場合、出発カルボカチオン（Ｒ^（＋）-Ｘ-Ａｌ^（−）-Ｃｌ_３）は、カルボカチオン転位反応を発生する。

Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化は、芳香環のアシル化を含む。典型的なアシル化剤は、酸塩化物である。典型的なルイス酸触媒は、酸及び三塩化アルミニウムである。酸無水物を用いることでＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を行うこともできる。反応条件は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化と類似する。当該反応は、アルキル化反応と比較して、以下の利点を有する。カルボニル基の電子吸収効果により、ケトン生成物は、常に出発分子よりも反応性が低いため、アシル化は複数回発生することがない。さらに、カルボカチオン転位が発生しない。これは、アシルイオンが共鳴構造で安定し、正電荷は酸素にあるためである。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化の実現可能性は、酸塩化物試薬の安定性に依存する。

本発明において、関連する化合物は、塩化テレフタロイル（ＴＣＬ、１，４−フェニルジカルボニルクロリド、二塩化テレフタロイルとも呼ばれる）である。好ましいＩＵＰＡＣ名称は、ベンゼン−１，４−ジカルボニルジクロリドである。他の名称は、塩化テレフタロイル、１，４−フェニルジカルボニルクロリド、ベンゼン−１，４−ジカルボニルクロリド、二塩化テレフタロイル、二塩化テレフタロイル、塩化テレフタロイルであり、一般的な略語はＴＣＬである。

上記のように、従来技術における既知の反応は、いずれも大量の廃棄物及び排水が発生し、効果の試薬が必要であり、又は工業規模では実用的ではない。

本発明は、従来技術の上記欠点を克服した。従って、本発明は、排水がなく、試薬の価格が合理的で、工業規模に適した方法を提供する。具体的には、非常に低価で清潔な、調製されやすい原料及びＳｂＨａｌ_５に基づく触媒系を用いることにより上記目的を達成する。フッ素化合物の製造にも、本発明は非常に有利である。また、一実施形態において、本発明のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、マイクロリアクターシステム中で行うことができる。

一態様において、本発明は、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の存在下で行われるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法を提供する。

他の態様において、本発明は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応における五フッ化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の触媒としての使用を提供する。

他の態様において、本発明は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法における五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の触媒としての使用を提供する。

他の態様において、前記方法又は使用において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応とフッ素化反応とを組み合わせ、フッ素化反応は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の前又は後に行うことができる。

従って、本発明の一実施形態において、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の存在下で行われるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法を提供する。ここで、製造される化合物は、フッ素化化合物である。

驚いたことには、ＨＦを用いてハロゲン化ベンゼン前駆体からフルオロベンゼンを製造し、ハロゲン化水素を形成する工業的には有益な方法において通常過剰なＨＦとともに使用されるフッ素化触媒は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒とする驚くほどシンプルかつ有益な用途（ＨＦが「低」濃度であるか、又はＨＦが存在しない場合）を提供することもできる。これによって、本発明の前の従来技術に存在していない方式により、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応により化合物を製造する工業的に重要な原料としてアシル化又はアルキル化化合物を提供することができる。用語「低」濃度は、以下の発明の詳細な説明においてより具体的に定義される。

ハロゲン化触媒及び／又はフッ素化触媒は、当業者によく知られており、本発明において、Ｓｂ、Ａｓ、Ｂｉ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｃｒ、Ｒｕ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｎｉ、好ましくはＳｂに基づくものである。より好ましくはフッ素化触媒、特に、活性物質Ｈ_２Ｆ^＋ＳｂＦ_６ ⁻を提供するＳｂフッ素化触媒である。ＳｂＨａｌ_５がＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の前又は後に過剰なＨＦ中に保持される場合、フッ素化ステップに用いられるが、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応においては、ＨＦは「低」濃度、例えばｐｐｍ範囲内のみで使用される。

本発明によれば、アンチモン（Ｓｂ）は最良かつ最も安価な触媒であるが、Ａｓ及びＢｉはフッ素化触媒として用いられてもよく、必要に応じて、金属の酸化段階ＩＩＩにおいて、特にＳｂＨａｌ_５及びＳｂＨａｌ−ＩＩＩが混在する場合、又は他の金属化合物、例えば、ＭＨａｌ_３化合物（例えばＡｓＨａｌ_３及びＢｉＨａｌ_３）と混在する場合、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に用いられてもよい。

Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、通常Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応で用いられる反応器で行うことができる。フッ化水素（ＨＦ）、少なくとも微量（例えばｐｐｍの範囲内）のＨＦに対して耐性を有する反応器が好ましい。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、断続的（バッチ式）または連続的（連続式）に行うことができるが、好ましくは連続式Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応である。本発明のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の一実施形態において、マイクロリアクターを使用することが特に好ましい。

トリフルオロアセチル化によりトリフルオロアセトフェノン及び３−クロロ−トリフルオロアセトフェノンを得る代表的な反応フローチャートを示す。 ヘプタフルオロイソプロピル−３−メチルニトロベンゼンによる代表的な反応フローチャートを示す。

発明の概要における説明、特許請求の範囲における限定、及び以下の実施形態における詳しい説明の通り、本発明は、従来技術の不足を克服した。
従って、本発明は、従来技術の決定を克服した。本発明は、排水がなく、試薬価格が合理的で、工業規模に適した方法を提供する。

具体的には、非常に低価で清潔で製造されやすい原料及びＳｂＨａｌ_５に基づく触媒系を用いることにより当該目的を実現する。フッ素化化合物の製造にも、本発明は非常に有利である。また、一実施形態において、本発明のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、任意にマイクロリアクターシステム中で行われる。以下のスキームに挙げられる化学反応は実施例であるが、本発明を制限するものではない。

スキーム１：ＣＣｌ_４のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による（ワンポット）断続的または連続的な製造（本発明方法）

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度

スキーム２：４−クロロ安息香酸クロリドのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による（ワンポット）断続的または連続的な製造（本発明方法）

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度

４−クロロ安息香酸クロリドの代替的なスキームとして、ｐ−クロロフェニルボロン酸を使用することができる。反応は、１つ又は複数の回分式反応器において断続的に行うか、又はマイクロリアクターシステムにおいて連続的に行うことができる。好ましくは、相分離により有機材料と触媒及びＨＦとを分離する。結晶（ＭＰ：１０７℃）により分離された有機材料をさらに精製する。ボロン酸は、ホウ酸（Ｂ（ＯＨ）_３）に関連する化合物であり、その３つのヒドロキシル基のうちの１つがアルキル基又はアリール基で置換されたものである。ボロン酸の一般構造はＲ’’-Ｂ（ＯＨ）_２であり、Ｒは置換基である。炭素−ホウ素結合を有する化合物は、より大きいクラスの有機ボランに属する。ボロン酸はルイス酸として用いられる。

スキーム３：４−クロロ−１−（クロロメチル）ベンゼンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によるジクロロジフェニルメタンの断続的または連続的な製造（本発明方法）

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度

塩化テレフタロイル及びフルオロベンゼンを用いる典型的なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓの再度合成において、ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）を原料として用いる（《ゴムとプラスチック資源の利用》（２０１１）（２），１−４；Ｈｏｅｃｈｓｔの特許ＵＳ５３００６９３；ＢＡＳＦの特許ＤＥ３５３１８３７）。本発明によれば、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応においてクロロベンゼンから（スキーム４を参照）フッ素化ステップを行うことで、得られたジクロロ化合物をジフルオロ化合物に変換する。

スキーム４：Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による塩化テレフタロイル及びクロロベンゼンの変換（断続または連続）（本発明方法）

クロロベンゼンの代わりにフルオロベンゼンを用いる場合、ジフルオロ化合物を直接得ることができるため、別途なフッ素化ステップを必要とせず、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓステップのみを使用すればよい。

本発明の全ての反応は、回分式反応器（オートクレーブ）中で行うことができる。当該回分式反応器（オートクレーブ）は、ＨＤＰＴＦＥ又はＳｉＣ設備を備える。或いは、マイクロリアクター又はプラグフロー式反応器において連続的に行ってもよい。一連のＳＴＲ（「撹拌容器」）も可能であるが、プラグフロー及びマイクロリアクターはより有利である。

本発明の方法に加えて、４−クロロ安息香酸クロリド、４−クロロベンジルクロリド及び塩化テレフタロイルのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、既知の方法により行うことができる。しかし、本発明の方法によれば、余分な分離ステップが回避され、生成物の収率が向上する。

スキーム５：本発明に基づくクロロベンゼンのアシル化

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度

スキーム６：本発明に基づくフルオロベンゼンのアシル化

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度

スキーム７：本発明に基づくクロロベンゼンのアシル化による４，４’−ジフルオロフェニルメタンの製造。

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度

他の態様において、本発明は、いわゆるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によりアシル化又はアルキル化アリール化合物（例えばアシル化又はアルキル化ベンゼン）を製造又は合成する環境に優しい新しい方法、及び当該方法に用いられる新しい触媒を提供する。本発明は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の新しい方法、特に特許請求の範囲で限定され、及び本明細書でさらに説明されるような、アシル化又はアルキル化アリール化合物を環境に優しく製造するＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の方法を提供する。他の態様において、本発明は、それぞれ新しいＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒又はＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応における触媒の新しい使用を提供する。

従って、本発明は、従来技術の決定を克服し、驚くほどシンプルで有益な方法、従来技術に比較してより有効で省エネな方法、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に用いられるより環境に優しい方法を提供する。

Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、通常Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に用いられる反応器において行うことができるが、フッ化水素（ＨＦ）、少なくとも微量（例えばｐｐｍの範囲内）のＨＦに対して耐性を有する反応器が好ましい。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、断続的又は連続的に行うことができる。連続的なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応が好ましい。本発明において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の一実施形態では、マイクロリアクターを用いることが特に好ましい。

触媒
驚いたことには、ＨＦを用いてハロゲン化ベンゼン前駆体からフルオロベンゼンを製造し、ハロゲン化水素を形成する工業的には有益な方法において通常過剰なＨＦとともに使用されるフッ素化触媒は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒とする驚くほどシンプルかつ有益な用途（ＨＦが「低」濃度であるか、又はＨＦが存在しない場合）を提供することもできる。これによって、本発明の前の従来技術に存在していない方式により、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応により化合物を製造する工業的に重要な原料としてアシル化又はアルキル化化合物を提供することができる。

本発明の方法で用いられるハロゲン化触媒、好ましくはフッ素化触媒は、いわゆるルイス酸であってもよいが、これに限定されない。ハロゲン化は、化学反応の１種であり、化合物又は材料に１種又は複数種のハロゲンを添加することに関する。ハロゲン化の経路及び化学量論比は、有機基質の構造特徴及び官能基及び特定のハロゲンに依存する。例えば、金属の無機化合物の合成にもハロゲン化が必要である。フッ素化は、ハロゲン化の１種であり、Ｆ（フッ素）は導入化合物又は材料におけるハロゲンである。ハロゲン化及び／又はフッ素化、及びこれらの反応で用いられるハロゲン化触媒及び／又はフッ素化触媒は、当業者によって知られている。例えば、中間体オニウムイオンを活性物質としてオレフィンにハロゲン（例えば、塩素及び／又はフッ素）を付加する。有機化学における「ハロゲンイオン」は、ハロゲン原子を含むいかなるオニウム化合物（イオン）、例えば、本明細書において、正電荷を持つフッ素原子をいう。

ハロゲン化触媒及び／又はフッ素化触媒は、当業者によく知られており、本発明において、Ｓｂ、Ａｓ、Ｂｉ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｃｒ、Ｒｕ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｎｉ、好ましくはＳｂに基づくものである。より好ましくはフッ素化触媒、特に、活性物質Ｈ_２Ｆ^＋ＳｂＦ_６ ⁻を提供するＳｂフッ素化触媒である。ＳｂＨａｌ_５がＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の前又は後に過剰なＨＦ中に保持される場合、フッ素化ステップに用いられるが、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応においては、ＨＦは「低」濃度、例えばｐｐｍ範囲内のみで使用される。

本発明によれば、アンチモン（Ｓｂ）は最良かつ最も安価な触媒であるが、Ａｓ及びＢｉはフッ素化触媒として用いられてもよく、必要に応じて、金属の酸化段階ＩＩＩにおいて、特にＳｂＨａｌ_５及びＳｂＨａｌ−ＩＩＩが混在する場合、又は他の金属化合物、例えば、ＭＨａｌ_３化合物（例えばＡｓＨａｌ_３及びＢｉＨａｌ_３）と混在する場合、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に用いられてもよい。

例えば、本発明の一態様では、フッ素化反応を提供する。フッ素化芳香族系（「フルオロベンゼン」）に用いられるアンチモン（Ｓｂ）触媒の使用は新しく有利である。例えば、触媒は、ＨＦ中のＳｂＦ_５であり、ＳｂＣｌ_５で作製される。もちろん、新鮮な触媒との反応が始まるときに、触媒アンチモン（Ｓｂ）上の１つ又は２つの塩素原子を置換し、一定時間のフッ素化後、全ての塩素原子を置換する。

今まで、例えば、フルオロベンゼン及び誘導体は、工業的には、Ｂａｌｚ Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ又はＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応により製造されている。これらの反応は、化学的には非常に優れているが、大量の廃棄物及び非常に有毒な排水をもたらす問題がある。この原因で、多くの化学プラントが倒産した。例えば、中国、さらに世界中の多くの企業は、信頼性が高く環境的に許容されるフルオロベンゼンの供給源を持っていない。ここで、フルオロベンゼンの実施例にて説明される同様又は類似する問題は、通常他のフッ素化芳香族及びヘテロ芳香族化合物（例えば、製薬及び農業化学分野における構造単位）の製造にもある。

実施例４、図１、実施例５及び図２には、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の使用に関連する具体的な実施例を示す。これらの実施例において、アルキル化及びアシル化を含み、各実施例は、引用によりその全ての内容及び全ての範囲を本明細書に組み込まれる。

図１は、トリフルオロアセチル化によりトリフルオロアセトフェノン及び３−クロロ−トリフルオロアセトフェノンを得る代表的な反応フローチャートを示す。

図２は、ヘプタフルオロイソプロピル−３−メチルニトロベンゼンによる代表的な反応フローチャートを示す。

本発明に係るハロゲン化触媒を用いる新しいＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ方法は、フッ素化方法に組み合わせることができ、特に、本発明のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及びフッ素化反応の両者に用いる触媒を変化させる必要がない。例えば、好適な実施形態において、通常ハロゲン化触媒として用いられるアンチモン（Ｓｂ）ハロゲン化物を使用することができ、触媒を活性化可能なＨＦの濃度が「低」い場合、上記のようにＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒として用いる。本発明の代替的なスキームにおいて、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応には、ＨＦが存在しなくてもよい。従って、本発明によれば、新しいＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応が提供され、当該反応は環境に優しく、例えば、フッ素化方法に容易に組み合わせることができ、そして、製造方法においてフッ素化方法により触媒することによって、いかなる（少なくともいかなる重要な）廃物である副生成物をもたらすことがなく、例えば、フルオロベンゼン及びその誘導体を製造することができる。例えば、このようなフッ素化方法では、市販レベルの塩化水素（ＨＣｌ）しか生成されない。

しかし、トリフルオロ酢酸をＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬として用いることにより、特に、反応系にはフッ素化に対して不活性な他の化合物のみがある場合、触媒の活性化に用いられるＨＦの濃度をＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に「低」濃度に保持する必要がなく、より多くの量の（例えば、アンチモン（Ｓｂ）のモル比よりも５倍又は１０倍多い）ＨＦが許容される。この場合、大量のＨＦが存在する可能性がある。

反応器
さらに、本発明の一態様は、本発明で使用、本明細書で説明されるように、工場エンジニアリングに関する発明を提供する。本発明のいくつかの実施形態において、当該方法は、マイクロリアクター中で実施される好ましい。

本発明の一実施形態において、「マイクロリアクター」、「微細構造反応器」又は「マイクロチャネル反応器」とは、典型的な横寸法が約１ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置であり、一般的なものはマイクロチャネルを使う。通常、本明細書において、用語「マイクロリアクター」、「微細構造反応器」又は「マイクロチャネル反応器」とは、典型的な横寸法が約５ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置を指す。

マイクロリアクター及びその中で物理的過程が発生する他の装置（例えばマイクロ熱交換器）について、マイクロプロセス工学分野において研究を行なった。前記マイクロリアクターは、通常連続流通反応器（回分式反応器に対して）をである。マイクロリアクターは、通常の拡大反応器と比較して、エネルギー効率、反応速度及び収率、安全性、信頼性、拡大可能性、その場／オンデマンド生産が大幅に改善され、プロセス制御がより精細になる。

「フローケミストリー」においてマイクロリアクターを用いて化学反応を行う。

マイクロリアクターを用いるフローケミストリーにおいて、回分式ではなく、連続的なフローで化学反応を行う。回分式生産は、製造において用いられる技術であり、一連のワークステーションで段階的に所望の目的物を生産し、異なるバッチの生成物を得る。回分式生産、バッチ生産（ワンタイム生産）及び大規模生産（フロー生産又は連続生産）は、３つの主な生産方法である。フローケミストリーにおいて、化学反応は、連続的なフローで行われる。この場合、各ポンプにより流体をパイプにポンピングし、各パイプが互いに接続されているため、流体は互いに接触する。これらの流体が反応性であると、反応が起きる。フローケミストリーは、大量の原料を用いて大規模製造を行う成熟した技術である。しかし、「フローケミストリー」という用語は、実験室規模の応用に対して作ったばかりの用語である。

連続流通反応器（例えば、マイクロリアクターとして用いられる）は、通常管状であり、非反応性材料で作製される。当該非反応性材料は、従来技術において知られているものであり、試薬及び／又は反応物の特定の目的及び特性に依存する。混合方法は、拡散法であり、例えば、反応器の直径が狭い（例えば、＜１ｍｍ）場合に拡散法を使用し、例えば、マイクロリアクター及びスタティックミキサーにおいて拡散法を使用する。連続流通反応器は、反応条件（熱伝達、時間及び混合）を良好に制御することができる。反応器内の試薬の滞留時間、即ち、反応が加熱又は冷却される時間は、反応器体積及びそれを通過する流速により計算される（滞留時間＝反応器体積／流速）。従って、比較的長い滞留時間を達成するために、試薬をより遅くポンピングする、及び／又は体積がより大きな反応器を使用することができる。これにより、生産性は、数ミリリットル／分間から数リットル／時間に増加することができる。

フロー式反応器の例には、回転ディスク反応器（ＣｏｌｉｎＲａｍｓｈａｗ）、回転管反応器、マルチセルフロー式反応器、振動流反応器、マイクロリアクター、熱交換反応器、吸引式反応器が含まれる。吸引式反応器において、１つポンプにより１種の試薬をポンピングし、反応物を吸引する。プラグフロー式反応器及び管型流通反応器がさらに含まれる。

本発明の一実施形態において、マイクロリアクターを使用することが特に好ましい。

Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応とフッ素化反応との組み合わせ
過剰な無水ＨＦにおける五フッ化アンチモンは、強求核性フッ化物であるスーパーアシッドＨ_２Ｆ^＋ＳｂＦ⁻が生成する。なお，無水ＨＦにおける高度にフッ素化されたＳｂＦ_５は、溶媒として求核置換反応においてベンゼン、不活性なハロゲン化ベンゼン、特にクロロベンゼン、ブロモベンゼン、及びそれらの誘導体をフッ素化し、非常に不活性な前駆体は原料として用いることができる。当該フッ素化反応は過剰なＨＦの存在下で行われる。驚いたことに、ＨＦの存在下でフッ素化に用いられる触媒は、ＨＦが不存在、又は「低」濃度で存在する場合においても、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒として使用することもできる。過フッ素化溶媒のような不活性溶媒において、Ｓｂ−五ハロゲン化物は、主にルイス酸として作用し、加水分解のときにフェノール及びビフェニルを提供する。ＳｂＨａｌ_５がＳｂＨａｌ_３に還元されて初めてハロゲン化は可能となるが、触媒されることではない。五フッ化アンチモンとコロロベンゼンとの反応は未知のものであり、当業者は、通常Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ生成物、又は重合、分解により不確定な生成物及びオリゴマーを生成することしか期待しない。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２： Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９７） （１１），２３０１−２３０６には、クロロベンゼンとジフェニルジスルフィドとの反応が記載されており、当該反応において、ＳｂＣｌ_５は、ハロゲン化試薬ではなく、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒として用いられる。Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２０１１），４７ （２），１２３−１２８では、ＳｂＣｌ_５は、ジクロロベンゼン、クラウンエーテル及び塩素ガスを生産するための塩素化試薬の一部であるが、工業生産に適合しないかもしれない。

しかし、フッ素化反応が溶媒である無水ＨＦ中、環境温度よりもやや高い温度以上の温度範囲内で行われる場合、求核ハロゲン−フッ素置換は、非常に良い収率及び高い反応速度で進行する。これは、（過剰）ＨＦにおいて五フッ化アンチモンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒機能から求核フッ素化機能又はフッ素化剤機能への変化が発生し、つまり、スーパーアシッド性が極めて強い求核フッ素アニオン（Ｆ⁻）の形で、例えばクロロベンゼンに反応配偶体として提供され、好ましくは核フッ素化フルオロベンゼンを生成する。例えば、より活性が高い場合、フッ素化はすでに約４０℃から始まる温度で起こり得る。しかし、前記４０℃よりもやや高い温度は、ＨＣｌが形成された直後に気相に入るのにも有利であるため、フッ素化反応が速くなる。酸化段階Ｖでのアンチモン（Ｓｂ）（即ち、Ｓｂ−Ｖ）は約１３０℃から始まる温度下でＳｂ−ＩＩＩに分解するため、いかなる反応物が存在しない場合において、反応温度の上限は高すぎてはならない。従って、一実施形態において、フッ素化反応の温度範囲は約４０℃から１３０℃である。好ましい実施形態において、フッ素化反応の温度範囲は約４０℃から１１０℃であり、より好ましい範囲は、約５０℃から１１０℃であり、さらに好ましい範囲は約６０℃から１１０℃であり、より好ましい範囲は約７０℃から１１０℃である。最も好ましくは、フッ素化反応の温度範囲は約８０℃から１１０℃である。これは最適な温度範囲である。上記内容は、他のハロゲンなどの化学的不活性化置換基またはシアノ基やニトロ基などの強力な置換基を持つクロロベンゼンを含む、全てのクロロベンゼン及びその誘導体に適用される。同様に、他の核フッ素化芳香族が対応する核塩素化芳香族を出発物質として製造される場合、他の核フッ素化芳香族の製造に適用される。例えば、理論に束縛されることを望まないが、求核反応では、通常は不活性なＣＮやＮＯ_２などの置換基は、電子が置換基に引き付けられるため、求核剤に対する反応性を高め、したがってδ^＋は他の位置および芳香環で増加する。

以下、本発明の一般的な実施形態をより詳細に説明し、当業者の教育的推測に基づいて適切に調査されることで、以下でさらに説明されるより具体的な実施形態から導出可能な本発明の幅を例示する。

第１の実施形態において、本発明は、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の存在下で行われる、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法に関する。

第２の実施形態において、本発明は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応における五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の触媒としての使用に関する。

第３の実施形態において、本発明は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法における五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五フッ化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の触媒としての使用に関する。

第４の実施形態において、本発明は、前記方法又は使用に関する。ここで、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応とフッ素化反応とを組み合わせ、フッ素化反応は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の前又は後に行われる。

従って、本発明は、一実施形態においてＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法に関する。当該反応は、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の存在下で行われ、製造された化合物はフッ素化化合物である。

本発明は、一実施形態においてＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応により前記化合物、特に１つ又は複数の芳香環を含む化合物を製造する方法に関する。出発原料化合物である芳香環及びＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）（任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化される）の存在下で反応され、好ましくは、製造された化合物は、フッ素化化合物である。

本発明は、一実施形態において前記化合物の製造方法に関する。出発原料化合物は、式（Ｉ）を有する化合物から選択される。

式中、原則的には、残基Ｒｎは、フッ素化反応及びＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の反応条件下で「不活性」ないかなる置換基であり、例えば、本発明に使用可能な環系及び不活性複素環を含み、好ましくは、
Ｒｎは、独立して水素（Ｈ）、二酸化窒素（ＮＯ_２）からなる１つ又は複数の置換基を示し、存在する場合、好ましくは１つのＲｎ基のみが二酸化窒素（ＮＯ_２）、ハロゲン（好ましくはフッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ））、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくはジフルオロアルコキシ基又はトリフルオロアルコキシ基、より好ましくはジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（ハロゲンは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）から選択される）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基（ハロゲンは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）から選択される）であり、
Ｈａｌは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）から選択されるハロゲンを示し、好ましくはフッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ）を示し、或いはＨａｌが存在せず、即ち、Ｈａｌの位置に水素（Ｈ）が存在する。

一実施形態において、Ｈａｌが存在せず、即ち、Ｈａｌの位置に水素（Ｈ）が存在し、Ｒｎは置換基Ｒ^１ｎ及び１つから５つ（好ましくは１つ）の置換基Ｒ^２ｎを示し、Ｒ^１ｎは水素（Ｈ）又は二酸化窒素（ＮＯ_２）を示し、Ｒ^２ｎは水素（Ｈ）、フッ素（ｆ）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくはジフルオロアルコキシ基又はトリフルオロアルコキシ基、より好ましくはジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（ハロゲンは、フッ素（ｆ）及び／又は塩素（Ｃｌ）、好ましくはフッ素（ｆ））、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基（ハロゲンは、フッ素（ｆ）及び／又は塩素（Ｃｌ）、好ましくはフッ素（ｆ））を示す。

例えば、このような実施形態において、Ｈａｌが存在せず、即ち、Ｈａｌの位置に水素（Ｈ）があり、Ｒｎは単一の置換基Ｒ^１ｎ及び単一の置換基Ｒ^２ｎを示し、Ｒ^１ｎは水素（Ｈ）又は二酸化窒素（ＮＯ_２）を示し、Ｒ^２ｎは水素（Ｈ）、フッ素（ｆ）或いは置換または非置換のＣ１−Ｃ２アルキル基を示し、好ましくはＲ^２ｎは水素（Ｈ）又はメチル基を示す。代表的な実施例は、ベンゼン及び２−メチル−ニトロベンゼン（ｍ−ニトロトルエン）である。

例えば、前記化合物の製造方法において、出発原料化合物は、上記式（Ｉ）の化合物から選択される。
式中、Ｒｎは独立して水素（Ｈ）、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、置換または非置換のメチル基又はエチル基、好ましくはメチル基から選択される１つ又は複数の置換基を示し、
Ｈａｌは、フッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ）から選択されるハロゲン、好ましくは塩素（Ｃｌ）を示す。

例えば、前記化合物の製造方法において、出発原料化合物は、以下の化合物からなる群より選択される。１つのＲｎ（好ましくはパラ位（４−Ｒｎ）のＲｎ）はフッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ）であり、他のＲｎは水素であり、Ｈａｌはフッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ）である。好ましくは、出発原料化合物は、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン（好ましくは１，４−ジクロロベンゼン）、フルオロベンゼン及びジフルオロベンゼン（好ましくは１，４−ジフルオロベンゼン）からなる群より選択される。より好ましくは、出発原料化合物は、クロロベンゼン及びフルオロベンゼンからなる群より選択される。

本発明は、一実施形態において上記化合物の製造方法に関する。ここで、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）を有する化合物からなる群より選択される。

式（ＩＩ）中、Ｒ’ｎは、独立して水素（Ｈ）、二酸化窒素（ＮＯ_２）から選択される１つ又は複数の置換基を示し、存在する場合、好ましくは１つのＲ’ｎ基のみは二酸化窒素（ＮＯ_２）、ハロゲン（好ましくはフッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ））、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくはジフルオロアルコキシ基又はトリフルオロアルコキシ基、より好ましくはジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（ハロゲンは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択される）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基（ハロゲン（Ｈａｌ）は、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択される）であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、トリハロメチル（−ＣＨａｌ_３）、ハロカルボニル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈａｌ）又はハロメチル（−ＣＨ_２Ｈａｌ）を示し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、トリハロメチル（−ＣＨａｌ_３）、ハロカルボニル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈａｌ）、ハロメチル（−ＣＨ_２Ｈａｌ）、ボロン酸基であり、それぞれのハロゲン（Ｈａｌ）は、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択され、好ましくは、ハロゲン（Ｈａｌ）は、フッ素（ｆ）及び塩素（Ｃｌ）から選択され、より好ましくは、ハロゲン（Ｈａｌ）は塩素（Ｃｌ）であり、
式（ＩＩＩ）中、Ｒ３は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基を示し、ハロゲンは、フッ素（ｆ）及び／又は塩素から選択され、好ましくは、Ｒ３はＣ１−Ｃ４−パーフルオロアルキル基又はＣ１−Ｃ４−クロロフルオロアルキル基であり、
Ｘは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択されるハロゲンであり、好ましくは、ハロゲンはフッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ）から選択され、より好ましくは、ハロゲンは塩素（Ｃｌ）であり、或いは、Ｘは、酸無水物基─Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）─Ｒ’３を示し、Ｒ’３は独立してＲ３について定義された意味を有し、好ましくは、Ｒ’３はＲ３と同じであり、
好ましくは、一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４−パーフルオロアルキル基又は−Ｃ４−クロロフルオロアルキル基であり、Ｘは、塩素（Ｃｌ）であり、例えば、代表的なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、トリフルオロアセチルクロリドであり、或いはＲ３は、Ｃ１−Ｃ４−パーフルオロアルキル基又はＣ１−Ｃ４−クロロフルオロアルキル基であり、Ｘは、酸無水物基─Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）─Ｒ’３であり、代表的なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、トリフルオロ酢酸の無水物、クロロジフルオロ酢酸の無水物、又はジフルオロクロロ酢酸の無水物であり、
式（ＩＶ）中、Ｒ４は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基を示し、ハロゲンは、フッ素（ｆ）及び／又は塩素から選択され、好ましくは、Ｒ４はＣ１−Ｃ４−パーフルオロアルキル基又はＣ１−Ｃ４−クロロフルオロアルキル基であり、
Ｙは、ハロゲンを示し、Ｒ４の任意の位置にあってもよく、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択され、好ましくは、ハロゲンは塩素（Ｃｌ）であり、
好ましくは、一実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル基であり、Ｙは塩素（Ｃｌ）であり、例えば、代表的なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬はヘプタフルオロプロピルクロリドである。

ボロン酸は、ホウ酸（Ｂ（ＯＨ）_３）に関連する化合物であり、その３つのヒドロキシル基のうちの１つがアルキル基又はアリール基で置換されたものである。ボロン酸の一般構造はＲ’’-Ｂ（ＯＨ）_２であり、Ｒは置換基である。炭素−ホウ素結合を有する化合物は、より大きいクラスの有機ボランに属する。ボロン酸はルイス酸として用いられる。

原則的には、残基Ｒｎは、フッ素化反応及びＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の反応条件下で「不活性」ないかなる置換基であり、例えば、本発明に使用可能な環系及び不活性複素環を含む。

例えば、前記化合物を製造する過程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、前記式（ＩＩ）の化合物から選択される。
式中、Ｒ’ｎは、水素（Ｈ）、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、置換または非置換のメチル基又はエチル基、好ましくはメチル基からなる群より選択される１つ又は複数の置換基を示し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、トリクロロメチル（−ＣＣｌ_３）、塩化カルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ）又はクロロメチル（−ＣＨ_２Ｃｌ）を示し、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つはトリクロロメチル（−ＣＣｌ３）、塩化カルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ）、クロロメチル（−ＣＨ_２Ｃｌ）又はボロン酸基である。

例えば、前記化合物を製造する過程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、請求項７に記載の式（ＩＩ）を有する化合物から選択され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、塩化カルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ）又はクロロメチル（−ＣＨ_２Ｃｌ）を示し、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つは塩化カルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ）、クロロメチル（−ＣＨ_２Ｃｌ）又はボロン酸基である。

例えば、前記化合物を製造する過程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、クロロ安息香酸クロリド、フルオロベンゾイルクロリド、（４−クロロフェニル）ボロン酸、ベンゼン−ジカルボニルジクロリド及びクロロメチルクロロベンゼンからなる群より選択され、好ましくは４−クロロ安息香酸クロリド、ベンゼン−１，４−ジカルボニルジクロリド又は４−（クロロメチル）−１−クロロベンゼンである。

例えば、前記化合物を製造する過程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、前記式（ＩＩ）を有する化合物から選択され、トリハロメチル（−ＣＨａｌ_３）又はトリクロロメチル（−ＣＣｌ_３）は、それぞれ前記方法においてテトラハロメタンでその場で製造されるか、又は出発原料化合物の存在下で、前記方法においてテトラクロロメタンでその場で製造される。

例えば、前記化合物を製造する過程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、テトラハロメタンでその場で製造され、出発原料化合物は、クロロベンゼン及びフルオロベンゼンである。

本発明の一実施形態において、前記Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法に関する。当該方法において、
（ａ）反応は五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下で行われ、任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化され、当該方法は連続的な過程であり、或いは、
（ｂ）２以上のステップを含む場合、以下のステップ（ｂ１）及び（ｂ２）を含み、
ステップ（ｂ１）において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の１つのステップとして、出発原料化合物とＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬とを五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下で反応させ、任意に五ハロゲン化アンチモン触媒は低濃度で存在するフッ化水素（ＨＦ）によって活性化され、
ステップ（ｂ２）において、フッ素化反応の１つのステップとして、化合物を五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下で過剰な濃度で存在するフッ化水素（ＨＦ）とを反応させ、
前記ステップ（ｂ１）及び（ｂ２）のうちの少なくとも１つは連続的な過程であり、
好ましくは、少なくともステップ（ｂ２）のフッ素化反応は連続的な過程であり、
より好ましくは、前記ステップ（ｂ１）のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及びステップ（ｂ２）のフッ素化反応は、いずれも連続的な過程である。

本発明は、一実施形態において、前記化合物の製造方法に関する。前記ステップ（ｂ１）及び（ｂ２）のうちの少なくとも１つは連続的な過程であり、
好ましくは、少なくともステップ（ｂ２）のフッ素化反応は連続的な過程であり、
より好ましくは、前記ステップ（ｂ１）のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及びステップ（ｂ２）のフッ素化反応はともに連続的な過程であり、
前記連続的な過程は、横寸法の上限が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の少なくとも１つの連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにおいて行われ、
最も好ましくは、少なくともステップ（ｂ２）のフッ素化反応ステップは、以下の１つ又は複数の条件下で少なくとも１つのマイクロリアクターにおいて行われる連続的な過程である。
流速：約１０ｍｌ／ｈ−約４００ｌ／ｈ
温度：約３０℃−約１５０℃
圧力：約５ｂａｒ−約５０ｂａｒ
滞留時間：約１分間−約６０分間、好ましくは約１分間−約６０分間

例えば、前記化合物を製造する過程において、少なくとも１つの前記連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターは、独立してＳｉＣ−連続流通反応器、好ましくはＳｉＣ−マイクロリアクターである。

例えば、前記化合物を製造する過程において、前記過程は、前記化合物を製造する過程で得られた目的化合物を精製及び／又は分離し、精製及び／又は分離された化合物を生成するさらなるステップ（ｂ３）に含まれる。

例えば、前記方法において、さらなるステップ（ｂ３）では、目的化合物の精製及び／又は分離は、相分離法を含むか又は相分離法から構成され、好ましくはさらなるステップ（ｂ３）における目的化合物の精製及び／又は分離は、蒸留を含まず、精製及び／又は分離された目的化合物を生成する。

ＨＦの濃度
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応において、用語「低」は、少なくとも微量ＨＦの濃度をいい、例えば微量のＨＦは約０．１ｐｐｍ−約１００ｐｐｍの範囲内である。例えば、出発原料、反応物又は所望の生成物を溶媒として用いる場合、ｐｐｍレベルの微量ＨＦを使用することができる。代替的には、不活性溶媒、例えば、ヘキサフルオロベンゼン又はパーフルオロデカンを溶媒として使用してもよい。いくつかの実施例において、ＨＦ濃度は、約ゼロ又はゼロ（ＨＦが存在しない）であってもよい。

ベンゼン核のフッ素化について、求核フッ素化Ｈ_２Ｆ^＋ＳｂＦ^-を形成するために「過剰」なＨＦが必要である。

ＨＦの過剰について、Ｈ_２Ｆ^＋ＳｂＦ⁻の量の分析方法は限定されないが、推定することができ、Ｓｂのモル量よりも約２倍過剰なＨＦは、比較的低い量であると考えてもよい。これは、この下限で反応混合物において十分なＨ_２Ｆ^＋ＳｂＦ_６ ⁻を形成できるためである。上限は重要ではなく、無限に過剰であっても構わないが、実際の原因から、フッ素化反応に必要なフッ素のモル量に適合するＨＦの上限が好ましい。従って、フッ素化反応の一実施形態において、Ｓｂのモル量に対してＨＦの上限は多くとも約４０倍過剰であってもよい。フッ素化反応の別の実施形態において、Ｓｂのモル量に対してＨＦの上限は多くとも約３０倍過剰であり、好ましくはＨＦの上限は多くとも約２０倍、より好ましくは約１０倍過剰である。

従って、Ｓｂのモル量に対して、フッ素化反応において過剰なＨＦ濃度は、ＨＦの約２倍−約４０倍過剰である。フッ素化反応の別の実施形態において、フッ素化反応における過剰なＨＦ濃度は、Ｓｂのモル量に対して約２倍−約３０倍過剰である。ＨＦは、好ましくは約２倍−約２０倍、より好ましくは約２倍−約１０倍過剰である。

本発明の化合物の製造方法の一実施形態において、少なくとも１つの前記連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターは、独立してＳｉＣ−連続流通反応器、好ましくはＳｉＣ−マイクロリアクターである。

本発明の化合物の製造方法の一実施形態において、フッ素化反応では、触媒は、ハロゲン化触媒、好ましくはフッ素化触媒であり、Ｓｂ、Ａｓ、Ｂｉ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｃｒ、Ｒｕ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｎｉ、好ましくはＳｂに基づき、より好ましくはフッ素化触媒であり、フッ素化触媒は、活性物質Ｈ_２Ｆ^＋ＳｂＦ_６ ⁻を提供するＳｂフッ素化触媒から選択される。

好ましくは、本発明の化合物の製造方法の一実施形態において、フッ素化反応では、ハロゲン化触媒は、五塩化アンチモン及び／又は五フッ化アンチモンであり、好ましくは触媒は五フッ化アンチモン（ＳｂＦ_５）であり、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法における反応ステップの前にオートクレーブ中でＳｂＣｌ_５とＨＦとの反応により調製され、より好ましくはＨＦにおけるＳｂＦ_５からなり、活性物質Ｈ_２Ｆ^＋ＳｂＦ_６ ⁻を形成する。

前記反応は、いずれもマイクロリアクターを使用することができる。いくつかの実施形態において、回分式反応器中で行われ、或いは、プラグフロー又はマイクロリアクター中で連続的に（連続式で）行われる。ＳｂＶは、部分的にはＳｂＩＩＩに還元され得るため、塩素又はフッ素であるハロゲンは、相分離器の下流のいかなるＨＦ／触媒の再循環流にフィードされ得る（ＷＯ０３／０５３５８０）。また、高度にフッ素化されたアンチモン（Ｓｂ）触媒と過剰なＨＦとの混合物は、非常に強い腐食性を有するため、本発明によれば、これらの反応は、ＳｉＣ反応器またはＨＤＰＤＦＥが塗布された反応器中で行われるか、或いはＳｉＣ又はＨＤＰＤＦＥで裏付けられた反応器中で行われることが最も好ましい。一部のＡｌ塗層にも正性抵抗がある。

最終生成物が固体である場合、再結晶により精製することが好ましい。生成物が液体又は低融点固体である場合、蒸留により精製し、必要に応じて、いわゆる加熱コンデンサを有する固体蒸留により精製する。

反応器の詳細
好ましい実施形態において、本発明に係る使用及び方法では、マイクロリアクターを用いる。しかし、本発明のより一般的な実施形態において、マイクロリアクターを用いる前記好ましい実施形態に加えて、例えば、横寸法の上限が約１ｃｍ以上の管型連続流通反応器を用いてもよい。従って、横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下であるこのような連続流通反応器とは、本発明の好ましい実施形態、例えば、マイクロリアクターを指す。連続的に操作するＳＴＲシリーズは、別の選択肢であるが、マイクロリアクターを使用することがより好ましい。

本発明の前記実施形態において、例えば好ましくは、管型連続流通反応器の最小横寸法は約＞５ｍｍであってもよいが、通常約１ｃｍ以下である。従って、例えば、好ましくは、管型連続流通反応器の横寸法は、約＞５ｍｍ−約１ｃｍの範囲内、又はこの範囲内の任意の値であってもよい。例えば、例えば好ましくは管状連続流通反応器の横寸法は、約５．１ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．５ｍｍ、約７ｍｍ、約７．５ｍｍ、約８ｍｍ、約８．５ｍｍ、約９ｍｍ、約９．５ｍｍ、約１０ｍｍ、又は前記値の間の任意値であってもよい。

本発明の前記実施形態において、好ましくはマイクロリアクターを使用する。マイクロリアクターの最小横寸法は、約０．２５ｍｍ以上、好ましくは約０．５ｍｍ以上であってもよいが、マイクロリアクターの最大横寸法は、約５ｍｍ以下である。従って、例えば、マイクロリアクターの横寸法の範囲は、約０．２５ｍｍ−約５ｍｍであってもよいが、好ましくは約０．５ｍｍ−約５ｍｍであり、この範囲内の任意値であってもよい。例えば、マイクロリアクターの横寸法は、約０．２５ｍｍ、約０．３ｍｍ、約０．３５ｍｍ、約０．４ｍｍ、約０．４５ｍｍ、約５ｍｍ、又は前記値の間の任意値であってもよい。

上記のように、本発明の実施形態において、横寸法が約１ｃｍ以下の管型連続流通反応器を使用することが好ましい。このような連続流通反応器は、例えばプラグフロー式反応器（ＰＦＲ）である。

プラグフロー式反応器（ＰＦＲ）は、連続管型反応器、ＣＴＲ又はプラグフロー式反応器とも呼ばれ、是用于在連続的、流動的な円筒状システム中で化学反応を行う反応器である。ＰＦＲ反応器モデルは、このように設計された化学反応器の挙動を予測するために用いられ、それにより、重要な反応器の変量、例えば、反応器のサイズを推測することができる。

ＰＦＲを流れる流体は、一連の無限に薄い緊密な「プラグ（ｐｌｕｇ）」にモデル化されて反応器を流れることができる。前記プラグは、それぞれ均一な組成を有し、反応器において軸方向に沿って移動し、且つ各プラグは、前後のプラグと異なる組成を有する。主要な仮定は、流体がプラグフローにつれてＰＦＲを経過して軸方向（前又は後）ではなく、径方向（即ち、横方向）において完璧に混合することである。

従って、本明細書において、本発明で用いられる反応器タイプを定義するための用語、例えば「連続流通反応器」、「プラグフロー式反応器」、「管型反応器」、「連続流通反応器システム」、「プラグフロー式反応器システム」、「管型反応器システム」、「連続流通システム」、「プラグフローシステム」、「管型システム」は、互いに同義であり、交換することができる。

反応器又はシステムは、複数のパイプとして配置することができ、（例えば）線状、環形、蛇状、環状、旋回管型又はそれらの組み合わせであってもよい。（例えば）旋回管型である場合、反応器又はシステムは、「旋回管型反応器」又は「旋回管型システム」とも呼ばれる。

径方向、即ち横方向において、このような反応器又はシステムは、約１ｃｍ以下の内径又は内部断面サイズ（即ち、それぞれ縦寸法又は横寸法）を有する。従って、一実施例において、反応器又はシステムの横寸法は、約０．２５ｍｍ−約１ｃｍ、好ましくは約０．５ｍｍ−約１ｃｍ、より好ましくは約１ｍｍ−約１ｃｍのであってもよい。

さらなる実施例において、反応器又はシステムの横寸法は、約＞５ｍｍ−約１ｃｍ又は約５．１ｍｍ−約１ｃｍの範囲内であってもよい。

横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下である場合、反応器は、「マイクロリアクター」と呼ばれる。さらなるマイクロリアクターの実施例において、反応器又はシステムの横寸法は、約０．２５ｍｍ−約５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ−約５ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ−約５ｍｍの範囲であってもよい。或いは、反応器又はシステムの横寸法は、約０．２５ｍｍ−約４ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ−約４ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ−約４ｍｍの範囲であってもよい。

反応物が固体である場合、不活性溶媒を使用することができる。従って、固体原料を使用する場合、前記固体原料を不活性溶媒に溶解する。適切な溶媒は、例えばアセトニトリル、又は過フッ素化若しくは部分フッ素化アルカン（例えば、ペンタフルオロブタン（３６５ｍｆｃ））、線状又は環状の部分フッ素化または過フッ素化エーテル（如ＣＦ_３−ＣＨ_２−ＯＣＨＦ_２（Ｅ２４５））、又はオクタフルオロテトラヒドロフランである。通常、利用可能な場合、または最初の合成後に、生成物自体も不活性溶媒として機能する。

本発明の任意の実施例において、マイクロリアクターではなく、必要に応じて別の連続流通反応器を使用してもよい。（例えば）ハロゲン化又はフッ素化で用いられる触媒（ハロゲン化促進触媒、例えば、ハロゲン化触媒又は好ましくはハロゲン化触媒）組成物が反応過程において粘稠になりやすいか、又は前記触媒その自体が粘稠である場合、マイクロリアクターの代わりに、別の連続流通反応器を使用することが好ましい。この場合には、連続流通反応器は、下部の横寸法が上記マイクロリアクターの横寸法（即ち、約１ｍｍ）よりも大きいが、上部の横寸法が約４ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置である。従って、本発明の任意の実施例において連続流通反応器を使用する。用語「連続流通反応器」は、好ましくは、有限な空間中で化学反応を行う装置（典型的には、横寸法が約１ｍｍ−約４ｍｍである）を指す。本発明のこのような実施例において、前記横寸法を有するプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器を連続流通反応器として使用することが特に好ましい。また、本発明のこのような実施例において、マイクロリアクターを使用する実施例と比較して、前記横寸法を有する連続流通反応器、好ましくはプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器は、より高い流速を有することが特に好ましい。例えば、このより高い流速は、本明細書に記載のマイクロリアクターの典型的な流速の約２倍以下、約３倍以下、約４倍以下、約５倍以下、約６倍以下、約７倍以下、又は約１倍−約７倍、約１倍−約６倍、約１倍−約５倍、約１倍−約４倍、約１倍−約３倍、約１倍−約２倍のいずれかの流速である。本発明のこの実施例において、好ましい前記連続流通反応器、より好ましいプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器を使用して、本発明書に記載のマイクロリアクターの製造材料を調製する。例えば、このような製造材料は、炭化ケイ素（ＳｉＣ）及び／又は合金（例えば、本明細書に記載のマイクロリアクターの高耐食性のニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金、例えばＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標））である。

本発明では、前記横寸法を有するマイクロリアクター又は連続流通反応器を使用することにより、分離工程を簡単化することができるとともに、時間やエネルギーが係る（例えば）中間蒸留工程が必要とされない。特に、本発明では、前記横寸法を有するマイクロリアクター又は連続流通反応器を使用することにより、相分離だけにより分離することができるとともに、未反応成分は、適宜な時又は必要な時に反応過程に再循環されてもよいか、又は生成物として用いられてもよい。

本発明の好適な実施例では、本発明に係るマイクロリアクターを用いるが、マイクロリアクターに加えて又はそれの代わりに、それぞれプラグフロー式反応器又は管型流通反応器を使用してもよい。

プラグフロー式反応器又は管型流通反応器及びその操作条件は、当業者にはよく知られている。

本発明において上部の横寸法が約４ｍｍ以下の連続流通反応器、特にマイクロリアクターを使用することが好ましいが、場合によって、収率損失及びより長い滞留時間、より高い温度によりマイクロリアクターの使用が回避されるため、プラグフロー式反応器又は管型流通反応器を使用する。これにより、収率損失の問題が解決され、つまり、詰まり（望ましくない駆動方式による粒子の形成）が抑制される。これは、パイプの直径又はプラグフロー式反応器のチャンネルがマイクロリアクターよりも大きいためである。

プラグフロー式反応器又は管型流通反応器を使用する欠点は、主観的な見方もなされることができる。一方、ある場所又は生産施設内のある方法の制限下で、この欠点は適切なものであり、収率損失が重要ではないと認められ、或いは他の利点又は制限に鑑みて許容できる場合がある。

以下、マイクロリアクターを使用する実施形態により本発明をより詳しく説明する。本発明で使用されるマイクロリアクターは、好ましくはセラミック連続流通反応器であり、より好ましくはＳｉＣ（炭化ケイ素）連続流通反応器であり、トン規模で物質を生産することができる。熱交換器とＳｉＣとを組み合わせて製造することにより、操作されにくいフローケミストリーの応用に対して最適化制御を行うことができる。コンパクトなモジュラー製造及び流れ生産用の反応器は、異なる方法に対して柔軟性を有し、一連の生産体積（５−４００ｌ／ｈ）を使用することができ、空間に制限がある場合であっても化学製品の収量を増加させ、比類のない化学的適合性及び熱制御を有する。

セラミック（ＳｉＣ）マイクロリアクターは、（例えば）拡散接合に有利な３ＭＳｉＣ反応器であり、特にろう付け及び金属がなく、ＦＤＡに承認された材料又は他の薬物管理機関（例えば、ＥＭＡ）に承認された材料に優れた熱伝達、質量伝達、優れた化学的適合性を提供する。炭化ケイ素（ＳｉＣ）は、カーボランダム（ｃａｒｂｏｒｕｎｄｕｍ）とも呼ばれ、ケイ素及び炭素を含み、当業者に知られているものである。例えば、合成ＳｉＣ粉末は、大量に生産され、加工されて多くの用途に用いられている。

例えば、本発明の実施例において、本発明の目的は、少なくとも１つの反応ステップがマイクロリアクター中で行われる方法によって目的を実現する。特に、本発明の好適な実施例において、本発明の目的は、少なくとも１つの反応ステップがＳｉＣを含むか又はＳｉＣで作製されたマイクロリアクター（「ＳｉＣ−マイクロリアクター」）、或いは合金を含むか又は合金で作製されたマイクロリアクター、例えばＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ中で行われる方法によって実現される。詳細は後述する。

従って、例えば、本発明の一実施形態において、生産、好ましくは工業生産に適しているマイクロリアクターは、ＳｉＣ（炭化ケイ素、例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇが提供したＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣ、又はＣｈｅｍｔｒｉｘが提供したＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘ ＳｉＣ）を含むか、又はＳｉＣで作製された「ＳｉＣ−マイクロリアクター」であるが、これに制限されない。これにより、（例えば）約５−約４００ｋｇ／時間の生産性が提供される。或いは、例えば、本発明の他の実施例において、工業生産に適しているマイクロリアクターは、Ｅｈｒｆｅｌｄが提供したＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃを含むか、又はそれで作製されたものであるが、これに制限されない。このようなマイクロリアクターは、本発明に係るフッ素化生成物の好適な工業生産に特に適している。

生産規模のフロー式反応器に対する機械的要求及び化学的要求を満たすために、３Ｍ（商標）ＳｉＣ（レベルＣ）でＰｌａｎｔｒｉｘモジュールを製造する。特許で保護されている３Ｍ（ＥＰ１６３７２７１Ｂ１及び外国特許）拡散接合技術により製造された反応器は、全体として密閉され、溶接線／接合スポットがなく、ろう付け用フラックスを使用する必要がない。Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘについては、２０１７年にＣｈｅｍｔｒｉｘ ＢＶによって印刷されたマニュアル「ＣＨＥＭＴＲＩＸのＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５シリーズに関する拡大可能なフローケミストリー技術情報」に記載され、その技術情報の全体は引用により本明細書に組み込まれる。

上記実施例に加えて、本発明の他の実施例において、当業者に知られている他の製造業者のＳｉＣを使用することができる。

従って、本発明において、ＣｈｅｍｔｒｉｘのＰｒｏｔｒｉｘをマイクロリアクターとして使用してもよい。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）は、３Ｍ（登録商標）炭化ケイ素で製造されたモジュール化の連続流通反応器であり、優れた耐薬品性及び熱伝達を提供する。３Ｍ（登録商標）ＳｉＣ（レベルＣ）で製造されたＰｒｏｔｒｉｘ（登録商標）モジュールは、フロー式反応器に対する機械的要求及び化学的要求を満たすことができる。特許で保護されている３Ｍ（ＥＰ１６３７２７１Ｂ１及び外国特許）拡散接合技術により製造された反応器は、全体として密閉され、溶接線／接合スポットがなく、ろう付け用フラックスを使用する必要がない。この製造技術は、完全なＳｉＣ反応器（熱膨張係数＝４．１ｘ１０^−６Ｋ^−ｌ）を得るための製造方法である。

０．２−２０ｍｌ／ｍｉｎの流速及び２５ ｂａｒ以下の圧力に設定することにより、Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）は、実験室規模の連続フロー方法に適用でき、さらにＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５（ｘ３４０倍率）に移転して物質の生産を行うことができる。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）反応器は、独特なフロー式反応器であり、以下の利点を有する。拡散接合による３Ｍ（登録商標） ＳｉＣモジュールは、統合した熱交換器を有し、比類のない熱制御及び優れた耐薬品性を提供し、標準ヒュームフードにおいてグラムレベルで極端な反応条件下で安全に操作することができ、試薬の添加量、生産力又は反応時間からみて、生産を効率的かつ柔軟に実行することができる。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）フロー式反応器の一般的なパラメーターは以下の通りである。可能な反応タイプは、（例えば）Ａ＋Ｂ→Ｐ１＋Ｑ（又はＣ）→Ｐであり、用語「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」は反応物を示し、「Ｐ」、「Ｐ１」は生成物を示し、「Ｑ」はクエンチャーを示し、生産量（ｍｌ／ｍｉｎ）は約０．２−約２０であり、チャンネルサイズ（ｍｍ）は１ｘ１（予熱ゾーン及び混合器ゾーン）、１．４ｘ１．４（停留通道）であり、試薬供給は１−３であり、モジュールサイズ（幅ｘ高さ）（ｍｍ）は１１０ｘ２６０であり、フレームサイズ（幅ｘ高さｘ長さ）（ｍｍ）は約４００ｘ３００ｘ２５０であり、モジュール／フレーム数は１−４である。Ｃｈｅｍｔｒｉｘ Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）反応器の技術情報については、２０１７年にＣｈｅｍｔｒｉｘ ＢＶによって出版されたマニュアル「ＣＨＥＭＴＲＩＸのＰｒｏｔｒｉｘ（登録商標）に関する拡大可能なフローケミストリー技術情報」に記載され、その技術情報の全体は引用により本明細書に組み込まれる。

工業生産、プロセス開発及び小規模生産に適用可能なＤｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターは、以下のサイズにより特徴付けられる。典型的な反応器サイズ（長さｘ幅ｘ高さ）は８８ｃｍｘ３８ｃｍｘ７２ｃｍであり、典型的な流体モジュールサイズは１８８ｍｍｘ１６２ ｍｍである。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの特徴は、優れた混合及び熱交換、特許で保護されているＨＥＡＲＴ設計、小さい内部容積、長い滞留時間、高柔軟性、多用途、高耐薬品性のため高ｐＨ化合物、特にフッ化水素酸が適用すること、混合型ガラス／ＳｉＣ溶液が製造材料として使用されること、他の先端的なフロー反応器とのシームレスな拡大である。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの典型的な技術パラメーターは以下の通りである。流速は約３０ｍｌ／ｍｉｎ−約２００ｍｌ／ｍｉｎであり、操作温度は約−６０℃−約２００℃であり、操作圧力は約１８ｂａｒｇ（ｂａｒｇ：ゲージ圧の単位、即ち、ｂａｒで環境圧力又は大気圧よりも高い圧力）以下であり、用いられる材料は炭化ケイ素、ＰＦＡ（ペルフルオロアルコキシアルカン）、ペルフルオロエラストマーであり、流体モジュール内の容積は１０ ｍｌであり、必要に応じて管理機関、例えばＦＤＡ又はＥＭＡにより承認されている。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの反応器は、多用途であり、その配置がカスタマイズすることができる。また、前記反応器上の任意の位置に注入スポットを増設することができる。

Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃは、式ＮｉＣｒ_２１Ｍｏ_１４Ｗで表される合金であり、「合金２２」又は「Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ−２２」とも呼ばれてもよい。前記合金は、耐食性が高いニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金であり、酸化性酸、還元性酸及び混合酸に対して優れた耐性を有することが知られている。前記合金は、用于排煙脱硫工場、化学工業、環境保護システム、廃棄物焼却工場、廃水処理工場に用いられている。前記実施例以外、本発明の他の実施例において、当業者に知られている他の製造業者のニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金を用いてもよい。合金成分の合計を１００％とする場合、ニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金の典型的な組成（重量％）は、約５１．０％以上、例えば約５１．０％−約６３．０％のＮｉ（ニッケル）を主成分とし、Ｃｒ（クロム）が約２０．０−約２２．５％、Ｍｏ（モリブデン）が約１２．５−約１４．５％、Ｗ（タングステン又はウルフラム）が約２．５〜約３．５％、Ｆｅ（鉄）が約６．０％以下、例えば約１．０％−約６．０％、好ましくは約１．５％−約６．０％、より好ましくは約２．０％−約６．０％である。或いは、Ｃｏ（コバルト）は、合金成分の合計１００％に対して約２．５％以下、例えば約０．１％−約２．５％の含有量で合金に存在してもよい。また、Ｖ（バナジウム）は、合金成分の合計１００％に対して約０．３５％以下、例えば約０．１％−約０．３５％の含有量で合金に存在してもよい。さらに、合金成分の合計１００％に対して、少量（即ち０．１％以下）の他の元素は、独立して（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）であり得る。少量（即ち０．１％以下）の他の元素が存在する場合には、前記元素（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）は、合金成分の合計１００％に対してそれぞれ独立して約０．１％以下、例えば約０．０１−約０．１％、好ましくは約０．０８％以下、例えば約０．０１−約０．０８％の含有量で存在してもよい。例えば、前記元素（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）は、合金成分の合計１００％に対してそれぞれ独立してＣ≦０．０１％、Ｓｉ≦０．０８％、Ｍｎ≦０．０５％、Ｐ≦０．０１５％、Ｓ≦０．０２％の含有量で存在してもよい。通常、上記合金組成物には、Ｎｂ（ニオブ）、Ｔｉ（チタン）、Ａｌ（アルミ）、Ｃｕ（銅）、Ｎ（窒素）及びＣｅ（セリウム）のいずれかが微量でも存在しない。

Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ−２７６合金は、極めて低い炭素含有量及びケイ素含有量により溶接の問題を緩和する鍛造ニッケル−クロム−モリブデン材料であるため、化学方法及び関連工業において広く用いられており、多くの腐食性化学薬品に対する耐性について、５０年にわたる追跡記録により実証された。他のニッケル合金と同様に、可塑性を有し、成形及び溶接が容易であり、塩化物を含む溶液中の応力腐食割れ（オーステナイト系ステンレス鋼が受けやすい分解の態様）に対して優れた耐性を有する。そのクロム含有量及びモリブデン含有量が高いため、酸化性酸及び非酸化性酸に耐えることができ、塩化物及び他のハロゲン化物の存在下で孔食及び隙間腐食に対して顕著な耐性を示す。総成分１００％に対して、重量％で一般的な組成は、Ｎｉ（ニッケル）５７％（残部）、Ｃｏ（コバルト）２．５％以下、Ｃｒ（クロム）１６％、Ｍｏ（モリブデン）１６％、Ｆｅ（鉄）５％、Ｗ（タングステン（ｔｕｎｇｓｔｅｎ）又はウルフラム（ｗｏｌｆｒａｍ））４％であり、より少量の他の成分は、Ｍｎ（マンガン）１％以下、Ｖ（バナジウム）０．３５％以下、Ｓｉ（シリコン）０．０８％以下、Ｃ（カーボン）０．０１以下、Ｃｕ（銅）０．５％以下である。

本発明の別の実施例において、例えば、前記生産、好ましくは前記工業生産に適したマイクロリアクターは、ＳｉＣ（炭化ケイ素、例えば、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇによってＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣとして、又はＣｈｅｍｔｒｉｘによってＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘとして提供されるＳｉＣ）で構成されるか、又は作製されたＳｉＣ−マイクロリアクターであるが、これに制限されない。これにより、（例えば）約５−約４００ｋｇ／時間の生産性が提供される。

本発明によれば、本発明のフッ素化生成物の生産、好ましくは工業生産において、１つ又は複数のマイクロリアクター、好ましくは１つ又は複数のＳｉＣ−マイクロリアクターを使用することができる。本発明のフッ素化生成物の生産、好ましくは工業生産において１つ以上のマイクロリアクター、好ましくは１つ以上のＳｉＣ−マイクロリアクターを使用する場合、これらのマイクロリアクター、好ましくはＳｉＣ−マイクロリアクターは、並列配置及び／又は直列配置して使用することができる。例えば、２つ、３つ、４つ又はより多くのマイクロリアクター、好ましくは２つ、３つ、４つ又はより多くのＳｉＣ−マイクロリアクターは、並列配置及び／又は直列配置して使用することができる。

反応及び／又は拡大条件を使用可能な実験室研究について、例えば、Ｃｈｅｍｔｒｉｘ社の反応器Ｐｌａｎｔｒｉｘはマイクロリアクターとして使用することができるが、これに限定されない。

場合によっては、マイクロリアクターのガスケットがＨＤＰＴＦＥ以外の材料で作られていると、多少の膨張のために短時間の操作ですぐに漏れみが生じる可能性があるため、ＨＤＰＴＦＥガスケットは、マイクロリアクターの長い動作時間を確保し、セトラーや蒸留塔などの他の機器部品を使用する。

例えば、工業フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）は、ステンレス鋼フレームに置かれた（非浸入式）ＳｉＣモジュール（例えば３Ｍ（登録商標） ＳｉＣ）から構成され、標準Ｓｗａｇｅｌｏｋコネクタを用いて前記フレームによりフィードラインと作動媒体との接続を構築する。作動媒体（熱流体又は熱流）と共に使用するときに、統合熱交換器を用いてモジュール内でプロセス流体を加熱又は冷却し、鋸歯状又は双鋸歯状の中間チャンネルの構造中で反応させる。前記構造は、プラグフローを得るとともに高熱交換能力を有するように設計される。基本ＩＦＲ（例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）システムは、１つのＳｉＣモジュール（例えば３Ｍ（登録商標）ＳｉＣ）及び１つの混合器（ＭＲＸ）から構成され、前記混合器はＡ＋Ｂ→Ｐタイプの反応を行うことができる。モジュールの数を増加することで反応時間及び／又はシステム生産性を増加することができる。クエンチャーＱ／Ｃモジュールを増設することにより、反応タイプはＡ＋Ｂ→Ｐ１＋Ｑ（又はＣ）→Ｐに拡大され、仕切られることで２つの温度領域が得られる。本明細書において、用語「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｃ」は反応物、「Ｐ」及び「Ｐ１」は生成物、「Ｑ」はクエンチャーを示す。

工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標） ＭＲ５５５）の典型的なサイズは、（例えば）ミリメートルでチャンネルサイズが４ｘ４（「ＭＲＸ」、混合器）及び５ｘ５（「ＭＲＨ−Ｉ／ＭＲＨ−ＩＩ」；ＭＲＨは滞留モジュールを示す）であり、モジュールサイズ（幅ｘ高さ）が２００ｍｍｘ５５５ｍｍであり、フレームサイズ（幅ｘ高さ）が３２２ｍｍｘ８１１ｍｍである。工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）の典型的な生産量は、（例えば）約５０ｌ／ｈ−約４００ｌ／ｈである。また、用いられる流体の特性及び過程条件に応じて、工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）の生産量は、（例えば）＞４００ｌ／ｈであってもよい。滞留モジュールは、直列に配置することができる。これにより、必要な反応体積又は生産性が得られる。直列に配置可能なモジュールの数は、流体の特性及び目的流速に依存する。

工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘｅＭＲ５５５）の典型的な操作条件又は過程条件は、（例えば）温度範囲が約−３０℃−約２００℃、圧力差（作動過程）が＜７０℃、試薬供給が１−３、最大操作圧力（作動流体）が約２００℃の温度で約５ｂａｒ、最大操作圧力（プロセス流体）が約≦２００℃の温度で約２５ｂａｒである。

本発明で用いられる反応器の詳細は以下の通りである。

本発明の一実施形態において、「マイクロリアクター」、「微細構造反応器」又は「マイクロチャネル反応器」とは、典型的な横寸法が約１ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置であり、一般的なものはマイクロチャネルを使う。通常、本明細書において、用語「マイクロリアクター」、「微細構造反応器」又は「マイクロチャネル反応器」とは、典型的な横寸法が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置を指す。

マイクロリアクターは、マイクロプロセスの分野において、物理的過程が発生する他の装置（例えばマイクロ熱交換器）と共に研究されている。前記マイクロリアクターは、通常連続流通反応器（回分式反応器に対して）をである。マイクロリアクターは、従来の規模の拡大反応器と比較して、エネルギー効率、反応速度及び収率、安全性、信頼性、拡大可能性、その場／オンデマンド生産が大幅に改善され、プロセス制御がより精細になるなどの利点を有する。

マイクロリアクターを用いるフローケミストリーにおいて、回分式ではなく、連続的なフローで化学反応を行う。回分式生産は、製造において用いられる技術であり、一連のワークステーションで段階的に所望の目的物を生産し、異なるバッチの生成物を得る。回分式生産、バッチ生産（ワンタイム生産）及び大規模生産（フロー生産又は連続生産）は、３つの主な生産方法である。フローケミストリーにおいて、化学反応は、連続的なフローで行われる。この場合、各ポンプにより流体をパイプにポンピングし、各パイプが互いに接続されているため、流体は互いに接触する。これらの流体が反応性であると、反応が起きる。フローケミストリーは、大量の原料を用いて大規模製造を行う成熟した技術である。しかし、「フローケミストリー」という用語は、実験室規模の応用に対して作ったばかりの用語である。

連続流通反応器（例えば、マイクロリアクターとして用いられる）は、通常管状であり、非反応性材料で作製される。当該非反応性材料は、従来技術において知られているものであり、試薬及び／又は反応物の特定の目的及び特性に依存する。混合方法は、拡散法であり、例えば、反応器の直径が狭い（例えば、＜１ｍｍ）場合に拡散法を使用し、例えば、マイクロリアクター及びスタティックミキサーにおいて拡散法を使用する。連続流通反応器は、反応条件（熱伝達、時間及び混合）を良好に制御することができる。反応器内の試薬の滞留時間、即ち、反応が加熱又は冷却される時間は、反応器体積及びそれを通過する流速により計算される（滞留時間＝反応器体積／流速）。従って、比較的長い滞留時間を達成するために、試薬をより遅くポンピングする、及び／又は体積がより大きな反応器を使用することができる。これにより、生産性は、数ミリリットル／分間から数リットル／時間に増加することができる。

フロー式反応器の例には、回転ディスク反応器（ＣｏｌｉｎＲａｍｓｈａｗ）、回転管反応器、マルチセルフロー式反応器、振動流反応器、マイクロリアクター、熱交換反応器、吸引式反応器が含まれる。吸引式反応器において、１つポンプにより１種の試薬をポンピングし、反応物を吸引する。プラグフロー式反応器及び管型流通反応器がさらに含まれる。

本発明の一実施形態において、マイクロリアクターを使用することが特に好ましい。

本発明の任意の実施例において、マイクロリアクターではなく、必要に応じて別の連続流通反応器を使用してもよい。（例えば）ハロゲン化又はフッ素化で用いられる触媒（ハロゲン化促進触媒、例えば、ハロゲン化触媒又は好ましくはハロゲン化触媒）組成物が反応過程において粘稠になりやすいか、又は前記触媒その自体が粘稠である場合、マイクロリアクターの代わりに、別の連続流通反応器を使用することが好ましい。この場合には、連続流通反応器は、下部の横寸法が上記マイクロリアクターの横寸法（即ち、約１ｍｍ）よりも大きいが、上部の横寸法が約４ｍｍ以下の有限な空間で化学反応を行う装置である。従って、本発明の任意の実施例において連続流通反応器を使用する。用語「連続流通反応器」は、好ましくは、有限な空間中で化学反応を行う装置（典型的には、横寸法が約１ｍｍ−約４ｍｍである）を指す。本発明のこのような実施例において、前記横寸法を有するプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器を連続流通反応器として使用することが特に好ましい。また、本発明のこのような実施例において、マイクロリアクターを使用する実施例と比較して、前記横寸法を有する連続流通反応器、好ましくはプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器は、より高い流速を有することが特に好ましい。例えば、このより高い流速は、本明細書に記載のマイクロリアクターの典型的な流速の約２倍以下、約３倍以下、約４倍以下、約５倍以下、約６倍以下、約７倍以下、又は約１倍−約７倍、約１倍−約６倍、約１倍−約５倍、約１倍−約４倍、約１倍−約３倍、約１倍−約２倍のいずれかの流速である。本発明のこの実施例において、好ましい前記連続流通反応器、より好ましいプラグフロー式反応器及び／又は管型流通反応器を使用して、本発明書に記載のマイクロリアクターの製造材料を調製する。例えば、このような製造材料は、炭化ケイ素（ＳｉＣ）及び／又は合金（例えば、本明細書に記載のマイクロリアクターの高耐食性のニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金、例えばＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標））である。

本発明では、前記横寸法を有するマイクロリアクター又は連続流通反応器を使用することにより、分離工程を簡単化することができるとともに、時間やエネルギーが係る（例えば）中間蒸留工程が必要とされない。特に、本発明では、前記横寸法を有するマイクロリアクター又は連続流通反応器を使用することにより、相分離だけにより分離することができるとともに、未反応成分は、適宜な時又は必要な時に反応過程に再循環されてもよいか、又は生成物として用いられてもよい。

プラグフロー式反応器又は管型流通反応器及びその操作条件は、当業者にはよく知られている。

本発明において上部の横寸法がそれぞれ約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の連続流通反応器、特にマイクロリアクターを使用することが好ましいが、場合によって、収率損失及びより長い滞留時間、より高い温度によりマイクロリアクターの使用が回避されるため、プラグフロー式反応器又は管型流通反応器を使用する。これにより、収率損失の問題が解決され、つまり、詰まり（望ましくない駆動方式による粒子の形成）が抑制される。これは、パイプの直径又はプラグフロー式反応器のチャンネルがマイクロリアクターよりも大きいためである。

プラグフロー式反応器又は管型流通反応器を使用する欠点は、主観的な見方もなされることができる。一方、ある場所又は生産施設内のある方法の制限下で、この欠点は適切なものであり、収率損失が重要ではないと認められ、或いは他の利点又は制限に鑑みて許容できる場合がある。

以下、マイクロリアクターを使用する実施形態により本発明をより詳しく説明する。本発明で使用されるマイクロリアクターは、好ましくはセラミック連続流通反応器であり、より好ましくはＳｉＣ（炭化ケイ素）連続流通反応器であり、トン規模で物質を生産することができる。熱交換器とＳｉＣとを組み合わせて製造することにより、操作されにくいフローケミストリーの応用に対して最適化制御を行うことができる。コンパクトなモジュラー製造及び流れ生産用の反応器は、異なる方法に対して柔軟性を有し、一連の生産体積（５−４００ｌ／ｈ）を使用することができ、空間に制限がある場合であっても化学製品の収量を増加させ、比類のない化学的適合性及び熱制御を有する。

セラミック（ＳｉＣ）マイクロリアクターは、（例えば）拡散接合に有利な３ＭＳｉＣ反応器であり、特にろう付け及び金属がなく、ＦＤＡに承認された材料又は他の薬物管理機関（例えば、ＥＭＡ）に承認された材料に優れた熱伝達、質量伝達、優れた化学的適合性を提供する。炭化ケイ素（ＳｉＣ）は、カーボランダム（ｃａｒｂｏｒｕｎｄｕｍ）とも呼ばれ、ケイ素及び炭素を含み、当業者に知られているものである。例えば、合成ＳｉＣ粉末は、大量に生産され、加工されて多くの用途に用いられている。

従って、例えば、本発明の一実施形態において、生産、好ましくは工業生産に適しているマイクロリアクターは、ＳｉＣ（炭化ケイ素、例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇが提供したＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣ、又はＣｈｅｍｔｒｉｘが提供したＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘ ＳｉＣ）を含むか、又はＳｉＣで作製された「ＳｉＣ−マイクロリアクター」であるが、これに制限されない。これにより、（例えば）約５−約４００ｋｇ／時間の生産性が提供される。或いは、例えば、本発明の他の実施例において、工業生産に適しているマイクロリアクターは、Ｅｈｒｆｅｌｄが提供したＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃを含むか、又はそれで作製されたものであるが、これに制限されない。

生産規模のフロー式反応器に対する機械的要求及び化学的要求を満たすために、３Ｍ（商標）ＳｉＣ（レベルＣ）でＰｌａｎｔｒｉｘモジュールを製造する。特許で保護されている３Ｍ（ＥＰ１６３７２７１Ｂ１及び外国特許）拡散接合技術により製造された反応器は、全体として密閉され、溶接線／接合スポットがなく、ろう付け用フラックスを使用する必要がない。Ｃｈｅｍｔｒｉｘ ＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘについては、２０１７年にＣｈｅｍｔｒｉｘ ＢＶによって印刷されたマニュアル「ＣＨＥＭＴＲＩＸのＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５シリーズに関する拡大可能なフローケミストリー技術情報」に記載され、その技術情報の全体は引用により本明細書に組み込まれる。

上記実施例に加えて、本発明の他の実施例において、当業者に知られている他の製造業者のＳｉＣを使用することができる。

従って、本発明において、ＣｈｅｍｔｒｉｘのＰｒｏｔｒｉｘをマイクロリアクターとして使用してもよい。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）は、３Ｍ（登録商標）炭化ケイ素で製造されたモジュール化の連続流通反応器であり、優れた耐薬品性及び熱伝達を提供する。３Ｍ（登録商標）ＳｉＣ（レベルＣ）で製造されたＰｒｏｔｒｉｘ（登録商標）モジュールは、フロー式反応器に対する機械的要求及び化学的要求を満たすことができる。特許で保護されている３Ｍ（ＥＰ１６３７２７１Ｂ１及び外国特許）拡散接合技術により製造された反応器は、全体として密閉され、溶接線／接合スポットがなく、ろう付け用フラックスを使用する必要がない。この製造技術は、完全なＳｉＣ反応器（熱膨張係数＝４．１ｘ１０^−６Ｋ^−ｌ）を得るための製造方法である。

０．２−２０ｍｌ／ｍｉｎの流速及び２５ ｂａｒ以下の圧力に設定することにより、Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）は、実験室規模の連続フロー方法に適用でき、さらにＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５（ｘ３４０倍率）に移転して物質の生産を行うことができる。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）反応器は、独特なフロー式反応器であり、以下の利点を有する。拡散接合による３Ｍ（登録商標） ＳｉＣモジュールは、統合した熱交換器を有し、比類のない熱制御及び優れた耐薬品性を提供し、標準ヒュームフードにおいてグラムレベルで極端な反応条件下で安全に操作することができ、試薬の添加量、生産力又は反応時間からみて、生産を効率的かつ柔軟に実行することができる。Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）フロー式反応器の一般的なパラメーターは以下の通りである。可能な反応タイプは、（例えば）Ａ＋Ｂ→Ｐ１＋Ｑ（又はＣ）→Ｐであり、用語「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」は反応物を示し、「Ｐ」、「Ｐ１」は生成物を示し、「Ｑ」はクエンチャーを示し、生産量（ｍｌ／ｍｉｎ）は約０．２−約２０であり、チャンネルサイズ（ｍｍ）は１ｘ１（予熱ゾーン及び混合器ゾーン）、１．４ｘ１．４（停留通道）であり、試薬供給は１−３であり、モジュールサイズ（幅ｘ高さ）（ｍｍ）は１１０ｘ２６０であり、フレームサイズ（幅ｘ高さｘ長さ）（ｍｍ）は約４００ｘ３００ｘ２５０であり、モジュール／フレーム数は１−４である。Ｃｈｅｍｔｒｉｘ Ｐｒｏｔｒｉｘ（登録商標）反応器の技術情報については、２０１７年にＣｈｅｍｔｒｉｘ ＢＶによって出版されたマニュアル「ＣＨＥＭＴＲＩＸのＰｒｏｔｒｉｘ（登録商標）に関する拡大可能なフローケミストリー技術情報」に記載され、その技術情報の全体は引用により本明細書に組み込まれる。

工業生産、プロセス開発及び小規模生産に適用可能なＤｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターは、以下のサイズにより特徴付けられる。典型的な反応器サイズ（長さｘ幅ｘ高さ）は８８ｃｍｘ３８ｃｍｘ７２ｃｍであり、典型的な流体モジュールサイズは１８８ｍｍｘ１６２ ｍｍである。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの特徴は、優れた混合及び熱交換、特許で保護されているＨＥＡＲＴ設計、小さい内部容積、長い滞留時間、高柔軟性、多用途、高耐薬品性のため高ｐＨ化合物、特にフッ化水素酸が適用すること、混合型ガラス／ＳｉＣ溶液が製造材料として使用されること、他の先端的なフロー反応器とのシームレスな拡大である。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの典型的な技術パラメーターは以下の通りである。流速は約３０ｍｌ／ｍｉｎ−約２００ｍｌ／ｍｉｎであり、操作温度は約−６０℃−約２００℃であり、操作圧力は約１８ｂａｒｇ（ｂａｒｇ：ゲージ圧の単位、即ち、ｂａｒで環境圧力又は大気圧よりも高い圧力）以下であり、用いられる材料は炭化ケイ素、ＰＦＡ（ペルフルオロアルコキシアルカン）、ペルフルオロエラストマーであり、流体モジュール内の容積は１０ ｍｌであり、必要に応じて管理機関、例えばＦＤＡ又はＥＭＡにより承認されている。Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣマイクロリアクターの反応器は、多用途であり、その配置がカスタマイズすることができる。また、前記反応器上の任意の位置に注入スポットを増設することができる。

Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃは、式ＮｉＣｒ_２１Ｍｏ_１４Ｗで表される合金であり、「合金２２」又は「Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ−２２」とも呼ばれてもよい。前記合金は、耐食性が高いニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金であり、酸化性酸、還元性酸及び混合酸に対して優れた耐性を有することが知られている。前記合金は、用于排煙脱硫工場、化学工業、環境保護システム、廃棄物焼却工場、廃水処理工場に用いられている。前記実施例以外、本発明の他の実施例において、当業者に知られている他の製造業者のニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金を用いてもよい。合金成分の合計を１００％とする場合、ニッケル−クロム−モリブデン−タングステン合金の典型的な組成（重量％）は、約５１．０％以上、例えば約５１．０％−約６３．０％のＮｉ（ニッケル）を主成分とし、Ｃｒ（クロム）が約２０．０−約２２．５％、Ｍｏ（モリブデン）が約１２．５−約１４．５％、Ｗ（タングステン又はウルフラム）が約２．５〜約３．５％、Ｆｅ（鉄）が約６．０％以下、例えば約１．０％−約６．０％、好ましくは約１．５％−約６．０％、より好ましくは約２．０％−約６．０％である。或いは、Ｃｏ（コバルト）は、合金成分の合計１００％に対して約２．５％以下、例えば約０．１％−約２．５％の含有量で合金に存在してもよい。また、Ｖ（バナジウム）は、合金成分の合計１００％に対して約０．３５％以下、例えば約０．１％−約０．３５％の含有量で合金に存在してもよい。さらに、合金成分の合計１００％に対して、少量（即ち０．１％以下）の他の元素は、独立して（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）であり得る。少量（即ち０．１％以下）の他の元素が存在する場合には、前記元素（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）は、合金成分の合計１００％に対してそれぞれ独立して約０．１％以下、例えば約０．０１−約０．１％、好ましくは約０．０８％以下、例えば約０．０１−約０．０８％の含有量で存在してもよい。例えば、前記元素（例えば）Ｃ（カーボン）、Ｓｉ（シリコン）、Ｍｎ（マンガン）、Ｐ（リン）及び／又はＳ（硫黄）は、合金成分の合計１００％に対してそれぞれ独立してＣ≦０．０１％、Ｓｉ≦０．０８％、Ｍｎ≦０．０５％、Ｐ≦０．０１５％、Ｓ≦０．０２％の含有量で存在してもよい。通常、上記合金組成物には、Ｎｂ（ニオブ）、Ｔｉ（チタン）、Ａｌ（アルミ）、Ｃｕ（銅）、Ｎ（窒素）及びＣｅ（セリウム）のいずれかが微量でも存在しない。

Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ−２７６合金は、極めて低い炭素含有量及びケイ素含有量により溶接の問題を緩和する鍛造ニッケル−クロム−モリブデン材料であるため、化学方法及び関連工業において広く用いられており、多くの腐食性化学薬品に対する耐性について、５０年にわたる追跡記録により実証された。他のニッケル合金と同様に、可塑性を有し、成形及び溶接が容易であり、塩化物を含む溶液中の応力腐食割れ（オーステナイト系ステンレス鋼が受けやすい分解の態様）に対して優れた耐性を有する。そのクロム含有量及びモリブデン含有量が高いため、酸化性酸及び非酸化性酸に耐えることができ、塩化物及び他のハロゲン化物の存在下で孔食及び隙間腐食に対して顕著な耐性を示す。総成分１００％に対して、重量％で一般的な組成は、Ｎｉ（ニッケル）５７％（残部）、Ｃｏ（コバルト）２．５％以下、Ｃｒ（クロム）１６％、Ｍｏ（モリブデン）１６％、Ｆｅ（鉄）５％、Ｗ（タングステン（ｔｕｎｇｓｔｅｎ）又はウルフラム（ｗｏｌｆｒａｍ））４％であり、より少量の他の成分は、Ｍｎ（マンガン）１％以下、Ｖ（バナジウム）０．３５％以下、Ｓｉ（シリコン）０．０８％以下、Ｃ（カーボン）０．０１以下、Ｃｕ（銅）０．５％以下である。

本発明の別の実施例において、例えば、前記生産、好ましくは前記工業生産に適したマイクロリアクターは、ＳｉＣ（炭化ケイ素、例えば、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇによってＴｙｐｅ Ｇ１ＳｉＣとして、又はＣｈｅｍｔｒｉｘによってＭＲ５５５ Ｐｌａｎｔｒｉｘとして提供されるＳｉＣ）で構成されるか、又は作製されたＳｉＣ−マイクロリアクターであるが、これに制限されない。これにより、（例えば）約５−約４００ｋｇ／時間の生産性が提供される。

本発明によれば、本発明のフッ素化生成物の生産、好ましくは工業生産において、１つ又は複数のマイクロリアクター、好ましくは１つ又は複数のＳｉＣ−マイクロリアクターを使用することができる。本発明のフッ素化生成物の生産、好ましくは工業生産において１つ以上のマイクロリアクター、好ましくは１つ以上のＳｉＣ−マイクロリアクターを使用する場合、これらのマイクロリアクター、好ましくはＳｉＣ−マイクロリアクターは、並列配置及び／又は直列配置して使用することができる。例えば、２つ、３つ、４つ又はより多くのマイクロリアクター、好ましくは２つ、３つ、４つ又はより多くのＳｉＣ−マイクロリアクターは、並列配置及び／又は直列配置して使用することができる。

反応及び／又は拡大条件を使用可能な実験室研究について、例えば、Ｃｈｅｍｔｒｉｘ社の反応器Ｐｌａｎｔｒｉｘはマイクロリアクターとして使用することができるが、これに限定されない。

例えば、工業フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）は、ステンレス鋼フレームに置かれた（非浸入式）ＳｉＣモジュール（例えば３Ｍ（登録商標） ＳｉＣ）から構成され、標準Ｓｗａｇｅｌｏｋコネクタを用いて前記フレームによりフィードラインと作動媒体との接続を構築する。作動媒体（熱流体又は熱流）と共に使用するときに、統合熱交換器を用いてモジュール内でプロセス流体を加熱又は冷却し、鋸歯状又は双鋸歯状の中間チャンネルの構造中で反応させる。前記構造は、プラグフローを得るとともに高熱交換能力を有するように設計される。基本ＩＦＲ（例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）システムは、１つのＳｉＣモジュール（例えば３Ｍ（登録商標）ＳｉＣ）及び１つの混合器（ＭＲＸ）から構成され、前記混合器はＡ＋Ｂ→Ｐタイプの反応を行うことができる。モジュールの数を増加することで反応時間及び／又はシステム生産性を増加することができる。クエンチャーＱ／Ｃモジュールを増設することにより、反応タイプはＡ＋Ｂ→Ｐ１＋Ｑ（又はＣ）→Ｐに拡大され、仕切られることで２つの温度領域が得られる。本明細書において、用語「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｃ」は反応物、「Ｐ」及び「Ｐ１」は生成物、「Ｑ」はクエンチャーを示す。

工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標） ＭＲ５５５）の典型的なサイズは、（例えば）ミリメートルでチャンネルサイズが４ｘ４（「ＭＲＸ」、混合器）及び５ｘ５（「ＭＲＨ−Ｉ／ＭＲＨ−ＩＩ」；ＭＲＨは滞留モジュールを示す）であり、モジュールサイズ（幅ｘ高さ）が２００ｍｍｘ５５５ｍｍであり、フレームサイズ（幅ｘ高さ）が３２２ｍｍｘ８１１ｍｍである。工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）の典型的な生産量は、（例えば）約５０ｌ／ｈ−約４００ｌ／ｈである。また、用いられる流体の特性及び過程条件に応じて、工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘ（登録商標）ＭＲ５５５）の生産量は、（例えば）＞４００ｌ／ｈであってもよい。滞留モジュールは、直列に配置することができる。これにより、必要な反応体積又は生産性が得られる。直列に配置可能なモジュールの数は、流体の特性及び目的流速に依存する。

工業用フロー式反応器（「ＩＦＲ」、例えばＰｌａｎｔｒｉｘｅＭＲ５５５）の典型的な操作条件又は過程条件は、（例えば）温度範囲が約−３０℃−約２００℃、圧力差（作動過程）が＜７０℃、試薬供給が１−３、最大操作圧力（作動流体）が約２００℃の温度で約５ｂａｒ、最大操作圧力（プロセス流体）が約≦２００℃の温度で約２５ｂａｒである。

以下、実施例にて本発明を説明するが、この実施例は本発明の範囲を制限しない。

実施例１
４，４’−ジクロロベンゾフェノンマイクロリアクターにおける合成フロー、反応スキーム及び条件は以下の通りである。

４−クロロ安息香酸クロリドとＨＦ＋触媒混合物とを予め混合し、好ましくは混合システム（例えば分割と再結合システム）において少なくとも部分的なクロロベンゾイルフルオリド及び対応するＳｂＨａｌ_６ ⁻錯体を形成し、これらは、混合物がマイクロリアクター１（構造材料是ＳｉＣ）に入る前にクロロベンゼンに接触する。

反応は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応により行われる。

化学反応（マイクロリアクター）、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度
サイズが十分なセトラーを用いる場合、ＨＦ−触媒混合物は、主に４，４’−ジクロロベンゾフェノンである有機物質から分離する。次のステップにおいて、ＨＦ／触媒混合物は、マイクロリアクター２に入る前にＳｂに対して過剰なＨＦ（モル比：＞１０、即ち、ＨＦ：Ｓｂ＝＞１０：１）を添加することで求核フッ素化剤に変換する必要がある。マイクロリアクターＩの後にセトラーがなく、相分離がない場合においても反応を行なってもよいが、マイクロリアクター１の後にこの概念及びセトラーを用いることにより、工業規模のプロセス制御がより容易に制御され得る。

必要に応じて、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の後にフッ素化ステップを行い、４，４’−ジクロロベンゾフェノンを４，４’−ジフルオロベンゾフェノンに変換してもよい。

実施例２
本発明のＣＣｌ_４経路及び反応スキームは以下の通りである。反応条件は実施例１と同様である。

ＣＣｌ_４経路に基づくこの実施例において、ＣＣｌ_４とのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、以下のスキームに示すように、フルオロベンゼンを出発原料として用いる。フルオロベンゼンは、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の前にクロロベンゼンをフッ素化することで得ることができる。
化学反応（マイクロリアクター）、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度
得られた生成物を加水分解することにより４，４’−ジフルオロベンゾフェノン化合物を得ることができる。

実施例３
以下、本発明の４−クロロベンジルクロリドの経路及び反応スキームを示す。反応条件は実施例１と同様である。

化学反応（マイクロリアクター）、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化

ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：低濃度
得られた生成物をフッ素化処理することにより、ジフルオロジフェニルメタン化合物を形成することができる。

実施例４
農業及び制約応用におけるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化及びアシル化
本実施例は、抗ＨＩＶエファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ）に関する。

例えば、ＥＰ５８２４５５（１９９４）及びＵＳ５６３３４０５（１９９７）には、Ｆｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓにより製造されたトリフルオロアセチル含有中間体を含むエファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ）が開示されている。例えば、中国特許ＣＮ１０４７４４３９２（公開日：２０１５年７月１日）には、重要な前駆体４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリンがＢｕＬｉ（ブチルリチウム）及びトリフルオロ酢酸エチルをＣＦ_３−基供与体として用いて高価で挑戦的な深部温度化学によって製造されることが開示されている。ＮＨ_２−基は、前もって保護基で覆われていなければならず、保護基は後で除去されなければならない。

Ｒ＝保護基
ジクロロベンゼンを出発原料としてトリフルオロアシル化を行い、そしてアジド化学を有するアニリン−ＮＨ_２を導入する（Ｇｏｌｕｂｅｖ，Ａ．Ｓ．ら、Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，６３（１０），２２６４−２２７０；２０１４に）。４−クロロアニリンに由来する他の多段階合成経路が開示されている（Ｚｈｕ Ｌｉｎｇｊｉａｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５（７），２７２６−２７３２；２７２６−２７３２）。ＣＦ_３−基供与体とする高価なＣＦ_３−ＴＭＳが開示されている（Ａｌｌｅｎｄｏｅｒｆｅｒ，Ｎａｄｉｎｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５３（４），３８８−３９１；２０１２）。しかし、ＣＦ_３−ＴＭＳは非常に高価であり、且つエファビレンツに必要なより大きな工業規模に適用できない。

Ｓｂ系はベンゼンに適用する。これは、トリフルオロアセチルが芳香族系を不活性化し、クロロベンゼン誘導体の形成を媒介するためである。当該クロロベンゼン誘導体は、既知の方法（例えばＦｅＣｌ_３＋Ｃｌ_２）によりメタ位に製造される。必要なアニリン誘導体は、例えば、硝化／Ｈ_２還元により製造され得る。トリフルオロアセチルクロリドは、ＨＣＦＣ−１２３からＴＦＡＣへの光酸化の直接的な次の化合物であり、大規模な工業規模で利用可能であるが、ＣＦ３−ＴＭＳや他のいくつかはそうではない。トリフルオロ酢酸エチルは、工業的に利用可能であり、無水トリフルオロ酢酸もＣＦ３基供与体として使用できるが、高価であり、分子の一部しか使用されないため（原子効率が悪い）、あまり好ましくない。

バッチ式の実施例

ｂｅｎｚｅｎｅ ｉｎ ＨＦ：ベンゼンにおけるＨＦ
Ｎ_２で加圧されたステンレス製シリンダーの液相から室温下で２１．６８ｇ（０．１モル）ＳｂＦ_５を含む２０ｇ（１．０モル）ＨＦ溶媒が入った２５０ｍｌのＲｏｔｈオートクレーブにおける１００ｇ（１．２８モル）ベンゼンに１３２．４７ｇ（１．０モル）のトリフルオロアセチルクロリド（ＴＦＡＣ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、２時間保持し、ＴＦＡＣを加えた後、トリフルオロアセチルクロリドとＨＦとが反応してトリフルオロアセチルフルオリド及びＨＣｌが形成され（ＴＦＡＣ＋ＨＦ→ＴＦＡＦ＋ＨＣｌ）、遊離ＨＣｌの形成により圧力が直ちに増加する。水中での加水分解のためにオートクレーブを冷却した。中和、相分離及び減圧蒸留（沸点：５３℃、２０ｍｂａｒ）によりトリフルオロアセトフェノン（ＴＦＡＰＨ）を得た。収率は１５０ｇ（理論値の８６％）であった。

連続式の実施例

ｂｅｎｚｅｎｅ ｉｎ ＨＦ：ベンゼンにおけるＨＦ
図１は、反応フローチャート（マイクロリアクターの反応）を示す。

蒸留後に、塩素化反応に必要なＦｅＣｌ_３を精製ＴＦＡＰＨに加えた。最後にステンレスカラムにおいて粗製３−クロロ−トリフルオロアセチルベンゼンを連続的に精製した。

実施例５
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化の工業実施例。

当分野の状態
トリフルオロトルエンは、通常、対応するＣＨ_３−化合物を塩素化した後、無水ＨＦでフッ素化することにより製造されている。当該反応プロセスは工業的には実用可能であり、収率が高く、ＨＣｌのみが発生し、ＨＣｌがさらに精製されて販売され得る。このタイプの反応では、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓはいかなる利点も提供しないが、例えば、ＣＦ_３Ｉ又はＣＦ_３Ｂｒ及びＣＦ_３Ｃｌに適用できる。パーフルオロアルキル化ベンゼンの誘導体、例えば、農業化学の活性成分に必要なヘプタフルオロイソプロピルメチルアニリン、例えば、フルベンジアミド（Ｆｌｕｂｅｎｄｉａｍｉｄｅ）（ＥＰ０９１９５４２（１９９９））及びピリフルキナゾン（Ｐｙｒｉｆｌｕｑｕｉｎａｚｏｎ）（ＥＰ１６２６０４７（２００６））は、状況がかなり異なっている。

２つの中間体に対しては、ヘプタフルオロイソプロピルメチルアニリンは必須である。ＵＳ６６０００７４（２００２）及びＥＰ１３８０５６８（２００４）に従って、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４及びヨウ化ヘプタフルオロイソプロピルを出発原料としてＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反により製造される。

これは典型的な求電子反応である（メチルアニリンは電子供与／促進換基で置換されているため）。工業規模の欠点は、高価なヨウ化ヘプタフルオロイソプロピルが必要であり、廃棄物からヨウ素をリサイクルする必要があることであるが、可能であれば非常に高価である。ヨウ素それ自体は高価な脱離基であり、有毒なフッ素化化合物とＮａ塩で汚染された廃棄物の形成は、たとえ記載された収率が非常に良好であっても、上記反応の別の大きな欠点である。

現在の先行技術の反応

新しい独創的なプロセス
ニトロ基は非常に強力な電子吸引性であるため、ニトロ基置換ベンゼンではＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応はまったく不可能であることを指摘する必要があります（上記の例のように、置換基を推進するように電子を過剰に補償する）。

Ｓｂ触媒の使用は、対応するヘプタフルオロイソプロピルクロリド（非常に一般的で安価な脱離基である塩素を含む）の使用を可能にする。最初のステップでは、反応性ヘプタフルオロイソプロピル化／Ｓｂ錯体が形成され、電子欠乏ニトロベンゼンと反応して、ヘプタフルオロイソプロピルベンゼン誘導体ヘプタフルオロイソプロピル−３−メチル−４−ニトロベンゼン（ＨＦｉＰＮＢ）が得られ、副産物としてＨＣｌを放出する。ヘプタフルオロイソプロピル−４−ニトロ−３−メチルベンゼン（ＨＦｉＰＮＢ）が非常に安定するため、ＮＯ_２−基がアミノ基に継続的に還元されて必要なＨＦｉＰＭＡを形成することは、非常に合理的なステップである。（残念ながら、Ｆｒｉｅｄｅｌ−ＣｒａｆｔｓのＳｂ触媒は原料における保護されていないＮＨ_２−基に適用できないが、本発明の考慮すべきプロセスではない）。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ製品であるＨＦｉＰＮＢは、新たに記述された農業用および園芸用殺虫剤の中間体でもあるが（ＵＳ ２００１／００４１８１４の実施例１２）、高価なヨードニトロトルエンで作製されるため、工業的に実現可能ではないかもしれず、すでに述べたようにヨウ素と同じ欠点を有する。

手順
実施例５Ａ及び５Ｂ：ＨＣＦＣ−２１７の合成

ｔｈｅｒｍａｌ ｏｒ ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ：熱または光化学
ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）の熱塩素化（実施例１）によりヘプタフルオロイソプロピルクロリド（（ＣＦ_３）_２ＣＦＣｌ＝ＨＣＦＣ−２１７）を製造した。ＨＦＣ−２２７は、大規模な工業製品であり、消火剤として使用されている（Ｉｉｋｕｂｏ，Ｙｕｉｃｈｉ，Ｈｅｄｒｉｃｋ，Ｖｉｃｋｉ；Ｂｒａｎｄｓｔａｄｔｅｒ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ．；Ｃｏｈｎ，Ｍｉｔｃｈｅｌは、（２００４）ＵＳ２００４０１２７７５７には熱塩素化が開示されているが、精製されていない）。この手順の焦点は、ＨＦＣ−２１７の合成ではなく、ＣＦＣ中間体の貴重な製品へのリサイクルである。この熱手順による比較試験では、分離の収率はわずか５４％であった。

別の適用手順（実施例２）は、ＴＱ ７１８ Ｈｇランプを用いてＨＦＣ−２２７を光塩素化する方法である。この方法において、５０℃で気相の等モルの（１時間あたり）４００ｇ（２．３５モル）ＨＦＣ−２２７及びＣｌ_２はガス流量計（ロタメーター）を通過し、Ｄｕｒａｎ ５０ガラスで作製された３Ｌガス体積を有する光反応器を連続的に通過する。２つの手順（実施例１＋２）において、ＨＣＦＣ−２１７をドライアイス／メタノール冷却トラップに収集し、その後、加圧ステンレスカラムで蒸留することにより精製した。前記光化学過程において、蒸留中にステンレスシリンダーに集められた分離収率は、９８％（理論値）であった。

実施例５Ｃ：バッチ式（独創的）

２５０ｍｌのＲｏｔｈオートクレーブにおいて、圧力シリンダーに、溶媒である１ｇ（０．０５モル）ＨＦにおける１０．８４ｇ（０．０５モル）ＳｂＦ_５を含む６７．２ｇ（０．４９モル）２−ニトロトルエン、及び１００ｇ（０．４９モル）ＨＣＦＣ−２１７を添加した。混合物を８０℃に加熱して２時間保持し、加熱のときから、圧力が増加し始めた。２時間後、オートクレーブを冷却し、内容物を水中で加水分解し、有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して蒸留した。ヘプタフルオロイソプロピル−３−メチル−４−ニトロベンゼンメタノール（ＨＦｉＰＮＢ）の収率は１４５ｇ、（理論値の）９７％であった。

実施例５Ｄ：バッチ式（非独創的）
ＵＳ２００１／００４１８１４の実施例１２−２の処方を用いた。

氷冷下で１１．４ｇ（０．０３７４モル）２−メチル−４−（ヘプタフルオロプロピル−２−イル）−ニトロベンゼンを６０ｍｌのエタノールに溶解した溶液、及び２９．５ｇのＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏを４０ｍｌ塩酸に溶解した溶液を滴下した。３０分間冷却した。滴下終了後、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を２００ｍｌの氷水に入れ、氷冷下で４０％の水酸化ナトリウム水溶液で中和した。そして、均一な溶液を得るまで４０％の水酸化ナトリウム水溶液を添加し、１００ｍｌのエチルエーテルで所望な化合物を抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、真空蒸留により精製し、９．８ｇ（理論値の８４％）の目的化合物を得た。

実施例５Ｅ：バッチ式（独創的）
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ， ５， ｐ． ３４６． Ｆｏｘ，Ｂ． Ａ．；Ｔｈｒｅｌｆａｌｌ，Ｔ． Ｌ．（１９７３））に記載の２，３−イミノピリジンに用いられる手順に従って、Ｆｅ／ＨＣｌで還元した。

還流コンデンサーを備えた１００ｍｌフラスコに１５．２６ｇ（０．０５モル）のＨＦｉＰＮＢ、３０ｇの還元鉄、４０ｍｌの９５％エタノール、１０ｍｌ水及び０．５ｍｌ濃塩酸を入れた。混合物をスチームバスで１時間加熱した後、濾過して鉄を除去し、１０ｍｌの一部が熱い９５％エタノールで３回洗浄した。濾液及び洗浄液を完全に蒸発させ、暗色残留物を５０ｍｌ水中で再結晶し、１ｇ活性炭を加え、熱いうちに混合物を濾過した。損失を防ぐために、熱エタノールで炭素を洗浄した。減圧蒸留（沸点：１１８℃、２０ｍｂａｒ）した後、ＨＦｉＰＭＡを得た。収率は９４％（１３．８ｇ）であった。

実施例５Ｆ：１つのマイクロリアクター及び２つの半回分式反応器における連続式手順（独創的）
図２は、ヘプタフルオロ−３−メチルニトロベンゼンの製造のための反応手順を示す。

備考
Ｆｅ粒子によるマイクロリアクターチャネルのブロックの可能性があるため、還元ステップは、半回分式に保持されたが、原則的には、２つの半回分式反応器の代わりにマイクロリアクターを使用してもよい。

連続／半回分式製造において、６０℃下で原料をＳｉＣで作製された第１の２７ｍｌＣｈｅｍｔｒｉｘマイクロリアクターにフィードした。１時間あたり、マイクロリアクター１に１２．０６ｇ（０．６モル）のＨＦ（溶媒）に溶解した５００ｇ（３．６モル）の２−メチルニトロベンゼン、２６０ｇ（１．２モル）のＳｂＦ_５、及び７３６．１ｇ（３．６モル）のＨＣＦＣ−２１７を加えた。ＨＣｌをサイクロンセパレータから脱出させた。本発明のＨＦ及びＳｂＦ_５は、セトラーにおいて第２相に分離した。ＨＦｉＰＮＢ相を連続精密蒸留し、沸点１３５℃、２０ｍｂａｒ下で分離した。実施例５Ｅに記載されたように、エタノールに溶解したＦｅ／ＨＣｌを用いることにより、非常に経済的な手順でＨＦｉＰＭＡに変換した。ＨＦｉＰＭＡの２つのステップの収率は９４％であった。

Claims (10)

1. Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法であって、
   前記反応は、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下で行われ、
   任意に、前記五ハロゲン化アンチモン触媒は、フッ化水素（ＨＦ）で活性化される、方法。
2. Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応におけるハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒の触媒としての使用。
3. Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応による化合物の製造方法における五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、任意にフッ化水素（ＨＦ）で活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒の触媒としての使用。
4. 前記Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応はフッ素化反応と組み合わせられ、前記フッ素化反応は、前記Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の前又は後に行われる、請求項１に記載の方法、請求項２又は請求項３に記載の使用。
5. 前記反応は、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下で行われ、
   任意に、前記五ハロゲン化アンチモン触媒は、フッ化水素（ＨＦ）で活性化され、製造される前記化合物は、フッ素化化合物である、請求項１に記載の方法。
6. １つ又は複数の芳香環の化合物を含み、
   出発原料化合物である芳香環を、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下でＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬と反応させ、
   任意に、前記五ハロゲン化アンチモン触媒は、フッ化水素（ＨＦ）で活性化され、好ましくは、製造される前記化合物は、フッ素化化合物である、請求項１、４、５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記出発原料化合物は、式（Ｉ）を有する化合物から選択される、請求項１、４から６のいずれか１項に記載の方法。
   

   

   （式中、Ｒｎは、独立して水素（Ｈ）、二酸化窒素（ＮＯ_２）からなる群より選択される１つ又は複数の置換基を示し、存在する場合、好ましくは、１つのＲｎ基のみは二酸化窒素（ＮＯ_２）、ハロゲン（好ましくは、フッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ））、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくはジフルオロアルコキシ基又はトリフルオロアルコキシ基、より好ましくはジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（ハロゲンは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択される）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基（ハロゲンは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択される）であり、
   Ｈａｌは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択されるハロゲン、好ましくは、フッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ）であり、あるいは、Ｈａｌは、存在せず、即ち、Ｈａｌの位置に水素（Ｈ）が存在する。）
8. 前記Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）を有する化合物から選択される、請求項１、４から７のいずれか１項に記載の方法。
   

   

   （式（ＩＩ）中、Ｒ’ｎは、独立して水素（Ｈ）、二酸化窒素（ＮＯ２）からなる群より選択される１つ又は複数の置換基を示し、存在する場合、好ましくは、１つのＲ’ｎ基のみは、二酸化窒素（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは、フッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ））、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、ジフルオロアルコキシ基又はトリフルオロアルコキシ基、より好ましくはジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基（ハロゲンは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択される）、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基（ハロゲン（Ｈａｌ）は、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択される）であり、
   Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、トリハロメチル（−ＣＨａｌ_３）、ハロカルボニル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈａｌ）、ハロメチル（−ＣＨ_２Ｈａｌ）、又はボロン酸基を示し、少なくともＲ１及びＲ２のうちの１つはトリハロメチル（−ＣＨａｌ_３）、ハロカルボニル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｈａｌ）、ハロメチル（−ＣＨ_２Ｈａｌ）又はボロン酸基であり、それぞれのハロゲン（Ｈａｌ）は、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択され、好ましくは、ハロゲン（Ｈａｌ）は、フッ素（ｆ）及び塩素（Ｃｌ）から選択され、より好ましくは、ハロゲン（Ｈａｌ）は塩素（Ｃｌ）であり、
   式（ＩＩＩ）中、Ｒ３は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基を示し、ハロゲンは、フッ素（ｆ）及び／又は塩素から選択され、好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４−パーフルオロアルキル基又はＣ１−Ｃ４−クロロフルオロアルキル基であり、
   Ｘは、フッ素（ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択されるハロゲンを示し、好ましくは、ハロゲンは、フッ素（ｆ）又は塩素（Ｃｌ）から選択され、より好ましくは、ハロゲンは塩素（Ｃｌ）であり、あるいは、Ｘは、酸無水物基─Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）─Ｒ’３を示し、Ｒ’３は、独立してＲ３について定義された意味を有し、好ましくは、Ｒ’３はＲ３と同じであり、
   式（ＩＶ）中、Ｒ４は、独立して置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基を示し、ハロゲンは、フッ素（ｆ）及び／又は塩素から選択され、好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−パーフルオロアルキル基又はＣ１−Ｃ４−クロロフルオロアルキル基であり、
   Ｙは、ハロゲンを示し、Ｒ４における任意の位置に存在してもよく、ハロゲンは、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）から選択され、好ましくは、ハロゲンは、塩素（Ｃｌ）である。）
9. （ａ）前記反応は、五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）、好ましくは活性化された五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下で行われ、任意に、前記五ハロゲン化アンチモン触媒は、フッ化水素（ＨＦ）で活性化され、前記方法は、連続的な過程であり、或いは、
   （ｂ）前記方法が２つ以上のステップを含む場合、以下のステップ（ｂ１）及びステップ（ｂ２）を含み、
   ステップ（ｂ１）において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応の１つのステップとして、出発原料化合物とＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ試薬とを五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下で反応させ、任意に五ハロゲン化アンチモン触媒は低濃度で存在するフッ化水素（ＨＦ）によって活性化され、
   ステップ（ｂ２）において、フッ素化反応の１つのステップとして、化合物を五ハロゲン化アンチモン触媒（ＳｂＨａｌ_５）の存在下で過剰な濃度で存在するフッ化水素（ＨＦ）とを反応させ、
   前記ステップ（ｂ１）及び（ｂ２）のうちの少なくとも１つは連続的な過程であり、
   好ましくは、少なくともステップ（ｂ２）のフッ素化反応は連続的な過程であり、
   より好ましくは、前記ステップ（ｂ１）のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及びステップ（ｂ２）のフッ素化反応は、いずれも連続的な過程である、請求項１、４から８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記ステップ（ｂ１）及び（ｂ２）のうちの少なくとも１つは連続的な過程であり、
    好ましくは、少なくともステップ（ｂ２）のフッ素化反応は連続的な過程であり、
    より好ましくは、前記ステップ（ｂ１）のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及びステップ（ｂ２）のフッ素化反応はともに連続的な過程であり、
    前記連続的な過程は、横寸法の上限が約５ｍｍ以下又は約４ｍｍ以下の少なくとも１つの連続流通反応器、好ましくは少なくとも１つのマイクロリアクターにおいて行われ、
    最も好ましくは、少なくともステップ（ｂ２）のフッ素化反応ステップは、以下の１つ又は複数の条件下で少なくとも１つのマイクロリアクターにおいて行われる連続的な過程である、
    流速：約１０ｍｌ／ｈ−約４００ｌ／ｈ
    温度：約３０℃−約１５０℃
    圧力：約５ｂａｒ−約５０ｂａｒ
    滞留時間：約１分間−約６０分間、好ましくは約１分間−約６０分間
    請求項９に記載の方法。

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