JP2021514971A - 新規オピオイド化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
疼痛コントロールを行う主な位置は、中枢神経系(CNS)にある。オピオイド受容体の主な3つのタイプである、μ(ミュー)、κ(カッパ)及びδ(デルタ)は、CNSを介して分散される(Foss, J.F., The American Journal of Surgery 182 (Suppl. to November 2001): 19S−26S (2001))。疼痛コントロールに関与する主要受容体は、μオピオイド受容体である(Foss, J. F., ibid)。
1)化合物が、
2)R1が非置換のアルキル、R3が水素、及びR4が非置換のC1−6アルキルである場合、R5は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である、または
3)R1が非置換のアルキル、R4が非置換のC1−6アルキルかつR3が−OC(=O)R6である場合、R5とR6の両方が、任意に置換されたピリジル以外である。
1)化合物が、
2)R1が非置換のアルキル、R31が水素、及びR4が非置換のC1−6アルキルであり、さらにR5は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である。
1)化合物が、
2)R1が非置換のアルキル、R4が非置換のC1−6アルキルであり、さらにR5は、任意に置換されたピリジル以外である。
R1は、水素または非置換C1−6アルキルであり、
R2は、−C(O)(C1−6)アルキルであり、
R3は、水素またはOHであり、
R4は、非置換C1−6アルキルであるが、
この化合物は、
本開示の化合物は、本開示の観点から当業者にとって、既知の方法を用いて、または以下のスキームで示した図示した方法によって調製され得る。例えば、本開示の化合物は、下のスキームA及びスキームBで示された通りに調製され得る。別の合成方法を、以下に示す実施例に記載かつ例示している。
スキームA
スキームB
本開示の化合物は、プロドラッグとして作用し得るので、親オピオイド薬物を超えた1つまたはそれ以上の利点を示す。例えば、本開示の化合物が、不注意に処方された用量よりも多く経口投与された場合、遅発性の薬学活性を示すことで、偶発的な過剰摂取を防ぐために用いられ得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、乱用者が用いがちな経口でない経路(非経口的な)によって投与された場合、プロドラッグとして化学的な形態を実質的に維持することによって乱用を妨げることが可能である。したがって、本開示の化合物は、違法な使用でしばしば用いられる非経口経路、特に静脈内、鼻腔内及び/または吸入の経路を介して投与された場合、水性媒体またはアルコール媒体における抽出性及び溶解性を低下させ、それによって活性オピオイド分子の有効性を低下させることで、乱用を妨げることが可能である。
2)R1が非置換のアルキル、R3が水素、及びR4が非置換のC1−6アルキルである場合、R5は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である、または
3)R1が非置換のアルキル、R4が非置換のC1−6アルキルかつR3が−OC(=O)R6である場合、R5とR6の両方が、任意に置換されたピリジル以外である。一実施形態において、本開示は、親オピオイド化合物の乱用の可能性を低下する方法を提供し、この方法は、式IからVIのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に経口投与することを含むが、この化合物は、
本発明者らは、上に定義した通り、式IVの6−置換エノールエステルが、μ−オピオイド受容体のアゴニストであり、プロドラッグとしても使用され得る、すなわちその親オピオイド化合物として同様の目的のために用いられ得る。したがって、例えば経皮的、皮下、筋内、静脈内または非経口的剤形などの剤形から生体利用可能に作成する場合、これらの化合物は、鎮痛性化合物である。6−置換エノールエステルが患者に経口投与される場合、この化合物は、その患者の消化管の一部で、オキシコドンなどの親オピオイドに変換される。つまり、経口投与後の一定時間内に、特定の6−置換エノールエステルを含む製剤は、式IVと親オピオイドの両方からμ−オピオイドアゴニストを提供し得る。
R1、R4及びR5は、式Iまたは式IIに対して上で定義した通りであり、R31は、水素またはOHである。
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R5は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
mは、1と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して1と20の間の整数であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであるが、この化合物は、
R5は、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素またはC1−4アルキルであり、
mは、1、2、3、4または5であり、
n及びpは、それぞれ独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
本発明者らは、14位に短鎖の置換基を有する式VIの特定の14−置換エノールエステルが、μ−オピオイド受容体アゴニストとして作用し、さらにプロドラッグとして使用され得ることを見出した。したがって、例えば経皮的、皮下、筋内、静脈内または非経口的剤形などの剤形から、生体利用可能に作成する場合、これらの化合物は、鎮痛性化合物である。このプロドラッグが、患者に経口で送達され、その患者の消化管の下部でのみ生体利用可能になる場合、式VIのプロドラッグと親オピオイドの両方からμ−オピオイドアゴニストの機能が適用される一定時間中で、このプロドラッグは、オキシコドンなどの親オピオイドに変換される。
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、または−PEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、R6は、非置換のC1−4アルキル、非置換のC2−4アルケニル、非置換のC2−4アルキニルまたは−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7からなる群から選択され、
mが1であり、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであるが、
この化合物は、
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、または−PEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、R6は、非置換のC1−4アルキル、非置換のC2−4アルケニル、非置換のC2−4アルキニルまたは−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7からなる群から選択され、
mが1であり、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、化合物
及び1種または複数種の薬学的に受容可能な担体。
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、または−PEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、R6は、非置換のC1−4アルキル、非置換のC2−4アルケニル、非置換のC2−4アルキニルまたは−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7からなる群から選択され、
mが1であり、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
PEGが、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、方法。
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、R6は、非置換のC1−4アルキル、非置換のC2−4アルケニル、非置換のC2−4アルキニルまたは−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7からなる群から選択され、
mが1であり、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
PEGが、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、方法。
本発明者らは、6位と14位の両方に置換基として中鎖を有する、式IIの特定の6,14−ビス−置換エノールエステルが、μ−オピオイド受容体アゴニストとして作用し、さらにプロドラッグとして使用され得ることを見出した。したがって、例えば経皮的、皮下、筋内、静脈内または非経口的剤形などの剤形から、生体利用可能に作成する場合、これらの化合物は、鎮痛性化合物である。このプロドラッグが、患者の消化管の下部でのみ生体利用可能になる場合、そのプロドラッグがオキシコドンなどの親オピオイドに変換されて、一定時間中に、式IIのプロドラッグとその親オピオイドの両方からμ−オピオイドアゴニストの機能が提供される。
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R2は、−C(=O)R5であり、R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、
R5及びR6は、同じであるまたは異なり、直鎖の非置換C7−9アルキル、直鎖の非置換C7−9アルケニル、直鎖の非置換のC7−9アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、−O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
mは2または3であり、
n及びpは、それぞれ独立して2、3または4であり、さらに
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
本発明者らは、6位と14位の両方に置換基として長鎖を有する、式IIの特定の6,14−ビス−置換エノールエステルが、腸管の下部で対応する6−置換化合物及び親オピオイドに変換される場合にのみ、μ−オピオイド受容体アゴニストとして機能することを見出した。具体的には、本発明者らは、6,14−ビス−ラウロイルオキシコドンが患者の腸管の下部において6−ラウロイルオキシコドン及びオキシコドンへ変換する場合、μ−オピオイドアゴニストの機能を果たすことを見出した。つまり、R5とR6の両方が長く、上で定義した通りの式IIの化合物は、乱用防止オピオイドプロドラッグとして用いられ得る。これらのプロドラッグが、患者の消化管の下部でのみ生体利用可能になる場合、エノールエステルの14位は、6−置換エノールエステル化合物に加水分解され、さらにオキシコドンなどの親オピオイドに、一定時間内に上で述べた式IVの6−置換エノールエステルプロドラッグと親オピオイドの両方からμ−オピオイドアゴニストの機能を提供する。
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R2は、−C(=O)R5であり、R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、
R5及びR6は、同じであるまたは異なり、直鎖の非置換C10−12アルキル、直鎖の非置換C10−12アルケニル、直鎖の非置換のC10−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、−O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
mは、4と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して4と20の間の整数であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
R1は、水素または非置換C1−6アルキルであり、
R4は、非置換C1−6アルキルであり、
R5が、デシル、ウンデシルまたはドデシルである、方法。
本発明者らは、14位に長鎖の置換基を有する式VIの特定の14−置換エノールエステルが、16−ラウロイルオキシコドンなどの、部分μ−オピオイド受容体アゴニスト及び部分μ−オピオイド受容体アンタゴニストとして作用することを見出した。したがって、これらの長鎖置換エノールエステルは、他のオピオイドを投与することによって誘発されるオピオイド誘発性の有害な薬力学的反応を治療または予防する方法において有用であり得る。このオピオイド誘発性の有害な薬力学的反応とは、例えば、腸管機能不全、嘔気、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、ドライマウス、鎮静、発汗、無力症、低血圧、不快、せん妄、縮瞳、そう痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏、アロディニア、身体依存及び耐性が含まれる。一実施形態では、オピオイド誘発性の有害な薬力学的反応は、便秘、下痢、アルコール依存からの離脱及び薬物依存からの離脱からなる群から選択される。
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R3は、−OC(=O)R6であって、そこにおいて、R6は、直鎖の非置換C10−12アルキル、直鎖の非置換C10−12アルケニル、直鎖の非置換のC10−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、−O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
mは、4と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して4と20の間の整数であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
本発明は、少なくとも1つの本開示の化合物及び薬学的に受容可能な担体について治療上有効量を含む医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は、必要に応じて、1種または複数種の相溶性の薬剤的活性剤を含み得る。
μ−オピオイド受容体結合アッセイプロトコル: μ−オピオイド受容体に対する放射性リガンド線量変化結合アッセイでは、最終量が500μlの結合バッファー(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)中で5mgの膜タンパク質/ウェルを用いて、0.3nM[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を用い得る。反応は、漸増濃度の非標識ナロキソンの非存在下または存在下で行われる。全ての反応は、室温で2時間96ディープウェルのポリプロピレンプレートで行う。結合反応を、96ウェルユニフィルターGF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)で素早くろ過をして終了させ、96ウェル組織ハーベスター(Perkin Elmer、Shelton、CT)を用いて0.5%のポリエチレンイミンで予浸し、続いて500μlの氷冷の結合バッファーで、3回ろ過をすることで洗浄する。次にフィルタープレートを50℃で2〜3時間乾燥させる。BetaScintシンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)を加えて(50μl/ウェル)、プレートを1分/ウェルでPackardのTop−Countを用いてカウントする。データは、GraphPad PRISM(商標)v.3.0またはそれ以上(San Diego、Calif.)によるワンサイト競合曲線フィッティング関数またはワンサイト競合曲線フィッティングに対する社内の関数を用いて分析する。データを平均±S.E.Mで示す。その結果を阻害定数、Ki値(最大阻害の半分が生じる化合物の濃度)として表す。
脳への分布: 本開示の化合物を例えば、以下の試験を用いた経口投与後の脳へのin vivoでの分布について試験することが可能である。スプラーグドーリーラットに、試験する化合物ともに10mg/kg経口で投与する。投与する溶液は、25%の2−ヒドロキシプロピルベータ―シクロデキストリン(HPBCD)溶液であり、投与量は5mL/kgである。投与後1時間で、できる限り最も多い血液の量を心臓穿刺で採取する。血漿を遠心分離で全血から分離し、分析に回す。出血後、全脳を回収し、低温の生理食塩水で簡単に洗浄した後に液体窒素で瞬間凍結させる。分析前の血漿と脳の両方のサンプルは、−70℃で保管する。
試験動物: 各実験では、実験開始時の体重が200と260gの間であるラットを用いる。ラットには、投与前に約16時間食料を与えない場合に本開示の化合物を経口投与する前を除いて、室内にいる群と、常時食料及び水を自由に利用できる群がある。対照群は、本開示の化合物で治療するラットとの比較として機能する。この対照群には、本開示の化合物に対して担体を投与する。対照群に投与する担体量は、試験群に投与する担体及び本開示の化合物の量と同量である。
6−アセチルオキシコドンの調製
オキシコドン遊離塩基(0.316g、1mmol)を、30分間−78℃で、無水THF(10mL)中のLiN(TMS)2(3mmol)と混合させて、室温で1時間撹拌を続けた。反応混合物を再び−78℃まで冷却して、無水酢酸(0.47mL、5mmol)をこの反応混合物に加えた。反応を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で中和して、DCM(15mLで3回)で抽出した後に、MgSO4で乾燥させ、ろ過及び濃縮することにより、未精製の生成物として、琥珀色のオイルを得た。
6−PEGオキシコドンの調製
オキシコドン遊離塩基(0.316g、1mmol)を、30分間−78℃で、無水THF(20mL)中のLiN(TMS)2(3mmol)と混合させて、室温で30分撹拌した。溶液を−78℃まで再冷却し、3当量の塩化オキサリルと2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]酢酸(30mg、3mmol)を反応させることで作製した塩化アセチル誘導体の溶液をこの反応混合物に加えた。反応物を終夜撹拌させて、室温までゆっくりと加熱した。LCMSに基づくと、表題の化合物への変換は、約44%であった。反応混合物をロータリーエバポレーターにかけて、20mlのDCMに再溶解させた。水層が中和されるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。この混合物をDCMで抽出(20mLx3回)した後に、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、琥珀色のオイル0.85gを得た。残渣の一部を予備HPLCで精製して、85%純粋な表題の生成物及び不純物として、15%のオキシコドンを得た。
6,14−ビス−ラウロイルオキシコドンの調製
オキシコドン(0.3415g)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.3475g)及びラウロイルクロリド(7mL)を窒素雰囲気下で撹拌し、3日間で80℃まで加熱した。その後、反応混合物を冷却し、水(100mL)中に注いだ。2時間撹拌した後に、混合物を濃縮した水酸化アンモニウム(2mL)で中和して、クロロホルム(50mL、軽微な撹拌)で優しく抽出した。水層を飽和NaHCO3溶液(25mL)で希釈して、クロロホルム(25mL、エマルジョンを形成)で抽出した。終夜静置した後に、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させて、ろ過して減圧下で濃縮することで、表題の生成物として0.39gの琥珀色のオイルを得た。収率: 53%。
6−ラウロイルオキシコドンの調製
オキシコドン(312mg、1mmol)を無水THF(10mL)中のLiN(TMS)2(すなわちLiHDMS)(3mmol)と−78℃で30分間、その後室温で30分間混合させた。溶液を再び−78℃まで冷却して、この反応混合物にドデカノイルクロリド(0.65mL、5mmol)を加えた。反応を3日間室温で撹拌した。水層をクロロホルムの抽出で後処理して、MgSO4で乾燥し、ろ過及び濃縮して、琥珀色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、生成物として琥珀色の固体を0.289g得た。収率: 59%。
6,14−ビス−バレロイルオキシコドンの調製
オキシコドン(0.3257g)及び吉草酸無水物(4mL)を窒素雰囲気下で撹拌し、21時間170℃で加熱した。その後、混合物を冷却させ、水(100mL)中に注いだ。2時間撹拌した後に、混合物を30%の水酸化アンモニウムで塩基性にして、DCM(30mLで2回)で抽出した。抽出物をブライン溶液で洗浄した後に、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。
6−アセチルオキシコドンの加水分解研究
血漿は、血小板を含み、凝固を防ぐために安定していなければならないが、化学安定剤は、酵素活性に干渉する可能性があるなどの理由により、血漿よりも血清をこの試験に用いた。血清は、新鮮な血液を凝固させて(約30分)、さらに遠心分離をすることで調製されるが、血小板を取り除くので、化学安定剤は必要ではない。ヒトの血清(pH7.7)は、配達されたその日に用いた。
6,14−ビス−アセチルオキシコドンの調製
オキシコドンの遊離塩基(0.4711g、1.49mmol)を、Ac2ONa(0.1g、1.22mmol)の無水酢酸(5mL)溶液とともに、2.5時間160〜170℃で還流した。過剰な無水酢酸を減圧下で取り除き、生成物を希釈したアンモニア溶液で沈殿させた。ろ過した固体を、EtOH中で再結晶化させ、460mgの表題の生成物を白色固体として得た。収率: 78%。
オキシコドン、6−アセチルオキシコドン(「6−アセチル」)、14−アセチルオキシコドン(「14−アセチル」)及び6,14−ビス−アセチルオキシコドン(「6,14−ビス−アセチル」)の混合物を、人工腸液(37℃、pH6.8、パンクレアチン)中で加水分解させ、加水分解したオキシコドン及びエノールエステルをLCMSで分析した。加水分解の結果を表11に示す。
6−OAc−ヒドロコドンの加水分解研究
ヒトの血清(pH7.7)、人工胃液(pH≒1)、人工腸液(pH≒6.8)及びバッファー液を、さまざまなpH(4、7、9、10、11)で、実施例6で説明した通りの同様の方法で作製した。
6,14−ビス−PEG−オキシコドン(PEG酸塩として)の調製及び単離
上の反応後、未精製の生成物をさらに80gのシリカゲルカートリッジ及び5%MeOHのEtOAc液を用いたフラッシュカラムで精製した。2バッチの生成物を単離した。
6,14−ビス−PEG−オキシコドンの加水分解研究
6,14−ビス−PEG−オキシコドンの加水分解研究は、86%純度の6,14−ビス−PEG−オキシコドン及び14%純度のモノ−ビス−PEG−オキシコドン混合物から出発した。人工胃液(pH=1.2)及び人工腸液(pH=6.8)を新たに調製した。ヒトの血清(pH7.7)は、配達されたその日に用いた。文献の通りにさまざまなpH(4、7、9、10、11)でバッファー液を作製した。次に、バッファー液をEtOHと混合して、1:1溶液(溶解度を向上させるため)を作製した。結果を図9に示す。
6−ラウロイル−オキシコドンの加水分解研究
6−ラウロイル−オキシコドンの加水分解研究は、99%純度の6−ラウロイル−オキシコドンから出発した。加水分解研究に用いたpH11及びpH9のバッファーには、6−ラウロイル−オキシコドンの溶解度を上げるために75%のEtOHが含まれる。加水分解に用いる人工腸液は、新たに調製した。0.5%ポリソルベート80を乳化剤としてこの腸液に加えて、6−ラウロイル−オキシコドンが一様に分配されるようにした。
6,14−ビス−ラウロイル−オキシコドンの加水分解研究
6,14−ビス−ラウロイル−オキシコドンの加水分解研究は、99%純度の生成物から出発した。加水分解研究で用いるpH11、pH9、pH7のバッファー液及び1.0N HCl溶液は、6,14−ビス−ラウロイル−オキシコドンの溶解度を上げるために75%EtOHを含む。
1:3 バッファー メタノール、8つの12−mL画分
メタノール、残りの画分
14−ラウロイルオキシコドンの単離及び精製
14−ラウロイルオキシコドンの単離: 約10%の14−ラウロイルオキシコドンと6,14−ビス−ラウロイルオキシコドンの200mgのサンプルを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーで14−ラウロイルオキシコドンのサンプルを単離した。
μ−オピオイド受容体結合アッセイ
表22に示した化合物のμ−オピオイド受容体結合活性は、上のパラグラフ[0414]で述べた放射性リガンド結合アッセイに従って試験した。[訳者注: WO2019/165298では、パラグラフ[0414]にあり、本明細書では、[0403]に該当]。
μ−オピオイド受容体機能アッセイ
実施例15の表22で示した化合物は、6,14−ビス−ラウロイルオキシコドンを除いて、[35S]GTPγS機能アッセイで試験して、その試験をした化合物がμ−受容体を刺激するか拮抗するかどうかを評価した。機能試験は、上のパラグラフ[0416]で説明した通り、遺伝子組換えアッセイは、CHO−K1細胞のバックグラウンドにおいて、遺伝子組換えμオピオイド受容体を発現する細胞株から調製した解凍してすぐのμ−受容体膜を用いて行った[訳者注: WO2019/165298では、パラグラフ[0416]にあり、本明細書では、[0405]に該当]。この機能アッセイの結果は、表23で示す。
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された、1、2または3つの置換基で任意に置換されたアルキル、または−PEG−R7、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アシル、シリル及びカーボネートからなる群から選択されるヒドロキシル保護基PGであって、そのいずれかは任意に置換され、
Zは、C−OR2またはC(=O)であり、
R2は、−C(=O)R5または−PEG−R7であり、そこにおいて、
R5は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7、−NH−(CH2CH2O)P−R7、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、6員ヘテロ環及び(5員または6員のヘテロ環)アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この6員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてR2のカルボニル炭素と結合しており、
R3は、水素、OH、−Y−PEG−R7または−OC(=O)R6であり、そこにおいて、
Yは、共有結合またはリンカーであり、
R6は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7、−NH(CH2CH2O)P−R7、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、6員ヘテロ環及び(5員または6員のヘテロ環)アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、このフェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、この6員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてカルボニル炭素と結合しており、
ただしZがC(=O)である場合、R3は、−OC(=O)R6であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2もしくはそれ以上のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであり、
R7は、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、そのいずれかは、任意に置換され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかが、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で置換され、
mは、1と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して1と20の間の整数であり、
ただし、少なくとも1つのR2及びR3が、それぞれ−C(=O)R5及び−OC(=O)R6であり、以下の条件
1)化合物が、
3)R1が非置換のアルキル、R4が非置換のアルキルかつR3が−OC(=O)R6である場合、さらにR5とR6の両方が、任意に置換されたピリジル以外である、を満たす、化合物及びその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
R1は、水素または非置換C1−6アルキルであり、
R2は−C(O)(C1−6)アルキルであり、
R3は水素またはOHであり、さらに
R4は、非置換C1−6アルキルであるが、
この化合物は、
Claims (110)
- 式Iの化合物:
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたアルキル、または−PEG−R7、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アシル、シリル及びカーボネートからなる群から選択されるヒドロキシル保護基PGであって、そのいずれかは任意に置換され、
Zは、C−OR2またはC(=O)であり、
R2は、−C(=O)R5または−PEG−R7であり、そこにおいて、
R5は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7、−NH−(CH2CH2O)P−R7、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、6員ヘテロ環及び(5員または6員のヘテロ環)アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、前記フェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、前記6員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてR2のカルボニル炭素と結合しており、
R3は、水素、OH、−Y−PEG−R7または−OC(=O)R6であり、そこにおいて、
Yは、共有結合またはリンカーであり、
R6は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7、−NH(CH2CH2O)P−R7、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、6員ヘテロ環及び(5員または6員のヘテロ環)アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、前記フェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、前記6員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じて前記カルボニル炭素と結合しており、
ただしZがC(=O)である場合、R3は、−OC(=O)R6であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2もしくはそれ以上のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであり、
R7は、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、そのいずれかが、任意に置換され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかが、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、
mは、1と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して1と20の間の整数であり、
ただし、少なくとも1つのR2及びR3が、それぞれ−C(=O)R5及び−OC(=O)R6であり、以下の条件
1)前記化合物が、
2)R1が非置換のアルキル、R3が水素かつR4が非置換のアルキルである場合、R5は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である、または
3)R1が非置換のアルキル、R4が非置換のアルキルかつR3が−OC(=O)R6である場合、さらにR5とR6の両方は、任意に置換されたピリジル以外である、または
4)化合物が、
- 請求項1〜6のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R1は、水素または、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたアルキルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項7の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R1が水素または非置換のC1−6アルキルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜6のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R1は、−PEG−R7であり、そこでR7は、請求項1に定義した通りであり、PEGは−(CH2CH2O)q−であり、そこでqが1〜50で変化する、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜6のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、R1は、PGであり、前記PGは、メチル、tert−ブチル、任意に置換されたベンジル、任意に置換されたベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル及びトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜3及び7〜10のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R3は、水素である、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜3及び7〜10のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R3は、OHである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜3及び7〜10のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、そこにおいて、R3は、−Y−PEG−R7であり、さらにR2は−C(=O)R5であり、そこにおいて、Y、PEG、R7及びR5は、請求項1で定義した通りである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜3及び7〜10のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R3が、−OC(=O)R6であり、そこでR6は、請求項1で定義した通りである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜14のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R4は、非置換のC1−6アルキルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜15のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R4はメチルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項6及び14〜16のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R6は、非置換のC7−12アルキルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜5及び7〜19のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R5は、非置換のC1−6アルキルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜5及び7〜19のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R5は、非置換のC7−12アルキルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜5及び7〜19のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R5は−CH2−O−(CH2CH2O)m−CH3であり、そこでmは1、2または3である、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜3、6〜10及び14〜16のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R6は−CH2−O−(CH2CH2O)m−CH3であり、そこでmは1、2または3である、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R31がOHである、請求項4の化合物。
- 式IV:
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R31は、水素またはOHであり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R5は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
mは、1と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して1と20の間の整数であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであるが、前記化合物は、
- R1がHまたは非置換のC1−6アルキルであり、さらにR4が非置換のC1−6アルキルである、請求項26の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R31がOHである、請求項26もしくは27の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1及びR4がメチルである、請求項26〜28のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R5が非置換のC1−6アルキルである、請求項26〜29のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R5はメチルである、請求項26〜30のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R5が非置換のC7−12アルキルである、請求項26〜29のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R5が非置換のヘプチル、オクチルまたはノニルである、請求項26〜29及び32のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R5が非置換のデシル、ウンデシルまたはドデシルである、請求項26〜29及び32のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R5がウンデシルである、請求項34の化合物またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
- 請求項26〜29のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、そこにおいて、
R5は、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素またはC1−4アルキルであり、
mは、1、2、3、4または5であり、
n及びpは、それぞれ独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R7が水素またはメチルである、請求項26〜29及び36のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R5が−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7である、請求項26〜29及び36のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- mが、1、2または3である、請求項26〜29及び36〜38のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- mが2である、請求項39の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R7がメチルである、請求項38〜40のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 式VI:
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、R6は、非置換のC1−4アルキル、非置換のC2−4アルケニル、非置換のC2−4アルキニルまたは−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7からなる群から選択され、
mが1であり、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであり、
ただし前記化合物が、
- 請求項45の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であってそこにおいて、R6はメチルまたはエチルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1がHまたは非置換のC1−6アルキルであり、さらにR4が非置換のC1−6アルキルである、請求項45もしくは請求項46の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1及びR4がメチルである、請求項45〜47のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項2の化合物であって、式II:
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R2は、−C(=O)R5であり、R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、
R5及びR6は、同じであるまたは異なり、直鎖の非置換C7−9アルキル、直鎖の非置換C7−9アルケニル、直鎖の非置換のC7−9アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、−O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
mは2または3であり、
n及びpは、それぞれ独立して2、3または4であり、さらに
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。 - 請求項49の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、そこにおいて、R5及びR6は、それぞれ独立してヘプチル、オクチル、ノニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、−O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、そこにおいて、R7は、水素またはC1−4アルキルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R5は−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7であり、そこにおいて、R7は水素またはメチルである、請求項51の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R5とR6が異なる、請求項49もしくは請求項50の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1がHまたは非置換のC1−6アルキル、かつR4はC1−6アルキルである、請求項49〜53のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1及びR4がメチルである、請求項49〜54のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項2の化合物であって、式II:
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R2は、−C(=O)R5であり、R3は、−OC(=O)R6であり、そこにおいて、
R5及びR6は、同じであるまたは異なり、直鎖の非置換C10−12アルキル、直鎖の非置換C10−12アルケニル、直鎖の非置換のC10−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、−O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
mは、4と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して4と20の間の整数であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。 - R5とR6が、それぞれ独立してデシル、ウンデシル及びドデシルからなる群から選択される請求項57の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項59の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であってそこにおいて、R5はウンデシルである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R5とR6が異なる、請求項57もしくは請求項58の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1が、Hまたは非置換のC1−6アルキル及びR4は、C1−6アルキルである、請求項57〜61のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1及びR4がメチルである、請求項57〜62のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項6の化合物であって、式VI:
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたC1−6アルキル、またはPEG−R7であり、
R4は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び(C3−6シクロアルキル)(C1−4)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかは、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1−4)アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1−4アルコキシ及びC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され、
R3は、−OC(=O)R6であって、そこにおいて、R6は、直鎖の非置換C10−12アルキル、直鎖の非置換C10−12アルケニル、直鎖の非置換のC10−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、−O−(CH2CH2O)n−R7及び−NH−(CH2CH2O)p−R7からなる群から選択され、
R7は、水素及びC1−6アルキルからなる群から選択され、
mは、4と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して4と20の間の整数であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2から約10のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーである、前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。 - R6は、デシル、ウンデシルまたはドデシルである請求項65の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1がHまたは非置換のC1−6アルキルであり、さらにR4が非置換のC1−6アルキルである、請求項65もしくは請求項66の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R6がウンデシルである、請求項65〜67のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- R1及びR4がメチルである、請求項65〜68のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 式I:
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された、1、2または3つの置換基で任意に置換されたアルキル、または−PEG−R7、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アシル、シリル及びカーボネートからなる群から選択されるヒドロキシル保護基PGであって、そのいずれかは任意に置換され、
Zは、C−OR2またはC(=O)であり、
は、単結合または二重結合であるが、ZがC(=O)である場合は、
は単結合であり、ZがC−OR2である場合は、
は二重結合であり、
R2は、−C(=O)R5または−PEG−R7であり、そこにおいて、
R5は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7、−NH−(CH2CH2O)P−R7、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、6員ヘテロ環及び(5員または6員のヘテロ環)アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、前記フェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、前記6員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてR2のカルボニル炭素と結合しており、
R3は、水素、OH、−Y−PEG−R7または−OC(=O)R6であり、そこにおいて、
Yは、共有結合またはリンカーであり、
R6は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7、−NH(CH2CH2O)P−R7、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、6員ヘテロ環及び(5員または6員のヘテロ環)アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、前記フェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、前記6員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じて前記カルボニル炭素と結合しており、
ただしZがC(=O)である場合、R3は、−OC(=O)R6であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2もしくはそれ以上のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであり、
R7は、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、そのいずれかは、任意に置換され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかが、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、
mは、1と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して1と20の間の整数であり、
ただし、少なくとも1つのR2及びR3が、それぞれ−C(=O)R5及び−OC(=O)R6であり、以下の条件
1)前記化合物が、
2)R1が非置換のアルキル、R3が水素、及びR4が非置換のアルキルである場合、R5は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である、または
3)R1が非置換のアルキル、R4が非置換のアルキルかつR3が−OC(=O)R6である場合、さらにR5とR6の両方が、任意に置換されたピリジル以外であり、
4)前記化合物が、
- 少なくとも1つの親オピオイドをさらに含む、請求項72の医薬組成物。
- 約0.1〜約30wt%の前記少なくとも1つの親オピオイドを含む、請求項73の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与剤形として製剤化される、請求項72〜74のいずれか1つの医薬組成物。
- 請求項1〜71のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、1種または複数種の薬学的に受容可能な担体とを含む、請求項72の医薬組成物。
- 請求項1〜71のいずれか1つの1種または複数種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、少なくとも1つの親オピオイドとを含む組成物。
- 約0.1〜約30wt%の前記少なくとも1つの親オピオイドを含む、請求項77の組成物。
- 約1〜約20wt%の前記少なくとも1つの親オピオイドを含む、請求項77または78の組成物。
- 前記少なくとも1つの親オピオイドがオキシコドンである、請求項77〜79のいずれか1つの組成物。
- 請求項77〜80のいずれか1つの組成物の治療上有効量を含む、経口製剤。
- 請求項26〜56のいずれか1つの1種または複数種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物と、少なくとも1つの親オピオイドとを含む組成物。
- 約0.1〜約30wt%の前記少なくとも1つの親オピオイドを含む、請求項82の組成物。
- 約1〜約20wt%の前記少なくとも1つの親オピオイドを含む、請求項82または83の組成物。
- 前記少なくとも1つの親オピオイドがオキシコドンである、請求項82〜84のいずれか1つの組成物。
- 請求項82〜85のいずれか1つの組成物の治療上有効量を含む、経口製剤。
- 患者において1種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療または予防し、式I:
R1は水素、またはそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換されたアルキル、または−PEG−R7、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アシル、シリル及びカーボネートからなる群から選択されるヒドロキシル保護基PGであって、そのいずれかは任意に置換され、
Zは、C−OR2またはC(=O)であり、
R2は、−C(=O)R5または−PEG−R7であり、そこにおいて、
R5は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7、−NH−(CH2CH2O)P−R7、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、6員ヘテロ環及び(5員または6員のヘテロ環)アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、前記フェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、前記6員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じてR2のカルボニル炭素と結合しており、
R3は、水素、OH、−Y−PEG−R7または−OC(=O)R6であり、そこにおいて、
Yは、共有結合またはリンカーであり、
R6は、非置換のC1−12アルキル、非置換のC2−12アルケニル、非置換のC2−12アルキニル、−CH2−O−(CH2CH2O)m−R7、O−(CH2CH2O)n−R7、−NH(CH2CH2O)P−R7、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、6員ヘテロ環及び(5員または6員のヘテロ環)アルキルからなる群から選択され、そこにおいて、前記フェニル、ピリジル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロ環の部分は、それぞれ独立してアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、さらにそこにおいて、前記6員ヘテロ環基は、炭素原子を通じて、または窒素原子を通じて前記カルボニル炭素と結合しており、
ただしZがC(=O)である場合、R3は、−OC(=O)R6であり、
PEGは、1つのエチレンオキシドユニットまたは、2もしくはそれ以上のエチレンオキシドサブユニットのオリゴマーであり、
R7は、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロからなる群から選択され、そのいずれかは、任意に置換され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及び(シクロアルキル)アルキルからなる群から選択され、そのいずれかが、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択された1、2または3つの置換基で任意に置換され、
mは、1と9の間の整数であり、
n及びpは、それぞれ独立して1と20の間の整数であり、
ただし、少なくとも1つのR2及びR3が、それぞれ−C(=O)R5及び−OC(=O)R6であり、以下の条件
1)前記化合物が、
2)R1が非置換のアルキル、R3が水素、及びR4が非置換のアルキルである場合、R5は、任意に置換されたフェニルもしくは任意に置換されたピリジル以外である、または
3)R1が非置換のアルキル、R4が非置換のアルキルかつR3が−OC(=O)R6である場合、さらにR5とR6の両方が、任意に置換されたピリジル以外であり、
4)前記化合物が、
- 請求項1〜71のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、そのような治療または予防が必要な前記患者に投与することを含む、請求項87の方法。
- 前記疾患が疼痛である、請求項87または88の方法。
- 前記疾患が、便秘、下痢、アルコール依存からの離脱、または薬物依存からの離脱である請求項87または88の方法。
- 患者の疼痛、便秘、下痢、アルコール依存からの離脱または薬物依存からの離脱を治療、寛解または予防し、請求項1〜71のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、そのような治療または予防が必要な前記患者に投与することを含む方法。
- 前記方法が疼痛を治療する方法である、請求項91の方法。
- 前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科手術後疼痛である、請求項92の方法。
- 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項93の方法。
- 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、術後痛、または炎症性疼痛である請求項94の方法。
- 1種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療する際に使用するための、請求項1〜71のいずれか1つで請求した通りの前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。
- 1種または複数種のオピオイド受容体の調節に反応する疾患を治療する際に使用するための、請求項1〜71のいずれか1つで請求した通りの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
- 請求項1〜71のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、薬学的に受容可能な担体と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法。
- 請求項1〜71のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物について有効量を含む容器ならびに、治療上使用するためのインストラクションを含むキット。
- オピオイド療法が必要な哺乳動物において、オピオイドの作用発現を遅らせ、治療上有効量である、請求項1〜71のいずれか1つによる化合物または、請求項1〜71のいずれか1つによる化合物の混合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を前記哺乳動物に経口投与することを含む方法。
- R1が水素またはメチルであり、さらにR4がメチルである請求項101の方法。
- R5がウンデシルであり、請求項101または請求項102の方法。
- 1種または複数種の別の治療薬を同時投与することもさらに含む請求項101〜103のいずれか1つの方法。
- 前記1種または複数種の他の治療薬が、1種または複数種の非ステロイド性の抗炎症性剤である、請求項104の方法。
- 前記1種または複数種の他の治療薬が、1種または複数種のオピオイドアゴニストである、請求項104の方法。
- 前記1種または複数種の他の治療薬が、1種または複数種のオピオイドアンタゴニストである、請求項104の方法。
- 請求項101〜103のいずれか1つの方法であって、前記化合物または化合物の混合物が、有効量の前記親オピオイドもさらに含む単一の剤形で投与される、前記方法。
- 患者の便秘、下痢、アルコール依存からの離脱または薬物依存からの離脱を治療、寛解または予防し、請求項65〜70のいずれか1つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物の有効量を、そのような治療または予防が必要な前記患者に投与することを含む方法。
- 便秘、下痢、アルコール依存からの離脱または薬物依存からの離脱を治療、寛解または予防する際に用いるための請求項65〜70のいずれか1つに定義した化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
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