KR101976101B1 - 옥시코돈의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 콘쥬게이트 - Google Patents

옥시코돈의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 콘쥬게이트 Download PDF

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켐팜 인코포레이티드
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Abstract

본원에서 설명된 기술은 옥시코돈의 남용에 대한 잠재성이 감소된 벤조에이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 페나메이트, 및 아세테이트를 포함하는 옥시코돈의 새로운 전구 약물/조성물을 형성하는 옥시코돈(4,5-α-에폭시-14-히드록시-17-메틸모르피난-6-온)에 화학적으로 콘쥬게이트된 아릴 카르복실산 및 예를 들어 NSAIDs를 포함하는 조성물을 제공한다. 본원 기술은 또한 환자의 치료 방법, 약제학적 키트 및 본원 기술의 콘쥬케이트의 합성 방법을 제공한다.

Description

옥시코돈의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 콘쥬게이트{BENZOIC ACID, BENZOIC ACID DERIVATIVES AND HETEROARYL CARBOXYLIC ACID CONJUGATES OF OXYCODONE}
관련 출원
본 출원은 2014년 11월 25일자로 출원된 미국 가출원 제62/084,246호 및 2014년 11월 25일자로 출원된 미국 가출원 제62/084,216호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참고로 인용된다.
연방 후원 연구 또는 개발
[해당 없음]
오피오이드는 진통제로서 매우 효과적이며, 일반적으로 급성 및 만성 통증의 치료를 위해 처방된다. 이것은 또한 일반적으로 진해제로서 사용된다. 오피오이드는 그러나 또한 다행감(euphoria)을 유발하고 매우 중독성이 있을 수 있다. 결과적으로, 이것은 종종 사회와 건강에 관련된 결과에 훨씬 크게 영향을 미치는 것으로 남용된다.
남용에 대한 내재적 잠재성 때문에, 오피오이드 작용제를 함유하는 임의의 약제학적 조성물은 사실상 남용 방지 또는 남용 저지로서 제조되는 것이 바람직하다. 불법적인 사용자는 종종 예를 들어, 오피오이드 작용제의 즉각적인 방출을 달성하기 위해 이러한 제형/제품을 주사하거나 또는 그렇지않으면 오용 또는 조작(tampering)함으로써 종래의 오피오이드 제형/제품의 연장된 방출 특성을 회피하려고 시도할 것이다.
이들의 중독성 및 남용에 대한 잠재성에도 불구하고, 최근 수십 년 동안 중등도 내지 중증의 급성 및 만성 통증을 위한 치료로서 모르핀 유사 약물, 특히 코데인, 히드로코돈 및 옥시코돈이 일상적으로 처방되었다. 이것은, 부분적으로, 예를 들어 전형적으로 중증의 통증을 치료하기에는 부적합한, 덜 강력한 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS) 또는 아세트아미노펜과 같은 중추성 진통제 이외의 다른 정신병적 효과를 유발하지 않으며 중증의 통증을 치료하는 대체 요법이 현재 없기 때문이다. 결과적으로 남용 잠재성을 감소시켜야 할 필요가 있다. 지금까지, 불행하게도, 종래의 접근 방식은 남용 저지 도전을 해결하지 못하였다.
옥시코돈은 양귀비 유래의 테베인으로부터 합성된 반 합성 오피오이드이다. 이것은 중등도 내지 중등도의 중증 급성 또는 만성 통증의 관리에 사용하기 위해 일반적으로 지시되는 마약성 진통제이다. 그러나 통증 완화를 위해 옥시코돈과 같은 오피오이드 진통제를 복용하는 환자는 예를 들어 육체적으로 본의 아니게 중독될 수 있다. 오피오이드에 대한 내성이 생기면, 처방된 용량으로 초기에 달성되는 통증을 경감시키고 웰빙 감을 발생시키기 위해 더 많은 약물이 필요하다. 이것은 체크하지 않는다면 신속하게 중독을 초래할 수 있는 용량의 단계적 증가를 초래한다. 일부 경우 환자는 적게는 대략 30일 동안 매우 중독되게 된다. 따라서, 중등도 내지 중등도의 중증인 통증을 위한 통증 완화를 계속해서 제공하는 남용 방지 또는 남용 저지 오피오이드 제품, 예컨대 남용 방지 또는 남용 저지 옥시코돈 제형 및/또는 제품에 대한 통증 관리 의학계에서의 지속적인 필요 및 요망이있다.
발명의 간단한 요약
본원에서 청구된 기술은 활성 옥시코돈이 생체 내에서 콘쥬게이트의 효소적 또는 대사적 분해를 통해 방출되도록 요구함으로써 과다복용 또는 남용을 야기하는 이의 잠재성을 감소시키도록 특정 아릴 카르복실산과 오피오이드 옥시코돈의 공유 콘쥬게이션을 적어도 이용한다. 아릴 카르복실산은 방향족 고리 구조를 함유하는 카르복실산을 포함한다. 본원 기술은 또한 정맥 내("슈팅") 주사 및 비강 내 투여("코로 흡입")와 같은 순환 경로에 의한 남용에 대하여 방지성이 있으면서 경구 투여 후에 옥시코돈을 방출하는 콘쥬게이트로서 옥시코돈을 전달하는 하나 이상의 방법을 제공한다.
본원에서 설명된 기술은 적어도 하나의 양상에서, 옥시코돈 및/또는 임의의 활성 대사 산물을 예컨대 경구 투여 시 치료 범위 내의 인간 또는 동물의 혈액계로 저속/지속/제어/연장 전달을 허용하는 콘쥬게이트된 옥시코돈의 저속/지속/제어/연장 방출 조성물을 제공한다. 현재 청구되고 설명된 기술의 적어도 일부의 조성물/제제는 옥시코돈 및 유사한 오피오이드 화합물과 연관된 중독/남용 잠재성 및/또는 다른 일반적인 부작용을 감소시킬 수 있다.
본원에서 설명되고 청구된 기술은 적어도 하나의 아릴 카르복실산, 이의 유도체, 이의 염, 또는 이의 조합에 공유 결합된 옥시코돈을 갖는 하나 이상의 조성물을 포함한다. 적어도 하나의 아릴 카르복실산은 옥시코돈의 C-6 엔올 호변이성체, 옥시코돈의 C-14 히드록실기 중 어느 하나에 공유 결합되거나, 또는 옥시코돈의 C-6 엔올 호변이성체 및 C-14 히드록실기 양자에 결합된 독립적으로 선택된 아릴카르복실산이다.
일부 실시양태에서, 아릴 카르복실산은 하기 구조를 갖는 벤조에이트이다:
Figure 112017060473147-pct00001
(I)
식 중, X, Y 및 Z은 독립적으로 H, O, S, NH 및 -(CH2)x-로 필수적으로 이루어지는 군에서 선택되며; R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐로 이루어지는 군에서 선택되며; o, p, q는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; x는 1 내지 10의 정수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10이다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 아릴 카르복실산은 아미노벤조에이트, 안트라닐산의 유사체, 페나메이트, 히드록시벤조에이트, 아미노히드록시벤조에이트, 살리실산 유사체, 또는 이의 유도체일 수 있다.
본원 기술의 다른 양상에서, 아릴 카르복실산은 예를 들어, 벤조산, 살리실산, 아세틸살리실산(아스피린), 3-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 6-메틸살리실산, o,m,p-크레소틴산, 아나카르드산, 4,5-디메틸살리실산, o,m,p-티모트산, 디플루시날, o,m,p-아니스산, 2,3-디히드록시벤조산(2,3-DHB), α,β,γ-레조르실산, 프로토카테츄산, 겐티스산, 피페로닐산, 3-메톡시살리실산, 4-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 6-메톡시살리실산, 3-히드록시-2-메톡시벤조산, 4-히드록시-2-메톡시벤조산, 5-히드록시-2-메톡시벤조산, 바닐산, 이소바닐산, 5-히드록시-3-메톡시벤조산, 2,3-디메톡시벤조산, 2,4-디메톡시벤조산, 2,5-디메톡시벤조산, 2,6-디메톡시벤조산, 베라트르산(3,4-디메톡시벤조산), 3,5-디메톡시벤조산, 갈산, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 2,3,6-트리히드록시벤조산, 2,4,5-트리히드록시벤조산, 3-O-메틸갈산(3-OMGA), 4-O-메틸갈산(4-OMGA), 3,4-O-디메틸갈산, 시링산, 3,4,5-트리메톡시벤조산, 또는 이의 유도체이다.
본원 기술의 여전히 또 다른 양상에서, 아릴 카르복실산은 4-아미노살리실산, 3-히드록시안트라닐산, 3-메톡시안트라닐산, 또는 이의 유도체로 필수적으로 이루어지는 군에서 선택된 아미노히드록시벤조에이트일 수 있다.
본원 기술의 또 다른 양상에서, 아릴 카르복실산은 예를 들어, 안트라닐산, 3-아미노벤조산, 4,5-디메틸안트라닐산, N-메틸안트라닐산, N-아세틸안트라닐산, 페남산(예컨대, 톨페남산, 메페남산, 플루페남산), 2,4-디아미노벤조산(2,4-DABA), 2-아세틸아미노-4-아미노벤조산, 4-아세틸아미노-2-아미노벤조산, 2,4-디아세틸아미노벤조산, 또는 이의 유도체를 함유하는 군에서 선택될 수 있는 아미노벤조에이트이다.
본원 기술의 여전히 또 다른 양상에서, 아릴 카르복실산은 히드록시벤조에이트이다. 예를 들어, 아릴 카르복실산은 살리실산, 아세틸살리실산(아스피린), 3-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 6-메틸살리실산, o,m,p-크레소틴산, 아나카르드산, 4,5-디메틸살리실산, o,m,p-티모트산, 디플루시날, o,m,p-아니스산, 2,3-디히드록시벤조산(2,3-DHB), α,β,γ-레조르실산, 프로토카테츄산, 겐티스산, 피페로닐산, 3-메톡시살리실산, 4-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 6-메톡시살리실산, 3-히드록시-2-메톡시벤조산, 4-히드록시-2-메톡시벤조산, 5-히드록시-2-메톡시벤조산, 바닐산, 이소바닐산, 5-히드록시-3-메톡시벤조산, 2,3-디메톡시벤조산, 2,4-디메톡시벤조산, 2,5-디메톡시벤조산, 2,6-디메톡시벤조산, 베라트르산(3,4-디메톡시벤조산), 3,5-디메톡시벤조산, 갈산, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 2,3,6-트리히드록시벤조산, 2,4,5-트리히드록시벤조산, 3-O-메틸갈산(3-OMGA), 4-O-메틸갈산(4-OMGA), 3,4-O-디메틸갈산, 시링산, 3,4,5-트리메톡시벤조산, 또는 이의 유도체일 수 있다.
본원 기술의 여전히 추가의 양상에서, 아릴 카르복실산은 하기 구조 중의 하나를 갖는 헤테로아릴 카르복실산일 수 있다:
Figure 112017060473147-pct00002
식 중, X, Y 및 Z은 독립적으로 H, O, S, NH 또는 -(CH2)x-의 임의의 조합일 수 있다. R1, R2 및 R3은 독립적으로 하기 중 임의의 것일 수 있으며: H, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐; o, p, q는 독립적으로 0 또는 1일 수 있고; x는 1 내지 10의 정수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10이다.
본원에서 설명되고 청구된 기술의 일부 양상에서, 헤테로아릴 카르복실산은, 예를 들어, 니코틴산(니아신), 이소니코틴산, 피콜린산, 3-히드록시피콜린산, 6-히드록시니코틴산, 시트라진산, 2,6-디히드록시니코틴산, 키누렌산, 크산투렌산, 6-히드록시키누렌산, 8-메톡시키누렌산, 7,8-디히드록시키누렌산, 7,8-디히드로-7,8-디히드록시키누렌산, 또는 이의 유도체일 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에서, 아릴 카르복실릭은 하기 일반 구조를 갖는 페닐아세테이트의 유도체일 수 있다:
Figure 112017060473147-pct00003
식 중, X, Y 및 Z은 독립적으로 H, O, S, NH 또는 -(CH2)x-의 임의의 조합일 수 있다. R1, R2 및 R3은 독립적으로 하기 중 임의의 것일 수 있고: H, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐; o, p, q는 독립적으로 0 또는 1일 수 있으며; Alk는 n이 0 또는 1인 알킬 사슬 -(CH2)n-이고; R6은 H, OH 또는 카르보닐일 수 있다.
본원에서 설명되고 청구된 기술의 일부 양상에서, 아릴 카르복실릭은 2-메틸-2-페닐아세트산, 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증제, 프로펜, 티로신 대사 산물, 또는 이의 유도체일 수 있다. 또한, 본원 기술의 추가 양상에서, 아릴 카르복실산은 페닐아세트산(히드라트로프산), 2-히드록시페닐아세트산, 3-히드록시페닐아세트산, 4-히드록시페닐아세트산, 호모프로토카테츄산, 호모겐티스산, 2,6-디히드록시페닐아세트산, 호모바닐산, 호모이소바닐산, 호모베라트르산, 아트로프산, d,l-트로프산, 디클로페낙, d,l-만델산, 3,4-디히드록시-d,l-만델산, 바닐릴-d,l-만델산, 이소바닐릴-d,l-만델산, 이부프로펜, 페노프로펜, 카르프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 또는 이의 유도체일 수 있다.
본원 기술의 여전히 다른 양상에서, 아릴 카르복실산은 하기 구조 중 하나를 갖는 신남산 또는 페닐프로피온산의 유사체일 수 있다:
Figure 112017060473147-pct00004
식 중, X, Y 및 Z은 독립적으로 H, O, S, NH 또는 -(CH2)x-의 임의의 조합일 수 있고; R1, R2 및 R3은 독립적으로 하기 중의 임의의 것일 수 있으며: H, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐; o, p, q는 독립적으로 0 또는 1일 수 있으며; R4는 H 또는 OH이고; R5는 H, 및 OH 또는 카르보닐이며; x는 1 내지 10의 정수이다.
본원에서 설명되고 청구된 기술의 이러한 특정 양상에서, 아릴 카르복실산은 신남산, o,m,p-쿠마르산, 2,3-디히드록시신남산, 2,6-디히드록시신남산, 카페산, 페룰산, 이소페룰산, 5-히드록시페룰산, 시나프산, 2-히드록시-3-페닐프로펜산, 또는 이의 유도체일 수 있다.
본원 기술의 여전히 추가의 양상에서, 아릴 카르복실산은 또한 페닐프로피온산 또는 이의 치환된 유도체일 수 있다. 본원 기술의 양상에서, 아릴 카르복실산은, 예를 들어, 페닐프로피온산, 멜릴로트산, 3-히드록시페닐프로판산, 4-히드록시페닐프로판산, 2,3-디히드록시페닐프로판산, d,l-페닐락트산, o,m,p-히드록시-d,l-페닐락트산, 페닐피루브산, 또는 이의 유도체일 수 있다.
본원 기술의 또 다른 양상에서, 아릴 카르복실산은 페닐아세테이트 또는 이의 치환된 유도체일 수 있다. 본원 기술의 양상에서, 아릴 카르복실산은, 예를 들어, 페닐아세트산(히드라트로프산), 2-히드록시페닐아세트산, 3-히드록시페닐아세트산, 4-히드록시페닐아세트산, 호모프로토카테츄산, 호모겐티스산, 2,6-디히드록시페닐아세트산, 호모바닐산, 호모이소바닐산, 호모베라트르산, 아트로프산, d,l-트로프산, 디클로페낙, d,l-만델산, 3,4-디히드록시-d,l-만델산, 바닐릴-d,l-만델산, 이소바닐릴-d,l-만델산, 이부프로펜, 페노프로펜, 카르프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 또는 이의 유도체일 수 있다.
본원에서 설명된 기술은 또한 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 이의 유도체, 이의 염, 또는 이의 조합에 공유 결합된 옥시코돈을 갖는 적어도 하나의 조성물을 포함한다. 적어도 하나의 NSAID는 옥시코돈의 C-6 엔올 호변이성체, 옥시코돈의 C-14 히드록실기 중 어느 하나에 공유 결합되거나, 또는 독립적으로 선택된 아릴 카르복실산은 옥시코돈의 C-6 엔올 호변이성체 및 C-14 히드록실기 양자에 결합된다. 본 발명의 이 양상 및 다른 양상의 NSAID는 예를 들어, 아스피린, 디플루시날, 또는 살리실레이트와 같은 살리실레이트일 수 있다. NSAID는 또한 예를 들어, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 또는 록소프로펜과 같은 프로프리오네이트일 수 있다. NSAID는 또한 예를 들어, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 또는 디클로페낙과 같은 아세테이트일 수 있다. NSAID는 또한 예를 들어, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 또는 이속시캄과 같은 옥시캄일 수 있다. NSAID는 또한 예를 들어, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 또는 톨페남산과 같은 페나메이트일 수 있다. NSAID는 또한 예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 또는 루미라콕시브와 같은 선택적 COX-2 억제제일 수 있다.
여전히 또 다른 양상에서, 본원 기술은 통증, 바람직하게는 중등도 내지 중증의 통증 치료에 사용하기 위해, 또는 경구, 비강 내 또는 정맥 내 약물 남용의 감소 또는 예방에 사용하기 위해 하나 이상의 옥시코돈의 콘쥬게이트를 제공한다. 일부 양상에서, 콘쥬게이트는 경구, 비강 내 또는 비경구 약물 남용 방지 또는 저지를 제공한다.
추가의 양상에서, 본원 기술은 동일한 시간 동안 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때, 시간이 지남에 따라 더 느린 방출 속도 및 더 크거나 등가의 AUC를 나타내는 적어도 하나의 옥시코돈의 콘쥬게이트를 제공한다. 다른 양상에서, 옥시코돈의 콘쥬게이트는 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 경구 PK 프로파일에서 더 적은 가변성을 나타낸다.
여전히 또 다른 양상에서, 적어도 하나의 콘쥬게이트는 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 부작용을 감소시키거나 또는 물리적 또는 화학적 처리 중 어느 하나에 의한 약물 조작을 방지한다. 감소된 부작용은 감소된 오피오이드 유발 변비를 포함할 수 있다.
여전히 추가의 양상에서, 본원에서 설명되고 청구된 기술의 적어도 하나의 콘쥬게이트는 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 치료적으로 등가의 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가의 양상에서, 본원 기술의 적어도 하나의 콘쥬게이트는 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 치료적으로 등가의 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공되지만, Cmax 스파이크를 제공하지 않거나, 또는 대안적으로 치료적으로 동등한 양의 비콘쥬게이트된 옥시코돈보다 더 낮은 Cmax를 갖는다. 또 다른 양상에서, 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 치료적으로 등가의 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 적어도 하나의 콘쥬게이트가 제공되지만, 동등한 Cmax 스파이크는 제공하지 않는다. 일부 추가의 양상에서, 본원 기술의 적어도 하나의 콘쥬게이트는 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 동등한 Cmax 스파이크를 제공한다.
추가의 양상에서, 본원 기술은 여기에서 개시 및/또는 청구된 적어도 하나의 옥시코돈 콘쥬게이트의 약제학적 또는 치료적 유효량을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 환자의 오피오이드 수용체에 오피오이드가 결합함에 의해 요구 또는 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 환자(인간 또는 동물)를 치료하기 위한 적어도 하나의 방법을 제공한다.
여전히 추가의 양상에서, 본원 기술은 환자의 오피오이드 수용체에 적어도 하나의 오피오이드가 결합함에 의해 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 병태(예컨대 통증)를 갖는 환자(인간 또는 동물)를 치료하기 위한 적어도 하나의 방법을 제공하며, 그 방법은 옥시코돈, 이의 염, 이의 유도체 또는 이의 조합의 적어도 하나의 콘쥬게이트의 치료적 또는 약제학적 유효량을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원 기술은 마약 또는 오피오이드 남용을 치료하기 위해; 마약 또는 오피오이드 금단을 예방하기 위해; 중등도 내지 중증의 통증을 치료하기 위해; 경구, 비강 내 또는 정맥 내 약물 남용을 감소 또는 예방하기 위해; 또는 경구, 비강 내 또는 비경구 약물 남용 방지를 제공하기 위해 사용되는 조성물을 제공한다.
추가의 양상에서, 본원 기술은 여기에서 개시 및/또는 청구된 적어도 하나의 옥시코돈의 콘쥬게이트의 치료적 또는 약제학적 유효량을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 오피오이드 수용체에 적어도 하나의 오피오이드의 결합을 억제함에 의해 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 병태(예컨대 중독)를 갖는 환자(인간 또는 동물)를 치료하기 위한 적어도 하나의 방법을 제공한다.
여전히 추가의 양상에서, 본원 기술은 여기에서 설명 및/또는 청구된 적어도 하나의 옥시코돈의 콘쥬게이트의 치료적 또는 약제학적 유효량을 함유하는 패키지 내에 특정 양의 개별 용량을 포함하는 적어도 하나의 약제학적 키트를 제공한다. 일부 양상에서, 본원에서 설명된 기술의 키트는 인간 또는 동물 환자의 약물 금단 증상 또는 통증을 치료 또는 예방하기 위한 방법 또는 방식에서 키트의 사용에 관한 하나 이상의 사용설명서를 더 포함할 수 있다.
도 1은 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 히드록시벤조산 및 벤조산 유도체의 화학 구조를 제공한다.
도 2는 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 아미노벤조산의 화학 구조를 제공한다.
도 3은 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 아미노히드록시벤조산의 화학 구조를 제공한다.
도 4는 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 헤테로아릴 카르복실산의 화학 구조를 제공한다.
도 5는 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 페닐아세테이트의 화학 구조를 제공한다.
도 6은 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 페닐프로프리오네이트의 화학 구조를 제공한다.
도 7은 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 신나메이트의 화학 구조를 제공한다.
도 8은 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 NSAID 살리실레이트의 화학 구조를 제공한다.
도 9는 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 NSAID 프로피오네이트의 화학 구조를 제공한다.
도 10은 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 NSAID 아세테이트의 화학 구조를 제공한다.
도 11은 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 NSAID 옥시캄의 화학 구조를 제공한다.
도 12는 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 NSAID 페나메이트의 화학 구조를 제공한다.
도 13은 본원 기술의 콘쥬게이트 제조에 사용되는 NSAID 선택적 COX-2 억제제의 화학 구조를 제공한다.
도 14는 옥시코돈 히드로클로라이드와 이부프로펜-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 정보를 제공한다.
도 15는 옥시코돈 히드로클로라이드와 신나메이트-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 16은 옥시코돈 히드로클로라이드와 4-MeO-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 17은 옥시코돈 히드로클로라이드와 페노프로펜-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 18은 옥시코돈 히드로클로라이드와 케토프로펜-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 19는 옥시코돈 히드로클로라이드와 톨페나메이트-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 20은 옥시코돈 히드로클로라이드와 이부프로펜-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 21은 옥시코돈 히드로클로라이드와 신나메이트-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 22는 옥시코돈 히드로클로라이드와 4-MeO-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 23은 옥시코돈 히드로클로라이드와 4-OH-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 24는 옥시코돈 히드로클로라이드와 4-OH-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 25는 옥시코돈 히드로클로라이드와 이부프로펜-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 26은 옥시코돈 히드로클로라이드와 신나메이트-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 27은 옥시코돈 히드로클로라이드와 4-MeO-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 28은 옥시코돈 히드로클로라이드와 페노프로펜-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 29는 옥시코돈 히드로클로라이드와 케토프로펜-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 30은 옥시코돈 히드로클로라이드와 톨페나메이트-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 31은 옥시코돈 히드로클로라이드와 4-OH-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 32는 옥시코돈 히드로클로라이드와 이부프로펜-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 33은 옥시코돈 히드로클로라이드와 신나메이트-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 34는 옥시코돈 히드로클로라이드와 4-MeO-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 35는 옥시코돈 히드로클로라이드와 4-OH-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 36은 옥시코돈 히드로클로라이드와 3-아미노-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 37은 옥시코돈 히드로클로라이드와 3-아미노-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 38은 Bz-HC, 14-Bz-옥시코돈 및 6,14-디-Bz-OC에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 39는 6,14-디-(4-OH-Bz)-OC, 14-(4-OH-Bz)-OC 및 4-OH-Bz-HC에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 40은 4-MeO-Bz-HC와 6,14-디-(4-MeO-Bz)-OC에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 41은 신나메이트-HC, 6-신나메이트-OC 및 6,14-디-신나메이트-OC에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 42는 14-Bz-OC, 6,14-디-Bz-OC 및 3-Bz-HM에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 43은 6,14-디-신나메이트-HM과 6-신나메이트-HM에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 44는 14-Bz-OC와 6-Bz-OM에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 45는 6,14-디-(4-MeO-Bz)-OC와 3,6-디-(4-MeO-Bz)-OM에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 46은 6,14-디-신나메이트-OC와 3,6-디-신나메이트-OM에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
도 47은 6-이부프로펜-OC와 6-이부프로펜-OM에 의해 생성된 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구에 대한 PK 프로파일 그래프 데이터를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본원 기술은 새로운 옥시코돈의 콘쥬게이트 및/또는 전구 약물 및/또는 조성물을 형성하는 옥시코돈(4,5-α-에폭시-14-히드록시-17-메틸모르피난-6-온)에 화학적으로 콘쥬게이트된 아릴 카르복실산을 포함하는 하나 이상의 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이들 두 모이어티 간의 화학 결합은 하기의 옥시코돈의 작용기 중 하나와 아릴 카르복실산의 카르복실산 작용기를 반응시킴에 의해 확립될 수 있다: 옥시코돈의 C-6 엔올 호변이성체; 옥시코돈의 C-14 히드록실; 또는 C-14 히드록실 및 C-6 엔올 호변이성체 옥시코돈 양자.
"옥시코돈"의 사용은 예를 들어, 코데인과 정성적으로 유사한 다수의 작용을 갖는 코데인으로부터 제조된 반합성 마약 진통제 및 진해제를 포함하는 것을 의미한다. 이것은 일반적으로 중등도 내지 중등도 중중의 통증 완화에 사용된다. 상품명은 예를 들어, Tylox®, Percodan®, Roxicodone®, Percocet® 및 OxyContin®을 포함한다. 옥시코돈 히드로클로라이드 및 옥시코돈 폴리스티렉스와 같은 옥시코돈의 염 형태는 본원에서 설명되고 청구된 기술의 실행 및 범위 내에 포함 및 예상된다.
아릴 카르복실산은 다양한 범주 및 하위 범주로 분류될 수 있다. 본원 기술의 카르복실기는 방향족 고리에 직접 결합되거나 또는 알킬 또는 알케닐 사슬에 의해 분리될 수 있다. 본원 기술의 알킬 또는 알케닐 기의 사슬 길이는 일반적으로 2개의 비분지된 탄소를 초과하지 않지만, 잠재적인 측쇄 또는 추가의 작용기 상의 원자의 수가 제한되는 것은 아니다. 본원 기술은 탄소만 있는 아릴 및 헤테로 원자를 갖는 아릴기(헤테로 아릴) 양자를 포함한다. 직접적으로 또는 알킬 또는 알케닐 사슬을 통해 카르복실 작용기에 연결될 수 있는 본원 기술의 아릴 또는 헤테로아릴기는 6-원 고리일 수 있고 헤테로원자를 함유하지 않거나 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 추가의 치환 또는 비치환된 방향족 또는 지방족 고리가 이러한 6원 아릴 또는 헤테로 아릴 모이어티에 융합될 수 있다는 것은 관련 기술 분야의 숙련가에 의해 인식되어야 한다. 본원 기술의 아릴 카르복실산은 바람직하게는 단지 하나의 유리 카르복실산기를 갖고, 6-원 고리 상의 페닐 치환기의 총수는 4 이하이어야 한다.
본원에서 설명되고 청구된 기술의 아릴 카르복실산은 제한 없이 3개의 주요 화합물 카테고리 중 하나로 분류될 수 있다: (1) 카르복실산기가 아릴 모이어티에 직접 결합된 화합물; (2) 카르복실산기가 아릴 모이어티로부터 하나의 탄소에 의해 분리된 화합물; 및 (3) 카르복실산기가 아릴 모이어티로부터 2개의 탄소에 의해 분리된 화합물.
본원 기술의 일부 실시양태는 카르복실산기가 아릴 모이어티에 직접 결합된, 옥시코돈에 콘쥬게이트된 카르복실산을 제공한다. 아릴 모이어티에 직접 결합된 카르복실산은 예를 들어, 벤조에이트 및 헤테로아릴 카르복실산을 포함한다.
본원 기술의 일부 실시양태는 옥시코돈과 적어도 하나의 벤조산 또는 벤조산 유도체, 이의 염, 또는 이의 조합의 적어도 하나의 콘쥬게이트를 제공한다. 벤조에이트는 사실상 흔히 있는 것이며, 예를 들어, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아미노벤조에이트(예컨대, 페나메이트와 같은 안트라닐산 유사체), 아미노히드록시벤조에이트 및 히드록시벤조에이트(예컨대, 살리실산 유사체)를 포함한다.
본원 기술의 벤조에이트의 일반 구조는 하기이다:
Figure 112017060473147-pct00005
식 중, X, Y 및 Z은 독립적으로 H, O, S, NH 또는 -(CH2)x-의 임의의 조합일 수 있으며; R1, R2 및 R3은 독립적으로 하기 중 임의의 어느 하나 일 수 있고: H, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐; o, p, q는 독립적으로 0 또는 1일 수 있으며; x는 1 내지 10의 정수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10이다.
여전히 추가의 양상에서, 본원 기술은 옥시코돈과 적어도 하나의 헤테로아릴 카르복실산, 이의 유도체, 또는 이의 조합과의 적어도 하나의 콘쥬게이트를 포함하는 적어도 하나의 전구 약물 또는 조성물을 제공한다. 헤테로아릴 카르복실산은 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV로부터 선택될 수 있으며, 여기에서 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV는 하기이다:
Figure 112017060473147-pct00006
식 중, X, Y 및 Z은 독립적으로 H, O, S, NH 또는 -(CH2)x-의 임의의 조합일 수 있고; R1, R2 및 R3은 독립적으로 하기 중 임의의 어느 하나 일 수 있다: H, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐. o, p, q는 독립적으로 0 또는 1일 수 있다. x는 1 내지 10의 정수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10이다.
본원 기술의 방향족 고리와 카르복실기 사이에 하나의 탄소 원자가 있는 아릴 카르복실산은 일부 실시양태에서 하기 일반 구조를 갖는다:
Figure 112017060473147-pct00007
식 중, X, Y 및 Z은 독립적으로 H, O, S, NH 또는 -(CH2)x-의 임의의 조합일 수 있다. R1, R2 및 R3은 독립적으로 하기 중 임의의 어느 하나 일 수 있다: H, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐. o, p, q는 독립적으로 0 또는 1일 수 있다. Alk는 n이 0 또는 1인 알킬 사슬 -(CH2)n-이다. R6은 H, OH 또는 카르보닐일 수 있다.
본원 기술의 아릴 모이어티로부터 2개의 탄소 원자에 의해 분리된 카르복실기가 있는 아릴 카르복실산은 하기 일반 화학식을 갖는다:
Figure 112017060473147-pct00008
식 중, X, Y 및 Z은 독립적으로 H, O, S, NH 또는 -(CH2)x-의 임의의 조합일 수 있다. R1, R2 및 R3은 독립적으로 하기 중 임의의 어느 하나일 수 있다: H, 알킬, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 아릴알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐. o, p, q는 독립적으로 0 또는 1일 수 있다. R4는 H 또는 OH이고; R5는 H, OH 또는 카르보닐이다.
적당한 히드록시벤조산(히드록시벤조에이트)은 도 1에서 찾을 수 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤조산, 살리실산, 아세틸살리실산(아스피린), 3-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 6-메틸살리실산, o,m,p-크레소틴산, 아나카르드산, 4,5-디메틸살리실산, o,m,p-티모트산, 디플루시날, o,m,p-아니스산, 2,3-디히드록시벤조산(2,3-DHB), α,β,γ-레조르실산, 프로토카테츄산, 겐티스산, 피페로닐산, 3-메톡시살리실산, 4-메톡시살리실산, 5-메톡시살리실산, 6-메톡시살리실산, 3-히드록시-2-메톡시벤조산, 4-히드록시-2-메톡시벤조산, 5-히드록시-2-메톡시벤조산, 바닐산, 이소바닐산, 5-히드록시-3-메톡시벤조산, 2,3-디메톡시벤조산, 2,4-디메톡시벤조산, 2,5-디메톡시벤조산, 2,6-디메톡시벤조산, 베라트르산(3,4-디메톡시벤조산), 3,5-디메톡시벤조산, 갈산, 2,3,4-트리히드록시벤조산, 2,3,6-트리히드록시벤조산, 2,4,5-트리히드록시벤조산, 3-O-메틸갈산(3-OMGA), 4-O-메틸갈산(4-OMGA), 3,4-O-디메틸갈산, 시링산, 3,4,5-트리메톡시벤조산, 또는 이의 유도체를 포함한다.
적당한 아미노벤조산(아미노벤조에이트)는 도 2에 나타내며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 안트라닐산, 3-아미노벤조산, 4,5-디메틸안트라닐산, N-메틸안트라닐산, N-아세틸안트라닐산, 페남산(예컨대, 톨페남산, 메페남산, 플루페남산), 2,4-디아미노벤조산(2,4-DABA), 2-아세틸아미노-4-아미노벤조산, 4-아세틸아미노-2-아미노벤조산, 2,4-디아세틸아미노벤조산, 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원 기술의 실행에 사용될 수 있는 적당한 아미노히드록시벤조산의 예는 도 3에 나타낸다. 이들은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 4-아미노살리실산, 3-히드록시안트라닐산, 또는 3-메톡시안트라닐산을 포함한다.
헤테로아릴 카르복실산의 적당한 예는 제한함이 없이, 피리딘 유도체를 포함하며, 이들 중 일부는 니코티네이트 및 트립토판 대사에서 중요한 역할을 한다. 이들 화합물에서, 페닐 고리의 하나의 탄소는 질소 원자로 대체된다. 카르복실기 이외에, 이러한 화합물의 세트는 3개 이하의 추가의 치환기, 바람직하게는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 히드록실기를 가질 수 있다.
적당한 헤테로아릴 카르복실산의 예를 도 4에 나타내며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니코틴산(니아신), 이소니코틴산, 피콜린산, 3-히드록시피콜린산, 6-히드록시니코틴산, 시트라진산, 2,6-디히드록시니코틴산, 키누렌산, 크산투렌산, 6-히드록시키누렌산, 8-메톡시키누렌산, 7,8-디히드록시키누렌산, 7,8-디히드로-7,8-디히드록시키누렌산, 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되고 청구된 기술의 조성물은 적어도 하나의 벤조산 또는 벤조산 유도체, 이의 염 또는 이의 조합에 콘쥬게이트된 적어도 하나의 옥시코돈을 포함하는 벤조에이트 콘쥬게이트를 포함할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 벤조에이트는 다수의 벤조산 유사체, 히드록실 또는 아미노 기를 갖는 벤조에이트 유도체 또는 양자의 조합을 포함할 수 있다. 히드록실 및 아미노 작용기는 이들의 유리 형태로 존재할 수 있거나 또는 다른 화학 모이어티, 바람직하게는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메틸 또는 아세틸기로 캡핑되어 존재할 수 있다. 페닐 고리는 추가의 치환기를 가질 수 있지만, 치환기의 총수는 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하일 수 있다.
일부 실시양태에서, 아릴 카르복실산의 카르복시기는 방향족 고리에 직접 결합될 수 있다. 본원 기술은 탄소만 있는 아릴기 및 헤테로원자가 있는 아릴기(헤테로아릴) 양자를 포함한다. 카르복실 작용기에 직접 연결된 아릴 또는 헤테로아릴기는 6-원 고리일 수 있으며 헤테로원자를 함유하지 않거나 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 추가의 치환 또는 비치환된 방향족 또는 지방족 고리는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 융합될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 아릴 카르복실산은 오로지 하나의 유리 카르복실산기를 가질 수 있고, 6-원 고리 상의 페닐 치환기의 총수는 4개 이하, 예를 들어 4개, 3개, 2개 또는 1개이어야 한다.
본원 기술의 여전히 추가의 실시양태에서, 옥시코돈에 연결된 개별 아릴 카르복실산에 따라, 옥시코돈의 콘쥬게이트는 중성, 유리 산, 유리 염기, 또는 다양한 약제학적으로 허용 가능한 음이온 또는 양이온 염 형태 또는 양 및 음의 성분 간에 임의의 비를 갖는 염 혼합물을 가질 수 있다. 이들 염 형태는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 아세테이트, l-아스파르테이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, d-캄실레이트, l-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로클로라이드/클로라이드, d-락테이트, l-락테이트, d,l-락테이트, d,l-말레이트, l-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 비술페이트, d-타르트레이트, l-타르트레이트, d,l-타르트레이트, 메소-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, d-글루쿠로네이트, 하이벤제이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 메틸술페이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트, 아세투레이트, 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카르보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 시피오네이트, 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸 술페이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트(뮤케이트), 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루타메이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트(에난테이트), 히드록시벤조에이트, 히푸레이트, 페닐프로피오네이트, 요오다이드, 지나포에이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 살리실술페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트, 운데실레네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜리네이트, 리시늄, 암모늄, 트로메타민, 또는 이의 유도체.
본원 기술의 일부 실시양태는 카르복실산기가 아릴 모이어티로부터 하나의 탄소에 의해 분리된 옥시코돈에 콘쥬게이트된 아릴카르복실산을 제공한다. 이러한 범주의 아릴 카르복실산은 제한함이 없이 분지된 페닐프로피온산(즉, 2-메틸-2-페닐아세테이트) 또는 페닐아세테이트의 다른 유도체를 포함할 수 있다. 이들 화합물의 예는 특정 유형의 NSAIDs(비스테로이드성 항염증제), 예컨대 프로펜, 또는 티로신 대사 산물이다.
본원 기술의 실행에 사용하기 위한 페닐아세테이트의 예를 도 5에 나타내며, 제한함이 없이, 페닐아세트산(히드라트로프산), 2-히드록시페닐아세트산, 3-히드록시페닐아세트산, 4-히드록시페닐아세트산, 호모프로토카테츄산, 호모겐티스산, 2,6-디히드록시페닐아세트산, 호모바닐산, 호모이소바닐산, 호모베라트르산, 아트로프산, d,l-트로프산, 디클로페낙, d,l-만델산, 3,4-디히드록시-d,l-만델산, 바닐릴-d,l-만델산, 이소바닐릴-d,l-만델산, 이부프로펜, 페노프로펜, 카르프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 또는 나프록센을 포함한다.
본원 기술의 일부 실시양태는 카르복실산기가 아릴 모이어티로부터 2개의 탄소에 의해 분리된, 옥시코돈에 콘쥬게이트된 아릴카르복실산을 제공한다. 이러한 범주의 아릴 카르복실산은, 제한함이 없이 페닐프로피온산 및 이의 치환된 유도체 및 신남산의 유사체를 포함한다. 이들 화합물은 천연 생성물 또는 대사 산물(예컨대, 페닐알라닌 대사)의 형태로 사실상 풍부하다.
페닐프로피온산은 카르복실 작용기와 페닐 고리 사이에 에틸렌기를 갖는다. 알킬 사슬 및 아릴 모이어티 양자는, 예를 들어, 히드록실기와 같은 치환기를 가질 수 있다. 이러한 부류의 일부 화합물은 페닐알라닌 대사에서 찾을 수 있다.
본원 기술의 실행에 사용될 수 있는 페닐프로피온산의 예를 도 6에 나타내며, 제한함이 없이 페닐프로피온산, 멜릴로트산, 3-히드록시페닐프로판산, 4-히드록시페닐프로판산, 2,3-디히드록시페닐프로판산, d,l-페닐락트산, o,m,p-히드록시-d,l-페닐락트산, 페닐피루브산, 또는 이의 유도체를 포함한다.
신남산(3-페닐아크릴산)은 페닐프로피온산의 불포화 유사체이다. 신나메이트는 cis(Z) 및 trans(E)의 두 가지 이성질체 형태로 발생한다. 본 발명의 이성질체는 제한되는 것은 아니지만 trans 배열이 바람직하다. 페닐프로피온산과 유사하게, 신남산의 유도체는 분자의 알케닐 또는 아릴 모이어티 상에 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 히드록실 및 메톡시기이다. 특정 신나메이트는 페닐알라닌 대사에서 중요한 역할을 한다.
본원 기술의 실행에 사용될 수 있는 신나메이트의 예를 도 7에 나타내며, 제한함이 없이 신남산, o,m,p-쿠마르산, 2,3-디히드록시신남산, 2,6-디히드록시신남산, 카페산, 페룰산, 이소페룰산, 5-히드록시페룰산, 시나프산, 2-히드록시-3-페닐프로펜산, 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원 기술의 일부 실시양태는 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 이의 유도체, 이의 염, 또는 이의 조합에 공유 결합된 옥시코돈을 갖는 적어도 하나의 조성물을 제공한다. 적어도 하나의 NSAID는 옥시코돈의 C-6 엔올 호변이성체, 옥시코돈의 C-14 히드록실기 중 어느 하나에 공유 결합되거나, 또는 독립적으로 선택된 아릴 카르복실산은 옥시코돈의 C-6 및 C-14 히드록실기 양자에 결합된다. NSAID는, 예를 들어, 아스피린, 디플루시날, 또는 살리실레이트와 같은 살리실레이트일 수 있다(예컨대, 도 8 참조). NSAID는 또한, 예를 들어, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 록소프로펜, 또는 이의 유도체와 같은 프로프리오네이트일 수 있다(예컨대, 도 9 참조). NSAID는 또한, 예를 들어, 인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 디클로페낙, 또는 이의 유도체와 같은 아세테이트일 수 있다(예컨대, 도 10 참조). NSAID는 예를 들어, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 또는 이의 유도체와 같은 옥시캄일 수 있다(예컨대, 도 11 참조). NSAID는 또한 예를 들어, 메페남산, 메클로페남산, 또는 플루페남산, 톨페남산, 또는 이의 유도체와 같은 페나메이트일 수 있다(예컨대, 도 12 참조). NSAID는 또한 예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 또는 이의 유도체와 같은 선택적 COX-2 억제제일 수 있다(예컨대, 도 13 참조).
본원 기술의 일부 실시양태는 의도된 경로를 통해 투여될 때 효소적으로 또는 화학적으로 중 어느 하나로 생체 내에서 분해되어 활성 옥시코돈 및 각각의 아릴 카르복실산 또는 이의 대사 산물을 방출하는 옥시코돈의 적어도 하나의 콘쥬게이트를 제공한다. 본원 기술의 콘쥬게이트에 사용된 아릴 카르복실산은 바람직하게는 주어진 투약 레벨에서 무독성이며, 바람직하게는 천연, 합성, 또는 양자를 포함하는, 공지 약물, 천연 생성물, 대사 산물, 또는 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 인정된(Generally Recognized As Safe)) 화합물(예컨대, 보존제, 염료, 향미제 등) 또는 이의 비독성 모방체이다.
본원 기술의 화합물, 콘쥬게이트, 생성물, 전구 약물, 조성물 및 방법은 예를 들어, 과다복용에 대한 잠재성 감소, 남용 또는 중독에 대한 잠재성 감소 및/또는 부작용 프로파일 또는 차선의 방출 프로파일에 관하여 옥시코돈의 특성 개선을 제공한다. 하기 이론으로 제한하고자 함이 없이, 콘쥬게이트, 화합물, 조성물, 생성물 및/또는 전구 약물이 콘쥬게이트로부터 방출되는 옥시코돈의 능력을 제한하는 점막 또는 순환에서 효소에 노출되는 것과는 반대로 장 및 1차 통과 대사에서 효소에 노출되는, 설명되고 청구된 콘쥬게이트, 화합물, 조성물, 전구 약물 및/또는 생성물은 경구 투여시 상이한 효소 및/또는 대사 경로에 노출되기 때문에, 본원에서 설명되고 청구된 기술은 비강 내 및 정맥 내 경로를 통해 남용 방지를 제공하는 것으로 믿어진다. 그러므로 본원 기술의 전구 약물, 생성물, 조성물, 화합물, 및/또는 콘쥬게이트에 의해 방출된 활성 옥시코돈에서 제공되는 "흥분감(rush)" 또는 "황홀감(high)"을 제한하고 대체 투여 경로의 효능을 제한함으로써 남용 방지 및/또는 남용 저지가 제공된다.
본원 기술의 조성물은 주사 또는 비강 내 투여 경로를 통해 투여될 때 바람직하게는 약리 활성이 없거나 또는 실질적으로 감소된다. 그러나 이들은 경구적으로 생체 이용 가능한 것으로 남는다. 또한, 임의의 특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 본원 기술의 조성물의 생체 이용률은 경구 투여 후 화학적 결합(즉, 공유 결합)의 가수 분해의 결과 일 수 있다. 본원 기술의 적어도 하나의 실시 양태에서, 옥시코돈의 방출은 본원 기술의 조성물, 화합물, 콘쥬게이트, 생성물 또는 전구 약물이 예를 들어 비경구 경로에 의해 전달될 때 지연, 감소 또는 예방된다.
예를 들어, 적어도 하나의 실시양태에서, 본원 기술의 조성물은 정제, 캡슐 또는 다른 경구 제형의 파쇄 후 그의 효능 및 남용 방지 및/또는 저지를 유지한다. 대조적으로, 옥시코돈의 비-콘쥬게이트된(또는 "비콘쥬게이트된(unconjugated)") 제제로부터, 옥시코돈을 파쇄 후 주사 또는 코로 흡입하여 사용될 파쇄된 정제의 내용물을 즉시 방출하도록 하여 결국, 중독자가 추구하는 "흥분감" 효과를 일으킨다.
본원 기술의 다른 실시양태에서, 옥시코돈의 콘쥬게이트는 동물 또는 인간 환자에게 경구로 제공될 수 있으며, 투여시 신체에서 가수 분해됨으로써 활성 옥시코돈을 방출할 수 있다. 임의의 특정 이론으로 구속됨이 없이, 아릴 카르복실산은 천연 발생 대사 산물 또는 그의 모방체 또는 약제학적 활성 화합물이기 때문에, 이들 콘쥬게이트는 생리학적 시스템에 의해 용이하게 인식될 수 있어 옥시코돈의 가수 분해 및 방출을 초래한다고 믿어진다. 콘쥬게이트 자체는 콘쥬게이트로서의 약리 활성이 없거나 또는 제한적이며 결과적으로 모체 약물(parent drug)과는 상이한 대사 경로를 따를 수 있다.
본원 기술의 일부 실시양태에서, 옥시코돈에 콘쥬게이트하는 적당한 아릴 카르복실산("리간드")의 선택은 전신 순환으로 옥시코돈의 방출을 결정하고, 심지어 콘쥬게이트가 경구 이외의 경로를 통해 투여되는 경우에도 제어될 수 있다. 한 실시양태에서, 변형된 옥시코돈은 경구 투여될 때 유리 또는 비변형된 옥시코돈과 유사한 옥시코돈을 방출할 것이다. 또 다른 실시 양태에서, 콘쥬게이트된 옥시코돈은 경구 투여할 때 제어, 연장 또는 지속 형태 또는 방식으로 옥시코돈을 방출한다. 추가의 실시양태에서, 이러한 제어/지속/연장 방출은 모체 약물의 특정 부작용을 경감하고 안전성 프로파일, 또는 남용 프로파일, 또는 양자를 향상시킬 수 있다. 이들 부작용은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 불안, 타박상, 변비, 식욕 감소, 호흡 곤란, 현기증, 졸음, 건조한 인후, 입안 건조, 기면, 경면, 소양감, 설사, 두통, 구역, 위경련, 위통증, 복통, 소화불량, 위염, 오한, 발열, 식욕부진, 단일수축, 비정상적인 꿈, 착란, 불쾌감, 다행감, 불면증, 신경질, 생각 이상, 호흡 장애, 딸꾹질, 발진, 저혈압, 림프절병증, 이명, 비정상 시력, 연하곤란, 트림, 고창, 위장 장애, 식욕 증가, 구내염, 금단 증상, 발작, 부종, 말초 부종, 갈증, 권태, 흉통, 안면 부종, ST 우울증, 탈수, 실신, 편두통, 비정상적인 보행, 기억 상실, 운동과잉증, 감각저하증, 근긴장저하증, 감각 이상, 언어 장애, 혼미, 떨림, 어지럼증, 미각 도착증, 우울증, 초조, 이인증, 정서적 가변성, 환각, 배뇨 장애, 혈뇨, 다뇨증, 요폐, 발기 부전, 기침 증가, 음성 변경, 건성 피부, 박탈 피부염, 남용, 중독, 무월경, 담즙 정체, 사망, 치아우식, 간 효소 증가, 통각 과민증, 성선 기능 저하증, 저나트륨혈증, 장폐색증, 근육 긴장항진증, 과다복용, 심계항진, 부적절한 항이뇨 호르몬 분비의 증상, 두드러기, 아나필락시스, 또는 구토를 포함할 수 있다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 콘쥬게이트된 옥시코돈은 선택적으로 옥시코돈이 옥시모르폰으로 대사되도록 허용할 것이다. 일부 실시양태에서, 이들 콘쥬게이트는 여전히 남용 방지 또는 저지 방식으로 및 모체 약물 또는 이의 대사 산물의 부작용 감소 또는 예방의 추가 잠재성과 함께 중등도 내지 중증의 통증 완화와 같은 통증 완화를 위해 사용될 수 있다.
옥시코돈 및 기타 오피오이드는 또한 중독성이 높고 남용되기 쉽다. 오피오이드의 기분전환 약물 남용은 일반적인 문제이며, 보통 다행감("흥분감" 또는 "황홀감")을 달성하기 위한 목적으로 복용되는 경구 용량으로 시작한다. 약물 남용자는 시간이 지남에 따라 더 강력한 "황홀감"을 달성하거나 또는 높아진 오피오이드 내성을 보완하기 위해 경구 투여량을 종종 증가시킨다. 이러한 행위는 단계적으로 확대될 수 있으며 비강 내("코로 흡입") 및 정맥 내("슈팅")와 같은 다른 투여 경로의 탐색을 초래한다.
본원 기술의 일부 실시양태에서, 적당한 아릴 카르복실산 리간드로 콘쥬게이트된 옥시코돈은 잠재적인 약물 남용자가 추구하는 경구 투여 후 혈장 농도의 신속한 스파이크를 초래하지 않는다. 다른 실시양태에서, 이들 콘쥬게이트로부터 방출된 옥시코돈은 비콘쥬게이트된 옥시코돈보다 지연된 Tmax 및 가능하게는 더 낮은 Cmax를 갖는다. 임의의 특정 이론으로 구속됨이 없이, 본원 기술의 콘쥬게이트는 경구 또는 다른 비경구 경로로 복용될 때, 심지어 더 높은 용량으로 복용될 때 조차도 "흥분감"의 느낌을 제공하진 않지만, 여전히 초기에 통증 완화를 제공 및/또는 유지하는 것으로 믿어진다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원 기술의 적절한 리간드로 콘쥬게이트된 옥시코돈은 비경구 경로를 통해 투여될 때 효율적으로 가수 분해되지 않는다. 결과적으로, 이들 콘쥬게이트는 이들 동일한 경로를 통해 투여된 유리 옥시코돈과 비교시 주사되거나 또는 코로 흡입될 때 방출된 옥시코돈의 높은 혈장 또는 혈액 농도를 생성하지 않는다.
추가의 실시양태에서, 본원 기술의 콘쥬게이트는, 이들이 공유 결합된 옥시코돈으로 구성되기 때문에, 예를 들어 고체 제형을 분쇄 또는 파쇄하여 다양한 방법에 의해 콘쥬게이트된 옥시코돈으로부터 옥시코돈 오피오이드를 방출시키도록 물리적으로 처리될 수 없다. 더욱이, 본원 기술의 콘쥬게이트는 잠재적인 약물 남용자가 예를 들어 콘쥬게이트의 비등 또는 산성 또는 염기성 용액 처리에 의해 분자의 활성 부분을 "추출"에 적용할 수 있는 조건하에서 화학적 가수 분해에 대한 내성을 나타낸다. 이러한 내성은 옥시코돈의 기존 제형 및 제품에 비해 유의한 이점을 제공한다.
본원 기술의 조성물, 화합물, 콘쥬게이트 및 전구 약물은 경구 제형일 수 있다. 이들 제형은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 정제, 캡슐, 당의정, 트로키, 로젠지, 분말, 현탁액, 시럽, 용액, 또는 구강 용해 박필름(oral thin film)(OTF) 제형을 포함한다. 바람직한 경구 투여 형태는 캡슐, 정제, 용액 및 OTF 제형이다.
고체 제형은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 유형의 부형제를 포함할 수 있다: 항부착제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 향미제, 염료, 색소, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미제, 이의 유도체, 또는 이의 조합.
본원 기술의 경구 제제는 또한 수성 액체 또는 비 수성 액체로 용액 또는 현탁액 내에 포함될 수 있다. 제제는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션과 같은 에멀션일 수 있다. 오일은 정제된 및 멸균된 액체를 제조된 장내 제제에 첨가하고, 그 후 예를 들어 삼킬 수 없는 환자의 공급 튜브에 넣어서 투여될 수 있다.
연질 겔 또는 연질 젤라틴 캡슐은 예를 들어 적절한 비히클(식물성 오일이 일반적으로 사용됨)에 제제를 분산시켜 고점도 혼합물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 이 혼합물은 그 후 연질 겔 산업에 종사하는 사람들에게 공지된 기술 및 기계를 사용하여 젤라틴 기재 필름으로 캡슐화된다. 이와 같이 형성된 개별 단위는 그 후 인간 또는 동물 환자에게 투여하기 위한 최종 제품으로서 일정한 중량으로 건조된다.
저작 가능한 정제는 예를 들어, 본원 기술의 화합물, 조성물, 콘쥬게이트, 전구 약물 또는 제제를 삼키는 것보다 차라리 저작하는 경향이 있는 비교적 부드럽고 향이 나는 정제 제형을 형성하도록 고안된 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 통상의 정제 기계 및 절차, 예를 들어 직접 압축 및 과립화, 즉, 또는 압축 이전의 슬러깅(slugging)이 이용될 수 있다. 저작 가능한 제형이 제약 산업에서 매우 일반적인 제형이기 때문에 약제학적 고체 제형 제조에 관련된 이들 개인은 사용된 공정 및 기계에 정통하다.
필름 코팅된 정제는, 예를 들어, 본원 기술의 화합물, 콘쥬게이트, 조성물, 전구 약물 또는 제제를 함유하는 정제 상에 인접 필름 층을 증착시키는 회전 팬 코팅 방법 또는 에어 서스펜션 방법과 같은 기술을 사용하여 정제를 코팅함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어 압축된 정제는 붕해 성질에 결합 성질을 부가하고자 한 부형제와 제제를 혼합함으로 써 제조될 수 있다. 혼합물은 직접 압축되거나 또는 과립화되고 그 후 약제 배합 산업에 종사하는 사람들에게 공지된 방법 및 기계를 사용하여 압축된다. 결과의 압축된 정제 투약 단위는 그 후 시장의 요구에 따라, 예를 들어, 단위 투약, 롤, 벌크 병, 블리스터 팩 등으로 포장된다.
또한, 본원 기술은 광범위한 범위의 물질로부터 제조될 수 있는 생물학적으로 허용 가능한 담체의 사용을 고려한다. 제한함이 없이, 이러한 물질은 특정 의약 조성물을 제조하기 위해 희석제, 결합제 및 접착제, 윤활제, 가소제, 붕해제, 착색제, 벌킹 물질, 향미제, 감미제 및 기타 물질, 예컨대 완충제 및 흡착제를 포함한다.
결합제는 다양한 범위의 물질 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 또는 기타 적당한 셀룰로오스 유도체, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 약제학적 유약, 검, 밀크 유도체, 예컨대 유장, 전분, 및 유도체, 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 종래의 결합제로부터 선택될 수 있다. 예시적인 비제한적인 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알콜, 메틸렌 클로라이드 또는 이의 혼합물 및 조합물이다. 예시적인 비 제한적인 벌킹 물질은 당, 락토오스, 젤라틴, 전분, 이산화 규소 및 이의 유도체를 포함한다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 본원 기술의 제제는 다른 적당한 약제, 그 중에서도 예컨대 향미제, 보존제 및 산화 방지제를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 산화 방지제는 바람직하게는 식품 허용 가능하며, 예를 들어, 비타민 E, 카로틴, BHT 또는 다른 산화 방지제 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
혼합에 의해 본원 기술의 조성물, 화합물, 콘쥬게이트, 제제 및/또는 전구 약물에 포함될 수 있는 다른 화합물은, 예를 들어, 의학적 비활성 성분, 예컨대 정제 또는 캡슐을 위한 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 전분 또는 인산칼슘과 같은 고체 및 액체 희석제, 연질 캡슐을 위한 올리브 오일 또는 에틸 올레에이트 및 현탁액 또는 에멀션을 위한 물 또는 식물성 오일; 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 콜로이드 점토와 같은 겔화제; 트라가칸트 검 또는 알긴산 나트륨과 같은 증점제, 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제; 포화제 혼합물; 염료; 감미제; 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴술페이트와 같은 습윤제; 또는 보습제, 보존제, 완충제 및 산화 방지제와 같은 기타 치료적으로 허용 가능한 부성분이며, 이들은 이러한 제제를 위한 공지의 첨가제이다.
본원 기술의 다양한 실시 양태의 경구 투여를 위해, 미분쇄, 희석, 분산 및/또는 계면 활성제를 함유하는 미세 분말 또는 과립은 물약, 물 또는 시럽 중에, 건조 상태로 캡슐 또는 사셰 중에, 현탁화제가 포함될 수 있는 비 수성 현탁액 중에, 또는 물 또는 시럽 중의 현탁액 내에 존재할 수 있다. 바람직한 경우, 향미제, 보존제, 현탁제, 증점제 또는 에멀션화제도 또한 포함될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 시럽, 에멀션 또는 현탁액 일 수 있다. 시럽은 담체로서 예를 들어 사카로오스 또는 글리세롤 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨과의 사카로오스를 함유할 수 있다. 특히, 당뇨병 환자를 위한 시럽은 담체로서, 오로지 제품, 예를 들어 글루코오스로 대사되지 않거나 또는 아주 소량만이 글루코오스로 대사되는 소르비톨을 함유할 수 있다. 현탁액 및 에멀션은 담체, 예를 들어 천연 검, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 폴리비닐 알콜 또는 이의 유도체 또는 조합을 함유할 수 있다.
본원 기술의 옥시코돈 제제는 예를 들어, 의도된 지시 또는 오프-라벨 사용/적용에 따라 옥시코돈 및 하나 이상의 다른 비 마약 활성 성분의 조합 요법일 수 있다. 이들 활성 약제의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아세트아미노펜, 페닐프로판올아민, 호마트로핀, 이부프로펜, 아스피린, 페니라민, 클로르페니라민, 페닐에프린, 슈도에페드린, 피릴라민, 구아이페네신, 및 이의 유도체 및 조합을 포함한다. 본원 기술의 콘쥬게이트된 옥시코돈은 그중에서도, 이들 또는 다른 활성 물질중의 하나 또는 조합과 함께, 또는 임의의 다른 활성제가 없는 독립형 활성 성분으로서 배합될 수 있다.
본원 기술의 콘쥬게이트, 화합물, 조성물, 제제, 및/또는 전구 약물은 환자의 오피오이드 수용체에 오피오이드를 결합 또는 결합 억제시킴에 의해 요구 또는 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 환자(인간 또는 동물)를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 치료는 본원 기술에서 설명된 바와 같은 옥시코돈의 적어도 하나의 콘쥬게이트, 화합물, 조성물, 전구 약물 또는 제제의 치료적 유효량을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 콘쥬게이트는 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때, 시간이 지남에 따라 더 느린 방출 속도 및 AUC를 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원 기술의 적어도 하나의 콘쥬게이트, 화합물, 조성물, 전구 약물 또는 제제는 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 경구 PK 프로파일에서 더 적은 가변성을 나타낼 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원 기술의 적어도 하나의 옥시코돈 콘쥬게이트, 화합물, 조성물, 전구 약물, 또는 제제는 비콘쥬게이트된 옥시코돈의 몰 당량과 비교할 때 치료적으로 등가의 AUC(곡선 아래 면적)를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다. 추가의 실시양태에서, 본원 기술의 옥시코돈 콘쥬게이트, 조성물, 화합물, 제제, 또는 전구 약물은 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 치료적으로 등가의 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공되지만 혈장에서 더 낮은 Cmax(최고 농도)를 갖거나 또는 동등한 혈장 농도 Cmax를 제공하지 않는다. 일부 양상에서, 본원 기술의 콘쥬게이트, 조성물, 화합물, 제제, 또는 전구 약물은 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 치료적으로 동등한 Cmax를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다.
본원 기술의 전구 약물 또는 조성물로 치료될 수 있는 적당한 질환, 장애 또는 병태는 그중에서도, 마약 중독 또는 약물 중독 및/또는 급성 또는 만성 통증이다.
본원 기술의 전구 약물, 조성물, 화합물, 콘쥬게이트, 또는 제제는 제한함이 없이 경구 제형으로 제조될 수 있다. 이들 제형은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 정제, 캡슐, 당의정, 트로키, 로젠지, 분말, 현탁액, 시럽, 용액 또는 구강 용해 박필름(OTF)을 포함한다. 경구 투여 형태의 예는 캡슐, 정제, 용액 및 OTF이다. 고체 제형은 하기 유형의 부형제를 포함할 수 있다: 항부착제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 향미제 및 색소, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제 및 감미제. 현재 승인된 옥시코돈의 제제는 정제, 캡슐, 변형된 방출 캡슐, 연장 방출 정제, 제어 방출 캡슐, 좌제, 주사용 분말, 경구용 액체, 코푸 시럽 및 주사제이다.
본원 기술의 콘쥬게이트에 대한 투여량은 이의 분자량 및 전체 콘쥬게이트의 일부로서의 옥시코돈의 각각의 중량 퍼센트에 의존하고, 따라서 유리 옥시코돈의 투여량보다 더 높을 수 있다. 옥시코돈 히드로클로라이드를 기준으로 한 경구 투여량 강도는 즉시 방출 제제의 경우 약 2.5 mg 내지 약 30 mg 범위이고, 연장 방출 제제의 경우 약 10 mg 내지 약 80 mg 범위이다. 용량은 유해 효과을 최소화하면서 적절한 진통 효과를 위해 적정되어야 한다. 일부 예시 용량으로는 제한함이 없이 2.5, 4.8355, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80mg을 포함한다. 본원 기술의 콘쥬게이트의 투여량은 이의 분자량 및 전체 콘쥬게이트의 일부로서의 옥시코돈의 각각의 중량 퍼센트에 따라 더 높을 수 있다. 옥시코돈 히드로클로라이드로부터 옥시코돈 전구약물로의 용량 전환은 하기 식을 사용하여 수행될 수 있다:
Figure 112017060473147-pct00009
OC = 옥시코돈
HCl = 히드로클로라이드
MW = 분자량
fBA = 비변형된 옥시코돈과 본 발명의 전구 약물 또는 콘쥬게이트 간의 생체 이용률의 차이를 설명하는 보정 인자.
본원 기술의 콘쥬게이트된 옥시코돈의 적당한 예시적인 투여량은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 약 0.5　mg 이상, 대안적으로 약 2.5　mg 이상, 대안적으로 약 5.0　mg 이상, 대안적으로 약 7.5　mg 이상, 대안적으로 약 10　mg 이상, 대안적으로 약 20　mg 이상, 대안적으로 약 30　mg 이상, 대안적으로 약 40　mg 이상, 대안적으로 약 50　mg 이상, 대안적으로 약 60　mg 이상, 대안적으로 약 70　mg 이상, 대안적으로 약 80　mg 이상, 대안적으로 약 90　mg 이상, 대안적으로 약 100　mg 이상을 포함하는 제제를 포함하며, 및 임의의 이의 추가 증분 예를 들어 0.1, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.75, 0.8, 0.9 또는 1.0mg 및 이들의 배수 인자(예컨대, x2, x2.5, x5, x10, x100, 등)를 포함한다. 본원 기술은 또한 옥시코돈의 현재 승인된 제제를 포함하는 투약 제제를 포함하며, 투여량은 옥시코돈 히드로클로라이드의 양에 의해 결정된 상기 언급된 식을 사용하여 계산될 수 있다. 본원 기술은 단일 요법으로 또는 다른 활성 의약 성분과의 조합 요법으로 조제된 제형을 제공한다.
본원 기술의 NSAID의 유도체와의 옥시코돈의 콘쥬게이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 유리 옥시코돈과 비교했을 때 옥시코돈의 혈장 농도의 환자 가변성 감소, 약물 남용 잠재성 감소, 방출된 옥시코돈의 완전한 투약을 초래하는 화학적 또는 물리적 처리의 위험 감소, 아릴 카르복실산 또는 이의 유도체에 공유 결합을 통한 제형 개선, 옥시코돈의 대사 증가 또는 감소 및/또는 약물 남용 이외의 부작용 감소를 포함하는 다수의 이점을 갖는다.
오피오이드 진통제의 부작용은 위장관에 존재하는 mu(μ) 수용체에 결합하는 오피오이드에 의해 유발되는 위장 기능 장애를 포함한다. 위 내에서의 부작용은 염산 분비의 감소, 위 운동성 감소, 이에 따라 예를 들어, 식도 역류를 초래할 수 있는 위 내용 배출 시간 연장을 포함할 수 있다. 십이지장을 통한 위 내용물의 통과는 12시간 만큼 지연될 수 있으며, 경구 투여된 약물의 흡수가 지체된다. 소장에서 오피오이드 진통제는 담즙, 췌장 및 장 분비를 감소시키고 소장에서 음식의 소화를 지연시킨다. 결장에서의 추진 연동파는 오피오이드 투여 후에 감소되거나 폐지되고, 긴장(tone)은 연축 시점까지 증가된다. 결과의 배변 내용물의 통과 지연은 대변의 상당한 건조를 초래하며, 결과적으로, 결장을 통한 이들의 진행을 지체시킨다. 약물의 중추 작용으로 인한 배변 반사에서 정상적인 감각 자극에 대한 부주의와 결합된 이들 작용은 오피오이드 유발성 변비 또는 "OIC"에 기인한다.
옥시코돈은 중등도 내지 중증 통증의 치료에 사용된다. 본원 기술의 전구 약물은 통증의 완화를 위해 또는 오피오이드 수용체의 차단이 필요할 수 있는 임의의 상태의 치료를 위해 투여될 수 있다. 본원 기술의 콘쥬게이트는 감소된 또는 억제된 변비 효과를 포함하는 오피오이드 진통제의 부작용 감소를 제공할 수 있다.
본원 기술은 또한 본원 기술의 콘쥬게이트된 옥시코돈의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본원 기술의 합성은 하기 단계를 포함한다: 필요하다면 리간드의 보호 단계; 이미 활성화된 형태가 아니라면, 리간드 카르복실산기의 활성화 단계; 염기의 존재하에 활성화된 리간드를 옥시코돈에 또는 그 반대로 첨가하는 단계; 및 적용 가능하다면, 리간드 보호기의 제거 단계.
아릴 카르복실산이 옥시코돈으로의 커플링을 방해할 수 있는 임의의 부가적인 반응성 작용기를 함유한다면, 우선 하나 이상의 보호기를 결합시키는 것이 필요할 수 있다. 임의의 적당한 보호기는 작용기의 유형 및 반응 조건에 따라 사용될 수 있다. 일부 보호기는 예를 들어 하기이다: 아세틸(Ac), β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), 메톡시메틸 에테르(MOM), p-메톡시벤질 에테르(PMB), 트리메틸실릴 (TMS), tert .-부틸디메틸실릴(TBDPS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐(Moz), tert.-부틸옥시카르보닐(Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(MPM), 토실(Ts). 카르보닐 작용기로부터 아세탈 또는 케탈의 일시적인 형상도 또한 적절할 수 있다.
리간드의 카르복실산기는 옥시코돈과의 반응을 위해 및 상당한 양의 콘쥬게이트를 생성하기 위해 활성화되어야 한다. 이 활성화는 당업자에게 공지된 다양한 커플링제에 의해 다수의 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 커플링제의 예는 하기이다: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDCI), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 또는 다른 카르보디이미드; (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 다른 포스포늄 기재 시약; O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-숙신이미딜)우로늄 테트라플루오로보레이트(TSTU) 또는 다른 아미늄 기재 시약. 아릴 카르복실산은 또한 적당한 아실 할라이드, 아실 아지드 또는 혼합 무수물로 전환될 수 있다.
염기는 옥시코돈의 아릴 카르복실산 콘쥬게이트의 합성 도식의 임의의 단계에서 요구될 수 있다. 적당한 염기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 4-메틸모르폴린(NMM), 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), N,N-디이소프로필에틸아민, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 임의의 알칼리 금속 tert.-부톡시드(예컨대, 칼륨 tert.-부톡시드), 임의의 알칼리 금속 수소화물(예컨대, 수소화나트륨), 임의의 알칼리 금속 알콕시드(예컨대, 나트륨 메톡시드), 트리에틸아민 또는 임의의 다른 3급 아민.
옥시코돈의 아릴 카르복실산 콘쥬게이트의 합성 도식에서 임의의 반응에 사용될 수 있는 적당한 용매는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 아세톤, 아세토니트릴, 부탄올, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 헵탄, 헥산, 메탄올, 메틸 tert.-부틸 에테르(MTBE), 이소프로판올, 이소프로필 아세테이트, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 크실렌 또는 물.
일부 실시양태에서, 전구 약물은 소수성이며 따라서 물에 난용성이다. 이것은 화합물이 물과 혼합될 때 겔과 같은 컨시스턴시 또는 괴상(clumpy) 현탁액을 초래한다. 임의의 이론에 구속됨이 없이, 인간 대상(또는 동물 대상)이 이들을 비강 내("코로흡입") 흡입하려고 할 때 이들 화합물은 또한 응고되거나 또는 괴상이 된다고 믿어진다. 이 특성은 비강 내 남용의 시도를 불쾌한 경험으로 만들뿐만 아니라 전구 약물이 코 점막으로 침투하는 것을 방지할 것이다. 결과로서, 이들 화합물은 이러한 투여 경로에 대하여 비효율적이 된다.
본원 기술은 또한 환자(인간 또는 동물)의 약물 금단 증상 또는 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 키트를 제공한다. 환자는 인간 또는 동물 환자일 수 있다. 적합한 인간 환자는 예를 들어, 소아 환자, 노인(고령) 환자 및 규범 환자를 포함한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 키트는 본원 기술의 적어도 하나의 옥시코돈의 콘쥬게이트를 약제학적 유효량 함유하는 패키지 내의 개별 용량의 특정 양(하기 제시된 예시적인 양을 참조하지만, 당업자에 의해 완전하지 않은 다른 양도 또한 치료될 환자 또는 다루게 될 상태, 질환, 또는 장애에 따라 예상될 수 있음이 이해될 것이다)을 포함한다. 키트는 키트의 사용을 위한 사용설명서를 더 포함할 수 있다. 사용설명서는 용량 당 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 약 50 mg, 약 51 mg, 약 52 mg, 약 53 mg, 약 54 mg, 약 55 mg, 약 56 mg, 약 57 mg, 약 58 mg, 약 59 mg, 약 60 mg, 약 61 mg, 약 62 mg, 약 63 mg, 약 64 mg, 약 65 mg, 약 66 mg, 약 67 mg, 약 68 mg, 약 69 mg, 약 70 mg, 약 71 mg, 약 72 mg, 약 73 mg, 약 74 mg, 약 75 mg, 약 76 mg, 약 77 mg, 약 78 mg, 약 79 mg, 약 80 mg, 약 81 mg, 약 82 mg, 약 83 mg, 약 84 mg, 약 85 mg, 약 86 mg, 약 87 mg, 약 88 mg, 약 89 mg, 약 90 mg, 약 91 mg, 약 91 mg, 약 92 mg, 약 93 mg, 약 94 mg, 약 95 mg, 약 96 mg, 약 97 mg, 약 98 mg, 약 99 mg, 약 100 mg, 약 101 mg, 약 102 mg, 약 103 mg, 약 104 mg, 약 105 mg, 약 106 mg, 약 107 mg, 약 108 mg, 약 109 mg, 약 110 mg, 약 111 mg, 약 112 mg, 약 113 mg, 약 114 mg, 약 115 mg, 약 116 mg, 약 117 mg, 약 118 mg, 약 119 mg, 약 120 mg, 약 121 mg, 약 122 mg, 약 123 mg, 약 124 mg, 약 125 mg, 약 126 mg, 약 127 mg, 약 128 mg, 약 129 mg, 약 130 mg, 약 131 mg, 약 132 mg, 약 133 mg, 약 134 mg, 약 135 mg, 약 136 mg, 약 137 mg, 약 138 mg, 약 139 mg, 약 140 mg, 약 141 mg, 약 142 mg, 약 143 mg, 약 144 mg, 약 145 mg, 약 146 mg, 약 147 mg, 약 148 mg, 약 149 mg, 약 150 mg, 약 151 mg, 약 152 mg, 약 153 mg, 약 154 mg, 약 155 mg, 약 156 mg, 약 157 mg, 약 158 mg, 약 159 mg, 약 160 mg, 약 161 mg, 약 162 mg, 약 163 mg, 약 164 mg, 약 165 mg, 약 166 mg, 약 167 mg, 약 168 mg, 약 169 mg, 약 170 mg, 약 171 mg, 약 172 mg, 약 173 mg, 약 174 mg, 약 175 mg, 약 176 mg, 약 177 mg, 약 178 mg, 약 179 mg, 약 180 mg, 약 181 mg, 약 182 mg, 약 183 mg, 약 184 mg, 약 185 mg, 약 186 mg, 약 187 mg, 약 188 mg, 약 189 mg, 약 190 mg, 약 191 mg, 약 191 mg, 약 192 mg, 약 193 mg, 약 194 mg, 약 195 mg, 약 196 mg, 약 197 mg, 약 198 mg, 약 199 mg, 및 약 200 mg을 포함하는 용량 당 약 2 mg 내지 약 200 mg의 투여량 범위에서 상기 콘쥬게이트의 사용에 관한 것일 수 있다. 개별 용량의 특정 양은 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 70, 약 80, 약 100을 포함하는 약 1 내지 약 100 개별 투여량, 대안적으로 약 1 내지 약 60 개별 투여량, 대안적으로 약 10 내지 약 30 개별 투여량을 함유할 수 있으며, 임의의 이의 추가 증분, 예를 들어, 1, 2, 5, 10 및 이들의 배수 인자(예컨대, x2, x2.5, x5, x10, x100, 등)를 포함한다.
본원에서 설명된 기술 및 그의 이점은 하기 실시예를 참고로 하여 더 잘 이해 될 것이다. 이들 실시예는 본원 기술의 특정 실시 양태를 설명하기 위해 제공된다. 이들 구체적인 실시예를 제공함에 의해, 본원 기술의 범위 및 정신을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에서 설명된 기술의 전체 범위는 이 명세서에 첨부하는 청구범위에 의해 정의된 주제 및 이들 청구범위의 임의의 변경, 변형 또는 등가물을 포함하는 것임을 당업자는 이해할 것이다.
실시예
실시예 1: 본원 기술의 콘쥬게이트된 옥시코돈의 경구 PK 프로파일
경구 PK 곡선은 본원 기술의 다수의 전구 약물 콘쥬게이트에 대하여 결정하였다. 쥐에게 유리 염기 옥시코돈 2 ㎎/㎏과 동등한 콘쥬게이트의 양을 경구 투여하고, 방출된 옥시코돈의 혈장 농도를 LC-MS/MS에 의해 시간이 지남에 따라 측정하였다. 결과를 하기 표 1, 표 2 및 표 3에 표로 만들었다:
Figure 112017060473147-pct00010
옥시코돈 히드로클로라이드와 이부프로펜-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 14에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드와 신나메이트-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 15에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드와 4-MeO-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 16에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드와 페노프로펜-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 17에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드와 케토프로펜-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 18에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드와 톨페나메이트-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 19에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드와 4-OH-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 24에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드와 4-아미노-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 36에 나타낸다.
다른 실험에서, 쥐에게 유리 염기 옥시코돈 2 ㎎/㎏과 동등한 콘쥬게이트의 양을 경구 투여하고, 옥시모르폰의 혈장 농도를 LC-MS/MS에 의해 시간이 지남에 따라 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 표로 만들었다:
Figure 112017060473147-pct00011
옥시코돈 히드로클로라이드 및 이부프로펜-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 25에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 신나메이트-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 26에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 4-MeO-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 27에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 페노프로펜-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 28에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 케토프로펜-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 29에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 톨페나메이트-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 30에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 4-OH-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 31에 나타낸다.
3-아미노-Bz-OC 및 OC 히드로클로라이드에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 경구 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 37에 나타낸다.
실시예 2: 본원 기술의 콘쥬게이트된 옥시코돈의 비강 내 PK 프로파일
비강 내 PK 곡선은 본원 기술의 다수의 전구 약물 콘쥬게이트에 대하여 결정하였다. 쥐에게 유리 염기 옥시코돈 2 ㎎/㎏과 동등한 콘쥬게이트의 양을 비강 내 투여하고, 방출된 옥시코돈의 혈장 농도를 LC-MS/MS에 의해 시간이 지남에 따라 측정하였다. 결과를 하기 표 4 및 표 5에 표로 만들었다:
Figure 112017060473147-pct00012
옥시코돈 히드로클로라이드 및 이부프로펜-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 20에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 신나메이트-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 21에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 4-MeO-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 22에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 4-OH-Bz-OC에 의해 생성된 옥시코돈 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 23에 나타낸다.
다른 실험에서, 쥐에게 유리 염기 옥시코돈 2 ㎎/㎏과 동등한 콘쥬게이트의 양을 비강 내 투여하고, 방출된 옥시모르폰의 혈장 농도를 LC-MS/MS에 의해 시간이 지남에 따라 측정하였다. 결과를 하기 표 6에 표로 만들었다:
Figure 112017060473147-pct00013
옥시코돈 히드로클로라이드 및 이부프로펜-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 32에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 신나메이트-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 33에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 4-MeO-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 34에 나타낸다.
옥시코돈 히드로클로라이드 및 4-OH-Bz-OC에 의해 생성된 옥시모르폰 혈장 농도를 비교하는 비강 내 쥐 연구로부터의 PK 프로파일 그래프를 도 35에 나타낸다.
실시예 3: 조작 방지성(TAMPER RESISTANCE)
남용 약물의 효과적인 남용 저지 형태는 또한 화학적 조작을 방지할 수 있다. 본원 기술의 전구 약물은 또한 이러한 특성을 부여한다. 몇 가지 일반적인 조작 시나리오가 사용되었고 방출된 OC의 퍼센트를 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 액체 크로마토그래피로 결정하였다. 표 7에 나타낸 결과는 OC를 거의 또는 전혀 방출하지 않는 예시의 OC 전구 약물에서 매우 높은 정도의 조작 방지성을 나타내었다.
실시예 4: 비교 시험
본원에서 청구된 기술은 활성 약제학적 성분(API)인 옥시코돈이 경구 투여 후에 생체 내에서 방출되도록 요구함으로써 과다복용 또는 남용을 야기하는 잠재성을 감소시키기 위해, 다양한 아릴 카르복실산과 오피오이드, 옥시코돈의 공유 결합을 이용한다. 이들 콘쥬게이트는 안전한 것으로 공지되어있으나, 고도로 남용된 모체 분자의 전구 약물인 것으로 의도된다. 전구 약물의 일반적으로 허용되는 정의를 충족시키기 위해, 콘쥬게이트는 유의한 약리학적 활성을 가질 수 없으며, 생체 내에서 활성 모이어티의 방출 후에만 효과적이 된다.
본원에서 설명된 기술은 전술한 기술에서의 예와 구조적으로 유사하게 나타날 수 있지만 그 특성은 크게 상이하고 자명하지 않은 옥시코돈 콘쥬게이트에 관한 것이다. 이것을 설명하기 위해, 본원에서 청구된 옥시코돈 콘쥬게이트의 일부의 경구 약물동태학적(PK) 프로파일을 히드로코돈, 히드로모르폰 및 옥시모르폰의 구조적으로 유사한 콘쥬게이트에 대하여 플롯한다.
콘쥬게이트로부터 방출된 각각의 오피오이드의 혈장 농도 측정을 등몰 용량(즉 모체 오피오이드의 Cmax를 100 %로 설정)에서 그의 모체 오피오이드의 상응하는 최대 혈장 농도(Cmax)로 정규화하였다. 결과의 PK 곡선은 각각의 모체 오피오이드의 최대 혈장 농도(Cmax)의 퍼센트로서 플롯된 다양한 콘쥬게이트로부터 방출된 오피오이드의 혈장 농도를 나타낸다. 이것은 동일한 카르복실산과 콘쥬게이트된 상이한 오피오이드의 몇몇 콘쥬게이트에 의해 생성된 오피오이드 농도의 비교를 용이하게한다.
예를 들어, 도 38은 옥시코돈의 2가지 벤조산 콘쥬게이트와 유사한 히드로코돈의 콘쥬게이트를 비교한다. 히드로코돈 콘쥬게이트는 그의 모체 오피오이드(히드로코돈 비타르트레이트)와 유사한 방출된 오피오이드 혈장 농도를 생성하였지만, 옥시코돈 콘쥬게이트 양자는 이들의 모체 오피오이드(옥시코돈 히드로클로라이드)에 비해 둔화된 방출된 오피오이드 혈장 농도를 나타내었다.
도 39는 4-히드록시-벤조산과 콘쥬게이트된 2가지 옥시코돈 전구 약물을 동일한 산과 콘쥬게이트된 하나의 히드로코돈과 비교한다. 이 예에서, 히드로코돈이 옥시코돈 콘쥬게이트에서와 같은 동일한 산에 공유 결합됨에도 불구하고, 히드로코돈 콘쥬게이트는 옥시코돈 콘쥬게이트 양자에 비해 더 높은 오피오이드 방출을 나타내었다. 흥미롭게도, 콘쥬게이트 중 하나가 2개의 4-히드록시-벤조산 분자를 포함하고 나머지 콘쥬게이트는 1개만을 포함함에도 불구하고 옥시코돈 콘쥬게이트는 유사한 생체 이용률을 가졌다
도 40은 옥시코돈 및 히드로코돈의 4-메톡시벤조산 콘쥬게이트의 상대 PK 프로파일을 나타낸다. 다시, 2개의 상이한 오피오이드의 방출 프로파일은 매우 상이하고 예기치 않은 것이었다.
도 41은 신남산 콘쥬게이트된 옥시코돈 및 히드로코돈의 PK 프로파일을 도시한다. 동일한 신남산 기가 결합되어 있음에도 불구하고, 히드로코돈 콘쥬게이트는 옥시코돈 콘쥬게이트에 비해 오피오이드를 더 많이 방출하였다. 단일 콘쥬게이트된 신남산 분자가 있는 옥시코돈 전구 약물은 2개의 신남산 분자가 있는 옥시코돈 전구 약물에 비해 유의하게 더 높은 옥시코돈 방출을 나타내었다.
유사하게, 도 42 및 도 43은 히드로모르폰 전구 약물과 옥시코돈 전구 약물을 비교한 것이고, 도 44 내지 도 45는 옥시모르폰 전구 약물과 옥시코돈 전구 약물을 비교한 것이며, 도 46 내지도 도 47은 옥시모르폰 전구 약물과 옥시코돈 전구 약물을 비교한 것이다.
본원에서 설명된 기술로부터의 PK 프로파일 데이터 그래프는 당업자가 동일한 것을 실행할 수 있도록 완전하고, 명료하며, 간결하고 정확한 용어로 현재 설명된다. 전술한 것은 본 기술의 바람직한 실시양태를 설명하는 것이며 첨부된 청구범위에서 진술한 바와 같이 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어남이 없이 그 안에서 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.
Figure 112017060473147-pct00014

Claims (52)

  1. 이하의 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112017060577715-pct00066
    .
  2. 적어도 하나의 콘쥬게이트, 이의 염, 또는 이의 조합을 포함하고, 상기 적어도 하나의 콘쥬게이트는 적어도 하나의 아릴 카르복실산에 공유 결합된 옥시코돈이며, 상기 적어도 하나의 콘쥬게이트는 제1항의 화합물을 포함하는 것인 통증 치료용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 콘쥬게이트가 제1항의 화합물인 통증 치료용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 콘쥬게이트가 동일한 시간에 걸쳐 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 개선된 경시적 방출 속도 및 AUC를 나타내거나; 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 경구 PK 프로파일에서 더 적은 가변성을 나타내거나; 또는 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 부작용 감소를 갖는 것인 통증 치료용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 부작용 감소가 오피오이드 유발 변비의 감소를 포함하는 것인 통증 치료용 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 정제, 캡슐, 당의정, 연질 겔, 좌약, 트로키, 로젠지, 경구 분말, 용액, 구강 용해 필름, 얇은 스트립, 슬러리, 및 현탁액으로 이루어지는 군에서 선택되는 제형으로 존재하는 것인 통증 치료용 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 콘쥬게이트는 경구, 설하, 경피, 좌약 또는 경막내 투여 후 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 치료적으로 등가의 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 통증 치료용 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 콘쥬게이트는 경구 투여 후 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 치료적으로 등가의 AUC 및 Cmax를 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 통증 치료용 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 콘쥬게이트는 경구 투여 후 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 치료적으로 등가의 AUC 및 더 낮은 Cmax를 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 통증 치료용 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 콘쥬게이트의 비강 내 또는 정맥 내 투여가 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때, 더 낮은 AUC 또는 더 낮은 Cmax를 제공하거나, 또는 더 낮은 AUC 및 더 낮은 Cmax를 제공하는 것인 통증 치료용 조성물.
  11. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 콘쥬게이트의 경구 투여가 등가 몰량의 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 과다복용 위험의 감소를 제공하는 것인 통증 치료용 조성물.
  12. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 콘쥬게이트는 비콘쥬게이트된 옥시코돈과 비교할 때 조작 방지성(tamper resistance) 증가를 제공하는 것인 통증 치료용 조성물.
  13. 제3항에 있어서, 옥시코돈의 콘쥬게이트는 단위 용량당 1 mg 내지 200 mg의 단위 용량당 양으로 존재하며, 상기 단위 용량당 양은 옥시코돈의 함량을 기준으로 하는 것인 통증 치료용 조성물.
  14. 제3항에 있어서, 경구, 설하, 경피, 좌약, 또는 경막내 투여를 위해 조제되는 것인 통증 치료용 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 경구 투여용으로 조제된 조성물은 정제, 캡슐, 당의정, 알약, 분말, 트로키, 로젠지, 슬러리, 액체 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르 또는 구강 용해 박필름(OTF)인 통증 치료용 조성물.
  16. 제3항에 있어서, 고체 형태, 용액, 현탁액, 또는 연질 겔 형태로 존재하는 것인 통증 치료용 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 고체 형태는 항부착제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 향미제, 염료, 색소, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미제, 또는 이의 조합인 부형제를 더 포함하는 것인 통증 치료용 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 약제학적 유약, 검, 및 유장으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 통증 치료용 조성물.
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