JP2017535593A - オキシコドンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体 - Google Patents
オキシコドンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[0001]本願は、2014年11月25日出願の米国仮特許出願第62/084,246号及び2014年11月25日出願の米国仮特許出願第62/084,216号に基づく優先権を主張し、両出願は引用によってそれらの全文を本明細書に援用する。
[0002]適用なし
HCl=塩酸塩
MW=分子量
fBA=非修飾オキシコドンと本発明のプロドラッグ又は結合体との間のバイオアベイラビリティにおける差を説明する補正係数。
[00149]本技術のいくつかのプロドラッグ結合体について、経口PK曲線を求めた。ラットに2mg/kgの遊離塩基オキシコドンに相当する量の結合体を経口投与し、放出されたオキシコドンの血漿中濃度をLC−MS/MSにより経時的に測定した。結果を以下の表1、2及び3にまとめた。
[00167]本技術のいくつかのプロドラッグ結合体について、鼻腔内PK曲線を求めた。ラットに2mg/kgの遊離塩基オキシコドンに相当する量の結合体を鼻腔内投与し、放出されたオキシコドンの血漿中濃度をLC−MS/MSにより経時的に測定した。結果を以下の表4及び5にまとめた。
[00178]薬物乱用の有効な乱用抑止形態は、化学的な不正変更に対する抵抗性も有しうる。本技術のプロドラッグは、この特徴も付与する。いくつかの一般的な不正変更のシナリオを用い、放出されたOCのパーセントを液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析(LC−MS/MS)により測定した。表7に示されている結果から、実施例のOCプロドラッグはほとんど乃至全くOCを放出せず、非常に高度の不正変更抵抗性を示していることが分かった。
[00180]ここに特許請求されている技術は、オピオイドのオキシコドンと様々なアリールカルボン酸との共有結合を利用し、医薬品有効成分(API)のオキシコドンが経口投与後にインビボで放出されるようにすることにより、過剰摂取又は乱用を引き起こす可能性を削減している。これらの結合体は、安全であることが確認されているが高度に乱用される親分子のプロドラッグとして意図されている。一般に受け入れられているプロドラッグの定義を満たすには、結合体は顕著な薬理活性を持つことはできず、インビボで活性部分が放出されて初めて効果を発揮する。
[請求項1]
少なくとも一つのカルボン酸、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合さ
れたオキシコドンを含む組成物。
[請求項2]
カルボン酸がアリールカルボン酸である、請求項1に記載の組成物。
[請求項3]
アリールカルボン酸が、オキシコドンのC−6エノール互変異性体、オキシコドンのC
−14ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているものであるか、又はオキシコドン
のC−6エノール互変異性体とC−14ヒドロキシル基の両方に結合されている独立に選
ばれるアリールカルボン酸である、請求項2に記載の組成物。
[請求項4]
アリールカルボン酸が、下記構造:
[式中、
X、Y及びZは、本質的に、H、O、S、NH及び−(CH2)x−からなる群から独
立に選ばれ;
R1、R2及びR3は、本質的に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルか
らなる群から独立に選ばれ;
o、p、qは0又は1から独立に選ばれ;そして
xは、1〜10の整数である]
を有するベンゾエートである、請求項3に記載の組成物。
[請求項5]
アリールカルボン酸が、本質的に、アミノベンゾエート、アントラニル酸の類似体、フ
ェナメート、ヒドロキシベンゾエート、アミノヒドロキシベンゾエート、サリチル酸類似
体、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
[請求項6]
前記アリールカルボン酸が、本質的に、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸(
アスピリン)、3−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル
酸、o,m,p−クレソチン酸、アナカルジン酸類、4,5−ジメチルサリチル酸、o,
m,p−チモト酸、ジフルシナル、o,m,p−アニス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香
酸(2,3−DHB)、α,β,γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピ
ペロニル酸、3−メトキシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル
酸、6−メトキシサリチル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ
−2−メトキシ安息香酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバ
ニリン酸、5−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,
4−ジメトキシ安息香酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、
ベラトルム酸(3,4−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸
、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4
,5−トリヒドロキシ安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メ
チル没食子酸(4−OMGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、3,4,
5−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項3に記
載の組成物。
[請求項7]
前記アリールカルボン酸が、4−アミノサリチル酸、3−ヒドロキシアントラニル酸、
3−メトキシアントラニル酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノヒドロ
キシベンゾエートである、請求項3に記載の組成物。
[請求項8]
前記アリールカルボン酸が、アントラニル酸、3−アミノ安息香酸、4,5−ジメチル
アントラニル酸、N−メチルアントラニル酸、N−アセチルアントラニル酸、フェナム酸
類(例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸)、2,4−ジアミノ安息
香酸(2,4−DABA)、2−アセチルアミノ−4−アミノ安息香酸、4−アセチルア
ミノ−2−アミノ安息香酸、2,4−ジアセチルアミノ安息香酸、及びそれらの誘導体か
らなる群から選ばれるアミノベンゾエートである、請求項3に記載の組成物。
[請求項9]
前記アリールカルボン酸が、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピリン)、3−ヒ
ドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル酸、o,m,p−クレ
ソチン酸、アナカルジン酸類、4,5−ジメチルサリチル酸、o,m,p−チモト酸、ジ
フルシナル、o,m,p−アニス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸(2,3−DHB)
、α,β,γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、3−メト
キシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル酸、6−メトキシサリ
チル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香
酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、5−ヒドロ
キシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,4−ジメトキシ安息香
酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸(3,4
−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、2,3,4−トリヒ
ドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4,5−トリヒドロキシ
安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メチル没食子酸(4−O
MGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、3,4,5−トリメトキシ安息
香酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるヒドロキシベンゾエートである、請求
項3に記載の組成物。
[請求項10]
前記アリールカルボン酸が、下記構造:
X、Y及びZは、本質的に、H、O、S、NH及び−(CH2)x−からなる群から独
立に選ばれ;
R1、R2及びR3は、本質的に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルか
らなる群から独立に選ばれ;
o、p、qは、0又は1から独立に選ばれ;そして
xは、1〜10の整数である]
の一つを有するヘテロアリールカルボン酸である、請求項3に記載の組成物。
[請求項11]
前記アリールカルボン酸が、本質的に、ニコチン酸(ナイアシン)、イソニコチン酸、
ピコリン酸、3−ヒドロキシピコリン酸、6−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、2
,6−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、6−ヒドロキシキヌレン
酸、8−メトキシキヌレン酸、7,8−ジヒドロキシキヌレン酸、7,8−ジヒドロ−7
,8−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれるヘテロアリ
ールカルボン酸である、請求項3に記載の組成物。
[請求項12]
前記アリールカルボン酸が、下記構造:
X、Y及びZは、本質的に、H、O、S、NH及び−(CH2)x−からなる群から独
立に選ばれ;
R1、R2及びR3は、本質的に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルか
らなる群から独立に選ばれ;
o、p、qは0又は1から独立に選ばれ;
Alkはアルキル鎖−(CH2)n−で、nは0又は1のいずれかであり;そして
R6は、H、OH又はカルボニルでありうる]
を有するフェニルアセテートの誘導体である、請求項3に記載の組成物。
[請求項13]
前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニルプロピオン酸、2−メチル−2−フェ
ニル酢酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プロフェン、チロシン代謝産物、又
はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
[請求項14]
前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒド
ロキシフェニル酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモ
プロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン
酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフ
ェナク、d,l−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−
d,l−マンデル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロ
フェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそ
れらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
[請求項15]
前記アリールカルボン酸が、下記構造:
X、Y及びZは、本質的に、H、O、S、NH及び−(CH2)x−からなる群から独
立に選ばれ;
R1、R2及びR3は、本質的に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルか
らなる群から独立に選ばれ;
R4は、H又はOHであり;そして
R5は、H、OH又はカルボニルであり;そして
o、p、qは0又は1から独立に選ばれ;
xは1〜10の整数である]
の一つを有する桂皮酸又はフェニルプロピオン酸の類似体である、請求項3に記載の組成
物。
[請求項16]
前記アリールカルボン酸が、桂皮酸、o,m,p−クマル酸、2,3−ジヒドロキシ桂
皮酸、2,6−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、5−ヒ
ドロキシフェルラ酸、シナピン酸、2−ヒドロキシ−3−フェニルプロペン酸、又はそれ
らの誘導体である、請求項3に記載の組成物。
[請求項17]
前記アリールカルボン酸がフェニルプロピオン酸又はその置換誘導体である、請求項3
に記載の組成物。
[請求項18]
前記アリールカルボン酸が、フェニルプロピオン酸、メリロート酸、3−ヒドロキシフ
ェニルプロパン酸、4−ヒドロキシフェニルプロパン酸、2,3−ジヒドロキシフェニル
プロパン酸、d,l−フェニル乳酸、o,m,p−ヒドロキシ−d,l−フェニル乳酸、
フェニルピルビン酸、又はそれらの誘導体である、請求項3に記載の組成物。
[請求項19]
前記アリールカルボン酸が、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒドロキシフェ
ニル酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテ
ク酸、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイ
ソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフェナク、d
,l−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−d,l−マ
ンデル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カ
ルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導
体である、請求項3に記載の組成物。
[請求項20]
オキシコドンのC−6エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が
、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組
成物。
[請求項21]
オキシコドンのC−6エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が
、アリール部分から1個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に
記載の組成物。
[請求項22]
オキシコドンのC−6エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が
、アリール部分から2個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に
記載の組成物。
[請求項23]
オキシコドンのC−14ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、
アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成
物。
[請求項24]
オキシコドンのC−14ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、
アリール部分から1個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記
載の組成物。
[請求項25]
オキシコドンのC−14ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、
アリール部分から2個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記
載の組成物。
[請求項26]
オキシコドンのC−14ヒドロキシルとC−6エノール互変異性体の両方に共有結合さ
れているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分の環炭素に共有結合され
たカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
[請求項27]
オキシコドンのC−14ヒドロキシルとC−6エノール互変異性体の両方に共有結合さ
れているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分から1個の炭素によって
隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
[請求項28]
オキシコドンのC−14ヒドロキシルとC−6エノール互変異性体の両方に共有結合さ
れているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分から2個の炭素によって
隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
[請求項29]
組成物が、麻薬又はオピオイド乱用の治療;麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止;中
等度〜重度の疼痛の治療;経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減又は防止;又は経口、
鼻腔内もしくは非経口薬物乱用抵抗性の提供に使用される、請求項3に記載の組成物。
[請求項30]
組成物が、長時間にわたり、同じ時間で非結合オキシコドンと比較した場合に、改良されたAUC及び放出速度を示し;非結合オキシコドンと比較した場合に経口PKプロフィールの変動の少なさを示し;又は非結合オキシコドンと比較した場合に低減された副作用を有する、請求項3に記載の組成物。
[請求項31]
低減された副作用が、低減されたオピオイド誘発性便秘を含む、請求項30に記載の組
成物。
[請求項32]
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、軟質ゲル、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口
散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形で
ある、請求項3に記載の組成物。
[請求項33]
組成物が、経口投与後、非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のAUCを提
供するのに足る量である、請求項3に記載の組成物。
[請求項34]
組成物が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価の
AUC及びCmaxを提供するのに足る量である、請求項3に記載の組成物。
[請求項35]
組成物が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価の
AUC及びより低いCmaxを提供するのに足る量である、請求項3に記載の組成物。
[請求項36]
少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合オキシコドンと
比較した場合により低いAUC及び/又はCmaxを提供する、請求項3に記載の組成物
。
[請求項37]
少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合
に低減された過剰摂取可能性を提供する、請求項3に記載の組成物。
[請求項38]
少なくとも一つの結合体が、非結合オキシコドンと比較した場合に増大した不正変更抵
抗性を提供する、請求項3に記載の組成物。
[請求項39]
少なくとも一つのオピオイドを患者の一つ又は複数のオピオイド受容体に結合させるこ
とによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であって、治療上有効量
の少なくとも一つの請求項3の組成物を患者に経口投与することを含む方法。
[請求項40]
治療上有効量の少なくとも一つの結合体を含有する包装された特定量の個別用量を含む
医薬キットであって、前記結合体は少なくとも一つのオキシコドンと少なくとも一つのア
リールカルボン酸とを含む医薬キット。
[請求項41]
組成物が、等モル用量で経口投与された場合に非修飾オキシコドンと比べてオピオイド
誘発性便秘(OIC)を防止又は低減する、請求項3に記載の組成物。
[請求項42]
少なくとも一つのNSAID、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合さ
れたオキシコドンを含む組成物。
[請求項43]
少なくとも一つのNSAIDが、オキシコドンのC−6エノール互変異性体、オキシコ
ドンのC−14ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているか、又は独立に選ばれる
NSAIDがオキシコドンのC−6エノール互変異性体及びC−14ヒドロキシル基の両
方に結合している、請求項42に記載の組成物。
[請求項44]
少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、アスピリン、ジフルシナル、サリチレート
、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるサリチレートである、請求項42に記載の
組成物。
[請求項45]
少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプ
ロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、及びそれらの誘導体からなる群から選ば
れるプロピオネートである、請求項42に記載の組成物。
[請求項46]
少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、インドメタシン、トルメチン、スリンダク
、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれ
るアセテートである、請求項42に記載の組成物。
[請求項47]
少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカ
ム、ロルノキシカム、イソキシカム、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるオキシ
カムである、請求項42に記載の組成物。
[請求項48]
少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフ
ェナム酸、トルフェナム酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるフェナメートで
ある、請求項42に記載の組成物。
[請求項49]
少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコ
キシブ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるCOX−2阻害薬である、請求項4
2に記載の組成物。
[請求項50]
組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液
、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形で提供される
、請求項42に記載の組成物。
[請求項51]
前記結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、
溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、
請求項40に記載の医薬キット。
[請求項52]
約2mg〜約200mg/用量の投与量範囲での前記結合体の使用に向けた説明書をさ
らに含む、請求項40に記載の医薬キット。
Claims (52)
- 少なくとも一つのカルボン酸、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを含む組成物。
- カルボン酸がアリールカルボン酸である、請求項1に記載の組成物。
- アリールカルボン酸が、オキシコドンのC−6エノール互変異性体、オキシコドンのC−14ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているものであるか、又はオキシコドンのC−6エノール互変異性体とC−14ヒドロキシル基の両方に結合されている独立に選ばれるアリールカルボン酸である、請求項2に記載の組成物。
- アリールカルボン酸が、下記構造:
X、Y及びZは、本質的に、H、O、S、NH及び−(CH2)x−からなる群から独立に選ばれ;
R1、R2及びR3は、本質的に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ;
o、p、qは0又は1から独立に選ばれ;そして
xは、1〜10の整数である]
を有するベンゾエートである、請求項3に記載の組成物。 - アリールカルボン酸が、本質的に、アミノベンゾエート、アントラニル酸の類似体、フェナメート、ヒドロキシベンゾエート、アミノヒドロキシベンゾエート、サリチル酸類似体、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、本質的に、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピリン)、3−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル酸、o,m,p−クレソチン酸、アナカルジン酸類、4,5−ジメチルサリチル酸、o,m,p−チモト酸、ジフルシナル、o,m,p−アニス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸(2,3−DHB)、α,β,γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、3−メトキシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル酸、6−メトキシサリチル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、5−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,4−ジメトキシ安息香酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸(3,4−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4,5−トリヒドロキシ安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メチル没食子酸(4−OMGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、3,4,5−トリメトキシ安息香酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、4−アミノサリチル酸、3−ヒドロキシアントラニル酸、3−メトキシアントラニル酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノヒドロキシベンゾエートである、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、アントラニル酸、3−アミノ安息香酸、4,5−ジメチルアントラニル酸、N−メチルアントラニル酸、N−アセチルアントラニル酸、フェナム酸類(例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸)、2,4−ジアミノ安息香酸(2,4−DABA)、2−アセチルアミノ−4−アミノ安息香酸、4−アセチルアミノ−2−アミノ安息香酸、2,4−ジアセチルアミノ安息香酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノベンゾエートである、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピリン)、3−ヒドロキシ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、6−メチルサリチル酸、o,m,p−クレソチン酸、アナカルジン酸類、4,5−ジメチルサリチル酸、o,m,p−チモト酸、ジフルシナル、o,m,p−アニス酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸(2,3−DHB)、α,β,γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、3−メトキシサリチル酸、4−メトキシサリチル酸、5−メトキシサリチル酸、6−メトキシサリチル酸、3−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、5−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、5−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸、2,3−ジメトキシ安息香酸、2,4−ジメトキシ安息香酸、2,5−ジメトキシ安息香酸、2,6−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸(3,4−ジメトキシ安息香酸)、3,5−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸、2,3,6−トリヒドロキシ安息香酸、2,4,5−トリヒドロキシ安息香酸、3−O−メチル没食子酸(3−OMGA)、4−O−メチル没食子酸(4−OMGA)、3,4−O−ジメチル没食子酸、シリング酸、3,4,5−トリメトキシ安息香酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるヒドロキシベンゾエートである、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、下記構造:
X、Y及びZは、本質的に、H、O、S、NH及び−(CH2)x−からなる群から独立に選ばれ;
R1、R2及びR3は、本質的に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ;
o、p、qは、0又は1から独立に選ばれ;そして
xは、1〜10の整数である]
の一つを有するヘテロアリールカルボン酸である、請求項3に記載の組成物。 - 前記アリールカルボン酸が、本質的に、ニコチン酸(ナイアシン)、イソニコチン酸、ピコリン酸、3−ヒドロキシピコリン酸、6−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、2,6−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、6−ヒドロキシキヌレン酸、8−メトキシキヌレン酸、7,8−ジヒドロキシキヌレン酸、7,8−ジヒドロ−7,8−ジヒドロキシキヌレン酸、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれるヘテロアリールカルボン酸である、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、下記構造:
X、Y及びZは、本質的に、H、O、S、NH及び−(CH2)x−からなる群から独立に選ばれ;
R1、R2及びR3は、本質的に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ;
o、p、qは0又は1から独立に選ばれ;
Alkはアルキル鎖−(CH2)n−で、nは0又は1のいずれかであり;そして
R6は、H、OH又はカルボニルでありうる]
を有するフェニルアセテートの誘導体である、請求項3に記載の組成物。 - 前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニルプロピオン酸、2−メチル−2−フェニル酢酸、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プロフェン、チロシン代謝産物、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、本質的に、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒドロキシフェニル酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフェナク、d,l−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−d,l−マンデル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、下記構造:
X、Y及びZは、本質的に、H、O、S、NH及び−(CH2)x−からなる群から独立に選ばれ;
R1、R2及びR3は、本質的に、H、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルからなる群から独立に選ばれ;
R4は、H又はOHであり;そして
R5は、H、OH又はカルボニルであり;そして
o、p、qは0又は1から独立に選ばれ;
xは1〜10の整数である]
の一つを有する桂皮酸又はフェニルプロピオン酸の類似体である、請求項3に記載の組成物。 - 前記アリールカルボン酸が、桂皮酸、o,m,p−クマル酸、2,3−ジヒドロキシ桂皮酸、2,6−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、5−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、2−ヒドロキシ−3−フェニルプロペン酸、又はそれらの誘導体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸がフェニルプロピオン酸又はその置換誘導体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、フェニルプロピオン酸、メリロート酸、3−ヒドロキシフェニルプロパン酸、4−ヒドロキシフェニルプロパン酸、2,3−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、d,l−フェニル乳酸、o,m,p−ヒドロキシ−d,l−フェニル乳酸、フェニルピルビン酸、又はそれらの誘導体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記アリールカルボン酸が、フェニル酢酸(ヒドロアトロパ酸)、2−ヒドロキシフェニル酢酸、3−ヒドロキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、2,6−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、d,l−トロパ酸、ジクロフェナク、d,l−マンデル酸、3,4−ジヒドロキシ−d,l−マンデル酸、バニリル−d,l−マンデル酸、イソバニリル−d,l−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はそれらの誘導体である、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−6エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−6エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から1個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−6エノール互変異性体に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から2個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−14ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−14ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から1個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−14ヒドロキシル基に共有結合されているアリールカルボン酸が、アリール部分から2個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−14ヒドロキシルとC−6エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分の環炭素に共有結合されたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−14ヒドロキシルとC−6エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分から1個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- オキシコドンのC−14ヒドロキシルとC−6エノール互変異性体の両方に共有結合されているアリールカルボン酸の少なくとも一つが、アリール部分から2個の炭素によって隔てられたカルボキシル基を有する、請求項3に記載の組成物。
- 組成物が、麻薬又はオピオイド乱用の治療;麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止;中等度〜重度の疼痛の治療;経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減又は防止;又は経口、鼻腔内もしくは非経口薬物乱用抵抗性の提供に使用される、請求項3に記載の組成物。
- 組成物が、非結合オキシコドンと同じ時間で比較した場合に改良されたAUC及び長時間にわたる放出速度を示し;非結合オキシコドンと比較した場合に経口PKプロフィールの変動の少なさを示し;又は非結合オキシコドンと比較した場合に低減された副作用を有する、請求項3に記載の組成物。
- 低減された副作用が、低減されたオピオイド誘発性便秘を含む、請求項30に記載の組成物。
- 組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、軟質ゲル、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求項3に記載の組成物。
- 組成物が、経口投与後、非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のAUCを提供するのに足る量である、請求項3に記載の組成物。
- 組成物が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のAUC及びCmaxを提供するのに足る量である、請求項3に記載の組成物。
- 組成物が、経口投与後、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に治療上等価のAUC及びより低いCmaxを提供するのに足る量である、請求項3に記載の組成物。
- 少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合により低いAUC及び/又はCmaxを提供する、請求項3に記載の組成物。
- 少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合オキシコドンと比較した場合に低減された過剰摂取可能性を提供する、請求項3に記載の組成物。
- 少なくとも一つの結合体が、非結合オキシコドンと比較した場合に増大した不正変更抵抗性を提供する、請求項3に記載の組成物。
- 少なくとも一つのオピオイドを患者の一つ又は複数のオピオイド受容体に結合させることによって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法であって、治療上有効量の少なくとも一つの請求項3の組成物を患者に経口投与することを含む方法。
- 治療上有効量の少なくとも一つの結合体を含有する包装された特定量の個別用量を含む医薬キットであって、前記結合体は少なくとも一つのオキシコドンと少なくとも一つのアリールカルボン酸とを含む医薬キット。
- 組成物が、等モル用量で経口投与された場合に非修飾オキシコドンと比べてオピオイド誘発性便秘(OIC)を防止又は低減する、請求項3に記載の組成物。
- 少なくとも一つのNSAID、その誘導体、その塩、又はそれらの組合せに共有結合されたオキシコドンを含む組成物。
- 少なくとも一つのNSAIDが、オキシコドンのC−6エノール互変異性体、オキシコドンのC−14ヒドロキシル基のいずれかに共有結合されているか、又は独立に選ばれるNSAIDがオキシコドンのC−6エノール互変異性体及びC−14ヒドロキシル基の両方に結合している、請求項42に記載の組成物。
- 少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、アスピリン、ジフルシナル、サリチレート、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるサリチレートである、請求項42に記載の組成物。
- 少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるプロピオネートである、請求項42に記載の組成物。
- 少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアセテートである、請求項42に記載の組成物。
- 少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるオキシカムである、請求項42に記載の組成物。
- 少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるフェナメートである、請求項42に記載の組成物。
- 少なくとも一つのNSAIDが、本質的に、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるCOX−2阻害薬である、請求項42に記載の組成物。
- 組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形で提供される、請求項42に記載の組成物。
- 前記結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形である、請求項40に記載の医薬キット。
- 約2mg〜約200mg/用量の投与量範囲での前記結合体の使用に向けた説明書をさらに含む、請求項40に記載の医薬キット。
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