JP2021512862A - 分岐型ポリアミノ酸抗微生物剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
式(I)
【化1】
Description
前記分岐型ポリアミノ酸は、1種類のアミノ酸単位を単独重合して得られるか、あるいは2種類以上のアミノ酸単位を共重合して得られ、
前記アミノ酸単位は、式Iで示される構造式又はその塩を有する。
式I
T1、T2、T3、T4、T5及びT6は、独立にして水素原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシ基、C1〜C18(例えば、炭素数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18)のアルキル基及びその誘導体、C6〜C30(好ましくは炭素数6〜18)のアリール基及びその誘導体、C3〜C8(例えば、炭素数3、4、5、6、7、8)のシクロアルキル基及びその誘導体、C2〜C8(例えば、炭素数2、3、4、5、6、7、8)のアルケニル基及びその誘導体、C2〜C8(例えば、炭素数2、3、4、5、6、7、8)のアルキニル基及びその誘導体、C1〜C8(例えば、炭素数1、2、3、4、5、6、7、8)のアルコキシ基及びその誘導体、C1〜C8(例えば、炭素数1、2、3、4、5、6、7、8)のアルキルチオ基及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、アミン及びその誘導体、含窒素複素環及びその誘導体、含酸素複素環及びその誘導体、又は含硫黄複素環及びその誘導体から選択される。任意選択として、T1、T2、T3、T4、T5及びT6は、同時にHではない。
好ましくは、前記a+b+c+d+e+f≦10である。
〔ただし、hは0〜3の整数であり(例えば0、1、2又は3)、Tは、独立にしてハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素)のうちのいずれか1種又は2種以上から選択される。〕]
前記不活性ガスは、好ましくは窒素ガス又はアルゴンガスである。
前記反応温度は、好ましくは150〜200℃であり、反応時間は好ましくは30min〜24h、より好ましくは2h〜12hである。
I.アミノ基又はアミド基におけるアミノ基が下記の基に変性される。
III.メルカプト基が−SR3に変性される。
IV.カルボキシ基が−C(=O)NHR4又は−C(=O)OR5に変性される。
V.グアニジル基が、式V−1で示される基に変性される。
VI.含窒素複素環基におけるNHがNR6に変性される。
式V−1
式VI−1
好ましくは、本発明のポリアミノ酸は、グアニジル基で変性され、4級アンモニウム塩で変性され、アセチル基で変性され、エーテル基で変性され、メチルエステルで変性され、又はヒドロキシ基で変性されたポリアミノ酸(単独重合又は共重合アミノ酸)であってもよく、より好ましくは、グアニジル基で変性された超分岐型ポリオルニチン、4級アンモニウム塩で変性された超分岐型ポリオルニチン、アセチル基で変性された超分岐型ポリリジン、グアニジル基で変性されたε−ポリリジン、グアニジル基で変性されたα−ポリリジン、エーテル基で変性されたポリ(アルギニン−セリン)、メチルエステルで変性されたポリ(アルギニン−グルタミン酸)、ヒドロキシ基で変性されたポリ(オルニチン−システイン)、エーテル基で変性されたポリ(ヒスチジン−セリン)、グアニジル基で変性されたポリ(オルニチン−ロイシン)、グアニジル基で変性されたポリ(リジン−アラニン)及び4級アンモニウム塩で変性されたポリ(リジン−アラニン)からなる群より選ばれる。
上記抗微生物剤は、当業者がよく知っている様々な使用分野に適用可能であり、特に限定しない。
100gのアルギニンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら4h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリアルギニン 82.7gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=2200g/mol、PDI=1.91であった。
91.32gのリジン塩酸塩及び28.05gのKOHを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、250℃で撹拌、加熱しながら1分間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーをメタノールで溶解して濾過により塩を除去し、濃縮後にエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリリジン 84gを得た。生成物は淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=1100g/mol、PDI=1.81であった。
合成した分岐型ポリアミノ酸の核磁気共鳴水素スペクトルを図1に示す。
50gのセリン及び50mLのn−ヘキサノールを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガス雰囲気下で、190℃で撹拌、加熱しながら10h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをエタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリセリン 28.5gを得た。生成物は淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=7800g/mol、PDI=1.71であった。
91.32gのリジン塩酸塩、28.05gのKOH及び10mgの三酸化二アンチモンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら96h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解して濾過により塩を除去し、濃縮後にエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリリジン 55.5gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=500000g/mol、PDI=2.36であった。
80gのリジン、20gのリジン塩酸塩及び6.14gのKOHを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、100℃で撹拌、加熱しながら10h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをエタノールで溶解して濾過により塩を除去し、濃縮後にエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリリジン 68.5gを得た。生成物は、褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=800g/mol、PDI=1.66であった。
50gのシステイン及び100mLのDMFを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガス雰囲気下で、180℃で撹拌、加熱しながら10h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリシステイン33.5gを得た。生成物は、黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=1900g/mol、PDI=2.07であった。
50gのグルタミン酸及び100mLのエチレングリコールを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガス雰囲気下で、200℃で撹拌、加熱しながら1分間反応させ、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリグルタミン酸 31.5gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=2100g/mol、PDI=1.86であった。
50gのアルギニン及び100mLのエチレングリコールを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガス雰囲気下で、150℃で撹拌、加熱しながら96h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解して酢酸エチル中で沈澱させ、超分岐型ポリアルギニン 34.5gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=1800g/mol、PDI=2.18であった。
100gのリジン及び0.1gのリン酸を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、100℃で撹拌、加熱しながら96h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリリジン 78.5gを得た。生成物は、黄褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=6800g/mol、PDI=1.97であった。
100gのアルギニン及び200gのエチレングリコールを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、N2で30minバブリングし、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、170℃で撹拌、加熱しながら8h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、エチレングリコールを分離し、ポリマーをエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリアルギニン 71.2gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=3100g/mol、PDI=1.78。
合成した分岐型ポリアミノ酸の核磁気共鳴水素スペクトルを図2に示す。
100gのヒスチジン及び200gのエチレングリコールを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、N2で30minバブリングし、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら24h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、エチレングリコールを分離し、ポリマーをエチルエーテルで5回洗浄し、超分岐型ポリヒスチジン 71.2gを得た。生成物は黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=1500g/mol、PDI=1.71であった。
100gのオルニチン及び50gの水を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、150℃で撹拌、加熱しながら5時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーを粉砕し、超分岐型ポリリジン 87gを得た。生成物は褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=3400g/mol、PDI=1.77であった。
2gの実施例10で得られた超分岐型ポリアルギニン及び0.2gの硝酸銀を5mLの水に溶解し、撹拌して均一に分散させ、その後、凍結乾燥し、2.18gの超分岐型ポリアルギニンと銀イオンとの混合物を得た。
100gのリジン及び50gの水を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら5時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーを粉砕し、超分岐型ポリリジン 87gを得た。生成物は褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=2400g/mol、PDI=1.77であった。
2gの実施例14で得られた超分岐型ポリリジン及び0.2gのキトサンを5mLの水に溶解し、撹拌して均一に分散させ、その後、凍結乾燥し、2.18gの超分岐型ポリリジンとキトサンとの混合物を得た。
100gのシトルリン及び50gの水を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、190℃で撹拌、加熱しながら5時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーを水で溶解して二回蒸留水で透析し、超分岐型ポリシトルリン 57gを得た。生成物は淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=5700g/mol、PDI=1.27であった。
100gの(2S,3R,4S)-α-(カルボキシシクロプロピル)グリシン及び50gの水を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら5時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーを粉砕し、超分岐型ポリアミノ酸 86.4gを得た。生成物は褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=7500g/mol、PDI=1.87であった。
100gの5−アミノ−2−ヒドラジノペンタン酸(CAS: 60733−16−6)及び50gの水を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら5時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーを粉砕し、超分岐型ポリアミノ酸 83.4gを得た。生成物は褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=8400g/mol、PDI=1.94であった。
100gの 4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸及び50gの水を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら5時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーをゲルカラムで分類し、超分岐型ポリアミノ酸 78.4gを得た。生成物は褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=7300g/mol、PDI=1.48であった。
実施例1〜19で調製された超分岐型ポリアミノ酸をそれぞれ36mg取り、3mLの無菌PBSで溶解し、12mg/mLの原液を得、下記の方法に従い超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の抗菌能力を測定し、一部の実験結果を表1に示す。
以下の実施例で用いた各種の菌株はいずれも中国食品薬品検定研究院から購入される。
96ウェルプレート法を用いて超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤に対して抗菌活性の検出を行い、発酵法で合成されたε−ポリリジンを対照として、得られた超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の抗菌能力を評価し、最小発育阻止濃度(MIC)は、対照群と比べて90%の細菌の増殖を抑制する最低ポリマー濃度と定義づけられている。
接種用ループを用いて寒天斜面培地から少量の菌種をピックアップして普通のMH培地に接種し、37℃で一晩培養して菌種を蘇生させて指数関数的増殖となるようにし、菌液の濃度を106CFU/mLとなるまで菌液を希釈し、1ウェル当たりに175μLの菌液及び25μLの異なる濃度のポリマー溶液を添加し、96ウェルプレートを37℃で20h培養し、マイクロプレートリーダーを用いてOD600値を検出した。
実施例1〜19で調製された超分岐型ポリアミノ酸をそれぞれ36mgとり、3mLの無菌PBSで溶解し、12mg/mLの原液を得、下記の方法に従い超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の体外溶血活性を測定し、一部の実験結果を表2に示す。
96ウェルプレート法を用いて超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤に対して体外溶血活性検出を行い、発酵法で合成されたε−ポリリジンを対照として、得られた超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の体外溶血活性を評価した。
2%(v/v)赤血球懸濁液の調製
健康な人間の新鮮な血を2mLとり、10mLの内毒素のないPBS緩衝液で希釈し、ガラスビーズを載せた三角フラスコ中に入れて10分間振とうし、あるいはガラス棒で血液を撹拌し、脱線維血となるように線維状タンパク質を除去し、20℃の条件で1000〜1500r/minで10〜15分間遠心し、上澄み液を除去し、沈殿した赤血球をさらにPBS緩衝液で上記の方法に従い上澄み液が赤色を示さないようになるまで4回洗浄した。得られた赤血球を生理食塩水で2%の懸濁液に配合し、その後の試験に用いる。
ポリマーをPBS緩衝液で希釈して異なる濃度の溶液に配合し、96ウェルプレートに添加し、単独のPBS緩衝液を陰性対照とし、水中で0.2%のTriton−X−100を溶解して体外溶血活性検出の陽性対照とし、洗浄した赤血球(2%v/v,50μL)を96ウェルプレートに添加し、十分に混合して培養した。マイクロプレートリーダーを用いて540nmにおける吸収を検出した。
本実施例は、超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の動物体内への急性毒性を検出して、さらに発酵法で合成されたε−ポリリジンを対照として、得られた超分岐型ポリアミノ酸系抗微生物剤の動物体内への急性毒性を評価するためのものである。
ハツカネズミ(Balb/Cハツカネズミ,吉林大学から購入)100匹、雌と雄をそれぞれ半分にし、体重21±3gであり、実施例1〜19で調製された超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤をそれぞれ1mg/mLの投与量で、1日1回、15日連続してマウスに筋肉内注射し、マウスの毒性反応を観察した。実験結果から、21日連続して筋肉内注射した後、個別のマウスは生命力が低下した以外、残りのマウスはいずれも明らかな異常反応が見られず、かつ、全てのマウスも生存しており、得られた超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤は体内毒性が低いことを明らかにした。
80gのアルギニン及び20gのアラニンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、160℃で撹拌、加熱しながら5h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをエタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリアミノ酸 78.7gを得た。生成物は淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=3100g/mol、PDI=1.76であった。
50gのオルニチン、50gのロイシン及び10mgのトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら2h反応させた後、加熱を停止し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリアミノ酸 81.5gを得た。生成物は暗黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=500g/mol、PDI=1.82であった。
91.32gのリジン塩酸塩、28.05gのKOH及び20gのアラニンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら10h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、分岐型ポリアミノ酸 75.2gを得た。生成物は淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=14100g/mol、PDI=2.72であった。
合成した分岐型ポリアミノ酸の核磁気共鳴水素スペクトルを図3に示す。
90gのヒスチジン、10gのフェニルアラニン及び10mgの三塩化鉄を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら2h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーを水で溶解してテトラヒドロフラン中で沈澱させ、超分岐型ポリアミノ酸 79.5gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=1100g/mol、PDI=1.62であった。
まず、80gのオルニチンを500mLの丸底フラスコ中に入れて、水分離器を接続し、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、190℃で撹拌、加熱しながら4h反応させて、その後、反応系に20gの6−アミノヘキサン酸を添加し、引き続いて4h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、コアーシェル構造の超分岐型ポリアミノ酸 82.3gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=11100g/mol、PDI=1.94であった。
91.32gのリジン塩酸塩、20gのNaOH及び20gのアラニンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら36h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリアミノ酸 74.8gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=81100g/mol、PDI=3.98であった。
91.32gのリジン塩酸塩、20gのNaOH及び20gのアラニンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、100℃で撹拌、加熱しながら96h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリアミノ酸 72.8gを得た。生成物は、暗黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=481100g/mol、PDI=2.21であった。
まず、91.32gのリジン塩酸塩及び20gのNaOHを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続し、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、250℃で撹拌、加熱しながら0.5h反応させ、その後、反応系に20gのアラニンを添加し、引き続いて0.5h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、コアーシェル構造の超分岐型ポリアミノ酸 73.1gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=1200g/mol、PDI=1.51であった。
50gのリジン及び50gのアルギニンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら4h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解して酢酸エチル中で沈澱させ、分岐型ポリアミノ酸 80.1gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=3200g/mol、PDI=1.73であった。
80gの (2S、3R、4S)-α-(カルボキシシクロプロピル)グリシン及び20gのアラニンを500mLの丸底フラスコに入れて、80gの二回蒸留水を添加して溶解させ、水分離器を接続し、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら5時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーを粉砕し、超分岐型ポリアミノ酸 86.4gを得た。生成物は、褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=5000g/mol、PDI=1.88であった。
80gの5−アミノ−2−ヒドラジノペンタン酸(CAS:60733−16−6)及び20gのアラニンを500mLの丸底フラスコに入れて、80gの二回蒸留水を添加して溶解させ、水分離器を接続し、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、160℃で撹拌、加熱しながら10時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーを粉砕し、超分岐型ポリアミノ酸 84.5gを得た。生成物は、褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=8700g/mol、PDI=1.92であった。
まず、20gのフェニルアラニン及び10gのアラニンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続し、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、100℃で撹拌、加熱しながら30h反応させ、その後、反応系に70gのリジン塩酸塩及び20gのKOHを添加し、引き続いて70h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、コアーシェル構造の超分岐型ポリアミノ酸 68.5gを得た。生成物は、淡黄色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=6200g/mol、PDI=1.88であった。
80gの4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸及び20gのグリシンを500mLの丸底フラスコに入れて、80gの二回蒸留水を添加して溶解させ、水分離器を接続し、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、170℃で撹拌、加熱しながら12時間反応させた後、加熱を停止し、ポリマーを水に溶解し、テトラヒドロフラン中で沈澱させ、超分岐型ポリアミノ酸 84.5gを得た。生成物は、褐色固体粉末であり、GPC評価では、Mn=13700g/mol、PDI=1.72であった。
2gの実施例28で調製された超分岐型ポリアミノ酸及び2gのポリヘキサメチレンビグアニジンを5mLの水に溶解し、撹拌して均一に分散させ、その後、凍結乾燥し、4gの超分岐型ポリアミノ酸とポリヘキサメチレンビグアニジンとの混合物を得た。
2gの実施例24で調製された超分岐型ポリアミノ酸及び2gのポリヘキサメチレンビグアニジンを5mLの水に溶解し、撹拌して均一に分散させ、その後、凍結乾燥し、4gの超分岐型ポリアミノ酸とポリヘキサメチレンビグアニジンとの混合物を得た。
実施例23〜37で調製された超分岐型ポリアミノ酸をそれぞれ36mg取り、3mLの無菌PBSで溶解し、12mg/mLの原液を得、下記の方法に従い超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の抗菌活性を測定し、実験結果を表3−1及び表3−2に示す。
以下の実施例で用いた各種の菌株はいずれも中国食品薬品検定研究院から購入されたものである。
96ウェルプレート法を用いて超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤に対して抗菌活性検出を行い、さらに発酵法で合成されたε−ポリリジンを対照として、得られた超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の抗菌能力を評価し、最小発育阻止濃度(MIC)は、対照群と比べて90%の細菌増殖を抑制する最低ポリマー濃度と定義づけられている。
接種用ループを用いて寒天斜面培地から少量の菌種をピックアップして普通のM−H培地に接種し、37℃で一晩培養して菌種を蘇生させて指数関数的増殖となるようにし、菌液の濃度を106CFU/mLとなるまで菌液を希釈して、1つのウェル当たりに175μLの菌液及び25μLの異なる濃度のポリマー溶液を添加し、96ウェルプレートを37℃で20h培養し、マイクロプレートリーダーを用いてOD600値を検出した。
実施例23〜37調製された超分岐型ポリアミノ酸をそれぞれ36mg取り、3mLの無菌PBSで溶解し、12mg/mLの原液を得、下記の方法に従い超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の耐体外溶血活性を測定し、実験結果を表4−1及び表4−2に示す。
96ウェルプレート法を用いて超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤に対して体外溶血活性検出を行い、発酵法で合成されたε−ポリリジンを対照として、得られた超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の体外溶血活性を評価した。
2%(v/v)の赤血球懸濁液の調製
健康な人間の新鮮な血を2mL取り、10mLの内毒素のないPBS緩衝液で希釈し、ガラスビーズを載せた三角フラスコ中に入れて10分間振とうし、又はガラス棒で血液を撹拌し、脱線維血となるように線維状タンパク質を除去し、20℃の条件下で1000〜1500r/minで10〜15分間遠心し、上澄み液を除去し、沈殿した赤血球を、さらにPBS緩衝液で上記の方法に従い上澄み液が赤色を示さないようになるまで4回洗浄した。得られた赤血球を生理食塩水で2%の懸濁液に配合し、その後の試験に用いる。
ポリマーをPBS緩衝液で希釈して異なる濃度の溶液に配合し、96ウェルプレート中に添加し、単独のPBS緩衝液を陰性対照とし、水に0.2%のTriton−X−100を溶解して体外溶血活性検出の陽性対照とし、洗浄した赤血球(2%v/v,50μL)を96ウェルプレートに添加し、十分に混合させて培養した。マイクロプレートリーダーを用いて540nmにおける吸収を検出した。
本実施例は、超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の動物体内急性毒性を検出して、発酵法で合成されたε−ポリリジンを対照として、得られた超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤の動物体内への急性毒性を評価するためのものである。
ハツカネズミ(Balb/Cハツカネズミ,吉林大学から購入)100匹、雌と雄をそれぞれ半分にし、体重21±3gであり、実施例23〜37で調製された超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤をそれぞれ1mg/mLの投与量で、1日1回、15日連続してマウスに筋肉内注射し、マウスの毒性反応を観察した。実験結果から、15日連続して筋肉内注射した後、個別のマウスは生命力が低下した以外、残りのマウスはいずれも明らかな異常反応が見られず、かつ、全てのマウスも生存しており、得られた超分岐型ポリアミノ酸系抗菌剤は体内毒性が低いことを明らかにした。
100gのオルニチンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら4h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリオルニチン 82.7gを得た。
2gの実施例41で得られた超分岐型ポリオルニチンを加熱して20mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、5gのヨウ化メチルを添加し、80℃で撹拌しながら24h反応させ、その後、加熱を停止し、室温まで冷却し、酢酸エチル中で沈澱させ、4級アンモニウム塩で変性された超分岐型ポリオルニチン 2.4gを得た。
91.32gのリジン塩酸塩、20gのNaOHを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら6h反応させた後、加熱を停止し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、超分岐型ポリリジン 72.8gを得た。
2gの実施例43で得られた超分岐型ポリリジンを5mLのメタノール中に溶解し、0℃の条件下で塩化アセチルをゆっくり滴下し、室温に昇温して引き続いて12h反応させ、その後、酢酸エチル中で沈澱させ、アセチル基で変性された超分岐型ポリリジン 2.3gを得た。
2gの実施例41で得られた超分岐型ポリオルニチンを5mLのメタノール中に溶解し、4.8gのS−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩及び5mLのトリエチルアミンを添加し、60℃で12h反応させた後、加熱を停止し、室温まで冷却し、酢酸エチル中で沈澱させ、グアニジル基で変性された超分岐型ポリオルニチン 2.1gを得た。
2gのε−ポリリジンを5mLの水中に溶解し、5.1gの1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩及び5mLのトリエチルアミンを添加し、60℃で12h反応させ、その後、加熱を停止し、室温まで冷却し、酢酸エチル中で沈澱させ、グアニジル基で変性されたε−ポリリジン 2.2gを得た。
5.6gのN−ベンジルオキシカルボニルリジンを秤量して250mLの三つ口フラスコに入れて、100mLのテトラヒドロフランを添加し、撹拌して分散させた。2.5gのトリホスゲンを慎重に秤量して30mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、窒素ガスの保護下で反応系にゆっくり滴下し、溶液が完全に澄むようになるまで撹拌しながら3h還流した。反応終了後、多量のn−ヘキサン沈殿を添加して粗生成物を得、テトラヒドロフラン−n−ヘキサン系で2回再結晶させ、真空乾燥させて4.96gの生成物を得、収率が88.6%であった。DMFを溶媒として、n−ブチルアミンを開始剤としてリジンNCAの開環を進行させ、α−ポリリジンを得た。
実施例47で得られたα−ポリリジン 2gを5mLの水中に溶解し、5.1gの1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩及び5mLのトリエチルアミンを添加し、60℃で12h反応させた後、加熱を停止し、室温まで冷却し、酢酸エチル中で沈澱させ、グアニジル基で変性されたα−ポリリジン 2.3gを得た。
80gのアルギニン及び20gのセリンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら4h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、分岐型ポリアミノ酸 81.2gを得た。
2gの実施例49で得られたポリアミノ酸を20mLのメタノール中に溶解し、0.5gのp−トルエンスルホン酸を添加し、10h加熱還流し、ポリマーをエチルエーテル中で沈澱させ、エーテル基で変性されたポリアミノ酸 2.2gを得た。
80gのアルギニン及び20gのグルタミン酸を500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら4h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、分岐型ポリアミノ酸 80.2gを得た。
2gの実施例51で得られたポリアミノ酸を20mLの無水メタノール中に溶解し、0.9gの1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(EDCI)及び0.1gの4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加し、室温で10h撹拌し、ポリマーをエチルエーテル中で沈澱させ、メチルエステルで変性されたポリアミノ酸 2.1gを得た。
80gのオルニチン及び20gのシステインを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら4h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、分岐型ポリアミノ酸 80.2gを得た。
2gの実施例53で得られたポリアミノ酸を20mLの無水DMF中に溶解し、アルゴンガスを導入して30min酸素ガス除去を行い、0.9gのプロパルギルアルコール及び0.1gのDMAPを添加し、室温で10min撹拌した。反応混合物を紫外線(365nm)照射の条件で室温で120min反応させ、その後、ポリマーをエチルエーテル中で沈澱させ、ヒドロキシ基で変性されたポリアミノ酸 2.1gを得た。
80gのヒスチジン及び20gのセリンを500mLの丸底フラスコに入れて、水分離器を接続して、窒素ガスで3回置換し(1回当たり10分間超え)、最後に窒素ガス雰囲気を維持し、180℃で撹拌、加熱しながら4h反応させた後、加熱を停止し、その後、反応系を室温まで冷却し、ポリマーをメタノールで溶解してエチルエーテル中で沈澱させ、分岐型ポリアミノ酸 80.2gを得た。
2gの実施例55で得られたポリアミノ酸を20mLのメタノール中に溶解し、0.5gのp−トルエンスルホン酸を添加し、10h加熱還流し、ポリマーをエチルエーテル中で沈澱させ、エーテル基で変性されたポリアミノ酸 2.2gを得た。
実施例41〜56で調製されたポリアミノ酸をそれぞれ36mg取り、3mLの無菌PBSで溶解し、12mg/mLの原液を得、下記の方法に従いポリアミノ酸系抗菌剤の抗菌活性を測定し、一部の実験結果を表5−1及び表5−2に示す。
下記の実施例が用いた各種の菌株はいずれも中国食品薬品検定研究院から購入される。
96ウェルプレート法を用いてポリアミノ酸系抗菌剤に対して抗菌活性検出を行い、発酵法で合成されたε−ポリリジン(Mn=4000g/mol)を対照として、得られたポリアミノ酸系抗菌剤の抗菌能力を評価し、最小発育阻止濃度(MIC)は、対照群と比べて、90%の細菌増殖を抑制する最低ポリマー濃度と定義づけられている。
接種用ループを用いて寒天斜面培地から少量の菌種をピックアップして普通のM−H培地に接種し、37℃で一晩培養して菌種を蘇生させて指数関数的増殖となるようにし、菌液を希釈して菌液の濃度を106CFU/mLとし、1ウェル当たりに175μLの菌液及び25μLの異なる濃度のポリマー溶液を添加し、96ウェルプレートを37℃で20h培養し、マイクロプレートリーダーを用いてOD600値を検出した。
実施例41〜56で調製されたポリアミノ酸をそれぞれ36mg取り、3mLの無菌PBSで溶解し、12mg/mLの原液を得、下記の方法に従いポリアミノ酸系抗菌剤の耐体外溶血活性を測定し、一部の実験結果を表6−1及び表6−2に示す。
96ウェルプレート法を用いてポリアミノ酸系抗菌剤に対して体外溶血活性を検出し、発酵法で合成されたε−ポリリジンを対照として、得られたポリアミノ酸系抗菌剤の体外溶血活性を評価した。
2%(v/v)の赤血球懸濁液の調製
健康な人間の新鮮な血を2mL取り、10mLの内毒素のないPBS緩衝液で希釈し、ガラスビーズを載せた三角フラスコに入れて10分間振とうし、あるいはガラス棒で血液を撹拌し、脱線維血となるように線維状タンパク質を除去し、20℃の条件下で1000〜1500r/minで10〜15分間遠心し、上澄み液を除去し、沈殿した赤血球をさらにPBS緩衝液で上記の方法に従い上澄み液が赤色を示さないようになるまで4回洗浄した。得られた赤血球を生理食塩水で2%の懸濁液に配合し、その後の試験に用いる。
ポリマーをPBS緩衝液で希釈して異なる濃度の溶液に配合し、96ウェルプレートにおいて、単独のPBS緩衝液を陰性対照とし、水中に0.2%のTriton−X−100を体外溶血活性検出の陽性対照として溶解し、洗浄した赤血球(2%v/v,50μL)を96ウェルプレート中に入れて、十分に混合させて培養した。マイクロプレートリーダーを用いて540nmにおける吸収を検出した。
本実施例は、ポリアミノ酸系抗菌剤の動物体内への急性毒性を検出し、発酵法で合成されたε−ポリリジンを対照として、得られたポリアミノ酸系抗菌剤の動物体内急性毒性を評価するためのものである。
ハツカネズミ(Balb/Cハツカネズミ,吉林大学から購入)100匹、雌と雄をそれぞれ半分にし、体重21±3gであり、実施例41〜56で調製されたポリアミノ酸系抗菌剤を取って1mg/mLの投与量で、1日1回、15日連続してマウスに対して筋肉内注射を行い、マウスの毒性反応を観察した。実験結果から、15日連続して筋肉内注射した後、個別のマウスは生命力が低下した以外、残りのマウスはいずれも明らかな異常反応が見られず、かつ、全てのマウスも生存しており、得られたポリアミノ酸系抗菌剤は体内毒性が低いことを明らかにした。
窒素ガス入り口、撹拌器及び温度計を備えた三口フラスコ中に50mLのスチレン、50mLのクロロメチルスチレン及びアゾビスイソブチロニトリル(スチレンとクロロメチルスチレンがいずれも中性アルミナカラムを通過して重合禁止剤を除去した)を添加し、撹拌してN2を導入して30minバブリングし、窒素ガス雰囲気を維持しながら、70℃で24h反応させ、反応終了後、系をエタノール中に沈降してクロロメチル化ポリスチレンを得た。
反応フラスコ中に5gのクロロメチル化ポリスチレン、0.5gの実施例14で調製された超分岐型ポリリジン、及び30mLの蒸留水を添加し、N2で30minバブリングした後にフラスコを封じ、窒素ガス雰囲気下で120℃で10h反応させた。濾過して大量の蒸留水で固形試料を洗浄し、超分岐型ポリリジンで修飾されたポリスチレン(HBPL−PS)を得、HBPL−PSを高温で2cm×1.5cmの試料膜にプラスして抗菌測定に用いる。
本発明者は、大腸菌及び黄色ブドウ球菌を用いて材料の耐細菌粘着性能について検討した。まず、大腸菌(ATCC8739)と黄色ブドウ球菌(ATCC25923)をそれぞれLB及びTSB培地中で37℃で24h培養した。その後、細菌含有の培地を2700rmpで10min遠心し、上層液を除去し、改めて濃度が1×108個細菌/mLとなるまで懸濁させた。試料膜を48ウェルプレート中に移行し、それぞれ1mLの細菌懸濁液を添加して1h粘着した後に培養液を吸い出し、その後、大腸菌を0.5%(wt/vol)のグルコースシロップ培地で、黄色ブドウ球菌をTSB培地で引き続いて37℃で4h静的培養した。細菌が粘着された試料膜を1mLの新鮮な無菌PBS溶液中に入れて超音波で1min洗浄して細菌を表面から脱粘着する。細菌含有のPBS溶液を一定の倍数で希釈し、固体培地上に塗布した。37℃で一晩培養した後、固体培地の表面に形成された細菌コロニーに対してカウント統計を行った。対照群ポリスチレン(PS)と比べて、大腸菌及び黄色ブドウ球菌のHBPL−PS表面における細菌粘着量がそれぞれ〜95.5%及び〜98.8%低下した。
Claims (15)
- 分岐型ポリアミノ酸を含み、
前記分岐型ポリアミノ酸は、1種類のアミノ酸単位を単独重合して得られるか、あるいは、2種類以上のアミノ酸単位を共重合して得られ、
前記アミノ酸単位は、式Iで示される一般構造式又はその塩を有する、分岐型ポリアミノ酸抗微生物剤。
式I
T1、T2、T3、T4、T5及びT6は、独立にして水素原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシ基、C1〜C18のアルキル基及びその誘導体、C6〜C30のアリール基及びその誘導体、C3〜C8のシクロアルキル基及びその誘導体、C2〜C8のアルケニル基及びその誘導体、C2〜C8のアルキニル基及びその誘導体、C1〜C8のアルコキシ基及びその誘導体、C1〜C8のアルキルチオ基及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、アミン及びその誘導体、含窒素複素環及びその誘導体、含酸素複素環及びその誘導体、又は含硫黄複素環及びその誘導体から選択される。] - 前記分岐型ポリアミノ酸は、アミノ酸単位を単独重合して得られ、前記アミノ酸単位のT1、T2、T3、T4、T5、T6のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基、C2〜C8のアルケニル基及びその誘導体、C2〜C8のアルキニル基及びその誘導体、C1〜C8のアルコキシ基及びその誘導体、C1〜C8のアルキルチオ基及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、アミン及びその誘導体、含窒素複素環及びその誘導体、含酸素複素環及びその誘導体、又は含硫黄複素環及びその誘導体から選択される、請求項1に記載の抗微生物剤。
- 前記分岐型ポリアミノ酸は、2種類以上のアミノ酸単位を共重合して得られ、少なくとも1つの前記アミノ酸単位においてT1、T2、T3、T4、T5、T6のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシ基、C2〜C8のアルケニル基及びその誘導体、C2〜C8のアルキニル基及びその誘導体、C1〜C8のアルコキシ基及びその誘導体、C1〜C8のアルキルチオ基及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、アミン及びその誘導体、含窒素複素環及びその誘導体、含酸素複素環及びその誘導体、又は含硫黄複素環及びその誘導体から選択される、請求項1に記載の抗微生物剤。
- 前記T1、T2、T3、T4、T5及びT6は、独立にして下記のいずれかの構造から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗微生物剤。
CnH2n+1−hTh(nは0〜10の整数である)、CnH2n−1−hTh(nは2〜10の整数である)、CnH2n−3−hTh(nは2〜10の整数である)、CnH2n−7−hTh(nは6〜18の整数である)
〔ただし、hは、0〜3の整数であり、Tは、独立にしてハロゲンのうちのいずれか1種又は2種以上から選択される。〕] - 前記T1、T2、T3、T4、T5及びT6は、独立にして下記のいずれかの構造から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗微生物剤。
- 前記分岐型ポリアミノ酸は、1種類のアミノ酸単位を単独重合して得られ、前記アミノ酸の官能価が≧3である、請求項1、2、4及び5のいずれか1項に記載の抗微生物剤。
- 前記アミノ酸単位は、グルタミン酸、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、アスパラギン酸、トリプトファン、セリン、シトルリン、チロシン、システイン、アスパラギン、グルタミン又はトレオニンであり、好ましくは、前記アミノ酸単位は、リジン、アルギニン、オルニチン又はヒスチジンである、請求項6に記載の抗微生物剤。
- 前記分岐型ポリアミノ酸の共重合単位には、少なくとも1種類又は2種類以上の官能価≧3のアミノ酸を含み、アミノ酸単位全体に占める官能価≧3のアミノ酸単位の割合をδとし、0<δ≦100%である、請求項1、3、4及び5のいずれか1項に記載の抗微生物剤。
- 前記官能価≧3のアミノ酸単位は、グルタミン酸、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トリプトファン、アスパラギン酸、シトルリン、トレオニン、チロシン又はシステインのうちの1種又は2種以上であり、好ましくは前記アミノ酸単位は、少なくともリジン、オルニチン、アルギニン及びヒスチジンのうちの1種又は2種以上を含む、請求項8に記載の抗微生物剤。
- 前記ポリアミノ酸に対して、下記のいずれか1種又は2種以上の変性を行った、請求項1に記載の抗微生物剤。
I.アミノ基又はアミド基におけるアミノ基が下記の基に変性される。
III.メルカプト基が−SR3に変性される。
IV.カルボキシ基が−C(=O)NHR4又は−C(=O)OR5に変性される。
V.グアニジル基が、式V−1で示される基に変性される。
VI.含窒素複素環基におけるNHがNR6に変性される。
式V−1
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、独立にしてH、C1〜C18のアルキル基及びその誘導体、C6〜C30のアリール基及びその誘導体、C3〜C18のシクロアルキル基及びその誘導体、C2〜C18のアルケニル基及びその誘導体、C2〜C18のアルキニル基及びその誘導体、C1〜C18のアルコキシ基及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体、アミノ基又はその誘導体、含窒素複素環及びその誘導体、含酸素複素環及びその誘導体、又は含硫黄複素環及びその誘導体から選択され、かつR1、R3、R5、R6はHではない。] - 前記X、Y、Z、Qは、独立にして水素原子、C1〜C3のアルキル基、C6〜C8のアリール基、C3〜C6のシクロアルキル基、C1〜C3のアルコキシ基、C2〜C5の含窒素複素環、C2〜C5の含酸素複素環又はC2〜C5の含硫黄複素環から選択され、
R1、R2、R3は、独立にしてC1〜C3のアルキル基、C6〜C8のアリール基、C3〜C6のシクロアルキル基、C1〜C3のアルコキシ基、C2〜C5の含窒素複素環、C2〜C5の含酸素複素環又はC2〜C5の含硫黄複素環から選択される、請求項10に記載の抗微生物剤。 - 前記分岐型ポリアミノ酸の数平均分子量範囲が500g/mol〜500,000g/molである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗微生物剤。
- 補助剤をさらに含んでもよい、請求項1に記載の抗微生物剤。
- 前記抗微生物剤は、固体、溶液、懸濁液、エマルジョン、ヒドロゲル、オイルゲル、又はエアロゾル、固体の表面に塗布又はグラフトする状態、他の材料とブレンドする状態のうちの1種又は2種以上の状態で使用される、請求項1に記載の抗微生物剤。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗微生物剤の、細菌、ウイルス、真菌、放線菌、リケッチア、マイコプラズマ、クラミジア、スピロヘータのうちの1種又は2種以上への使用。
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