CN107619475A - 一种含多巴胺粘附基团的抗菌肽及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗菌生物材料领域,提供了一种含多巴胺粘附基团的抗菌肽及其制备方法和应用。该含多巴胺粘附基团的抗菌肽由亲水性氨基酸、疏水性氨基酸、多巴胺粘附单元、三光气、有机溶剂、引发剂、脱保护剂和沉淀剂制备,本发明制备的含多巴胺粘附基团的抗菌肽具有广谱和优异的抗菌性能,并且具有优异的表面粘附性能,在潮湿环境下也能在所涂覆材料表面实现稳定粘附,制备方法简单,条件可控,是一种经济、高效的抗菌涂层材料,具有广泛的应用前景及价值。
Description
技术领域
本发明属于抗菌生物材料领域,具体涉及一种含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法和应用。
背景技术
细菌、真菌等病原微生物常常引发机体组织发生病变,严重威胁着人类的身心健康,医用抗菌材料和制品的开发受到越来越多的关注,抗菌肽因其广谱抗菌活性和不易产生耐药性而在生物医学装置表面改性中具有广泛的潜在应用,但其传统制备方法的高成本限制了其发展。最近,有学者发现利用氨基酸环内酸酐(NCA)开环制备的多肽聚合物也具有抗菌性,通过调节其组成和长度可得到广谱抗菌的多肽聚合物,然而采用该多肽聚合物用作抗菌涂层时,为使抗菌涂层与所涂覆材料之间具有良好的粘附性能,而通过传统的化学接枝的方法对材料表面进行抗菌修饰,这就需要将所涂覆材料表面官能团化,该步骤繁琐且伤害材料表面。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,首要目的是提供一种含多巴胺粘附基团的抗菌肽。
本发明的第二个目的在于提供一种含多巴胺粘附基团抗菌肽的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种含多巴胺粘附基团抗菌肽在用作抗菌涂层中的应用。
为达到上述目的,本发明的解决方案是:
一种含多巴胺粘附基团的抗菌肽,其结构式如下:
其中,x的取值范围为1-100中的整数,y的取值范围为1-100中的整数,z的取值范围为1-100中的整数,R1为亲水性氨基酸的亲水基团,R2为疏水性氨基酸的疏水基团,R3为多巴胺粘附基团R表示烷烃链段;x、y和z分别代表各单体单元的聚合度,A表示引发剂,b表示相连单元以嵌段共聚形式结合,ran表示相连单元以无规共聚形式结合,b/ran表示相连单元以嵌段共聚形式结合或无规共聚形式结合。
所述引发剂为丙胺、异丁胺、正丁胺、异丙胺和苯胺中的一种。
一种上述的含多巴胺粘附基团抗菌肽的制备方法,其包括如下步骤:
(1)、将含有氨基保护基团的亲水性氨基酸和三光气于有机溶剂中反应,得到亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体:其中,R1表示亲水性氨基酸的亲水基团,Z’表示氨基保护基团;
将疏水性氨基酸和三光气于有机溶剂中反应,得到疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体:其中,R2表示疏水性氨基酸的疏水基团;
将含有酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元和五氯化磷于有机溶剂中反应,得到多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体:其中,R表示烷烃链段,Z”表示酚羟基保护基团;
(2-1)、多巴胺粘附单元与氨基酸链段嵌段共聚所得含多巴胺粘附基团抗菌肽的制备:
(i)将步骤(1)所得的0.200-100.000mmol亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体和0.200-100.000mmol疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体于有机溶剂中混合,并且加入0.200-1.000mmol引发剂,在真空下反应,得到其中,A为引发剂,Z’为氨基保护基团,ran表示相连单元以无规共聚形式结合;
(ii)在(i)所得产物中继续加入步骤(1)所得的多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体0.200-100.000mmol,并在真空下反应,得到:R3为R表示烷烃链段;其中,Z”表示酚羟基保护基团,b表示相连单元以嵌段共聚形式结合;
(iii)将(ii)所得产物脱去保护基团Z’和Z”,即得多巴胺粘附单元与氨基酸链段嵌段共聚所得的含多巴胺粘附基团的抗菌肽:R3为R表示烷烃链段;
(2-2)、多巴胺粘附单元与氨基酸链段无规共聚所得含多巴胺粘附基团抗菌肽的制备:
(i)将步骤(1)所得的0.200-100.000mmol亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体和0.200-100.000mmol疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体和0.200-100.000mmol多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体于有机溶剂中混合,加入0.200-1.000mmol引发剂,在真空下反应,得到:
(ii)将(i)产物脱去保护基团Z’和Z”,即得多巴胺粘附单元与氨基酸链段无规共聚所得的含多巴胺粘附基团的抗菌肽:
所述步骤(2-1)和(2-2)中的脱去保护基团的反应包括如下步骤:
(a)、分别向步骤(2-1)中所述的和步骤(2-2)中的所述的中加入脱保护剂反应,得到混合液;
(b)将(a)所得混合液滴加至沉淀剂中,过滤取出沉淀粗产物;
(c)将(b)所得粗产物洗涤,透析,干燥,即可得到含多巴胺粘附基团的抗菌肽
R3为R表示烷烃链段;
所述步骤(2-1)或步骤(2-2)中还包括在对所得 脱去保护基团Z’和Z”步骤前进行提纯的步骤:具体为将在真空下旋蒸除去过量的DMF,加入含1mmol/L HCl的水中进行沉淀,所得粗产物依次进行洗涤、离心和干燥,得到提纯后的 接下来进入脱去保护基团Z’和Z”的步骤。
所述含有氨基保护基团的亲水性氨基酸为赖氨酸(Lys)、精氨酸和组氨酸中的一种。
所述疏水性氨基酸为异亮氨酸、苯丙氨酸(Phe)、缬氨酸、络氨酸和亮氨酸中的一种。
所述含有酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元为二羟基苯基丙氨酸和多巴胺甲基丙烯酰胺中的一种。
所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亚砜中的一种以上。
所述引发剂为丙胺、异丁胺、正丁胺、异丙胺和苯胺中的一种。
所述步骤(1)中亲水性氨基酸与三光气的摩尔比为2~2.3:1。
所述步骤(1)疏水性氨基酸与三光气的摩尔比为2~2.3:1。
所述步骤(1)含酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元与五氯化磷的摩尔比为0.8~1:1。
所述步骤(2-1)和步骤(2-2)中引发剂与亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体的摩尔比为1:1~100。。
所述步骤(2-1)和步骤(2-2)中亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体与疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体的摩尔比为1:100~100:1,优选为2:1。
所述步骤(2-1)和步骤(2-2)中多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体占亲水性氨基酸单元和疏水性氨基酸单元总和的10-40mol%,优选为20mol%。
所述步骤(1)中,含有氨基保护基团的亲水性氨基酸和三光气于有机溶剂中的反应温度为40-60℃,反应时间为3-12h。
所述步骤(1)中,疏水性氨基酸和三光气于有机溶剂中的反应温度为40-60℃,反应时间为3-12h。
所述步骤(1)中含有酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元和五氯化磷于有机溶剂中反应的反应温度为-10~0℃,反应时间为6~12h,至五氯化磷完全溶解。
所述步骤(2-1)中,(i)中的真空反应温度为20-50℃,反应时间为3-12h;(ii)中的真空反应温度为20-50℃,反应时间为3-12h。
所述步骤(2-2)中,(i)真空反应温度为20-50℃,反应时间为3-12h。
所述步骤(a)中,加入脱保护剂反应的反应时间为3-6h,反应温度为20-50℃。
所述脱保护剂为含25wt%HCl的甲醇溶液、含33wt%HBr的乙醇溶液、三氟乙酸和含30wt%HBr的乙酸溶液中的一种。
所述沉淀剂选自水、正己烷、环己烷、乙醚、丙酮、甲醇或乙醇中的一种以上。
本发明所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽在抗菌涂层中的应用
由于采用上述方案,本发明的有益效果是:
第一、本发明制备的含多巴胺粘附基团的抗菌肽通过N-羧基-α-氨基酸酐(NCA)开环聚合反应得到综合性能优良的仿生抗菌肽涂层,该抗菌肽不仅具有优异的抗菌性能,且具有优异的表面粘附性,在潮湿环境下也能实现在所涂覆材料表面的稳定粘附。
第二、本发明制备的含多巴胺粘附基团的抗菌肽具有广谱和优异的抗菌性能。
第三、本发明合成方法简单,条件可控,成本低廉。
第四、本发明制备的含多巴胺粘附基团的抗菌肽是一种具有广泛应用前景的生物材料。
附图说明
图1为本发明实施例1所得含多巴胺粘附基团无规共聚所得的抗菌肽的1H NMR谱图。
图2为本发明实施例1所得含多巴胺粘附基团无规共聚所得的抗菌肽的AFM图。
图3为本发明实施例2所得含多巴胺粘附基团嵌段共聚所得的抗菌肽的AFM图。
图4为本发明实施例3所得含多巴胺粘附基团嵌段共聚所得的抗菌肽的AFM图。
图5为对比例所述不含有多巴胺粘附基团的抗菌肽(Lys15-ran-Phe10)的AFM图
具体实施方式
本发明提供了一种含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法和应用。
<含多巴胺粘附基团的抗菌肽>
一种含多巴胺粘附基团的抗菌肽,其结构式如下:
其中,x的取值范围为1-100中的整数,y的取值范围为1-100中的整数,z的取值范围为1-100中的整数,R1为亲水性氨基酸的亲水基团,R2为疏水性氨基酸的疏水基团,R3为多巴胺粘附基团R表示烷烃链段;x、y和z分别代表各单体单元的聚合度,A表示引发剂,b表示相连单元以嵌段共聚形式结合,ran表示相连单元以无规共聚形式结合,b/ran表示相连单元以嵌段共聚形式结合或无规共聚形式结合。
R1是亲水性氨基酸的亲水基团,例如:精氨酸的胍基、赖氨酸的氨基和组氨酸的咪唑基。
R2是疏水性氨基酸的疏水基团,例如:异亮氨酸的甲基、亮氨酸的甲基、缬氨酸的甲基、络氨酸的酚基和苯丙氨酸的苯基。
R3是多巴胺粘附基团,例如:二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)的多巴胺甲基丙烯酰胺(DMA)的
多巴胺粘附单元可通过无规共聚或嵌段共聚的方式连接在氨基酸链段上。
所述含多巴胺粘附基团的抗菌肽能在众多材料表面形成强的界面粘附,即使潮湿环境下粘附强度依旧很好地保持,同时具有良好的抗菌性能,在医用基材表面改性方面的应用前景广泛。
所述引发剂可以为丙胺、异丁胺、正丁胺、异丙胺和苯胺中的一种。
<含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法>
一种上述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法,其包括如下步骤:
(1-1)将含有氨基保护基团的亲水性氨基酸和三光气于有机溶剂中反应,得到亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体:其中,R1表示亲水性氨基酸的亲水基团,Z’表示氨基保护基团;
(1-2)将疏水性氨基酸和三光气于有机溶剂中反应,得到疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体:其中,R2表示疏水性氨基酸的疏水基团;
(1-3)将含有酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元和五氯化磷于有机溶剂中反应,得到多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体:其中,R表示烷烃链段,Z”表示酚羟基保护基团;
(2-1)多巴胺粘附单元与氨基酸链段嵌段共聚所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备:
(i)将0.200-100.000mmol步骤(1-1)所得亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体和0.200-100.000mmol步骤(1-2)所得疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体于有机溶剂中混合,并且加入0.200-1.000mmol引发剂,在真空下反应,得到:
其中,A表示引发剂,Z’表示氨基保护基团,ran表示相连单元以无规共聚形式结合;
(ii)在(i)所得产物中继续加入0.200-100.000mmol步骤(1-3)所得多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体并在真空下反应,得到:
R3为其中,R表示烷烃链段,Z’表示氨基保护基团,Z”表示酚羟基保护基团;
(iii)对步骤(ii)所得产物进行提纯
将步骤(ii)所得产物真空下旋蒸除去过量的DMF,加入含1mmol/L HCl的水中进行沉淀,所得粗产物多次洗涤,随后通过离心、干燥进一步提纯,得到提纯后的(Z’-Lys-ran-Phe-b-Z”-L-DOPA)嵌段共聚物;
(iiii)将(iii)所得产物脱去保护基团Z’和Z”,得到多巴胺粘附单元与氨基酸链段嵌段共聚所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽,结构式为:
R3为R表示烷烃链段。
(2-2)多巴胺粘附单元与氨基酸链段无规共聚所得含多巴胺粘附基团抗菌肽的制备
(i)将0.200-100.000mmol步骤(1-1)所得亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体、0.200-100.000mmol步骤(1-2)所得疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体和0.200-100.000mmol步骤(1-3)所得多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体于有机溶剂中混合,并且加入0.200-1.000mmol引发剂,在真空下反应,得到:
R3为其中,R表示烷烃链段,Z’表示氨基保护基团,Z”表示酚羟基保护基团;
(ii)对步骤(i)所得产物进行提纯
将步骤(i)所得产物真空下旋蒸除去过量的DMF,加入含1mmol/L HCl的水中进行沉淀,所得粗产物多次洗涤,随后通过离心、干燥进一步提纯,得到提纯后的(Z’-Lys-ran-Phe-ran-Z”-L-DOPA)嵌段共聚物;
(iii)将(ii)所得产物脱去保护基团Z’和Z”,得到:
所述步骤(2-1)和(2-2)中的脱去保护基团Z’和Z”的反应包括如下步骤:
(a)向步骤(2-1)中所述的或步骤(2-2)中的所述的中加入脱保护剂反应,得到混合液;
(b)将(a)所得混合液滴加至沉淀剂中,过滤取出沉淀粗产物;
(c)将(b)所得粗产物洗涤,透析,干燥,即可得到含多巴胺粘附基团的抗菌肽。
其中,
亲水性氨基酸为赖氨酸(Lys)、精氨酸和组氨酸中的一种是可以的。
疏水性氨基酸为异亮氨酸、苯丙氨酸(Phe)、缬氨酸、络氨酸和亮氨酸中的一种是可以的。
有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亚砜中的一种以上,各步骤中所选用的有机溶剂可以相同,也可以不同。
引发剂为丙胺、异丁胺、正丁胺、异丙胺和苯胺中的一种是可以的。
脱保护剂为含25wt%HCl的甲醇溶液、含33wt%HBr的乙醇溶液、三氟乙酸和含30wt%HBr的乙酸溶液中的一种是可以的。
沉淀剂为水、正己烷、环己烷、乙醚、丙酮、甲醇或乙醇中的一种以上是可以的。
在步骤(1-1)和(1-2)中,反应温度为40-60℃之间,反应时间为3-12h之间是可以的。
在步骤(1-3)中,反应温度-10~0℃之间,反应时间为6-12h之间是可以的。
所述步骤(2-1)中,(i)中的真空反应温度为20-50℃之间是可以的,优选为30℃,反应时间为3-12h是可以的,优选为5h;
(ii)中真空反应温度为20-50℃是可以的,优选为30℃,反应时间为3-12h是可以的,优选为5h;
(iiii)中反应温度为20-50℃是可以的,优选为30℃,反应时间为3-6h是可以的,优选为4h。
在步骤(2-2)中,(i)中真空反应温度为20-50℃是可以的,优选为30℃,反应时间为3-12h是可以的,优选为5h;
(iii)中反应温度为20-50℃是可以的,优选为30℃,反应时间为3-6h是可以的,优选为4h。
步骤(1-1)中亲水性氨基酸与三光气的摩尔比在2~2.3:1之间是可以的。
步骤(1-2)中疏水性氨基酸与三光气的摩尔比在2~2.3:1之间是可以的。
步骤(1-3)中含酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元与五氯化磷的摩尔比在0.8~1:1之间是可以的。
步骤(2-1)和步骤(2-2)中引发剂与亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体的摩尔比在1:1~100之间是可以的,优选为1:10。
步骤(2-1)和步骤(2-2)中亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体与疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体的摩尔比在1:100-100:1之间是可以的,不同的摩尔比值可以配制出不同链段长度的抗菌肽,所得含多巴胺粘附基团抗菌肽的链段长度越长,其粘附性能越好,优选为2:1。
含多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体占亲水性氨基酸单元和疏水性氨基酸单元总和的10-40mol%,优选为20mol%。
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1:
(Lys15-ran-Phe10-ran-L-DOPA6)无规共聚抗菌肽的制备
本实施例所述含多巴胺粘附单元二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)与赖氨酸(Lys)和苯丙氨酸(Phe)链段无规共聚的抗菌肽的制备方法,其包括如下步骤:
(1-1)将10.00g(35.71mmol)苄氧羰基-赖氨酸(Z’-Lys)和4.61g(15.53mmol)三光气加入100mL的THF中,恒温反应3h,反应温度为50℃,得到赖氨酸-N-羧基-α-氨基酸酐(Z’-Lys-NCA)单体(Z’为表示苄氧羰基保护基),结构式为:
(1-2)将10.00g(37.71mmol)苯丙氨酸(Phe)和4.86g(16.38mmol)三光气加入100mL THF中,恒温反应3小时,反应温度为50℃,时间为3h,得到苯丙氨酸-N-羧基-α-氨基酸酐(Phe-NCA)单体,结构式为:
(1-3)在氩气保护下,将6.00g(30.43mmol)二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)与34ml(34mmol)NaOH加入到100ml蒸馏水中,随后加入溶解有14ml(98mmol)氯甲酸苄酯和50ml(100mmol)NaOH的干燥乙醚50ml,在冰盐浴(-10℃)中反应90分钟,0℃反应1小时,室温下反应2小时。经过分液、酸化、提纯、干燥、冻干得到苄氧羰基-L-DOPA,结构式为:
将13.1g(21.8mmol)苄氧羰基-L-DOPA和5.45g(26.16mmol)五氯化磷溶于100mlTHF中,冰水浴中反应过夜至五氯化磷完全溶解,得到苄氧羰基-二羟基苯基丙氨酸-N-羧基-α-氨基酸酐(Z”-L-DOPA-NCA)单体(Z”为表示苄氧羰基保护基),结构式为:
本实施例中苄氧羰基既是氨基保护基团,又是酚羟基保护基团,因此在本实施例中Z’与Z”相同。
(2)多巴胺粘附单元与氨基酸链段无规共聚所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备:
(i)将1.502g(4.905mmol)步骤(1-1)所得Z’-Lys-NCA单体、0.624g(3.27mmol)步骤(1-2)所得Phe-NCA单体和1.008g(2.043mmol,占Z’-Lys-NCA单体和Phe-NCA单体总和的20mol%)步骤(1-3)所得Z”-L-DOPA-NCA单体于30mlDMF中发生聚合,同时加入19.3257mg(0.327mmol)丙胺作为引发剂,室温下抽真空反应4h,得到(Z’-Lys15-ran-Phe10-ran-Z”-L-DOPA6)无规共聚物,结构式为:
(ii)、对步骤(i)所得产物进行提纯
将步骤(i)产物真空下旋蒸除去过量的DMF,加入含1mmol/L HCl的水中进行沉淀,所得粗产物进行多次洗涤,随后通过离心、干燥进一步提纯,得到提纯后的(Z’-Lys15-ran-Phe10-ran-Z”-L-DOPA6)无规共聚物;
(iii)、脱去保护基团Z’和Z”
将步骤(ii)所得提纯后的(Z’-Lys15-ran-Phe10-ran-Z”-L-DOPA6)无规共聚物溶于20mlCHCl3中,并加入30ml的含30wt%HBr的乙酸溶液(作为脱保护剂),室温下搅拌反应5h,得到混合液,向混合液加入100ml乙醚(作为沉淀剂),沉淀后过滤取得粗产物(脱保护后的聚合物);然后交替用过量乙醚和丙酮洗涤产物,最后置于透析袋(Mw:3500)中透析24h,期间需要每个2h换一次水,后在冷冻干燥机中冻干,得到(Lys15-ran-Phe10-ran-L-DOPA6)无规共聚抗菌肽,即本发明所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽,结构式为:
实施例2:
(Lys15-ran-Phe10-b-L-DOPA6)嵌段共聚抗菌肽的制备
本实施例所述(Lys15-ran-Phe10-b-L-DOPA6)嵌段共聚抗菌肽的制备方法,其包括如下步骤:
(1-1)将10.00g(35.71mmol)苄氧羰基-赖氨酸(Z’-Lys)和4.61g(15.53mmol)三光气加入100mL THF中,恒温反应3h,反应温度为50℃,得到Z’-Lys-NCA单体(Z’为表示苄氧羰基保护基),结构式为:
(1-2)将10.00g(37.71mmol)苯丙氨酸(Phe)和4.86g(16.38mmol)三光气加入100mL THF中,恒温反应3小时,反应温度为50℃,时间为3h,得到Phe-NCA单体,结构式为:
(1-3)在氩气保护下,将6.00g(30.43mmol)L-DOPA与34ml(34mmol)NaOH加入到100ml蒸馏水中,随后加入溶解有14ml(98mmol)氯甲酸苄酯和50ml(100mmol)NaOH的干燥乙醚50ml,在冰盐浴(-10℃)中反应90分钟,0℃反应1小时,室温下反应2小时。经过分液、酸化、提纯、干燥、冻干得到苄氧羰基-L-DOPA,结构式为:
将13.1g(21.8mmol)苄氧羰基-L-DOPA和5.45g(26.16mmol)五氯化磷溶于100mlTHF中,冰水浴中反应过夜至五氯化磷完全溶解,得到苄氧羰基-二羟基苯基丙氨酸-N-羧基-α-氨基酸酐(Z”-L-DOPA-NCA)单体(Z”为表示苄氧羰基保护基),结构式为:
本实施例中苄氧羰基既是氨基保护基团,又是酚羟基保护基团,因此在本实施例中Z’与Z”相同。
(2)多巴胺粘附单元与氨基酸链段嵌段共聚所得含多巴胺粘附基团抗菌肽的制备:
(i)将1.502g(4.905mmol)(1-1)所得Z’-Lys-NCA单体和0.624g(3.27mmol)(1-2)所得Phe-NCA单体于30mlDMF中发生聚合,同时加入19.3257mg(0.327mmol)丙胺作为引发剂,室温下抽真空反应4h,得到:
(ii)继续在(i)所得产物中加入1.008g(2.043mmol,占Z’-Lys-NCA单体和Phe-NCA单体总和的20mol%)(1-3)所得的Z”-L-DOPA-NCA单体,室温下抽真空反应4h,得到(Z’-Lys15-ran-Phe10-b-Z”-L-DOPA6)嵌段共聚物,结构式为:
(iii)、对步骤(ii)所得产物进行提纯
将步骤(ii)所得产物真空下旋蒸除去过量的DMF,加入含1mmol/L HCl的水中进行沉淀,所得粗产物进行多次洗涤,随后通过离心、干燥进一步提纯,得到提纯后(Z’-Lys15-ran-Phe10-b-Z”-L-DOPA6)嵌段共聚物;
(iiii)、脱去保护基团Z’和Z”
将步骤(iii)所得提纯后的(Z’-Lys15-ran-Phe10-b-Z”-L-DOPA6)嵌段共聚物溶于20mlCHCl3中,并加入30ml的含30wt%HBr的乙酸溶液(作为脱保护剂),室温下搅拌反应5h,得到混合液,向混合液中加入100ml乙醚(作为沉淀剂),沉淀后过滤取得粗产物(脱保护后的聚合物),然后交替用过量乙醚和丙酮洗涤产物,最后置于透析袋(Mn:3500)中透析24h,期间每隔2h换一次水,随后在冷冻干燥机中冻干,得到(Lys15-ran-Phe10-b--L-DOPA6)嵌段共聚抗菌肽,即本发明所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽,结构式为:
实施例3:
(Lys30-ran-Phe20-b-L-DOPA12)嵌段共聚抗菌肽的制备
本实施例所述(Lys30-ran-Phe20-b-L-DOPA12)嵌段共聚抗菌肽的制备方法,其包括如下步骤:
(1-1)将10.00g(35.71mmol)苄氧羰基-赖氨酸(Z’-Lys)和4.61g(15.53mmol)三光气加入100mL THF中,恒温反应3h,反应温度为50℃,得到Z’-Lys-NCA单体(Z’为表示苄氧羰基保护基),结构式为:
(1-2)将10.00g(37.71mmol)苯丙氨酸和4.86g(16.38mmol)三光气加入100mL THF中,恒温反应3小时,反应温度为50℃,时间为3h,得到Phe-NCA单体,结构式为:
(1-3)在氩气保护下,将6.00g(30.43mmol)L-DOPA与34ml(34mmol)NaOH加入到100ml蒸馏水中,随后加入溶解有14ml(98mmol)氯甲酸苄酯和50ml(100mmol)NaOH的干燥乙醚50ml,在冰盐浴(-10℃)中反应90分钟,0℃反应1小时,室温下反应2小时。经过分液、酸化、提纯、干燥、冻干得到苄氧羰基-L-DOPA,结构式为:
将13.1g(21.8mmol)苄氧羰基-L-DOPA和5.45g(26.16mmol)五氯化磷溶于100mlTHF中,冰水浴中反应过夜至五氯化磷完全溶解,得到苄氧羰基-二羟基苯基丙氨酸-N-羧基-α-氨基酸酐(Z”-L-DOPA-NCA)单体(Z”为表示苄氧羰基保护基),结构式为:
本实施例中苄氧羰基既是氨基保护基团,又是酚羟基保护基团,因此在本实施例中Z’与Z”相同。
(2)多巴胺粘附单元与氨基酸链段嵌段共聚所得含多巴胺粘附基团抗菌肽的制备:
(i)将3.01g(9.81mmol)(1-1)所得Z’-Lys-NCA单体和1.25g(6.54mmol)(1-2)所得Phe-NCA单体于30mlDMF中发生聚合,同时加入19.33mg(0.33mmol)丙胺作为引发剂,室温下抽真空反应4h,得到:
(ii)继续在(i)所得产物中加入2.02g(4.09mmol,占Z’-Lys-NCA单体和Phe-NCA单体总和的20mol%)(1-3)所得的Z’-L-DOPA-NCA单体,室温下抽真空反应4h,得到(Z’-Lys15-ran-Phe10-b-Z”-L-DOPA6)嵌段共聚物,结构式为:
(iii)、对步骤(ii)所得产物进行提纯
将步骤(ii)所得产物真空下旋蒸除去过量的DMF,加入含1mmol/L HCl的水中进行沉淀,所得粗产物进行多次洗涤,随后通过离心、干燥进一步提纯,得到提纯后(Z’-Lys30-ran-Phe20-b-Z”-L-DOPA12)嵌段共聚物;
(iiii)、脱去保护基团Z’和Z”
将步骤(iii)所得提纯后的(Z’-Lys30-ran-Phe20-b-Z”-L-DOPA12)嵌段共聚物溶于20mlCHCl3中,并加入50ml的含30wt%HBr的乙酸溶液(作为脱保护剂),室温下搅拌反应5h,得到混合液像混合液中加入150ml乙醚(作为沉淀剂),沉淀后过滤取得粗产物(脱保护后的聚合物),然后交替用过量乙醚和丙酮洗涤产物,最后置于透析袋(Mn:3500)中透析24h,期间每隔2h换一次水,随后在冷冻干燥机中冻干,得到(Lys30-ran-Phe20-b-L-DOPA12)嵌段共聚抗菌肽,即本发明所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽,结构式为:
<实验>
以上述实施例的含多巴胺粘附基团的抗菌肽为产品进行如下实验。
<实验1>
本实验采用核磁共振氢谱(1HNMR)来测定实施例1所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽的结构式。
实验步骤如下:
取实施例1所得含多巴胺粘附基团无规共聚所得的抗菌肽8.00mg,加入核磁管中,加入2ml核磁测试溶剂D2O,超声10min,抗菌肽充分溶解后,用于核磁共振测试,所得核磁共振氢谱如图1所示,结构式中H在谱图中相应位置出峰,且能一一对应,说明本实施例所采用的方法能够成功合成含含多巴胺粘附基团的抗菌肽。
<实验2>
本实验采用原子力显微镜(AFM)来测定实施例1至3所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽在涂覆基材上的粘附性能。
实验步骤如下:
(1)取实施例1、实施例2和实施例3所得抗菌肽分别配置浓度为10mg/ml的抗菌肽水溶液;
(2)实验所用玻璃基材尺寸为8×10mm,将玻璃基材分别浸渍于上述3组抗菌肽水溶液中24h;
(3)用蒸馏水洗涤基材,并在30℃下真空干燥,得到涂覆的玻璃基材用于AFM测试。
实施例1所得(Lys15-ran-Phe10-ran-L-DOPA6)无规共聚抗菌肽、实施例2所得(Lys15-ran-Phe10-b-L-DOPA6)嵌段共聚抗菌肽、实施例3所得(Lys30-ran-Phe20-b-L-DOPA12)嵌段共聚抗菌肽的AFM图像依次如图2、3、4所示,
结果表明,当抗菌肽中含有DOPA单元时,玻璃表面均有明显的涂层,即该抗菌肽能够很好地粘附在玻璃基材表面,其中,如图2所示,实施例1所得无规共聚抗菌肽形成的表面更均匀,颗粒很小,如图3、图4所示,实施例2和实施例3所得嵌段共聚抗菌肽随链段长度的增加表面吸附粗糙度增加。
对比例:
以不含有多巴胺粘附基团的抗菌肽(Lys15-ran-Phe10)做为对比例,结构式为:重复上述实验步骤来测定其在所涂覆基材上的粘附性能,得到的AFM图像见图5所示,相比于图2、3、4,当抗菌多肽中不含DOPA单元时,抗菌多肽几乎无法附着在玻璃表面,而当共聚物中含有DOPA单元时,玻璃表面有明显的涂层。
<实验3>
本实验是为了验证实施例1至3所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽对革兰氏阴性菌(大肠杆菌)的抗菌性能。
最小抑菌浓度(MIC)是评估抗菌剂抗菌性能的重要参数。本实验使用革兰氏阴性菌(大肠杆菌)来测定含多巴胺粘附基团的抗菌肽的抗菌性能。
实验步骤如下:
(1)在培养皿中加入10mL的LB骨肉汤;
(2)在96孔板的第一行第一格内加入160μL的LB骨肉汤,后面的每格均加入100μL的LB骨肉汤。接着在第一格中加入40μL浓度为5mg/mL的实施例1所得的含多巴胺粘附基团的抗菌肽水溶液,充分混合,取100μL该混合液加入到96孔板第一行第二格中,混合均匀,然后再取100μL该混合液到该行第三格,以此类推;
(3)将10μL已活化好的细菌加入到步骤(1)中的10mL LB骨肉汤中,然后从中各取100μL加入步骤(2)中的每一个混合液的格子里。
加入100μL大肠杆菌细菌液后,96孔板的混合液中含多巴胺粘附基团的抗菌肽浓度分别为500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL、62.5μg/mL、31.25μg/mL、15.63μg/mL、7.81μg/mL、3.90μg/mL、1.95μg/mL和0.98μg/mL,并于18小时后观察完全抑制菌株生长的抗菌肽最低浓度,实施例1所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽的MIC值测试结果如表1所示。
实施例2和实施例3所得含多巴胺粘附基团的抗菌肽重复上述实验步骤,测试结果如表1所示。
表1
从上表可以看出,本发明各实施例所得的含多巴胺粘附基团的抗菌肽对大肠杆菌(革兰氏阴性菌)的最低抑菌浓度与抗菌肽的链段长度有关,稍短的抗菌肽链段具有较为优良的抗菌性能,最低抑菌浓度均比常见的几种天然抗菌肽小,具有良好的杀菌活性,并且具有良好的粘附性能,长链段的抗菌肽(如,Lys30-ran-Phe20-b-L-DOPA12)抗菌性虽略低于天然抗菌肽,但其具有天然抗菌肽所不具有的优良的粘附性能,因此,说明本发明制备的含多巴胺粘附基团的抗菌肽在合适的链段长度下能发挥较好的抗菌性能。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于这里的实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含多巴胺粘附基团的抗菌肽,其特征在于:其结构式如下:
其中,x的取值范围为1-100中的整数,y的取值范围为1-100中的整数,z的取值范围为1-100中的整数,R1为亲水性氨基酸的亲水基团,R2为疏水性氨基酸的疏水基团,R3为多巴胺粘附基团,R表示烷烃链段;x、y和z分别代表各单体单元的聚合度,A表示引发剂,b表示相连单元以嵌段共聚形式结合,ran表示相连单元以无规共聚形式结合。
2.如权利要求1所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽,其特征在于:所述引发剂为丙胺、异丁胺、正丁胺、异丙胺和苯胺中的一种。
3.如权利要求1或2任一所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法,其特征在于:其包括如下步骤:
(1)将含有氨基保护基团的亲水性氨基酸和三光气于有机溶剂中反应,得到亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体;将疏水性氨基酸和三光气于有机溶剂中反应,得到疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体;将含有酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元和五氯化磷于有机溶剂中反应,得到多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体;
(2)制备多巴胺粘附单元与氨基酸链段嵌段共聚所得的含多巴胺粘附基团的抗菌肽,步骤为:
(i)将步骤(1)所得的0.200-100.000mmol亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体和0.200-100.000mmol疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体于有机溶剂中混合,并且加入0.200-1.000mmol引发剂,在真空下反应,得到其中,Z’为氨基保护基团;
(ii)在(i)所得产物中继续加入步骤(1)所得的多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体0.200-100.000mmol,并在真空下反应,得到:R3为其中,Z”表示酚羟基保护基团,R表示烷烃链段;
(iii)将(ii)所得产物脱去保护基团Z’和Z”,即得多巴胺粘附单元与氨基酸链段嵌段共聚所得的含多巴胺粘附基团的抗菌肽,结构式为:
4.如权利要求1或2任一所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法,其特征在于:其包括如下步骤:
(1)将含有氨基保护基团的亲水性氨基酸和三光气于有机溶剂中反应,得到亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体;将疏水性氨基酸和三光气于有机溶剂中反应,得到疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体;将含有酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元和五氯化磷于有机溶剂中反应,得到多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体;
(2)制备多巴胺粘附单元与氨基酸链段无规共聚所得的含多巴胺粘附基团的抗菌肽,步骤为:
(i)将步骤(1)所得的0.200-100.000mmol亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体和0.200-100.000mmol疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体和0.200-100.000mmol多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体于有机溶剂中混合,加入0.200-1.000mmol引发剂,在真空下反应,得到:R3为其中,Z’为氨基保护基团,Z”为酚羟基保护基团,R表示烷烃链段;
(ii)将(i)产物脱去保护基团Z’和Z”,即得多巴胺粘附单元与氨基酸链段无规共聚所得的含多巴胺粘附基团的抗菌肽,结构式为:
5.如权利要求3或4所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中亲水性氨基酸与三光气的摩尔比为2~2.3:1;和/或,
所述步骤(1)疏水性氨基酸与三光气的摩尔比为2~2.3:1;和/或,
所述步骤(1)含酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元与五氯化磷的摩尔比为0.8~1:1;和/或,
所述步骤(2)亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体与疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体的摩尔比为1:100~100:1;
优选地,所述步骤(2)亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体与疏水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体的摩尔比为2:1;和/或,
所述步骤(2)中引发剂与亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体的摩尔比为1:1~100;
优选地,所述步骤(2)中引发剂与亲水性氨基酸-N-羧基-α-氨基酸酐单体的摩尔比为1:10;和/或,
所述步骤(2)中多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体占亲水性氨基酸单元和疏水性氨基酸单元总和的10-40mol%;
优选地,所述步骤(2)中多巴胺粘附单元-N-羧基-α-氨基酸酐单体占亲水性氨基酸单元和疏水性氨基酸单元总和的20mol%;和/或,
所述步骤(1)中含有氨基保护基团的亲水性氨基酸和三光气于有机溶剂中的反应温度为40-60℃,反应时间为3-12h;和/或,
所述步骤(1)中疏水性氨基酸和三光气于有机溶剂中的反应温度为40-60℃,反应时间为3-12h;和/或,
所述步骤(1)中含有酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元和五氯化磷于有机溶剂中反应的反应温度为-10~0℃,反应至五氯化磷溶解;和/或,
所述步骤(2)中真空反应温度为20-50℃,反应时间为3-12h;和/或,
所述含有氨基保护基团的亲水性氨基酸为赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种;和/或,
所述疏水性氨基酸为异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、络氨酸和亮氨酸中的一种;和/或,
所述含有酚羟基保护基团的多巴胺粘附单元为二羟基苯基丙氨酸和多巴胺甲基丙烯酰胺中的一种;和/或,
所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亚砜中的一种以上;和/或,
所述引发剂为丙胺、异丁胺、正丁胺、异丙胺和苯胺中的一种。
6.如权利要求3或4所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中脱去保护基团Z’和Z”的方法为:
(a)将于有机溶剂中混合,加入脱保护剂反应,得到混合液;
(b)在(a)所得混合液中滴加沉淀剂,过滤取出沉淀粗产物;
(c)将(b)所得粗产物洗涤,透析,干燥,即可得到含多巴胺粘附基团的抗菌肽。
7.如权利要求6所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亚砜中的一种以上;和/或,
所述脱保护剂为为含25wt%HCl的甲醇溶液、含33wt%HBr的乙醇溶液、三氟乙酸和含30wt%HBr的乙酸溶液中的一种;和/或,
所述沉淀剂为水、正己烷、环己烷、乙醚、丙酮、甲醇或乙醇中的一种以上;和/或,
所述步骤(a)中反应时间为3-6h,反应温度为20-50℃。
8.如权利要求3或4所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中还包括在对所得 脱去保护基团Z’和Z”步骤前进行提纯的步骤。
9.如权利要求8所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽的制备方法,其特征在于:所述提纯的步骤为:将在真空下旋蒸除去过量的DMF,加入含1mmol/L HCl的水中进行沉淀,所得粗产物依次进行洗涤、离心和干燥,得到提纯后产物。
10.一种如权利要求1或2所述的含多巴胺粘附基团的抗菌肽在抗菌涂层中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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