CN110092814A - 两亲性多嵌段类抗菌肽及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种两亲性多嵌段类抗菌肽及其制备方法和应用，本发明的两亲性多嵌段类抗菌肽由疏水性多肽嵌段和亲水性多肽嵌段通过共价键相连制成；本发明的两亲性多嵌段类抗菌肽选用了疏水性氨基酸嵌段和亲水性氨基酸嵌段来模拟并代替了天然抗菌肽中氨基酸组成，因此具有较低的细胞毒性、优异的生物相容性和生物可降解性；另外，本发明制备的两亲性多嵌段类抗菌肽具有优异的广谱抗菌性能，其抗菌机理与天然抗菌肽的抗菌机理相同，都是通过破坏细菌细胞膜导致细菌死亡，从而不易诱导细菌产生耐药性，因此可以作为抗菌剂或药物载体在临床抗感染、抗癌药物靶向释放或纳米医学方面得以应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种生物相容性良好的两亲性多嵌段类抗菌肽及其制备方法和应用。
背景技术
抗生素的滥用导致耐药菌和超级细菌的产生，寻找能代替抗生素且不同于传统抗生素抗菌机理的抗菌剂迫在眉睫。天然抗菌肽具有广谱高效杀菌活性，其膜破坏机理不同于传统抗生素，即带正电荷的亲水氨基酸通过静电作用吸附到带负电荷的细菌细胞膜的表面，然后疏水氨基酸残基插入到细菌细胞膜中，使细菌细胞膜上产生孔洞、细胞内容物流出，最终导致细菌死亡。这种特殊的抗菌机理使细菌对抗菌肽难以产生耐药性。然而天然抗菌肽的提取过程复杂，产量低而且成本高，因此用化学合成的方式合成与天然抗菌肽结构相似的抗菌剂有深远的研究意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，首要目的是提供一种两亲性多嵌段类抗菌肽。
本发明的第二个目的在于提供一种两亲性多嵌段类抗菌肽的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种两亲性多嵌段类抗菌肽的应用。
为达到上述目的，本发明的解决方案是：
一种两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式如下：
其中，m选自1-100中的整数，n选自1-100中的整数，m和n分别代表各嵌段的聚合度，R表示聚合起始的疏水性分子链段，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团。
进一步地，聚合起始的疏水性分子链段选自六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、己二胺、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)、甲苯二异氰酸酯(TDI)和赖氨酸二异氰酸酯(LDI)中的一种以上。
进一步地，疏水性氨基酸的疏水基团选自苯环、甲基和吲哚基中的一种以上。
进一步地，疏水性氨基酸选自苯丙氨酸、高苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的一种以上。
进一步地，亲水性氨基酸为赖氨酸。
一种如上述的两亲性多嵌段类抗菌肽的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、疏水性多肽嵌段的制备：
(1-1)、将含氨基保护基团的疏水性氨基酸、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)在有机溶剂内反应，得到含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，A’表示疏水性氨基酸的氨基保护基团；
(1-2)、将含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体和聚合起始的疏水性分子链段溶于有机溶剂内反应，得到含氨基保护基团的第一反应物，其结构式为：
其中，A’表示疏水性氨基酸的氨基保护基团，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(1-3)、将含氨基保护基团的第一反应物和脱保护剂反应，得到脱保护的第一产物，将脱保护的第一产物和疏水性氨基酸活化酯单体反应，得到含氨基保护基团的第二反应物，将含氨基保护基团的第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱保护的第二产物；重复接疏水性氨基酸及脱保护过程各n-2次，最终得到疏水性多肽嵌段，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(2)、含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体的制备：
将含不同双氨基保护的亲水性氨基酸、N,N’-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂内反应，得到含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体，其结构式为：
其中，A表示亲水性氨基酸的第一氨基保护基团，B表示亲水性氨基酸的第二氨基保护基团，A和B不能选择相同的基团；
(3)、两亲性多嵌段类抗菌肽的制备：
(3-1)、将步骤(1)疏水性多肽嵌段和步骤(2)含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体在有机溶剂内反应，得到第一反应物，其结构式为：
其中，A表示亲水性氨基酸的第一氨基保护基团，B表示亲水性氨基酸的第二氨基保护基团，A和B不同，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(3-2)、将第一反应物透析、干燥后和脱保护剂反应，脱去第一氨基保护基团A，得到含第二氨基保护基团B的第一产物；将含第二氨基保护基团B的第一产物与步骤(2)的含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体在有机溶剂内反应，得到第二反应物，将第二反应物透析、干燥，然后和脱保护剂反应，将第二反应物脱去第一氨基保护基团A得到第二产物，重复接亲水性氨基酸及脱保护过程各m-2次，得到含第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
(3-3)、在含第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽内加入脱保护剂反应，得到脱去第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽，随后旋转蒸发除去溶剂，并加入丙酮溶液除去杂质、过滤，收集得到两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段，m选自1-100中的整数，n选自1-100中的整数，m和n分别代表各嵌段的聚合度。
进一步地，步骤(1)中，疏水性氨基酸的氨基保护基团中氨基保护基团选自叔丁氧羰基(Boc)、芴甲氧羰酰基(Fmoc)和苄氧羰基(Z)中的任意一种。
进一步地，步骤(1)和步骤(3)中，聚合起始的疏水性分子链段选自六亚甲基二异氰酸酯、己二胺、异佛尔酮二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯和赖氨酸二异氰酸酯中的一种以上。
进一步地，步骤(1)和步骤(3)中，疏水性氨基酸的疏水基团选自苯环、甲基和吲哚基中的一种以上。
进一步地，步骤(1)和步骤(3)中，脱保护剂选自HCl的饱和乙酸溶液、体积分数为20％的哌啶的二氯甲烷溶液、体积分数为30％的HBr的乙酸溶液中的任意一种。
进一步地，步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)中，有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、丙酮和二甲基亚砜中的任意一种或几种。
进一步地，步骤(2)中，亲水性氨基酸的第一氨基保护基团选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种。
进一步地，步骤(2)中，亲水性氨基酸的第二氨基保护基团选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种。
进一步地，步骤(1)中，含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体和聚合起始的疏水性分子链段的摩尔比为(1-100):1。
进一步地，步骤(3)中，疏水性多肽嵌段和含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体的摩尔比为1:(1-100)。
进一步地，步骤(1-1)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1-100h。
进一步地，步骤(1-2)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1-100h。
进一步地，步骤(1-3)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1min-24h。
进一步地，步骤(2)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1-100h。
进一步地，步骤(3-1)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1-100h。
进一步地，步骤(3-2)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1min-24h。
进一步地，步骤(3-3)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1min-24h。
一种如上述的两亲性多嵌段类抗菌肽作为抗菌剂或药物载体在临床抗感染、抗癌药物靶向释放或纳米医学方面中的应用。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
第一、本发明的两亲性多嵌段类抗菌肽选用了疏水性氨基酸嵌段和亲水性氨基酸嵌段来模拟并代替了天然抗菌肽中氨基酸链段，因此具有较低的细胞毒性、优异的生物相容性和生物可降解性；另外，本发明制备的两亲性多嵌段类抗菌肽具有优异的广谱抗菌性能，其抗菌机理与天然抗菌肽的相同，都是通过破坏细菌细胞膜导致细菌死亡，不易诱导细菌产生耐药性，因此可以作为抗菌剂或药物载体在临床抗感染、抗癌药物靶向释放或纳米医学方面得以应用。
第二、本发明制备的两亲性多嵌段类抗菌肽的结构明确可控、合成步骤简便，成本低廉，且能够实现大量生产。
附图说明
图1为本发明的两亲性多嵌段类抗菌肽的结构式。
图2为本发明的实施例1的两亲性多嵌段类抗菌肽K3F6K3的96孔板法抗菌实验示意图。
图3为本发明的实施例2的两亲性多嵌段类抗菌肽K4F8K4的96孔板法抗菌实验示意图。
图4为本发明的实施例3的两亲性多嵌段类抗菌肽K5F10K5的96孔板法抗菌实验示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种两亲性多嵌段类抗菌肽及其制备方法和应用。
<两亲性多嵌段类抗菌肽>
如图1所示，两亲性多嵌段类抗菌肽的结构式如下：
其中，m选自1-100中的整数，n选自1-100中的整数，m和n分别代表各嵌段的聚合度，R表示聚合起始的疏水性分子链段，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团。
综上，本发明的两亲性多嵌段类抗菌肽由疏水性多肽嵌段和亲水性多肽嵌段通过共价键相连制成。
(聚合起始的疏水性分子链段)
聚合起始的疏水性分子链段可以选自六亚甲基二异氰酸酯、己二胺、异佛尔酮二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯和赖氨酸二异氰酸酯中的一种以上。
(疏水性氨基酸)
疏水性氨基酸可以选自苯丙氨酸、高苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的一种以上，疏水性氨基酸的疏水基团可以选自苯环、甲基和吲哚基中的一种以上。
本发明的含氨基保护基团的疏水性氨基酸优选为N-α-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸。
(亲水性氨基酸)
亲水性氨基酸可以为赖氨酸，亲水性氨基酸的亲水基团为-(CH2)4-NH2。
本发明的含双氨基保护基团的亲水性氨基酸优选为N-α-叔丁氧羰基--ε-9-芴甲氧羰基-L-赖氨酸。
实际上，上述类抗菌肽与天然阳离子型抗菌肽的结构相似，故其抗菌机理也与天然阳离子型抗菌肽相似，均是膜破坏型抗菌机理。上述类抗菌肽的亲水嵌段上的正电荷与带有负电荷的细菌细胞膜产生静电吸附作用，使类抗菌肽吸附到细菌表面，类抗菌肽的疏水嵌段插入细胞膜内部，破坏细胞膜的完整性，导致细胞内的细胞内容物外泄，最终引起细菌死亡。这种抗菌机理似的上述类抗菌肽用作抗菌剂时，也不易诱导细菌产生耐药性。
<两亲性多嵌段类抗菌肽的制备方法>
两亲性多嵌段类抗菌肽的制备方法的包括如下步骤：
(1)、疏水性多肽嵌段的制备：
(1-1)、将含氨基保护基团的疏水性氨基酸、N,N’-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂内反应，得到含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，A’表示疏水性氨基酸的氨基保护基团；
(1-2)、将含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体和聚合起始的疏水性分子链段溶于有机溶剂内反应，得到含氨基保护基团的第一反应物，其结构式为：
其中，A’表示疏水性氨基酸的氨基保护基团，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(1-3)、将含氨基保护基团的第一反应物和脱保护剂反应得到脱保护的第一产物，将脱保护的第一产物和所述疏水性氨基酸活化酯单体反应，得到含氨基保护基团的第二反应物，将含氨基保护基团的第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱保护的第二产物；重复接疏水性氨基酸及脱保护过程各n-2次，最终得到疏水性多肽嵌段，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(2)、含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体的制备：
将含不同双氨基保护的亲水性氨基酸、N,N’-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂内反应，得到含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体，其结构式为：
其中，A表示亲水性氨基酸的第一氨基保护基团，B表示亲水性氨基酸的第二氨基保护基团，A和B不同；
(3)、两亲性多嵌段类抗菌肽的制备：
(3-1)、将步骤(1)疏水性多肽嵌段和步骤(2)含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体在有机溶剂内反应，得到第一反应物，其结构式为：
其中，A表示亲水性氨基酸的第一氨基保护基团，B表示亲水性氨基酸的第二氨基保护基团，A和B不同，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(3-2)、将第一反应物透析、干燥后和脱保护剂反应，脱去第一氨基保护基团A，得到含第二氨基保护基团B的第一产物；将含第二氨基保护基团B的第一产物与步骤(2)的含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体在有机溶剂内反应，得到第二反应物，将第二反应物透析、干燥，然后和脱保护剂反应，将第二反应物脱去第一氨基保护基团A得到第二产物，重复接亲水性氨基酸及脱保护过程各m-2次，得到含第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
(3-3)、在含第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽内加入脱保护剂反应，得到脱去第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽，随后旋转蒸发除去溶剂，并加入丙酮溶液除去杂质、过滤，收集得到两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段，m选自1-100中的整数，n选自1-100中的整数，m和n分别代表各嵌段的聚合度。
(氨基保护基团)
在步骤(1)中，疏水性氨基酸的氨基保护基团中氨基保护基团可以选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种。
(聚合起始的疏水性分子链段)
在步骤(1)和步骤(3)中，聚合起始的疏水性分子链段可以选自六亚甲基二异氰酸酯、己二胺、异佛尔酮二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯和赖氨酸二异氰酸酯中的一种以上。
(疏水性氨基酸的疏水基团)
在步骤(1)和步骤(3)中，疏水性氨基酸的疏水基团可以选自苯环、甲基和吲哚基中的一种以上。
(脱保护剂)
在步骤(1)和步骤(3)中，脱保护剂可以选自HCl的饱和乙酸溶液、体积分数为20％的哌啶的二氯甲烷溶液、体积分数为30％的HBr的乙酸溶液中的任意一种。
(有机溶剂)
在步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)中，有机溶剂可以选自四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、丙酮和二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或几种。
(亲水性氨基酸的第一氨基保护基团)
在步骤(2)中，亲水性氨基酸的第一氨基保护基团可以选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种。
(亲水性氨基酸的第二氨基保护基团)
在步骤(2)中，亲水性氨基酸的第二氨基保护基团可以选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种。
其中，在步骤(1)中，含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体和聚合起始的疏水性分子链段的摩尔比可以为(1-100):1，优选为2:1。
在步骤(3)中，疏水性多肽嵌段和含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体的摩尔比可以为1:(1-100)，优选为1:2。
在步骤(1-1)中，反应的温度可以为-10-50℃，优选为25℃；反应的时间可以为1-100h，优选为8h。
在步骤(1-2)中，反应的温度可以为-10-50℃，优选为25℃；反应的时间可以为1-100h，优选为10h。
在步骤(1-3)中，反应的温度可以为-10-50℃，优选为25℃；反应的时间可以为1min-24h，优选为1h。
在步骤(2)中，反应的温度可以为-10-50℃，优选为25℃；反应的时间可以为1-100h，优选为8h。
在步骤(3-1)中，反应的温度可以为-10-50℃，优选为25℃；反应的时间可以为1-100h，优选为10h。
在步骤(3-2)中，反应的温度可以为-10-50℃，优选为25℃；反应的时间可以为1min-24h，优选为1h。
在步骤(3-3)中，反应的温度可以为-10-50℃，优选为25℃；反应的时间可以为1min-24h，优选为1h。
<两亲性多嵌段类抗菌肽的应用>
一种上述的两亲性多嵌段类抗菌肽可以作为抗菌剂在临床抗感染、抗癌药物靶向释放或纳米医学等方面得以应用。
一种上述的两亲性多嵌段类抗菌肽也可以作为药物载体在临床抗感染、抗癌药物靶向释放或纳米医学等方面得以应用。
实际上，本发明选用液相逐步合成的赖氨酸(Lysine)、己二胺和苯丙氨酸(Phenylalanine)通过氨基与酰胺键的反应制备得到两亲性多嵌段类抗菌肽。其中，亲水性氨基酸(赖氨酸)嵌段带有大量正电荷，与带有负电荷的细菌磷脂双分子层产生静电作用从而吸附在细菌细胞膜上，同时疏水嵌段插入磷脂双分子层内，破坏细胞膜的完整性从而达到杀菌抑菌的目的。由于目前对抗菌肽的合成大多数集中于氨基酸序列较长的多肽，而本发明根据先前研究中抗菌肽两亲性和正电性的特点，设计了具有两亲性多嵌段结构的短链类抗菌肽。因此，本发明制备的两亲性多嵌段类抗菌肽的组成结构明确可控、生物相容性良好，可以作为抗菌剂或药物载体在临床抗感染、抗癌药物靶向释放或纳米医学等方面具有广泛的应用前景。
以下结合附图所示实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
本实施例的两亲性多嵌段类抗菌肽K3F6K3的制备方法包括如下步骤：
(1)将10.0g(37.7mmol)的N-α-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸加入50mL四氢呋喃中，并置于冰水浴中。将7.8g DCC和4.8g HOSu(取苯丙氨酸物质的量的1.1倍)溶于20mL四氢呋喃中，随后在30分钟内逐滴滴入苯丙氨酸的四氢呋喃溶液中。撤去冰水浴，在25℃下搅拌反应8h；反应结束后抽滤，弃去固体，澄清滤液即为含Boc保护的苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
其中，Boc表示苯丙氨酸的氨基保护基团；
(2)将2.192g(0.019mol)己二胺溶解于10mL四氢呋喃中，缓慢滴加(1)中的10.0g含Boc保护的苯丙氨酸活化酯单体的滤液，在25℃下反应10h，得到含Boc保护的第一反应物，其结构式为：
其中，Boc表示苯丙氨酸的氨基保护基团；
(3)将旋转蒸干的含Boc保护的第一反应物加入50mL HCl的饱和乙酸溶液(作为脱保护剂)，低速搅拌反应至完全溶解后反应1h，脱去Boc保护基团，得到脱保护的第一产物；将上述的脱保护的第一产物和(1)中的含Boc保护的苯丙氨酸活化酯单体反应，得到含Boc保护的第二反应物；将上述的含Boc保护的第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱去Boc保护的第二产物，重复接苯丙氨酸和脱保护过程各1次，即可得到疏水性的聚苯丙氨酸多肽嵌段，其结构式为：
(4)将2.0g的N-α-叔丁氧羰基-ε-9-芴甲氧羰基-L-赖氨酸溶于10mL四氢呋喃，并置于冰水浴中。随后加入0.881g DCC和0.545g HOSu(取赖氨酸物质的量的1.1倍)，撤去冰水浴，在25℃下搅拌反应8h；反应结束后抽滤，弃去固体，澄清滤液即为含Boc和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体，其结构式为：
其中，Boc表示赖氨酸的第一氨基保护基团，Fmoc表示赖氨酸的第二氨基保护基团；
(5)根据聚苯丙氨酸多肽嵌段和含Boc和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体的摩尔比为1:2，称取相应质量的苯丙氨酸嵌段。例如在苯丙氨酸聚合度n等于3的疏水性嵌段的基础上制备两边的亲水性嵌段，则称取2.135g步骤(3)的疏水性的聚苯丙氨酸多肽嵌段，加入步骤(4)的2.0g含Boc和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体的滤液，可加入适量四氢呋喃使其充分溶解，使用三乙胺调节体系pH约为9，在25℃下搅拌反应10h，水洗、干燥后得到第一反应物，其结构式为：
其中，Boc表示赖氨酸的第一氨基保护基团，Fmoc表示赖氨酸的第二氨基保护基团；
(6)将上述第一反应物加入约15mL HCl的饱和乙酸溶液(作为脱保护剂)反应，25℃下搅拌反应1h脱去Boc保护基团，随后在60℃下旋转蒸发除去HCl和乙酸，得到脱去Boc保护的第一产物；重复上述调节pH至碱性，将脱去Boc保护的第一产物与步骤(4)的含Boc和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体在有机溶剂内反应，在25℃下反应10h，得到第二反应物；将第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱去Boc保护的第二产物，再次重复接赖氨酸和脱保护过程各1次，得到含Fmoc保护的两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
(7)在步骤(6)的含Fmoc保护的两亲性多嵌段类抗菌肽内加入体积分数为20％的哌啶的二氯甲烷溶液(作为脱保护剂)，搅拌反应1h脱去Fmoc保护。随后在60℃下旋转蒸发除去溶剂，加入丙酮溶液并搅拌，过滤杂质收集固体，最后旋转蒸发蒸干丙酮。在固体中加入适量去离子水使其充分溶解，并于去离子水中透析48h，期间每2h换一次水，随后在60℃下旋转蒸发除去水，得到含特定数目苯丙氨酸、赖氨酸的两亲性多嵌段类抗菌肽K3F6K3其结构式为：
实施例2：
本实施例的两亲性多嵌段类抗菌肽K4F8K4的制备方法包括如下步骤：
(1)将10.0g(25.8mmol)的N-α-芴甲氧羰酰基-L-苯丙氨酸加入50mL四氢呋喃中，并置于冰水浴中。将5.3g DCC和3.3g HOSu(取苯丙氨酸物质的量的1.1倍)溶于20mL四氢呋喃中，随后在30分钟内逐滴滴入苯丙氨酸的四氢呋喃溶液中。撤去冰水浴，在25℃下搅拌反应8h；反应结束后抽滤，弃去固体，澄清滤液即为含Fmoc保护的苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
其中，Fmoc表示苯丙氨酸的氨基保护基团；
(2)将1.499g(0.013mol)己二胺溶解于10mL四氢呋喃中，缓慢滴加(1)中的10.0g含Fmoc保护的苯丙氨酸活化酯单体的滤液，在25℃下反应10h，得到含Fmoc保护的第一反应物，其结构式为：
其中，Fmoc表示苯丙氨酸的氨基保护基团；
(3)将旋转蒸干的含Fmoc保护的第一反应物加入50mL含体积分数20％哌啶的二氯甲烷溶液(作为脱保护剂)，低速搅拌反应至完全溶解后反应1h，脱去Fmoc保护基团，得到脱保护的第一产物；将上述的脱保护的第一产物和(1)中的含Fmoc保护的苯丙氨酸活化酯单体反应，得到含Fmoc保护的第二反应物；将上述的含Fmoc保护的第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱去Fmoc保护的第二产物，重复接苯丙氨酸和脱保护过程各2次，即可得到疏水性的聚苯丙氨酸多肽嵌段，其结构式为：
(4)将2.0g的N-α-叔丁氧羰基-ε-9-芴甲氧羰基-L-赖氨酸溶于10mL四氢呋喃，并置于冰水浴中。随后加入0.881g DCC和0.545g HOSu(取赖氨酸物质的量的1.1倍)，撤去冰水浴，在25℃下搅拌反应8h；反应结束后抽滤，弃去固体，澄清滤液即为含Boc和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体，其结构式为：
其中，Boc表示赖氨酸的第一氨基保护基团，Fmoc表示赖氨酸的第二氨基保护基团；
(5)根据聚苯丙氨酸多肽嵌段和含Boc和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体的摩尔比为1:2，称取相应质量的苯丙氨酸嵌段。例如在苯丙氨酸聚合度n等于4的疏水性嵌段的基础上制备两边的亲水性嵌段，则称取2.120g步骤(3)的疏水性的聚苯丙氨酸多肽嵌段，加入步骤(4)的2.0g含Boc和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体的滤液，可加入适量四氢呋喃使其充分溶解，使用三乙胺调节体系pH约为9，在25℃下搅拌反应10h，水洗、干燥后得到第一反应物，其结构式为：
其中，Boc表示赖氨酸的第一氨基保护基团，Fmoc表示赖氨酸的第二氨基保护基团；
(6)将上述第一反应物加入约15mL HCl的饱和乙酸溶液(作为脱保护剂)反应，25℃下搅拌反应1h脱去Boc保护基团，随后在60℃下旋转蒸发除去HCl和乙酸，得到脱去Boc保护的第一产物；重复上述调节pH至碱性，将脱去Boc保护的第一产物与步骤(4)的含Boc和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体在有机溶剂内反应，在25℃下反应10h，得到第二反应物；将第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱去Boc保护的第二产物，再重复接赖氨酸和脱保护过程各2次，得到含Fmoc保护的两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
(7)在步骤(6)的含Fmoc保护的两亲性多嵌段类抗菌肽加入体积分数为20％的哌啶的二氯甲烷溶液(作为脱保护剂)，搅拌反应1h脱去Fmoc保护。随后在60℃下旋转蒸发除去溶剂，加入丙酮溶液并搅拌，过滤杂质收集固体，最后旋转蒸发蒸干丙酮。在固体中加入适量去离子水使其充分溶解，并于去离子水中透析48h，期间每2h换一次水，随后在60℃下旋转蒸发除去水，得到含特定数目苯丙氨酸、赖氨酸的两亲性多嵌段类抗菌肽K4F8K4，其结构式为：
实施例3：
本实施例的两亲性多嵌段类抗菌肽K5F10K5的制备方法包括如下步骤：
(1)将10.0g(37.7mmol)的N-α-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸加入50mL四氢呋喃中，并置于冰水浴中。将7.8g DCC和4.8g HOSu(取苯丙氨酸物质的量的1.1倍)溶于20mL四氢呋喃中，随后在30分钟内逐滴滴入苯丙氨酸的四氢呋喃溶液中。撤去冰水浴，在25℃下搅拌反应8h；反应结束后抽滤，弃去固体，澄清滤液即为含Boc保护的苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
其中，Boc表示苯丙氨酸的氨基保护基团；
(2)将2.192g(0.019mol)己二胺溶解于10mL四氢呋喃中，缓慢滴加(1)中的10.0g含Boc保护的苯丙氨酸活化酯单体的滤液，在25℃下反应10h，得到含Boc保护的第一反应物，其结构式为：
其中，Boc表示苯丙氨酸的氨基保护基团；
(3)将旋转蒸干的含Boc保护的第一反应物加入50mL HCl的饱和乙酸溶液(作为脱保护剂)，低速搅拌反应至完全溶解后反应1h，脱去Boc保护基团，得到脱保护的第一产物；将上述的脱保护的第一产物和(1)中的含Boc保护的苯丙氨酸活化酯单体反应，得到含Boc保护的第二反应物；将上述的含Boc保护的第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱去Boc保护的第二产物，重复接苯丙氨酸和脱保护过程各3次，即可得到疏水性的聚苯丙氨酸多肽嵌段，其结构式为：
(4)将2.0g的N-α-苄氧羰基-ε-9-芴甲氧羰基-L-赖氨酸溶于10mL四氢呋喃，并置于冰水浴中。随后加入0.821g DCC和0.504g HOSu(取赖氨酸物质的量的1.1倍)，撤去冰水浴，在25℃下搅拌反应8h。反应结束后抽滤，弃去固体，澄清滤液即为含Z和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体，其结构式为：
其中，Z表示赖氨酸的第一氨基保护基团，Fmoc表示赖氨酸的第二氨基保护基团；
(5)根据聚苯丙氨酸多肽嵌段和含Z和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体的摩尔比为1:2，称取相应质量的苯丙氨酸嵌段。例如在苯丙氨酸聚合度n等于5的疏水性嵌段的基础上制备两边的亲水性嵌段，则称取1.977g步骤(3)的疏水性的聚苯丙氨酸多肽嵌段，加入步骤(4)的2.0g含Z和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体的滤液，可加入适量四氢呋喃使其充分溶解，使用三乙胺调节体系pH约为9，在25℃下搅拌反应10h，水洗、干燥后得到第一反应物，其结构式为：
其中，Z表示赖氨酸的第一氨基保护基团，Fmoc表示赖氨酸的第二氨基保护基团；
(6)将上述第一反应物加入约15mL含体积分数30％的HBr的乙酸溶液(作为脱保护剂)反应，25℃下搅拌反应1h脱去Z保护基团，随后在60℃下旋转蒸发除去HBr和乙酸，得到脱去Z保护的第一产物；重复上述调节pH至碱性，将脱去Z保护的第一产物与步骤(4)的含Z和Fmoc双保护的赖氨酸活化酯单体在有机溶剂内反应，在25℃下反应10h，得到第二反应物；将第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱去Z保护的第二产物，再重复接赖氨酸和脱保护过程各3次，得到含Fmoc保护的两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
(7)在步骤(6)的含Fmoc保护的两亲性多嵌段类抗菌肽内加入体积分数为20％的哌啶的二氯甲烷溶液(作为脱保护剂)，搅拌反应1h脱去Fmoc保护。随后在60℃下旋转蒸发除去溶剂，加入丙酮溶液并搅拌，过滤杂质收集固体，最后旋转蒸发蒸干丙酮。在固体中加入适量去离子水使其充分溶解，并于去离子水中透析48h，期间每2h换一次水，随后在60℃下旋转蒸发除去水，得到含特定数目苯丙氨酸、赖氨酸的两亲性多嵌段类抗菌肽K5F10K5，其结构式为：
<实验>
以上述实施例的两亲性多嵌段共聚类抗菌肽作为产品进行如下实验。
<实验1>
本实验是为了验证两亲性多嵌段类抗菌肽(K3F6K3，K4F8K4与K5F10K5)在革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌S.aureus)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌E.coli)中的抗菌性能。
其中，最小抑菌浓度(MIC)是评估抗菌剂抗菌性能的重要参数。本实验分别使用革兰氏阴性菌(大肠杆菌)和革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌)来测定两亲性多嵌段类抗菌肽的抗菌性能。
实验步骤如下：
(1)如图2至图4所示，分别取1mL活化好的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，用生理盐水除去LB肉骨头汤，并将大肠杆菌的菌种和金黄色葡萄球菌的菌种分别加入在1mL生理盐水中混合均匀，为方便涂板时的菌落计数，将细菌液用十倍稀释法稀释102倍；
(2)配置100μL浓度为2000μg/mL的类抗菌肽溶液并用生理盐水稀释，采用对半稀释法，使KmF2nKm溶液的浓度依次为1000μg/mL、500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL、64μg/mL、32μg/mL、16μg/m、8μg/mL、4μg/mL和2μg/mL，其中每一种浓度的类抗菌肽溶液(100μL)均置于孔板中的一个孔格之中；
(3)向步骤(2)中每一个孔格中加入100μL稀释后的细菌液(大肠杆菌或金黄色葡萄球菌)，此时孔格中类抗菌肽的浓度依次变为500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL、64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL和1μg/mL，在37℃的恒温条件下培养2h，同样条件培养未加入类抗菌肽的纯细菌作为对照样；
(4)从步骤(3)的各个孔格中取出100μL的混合液，用经过高温灭菌的生理盐水分别将其稀释10倍、102倍、103倍和104倍，将稀释倍数为103倍和104倍后混合液各取100μL，分别加入到培养皿中，随后加入一定量LB琼脂液，摇晃均匀。待琼脂凝固后，将培养皿上下倒置(防止培养皿盖上凝结的水蒸气滴入琼脂中)并放于37℃恒温箱中培养48h，随后对每个培养皿进行菌落计数，观察抑制细菌生长的最低类抗菌肽浓度。
通过上述实验，得到如下实验结果：
两亲性多嵌段类抗菌肽K3F6K3与大肠杆菌或金黄色葡萄球菌作用(实验组)后，相比于未加入两亲性多嵌段类抗菌肽K3F6K3的纯大肠杆菌或金黄色葡萄球菌(对照组)的菌落密集程度得到降低，K3F6K3在125μg/mL的浓度时对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率分别高达93.7％和99.0％，说明两亲性多嵌段类抗菌肽K3F6K3能够有效抑制细菌的生长，具有比较好的杀菌效果。在有效的抑菌浓度范围内，随着两亲性多嵌段类抗菌肽K3F6K3的浓度增加，实验组培养皿内菌落数明显减少。
两亲性多嵌段类抗菌肽K4F8K4与大肠杆菌或金黄色葡萄球菌作用(实验组)后，相比于未加入两亲性多嵌段类抗菌肽K4F8K4的纯大肠杆菌或金黄色葡萄球菌(对照组)的菌落密集程度得到降低，K4F8K4在125μg/mL的浓度时对大肠杆菌的杀菌率为97.5％，在32μg/mL的浓度时对金黄色葡萄球菌的杀菌率为94.0％。说明两亲性多嵌段类抗菌肽K4F8K4能够有效抑制细菌的生长，具有比较好的杀菌效果。在有效的抑菌浓度范围内，随着两亲性多嵌段类抗菌肽K4F8K4的浓度增加，实验组培养皿内菌落数明显减少。
两亲性多嵌段类抗菌肽K5F10K5与大肠杆菌或金黄色葡萄球菌作用(实验组)后，相比于未加入两亲性多嵌段类抗菌肽K5F10K5的纯大肠杆菌或金黄色葡萄球菌(对照组)的菌落密集程度得到降低，K5F10K5在32μg/mL的浓度时对大肠杆菌的杀菌率为95.5％，在32μg/mL的浓度时对金黄色葡萄球菌的杀菌率为94.5％。说明两亲性多嵌段类抗菌肽K5F10K5能够有效抑制细菌的生长，具有比较好的杀菌效果。在有效的抑菌浓度范围内，随着两亲性多嵌段类抗菌肽K5F10K5的浓度增加，实验组培养皿内菌落数明显减少。
根据上述实验结果，本发明制备的两亲性多嵌段类抗菌肽(K3F6K3，K4F8K4与K5F10K5)具有优异的抑菌杀菌效果，且对大肠杆菌(革兰氏阴性菌)以及金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)均具有良好的抗菌效果，因此，本发明制备的两亲性多嵌段类抗菌肽具有优异的广谱抗菌性能。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种两亲性多嵌段类抗菌肽，其特征在于：其结构式如下：
其中，m选自1-100中的整数，n选自1-100中的整数，m和n分别代表各嵌段的聚合度，R表示聚合起始的疏水性分子链段，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团。
2.根据权利要求1所述的两亲性多嵌段类抗菌肽，其特征在于：所述聚合起始的疏水性分子链段选自六亚甲基二异氰酸酯、己二胺、异佛尔酮二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯和赖氨酸二异氰酸酯中的一种以上；和/或，
所述疏水性氨基酸的疏水基团选自苯环、甲基和吲哚基中的一种以上；和/或，
所述疏水性氨基酸选自苯丙氨酸、高苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的一种以上；和/或，
所述亲水性氨基酸为赖氨酸。
3.一种如权利要求1或2所述的两亲性多嵌段类抗菌肽的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：
(1)、疏水性多肽嵌段的制备：
(1-1)、将含氨基保护基团的疏水性氨基酸、N,N’-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂内反应，得到含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，A’表示疏水性氨基酸的氨基保护基团；
(1-2)、将所述含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体和聚合起始的疏水性分子链段溶于有机溶剂内反应，得到含氨基保护基团的第一反应物，其结构式为：
其中，A’表示疏水性氨基酸的氨基保护基团，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(1-3)、将所述含氨基保护基团的第一反应物和脱保护剂反应，得到脱保护的第一产物，将所述脱保护的第一产物和所述疏水性氨基酸活化酯单体反应，得到含氨基保护基团的第二反应物，将所述含氨基保护基团的第二反应物洗涤、干燥后与脱保护剂反应，得到脱保护的第二产物；重复接疏水性氨基酸及脱保护过程各n-2次，最终得到疏水性多肽嵌段，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(2)、含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体的制备：
将含不同双氨基保护的亲水性氨基酸、N,N’-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺在有机溶剂内反应，得到含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体，其结构式为：
其中，A表示亲水性氨基酸的第一氨基保护基团，B表示亲水性氨基酸的第二氨基保护基团，A和B不同；
(3)、两亲性多嵌段类抗菌肽的制备：
(3-1)、将步骤(1)所述疏水性多肽嵌段和步骤(2)所述含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体在有机溶剂内反应，得到第一反应物，其结构式为：
其中，A表示亲水性氨基酸的第一氨基保护基团，B表示亲水性氨基酸的第二氨基保护基团，A和B不同，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段；
(3-2)、将所述第一反应物透析、干燥后和脱保护剂反应，脱去第一氨基保护基团A，得到含第二氨基保护基团B的第一产物；将所述含第二氨基保护基团B的第一产物与步骤(2)的所述含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体在有机溶剂内反应，得到第二反应物，将所述第二反应物透析、干燥，然后和脱保护剂反应，将所述第二反应物脱去第一氨基保护基团A得到第二产物，重复接亲水性氨基酸及脱保护过程各m-2次，得到含第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
(3-3)、在所述含第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽内加入脱保护剂反应，得到脱去第二氨基保护基团B的两亲性多嵌段类抗菌肽，除去溶剂，并加入丙酮溶液除去杂质、过滤，收集得到两亲性多嵌段类抗菌肽，其结构式为：
其中，R1表示疏水性氨基酸的疏水基团，R表示聚合起始的疏水性分子链段，m选自1-100中的整数，n选自1-100中的整数，m和n分别代表各嵌段的聚合度。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述疏水性氨基酸的氨基保护基团中氨基保护基团选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种；和/或，
步骤(1)和步骤(3)中，所述聚合起始的疏水性分子链段选自六亚甲基二异氰酸酯、己二胺、异佛尔酮二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯和赖氨酸二异氰酸酯中的一种以上；和/或，
步骤(1)和步骤(3)中，所述疏水性氨基酸的疏水基团选自苯环、甲基和吲哚基中的一种以上；和/或，
步骤(1)和步骤(3)中，所述脱保护剂选自HCl的饱和乙酸溶液、体积分数为20％的哌啶的二氯甲烷溶液、体积分数为30％的HBr的乙酸溶液中的任意一种；和/或，
步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、丙酮和二甲基亚砜中的任意一种或几种；和/或，
步骤(2)中，所述亲水性氨基酸的第一氨基保护基团选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种；和/或，
步骤(2)中，所述亲水性氨基酸的第二氨基保护基团选自叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述含氨基保护基团的疏水性氨基酸活化酯单体和所述聚合起始的疏水性分子链段的摩尔比为(1-100):1；和/或，
步骤(3)中，所述疏水性多肽嵌段和所述含不同双氨基保护的亲水性氨基酸活化酯单体的摩尔比为1:(1-100)。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1-1)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1-100h；和/或，
所述步骤(1-2)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1-100h；和/或，
所述步骤(1-3)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1min-24h；和/或，
所述步骤(2)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1-100h；和/或，
所述步骤(3-1)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1-100h；和/或，
所述步骤(3-2)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1min-24h；和/或，
所述步骤(3-3)的反应的温度为-10-50℃，反应的时间为1min-24h。
7.一种如权利要求1或2所述的两亲性多嵌段类抗菌肽作为抗菌剂或药物载体在临床抗感染、抗癌药物靶向释放或纳米医学方面中的应用。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112876670A (zh) * | 2021-02-25 | 2021-06-01 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种抗菌防污的聚合物刷及其制备方法和应用 |
| CN114522180A (zh) * | 2020-11-23 | 2022-05-24 | 华东理工大学 | 多肽聚合物或多肽模拟物在养殖业中的应用 |
| CN115894942A (zh) * | 2022-11-07 | 2023-04-04 | 同济大学 | 聚己内酯修饰的超支化梳型聚赖氨酸及应用 |
| CN116332777A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-06-27 | 华中科技大学 | 二芳基苯甲胺类化合物、制备及作为载体合成多肽的应用 |
| CN118005913A (zh) * | 2024-04-10 | 2024-05-10 | 四川大学 | 一种具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017032236A1 (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 抗菌肽与聚合物结合而成的复合物、其制备方法及用途 |
| CN106750262A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-31 | 同济大学 | 两亲性嵌段抗菌肽的合成及其组装体的制备方法和应用 |
| CN107513145A (zh) * | 2017-08-23 | 2017-12-26 | 同济大学 | 生物可降解的两亲性嵌段共聚类抗菌肽的合成及类抗菌肽囊泡的制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-04-02 CN CN201910262203.0A patent/CN110092814B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017032236A1 (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 抗菌肽与聚合物结合而成的复合物、其制备方法及用途 |
| CN106750262A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-05-31 | 同济大学 | 两亲性嵌段抗菌肽的合成及其组装体的制备方法和应用 |
| CN107513145A (zh) * | 2017-08-23 | 2017-12-26 | 同济大学 | 生物可降解的两亲性嵌段共聚类抗菌肽的合成及类抗菌肽囊泡的制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| WU, HONG等: "Synthetic β-sheet forming peptide amphiphiles for treatment of fungal keratitis", 《BIOMATERIALS》 * |
| XINYU ZHOU等: "Synthesis of triblock amphiphilic copolypeptides with excellent antibacterial activity", 《EUROPEAN POLYMER JOURNAL》 * |
| 周欣宇等: "抗菌肽及类抗菌肽的设计、合成及应用", 《化学进展》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114522180A (zh) * | 2020-11-23 | 2022-05-24 | 华东理工大学 | 多肽聚合物或多肽模拟物在养殖业中的应用 |
| CN112876670A (zh) * | 2021-02-25 | 2021-06-01 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种抗菌防污的聚合物刷及其制备方法和应用 |
| CN115894942A (zh) * | 2022-11-07 | 2023-04-04 | 同济大学 | 聚己内酯修饰的超支化梳型聚赖氨酸及应用 |
| CN115894942B (zh) * | 2022-11-07 | 2024-01-12 | 同济大学 | 聚己内酯修饰的超支化梳型聚赖氨酸及应用 |
| CN116332777A (zh) * | 2023-02-20 | 2023-06-27 | 华中科技大学 | 二芳基苯甲胺类化合物、制备及作为载体合成多肽的应用 |
| CN118005913A (zh) * | 2024-04-10 | 2024-05-10 | 四川大学 | 一种具有细胞膜成孔性能的嵌段共聚物及其制备方法和应用 |
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