CN111303413A - 一种四氢嘧啶基阳离子抗菌聚合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物、其制备方法及应用,以四氢嘧啶为有效抗菌单元，具有式(I)所示结构：
其中n为36‑55的整数。这种具有良好抗菌性的阳离子聚合物是通过1,8‑二氨基‑3,6‑二氧杂辛烷，丁炔二酸二甲酯，甲醛的多组分聚合一锅制备而成的，本发明方法操作简易，原料来源丰富，聚合物作为一种阳离子抗菌材料具有接杀菌性能好、生物毒性低、持续杀菌时间长、制备工艺简单等优点。可从高效杀灭各类尤其是以金黄色葡萄球菌为代表的化脓性病原微生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种阳离子抗菌聚合物，具体涉及一种通过多组分聚合而成的四氢嘧啶基阳离子抗菌聚合物、其制备方法以及在杀菌方面的应用。
背景技术
细菌感染是当今世上面临的严峻挑战之一，自然界中细菌几乎无处不在，病原微生物的入侵会导致严重感染，高烧，脱水，甚至出血，器官衰竭等严重的后果，在临床上，细菌感染可以通过注射抗生素来应对，但是作为应对细菌感染的特效药，抗生素的滥用导致了超级细菌的出现，多重耐药菌的发展使得传统抗生素正逐步失去功能，新型杀菌抑菌手段的开发变得尤为迫切。
高分子抗菌材料是一种新型的高效大分子抗菌材料，相比起抗生素，大分子抗菌材料如季铵盐等往往会直接作用于细菌的细胞膜，通过改变细菌表面电位或者裂解其细胞膜结构，破坏完整性等来杀死细菌，并不会干扰细菌的某种生理活动，因此产生耐药性的概率更低。
现有技术制备的高分子抗菌材料一般有两种，一种是高分子与抗菌剂复合高分子材料，另一种是自身具有抗菌性的高分子材料。
1)由抗菌剂以及无抗菌性能高分子聚合物复合制备而成的具有抗菌性的高分子材料，常用的抗菌剂有金属离子(银离子，金离子，铜离子等)，金属氧化物(氧化银，氧化铜等)，抗生素(硫酸庆大霉素，青霉素，链霉素)等。这类材料的抗菌能力往往会受限于抗菌成分的掺杂配比，掺杂密度等，其抗菌性能也会随着抗菌剂的变质而丧失，因此具有自身抗菌能力的材料往往更受关注。
2)天然抗菌高分子材料由于其独特的结构，能够高效独立的完成对细菌的灭杀，市面上常见的高分子抗菌剂有抗菌肽，季铵盐，聚膦，壳聚糖等。与抗生素不同，这些抗菌高分子的杀灭原理往往是直接对细菌膜进行破坏，而非特定的干扰细菌某种生理过程，因此与抗生素相比几乎不会产生耐药性。令人遗憾的是，该类抗菌高分子高效杀菌同时往往存在较大的细胞毒性和溶血性能，同时具有较高的成本和复杂的合成提纯路线，因此其应用受到广泛限制。
国内外对于天然抗菌聚合物的研究仍然比较局限，相关专利也较为少见，截止今日有一些团队公布了以下抗菌物质：(1)Joel P.Schneider等人在《Biomaterials》杂志2012,08,046报道了一种PEP8R抗菌肽，协同精氨酸，赖氨酸复合物通过自组装形成具有自身抗菌性的凝胶，对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及多重耐药绿脓杆菌表现出抗菌活性。(2)蔡杰，王彦峰等在《Advanced Materials》杂志2018,1801100报道了基于氢氧化钾(KOH)/尿素水溶液的“绿色”途径均相合成了两亲性季铵化甲壳素衍生物，季铵化β-甲壳素有着优异的广谱抗菌性，其抗菌活性与肽多糖相当，并且具有一定的生物相容性，有望用于开放性伤口感染的治疗。
以上所述的聚合物，显示了较为良好的性能和思路，但是仍然存在杀菌时间短，细胞毒性高，工艺复杂，操作条件苛刻，生产效率偏低的问题，限制了其在临床或其他方面的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物，其通过1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷，丁炔二酸二甲酯，甲醛的多组分聚合一锅制备而成，具有抗菌性以及低毒性的阳离子抗菌聚合物材料。
一种四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物,以四氢嘧啶为有效抗菌单元，具有式(I)所示结构：
其中n为36-55的整数，优选为40-50的整数。
一种所述四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
将丁炔二酸二甲酯溶解于溶剂中,溶液浓度为0.0284g/ml，随后以按照1:1的比例滴入1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷，室温下磁力搅拌反应20-40分钟，随后在体系滴入3个当量的甲醛溶液，继续室温反应20-40分钟后加入2个当量的冰乙酸作为催化剂，避光反应10-14小时；水洗、过滤、干燥即得；
其反应方程式为：
所述的水洗步骤为：将结束后的反应物旋蒸除去有机溶剂，随后溶于二氯甲烷中，用等体积饱和碳酸氢钠溶液进行3次水洗，保留有机层，除去反应体系中的乙酸以及多余的甲醛；
所述的过滤步骤为：水洗后的反应物用无水硫酸镁进行干燥，随后进行抽滤除去硫酸镁，此时反应体系中只剩目标聚合物以及溶剂二氯甲烷
所述的干燥步骤为：水洗过滤后的聚合物进行减压旋蒸，冷冻干燥，最终得到成品聚合物。
所述的聚合反应温度为室温，优选为25℃，聚合反应时间为10-14小时，最佳为12小时。
本发明提供的四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物在常温下为棕色黏胶状物，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌尤其是化脓性金黄色葡萄球菌具有良好的抗菌作用，可作为一种高效抗菌材料。上述所公开的这种阳离子抗菌聚合物具有良好的生物相容性，细胞毒性和溶血活性较低，具有应用于临床的潜力。本发明制备工艺简单，效果明显，具有很好的商业前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1所得产物的核磁谱图及其归属。
图2为实施例1所得产物的针对大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌的抑菌圈实验效果图。
图3为实施例1所得产物对于L929细胞毒性。
图4为实施例1所得产物对于小鼠红细胞溶解性。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中核磁共振谱图由布鲁克ASCEND 400型核磁测得
细胞毒性试验由MTT法得到，并用酶标仪测试吸光度计算细胞存活率；
抑菌试验采用金黄色葡萄球菌和大肠杆菌通过扩散进行
本发明提供的一种四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物,以四氢嘧啶为有效抗菌单元，具有式(I)所示结构：
其中n为36-55的整数，优选为40-50的整数。
所述四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物的制备方法，包括下述步骤：
将丁炔二酸二甲酯溶解于溶剂中得到溶液浓度为0.0284g/ml，随后以按照1:1的比例滴入1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷，室温下磁力搅拌反应20-40分钟，随后在体系滴入3个当量的甲醛溶液，继续室温反应20-40分钟后加入2个当量的冰乙酸作为催化剂，避光反应10-14小时；水洗、过滤、干燥即得；
其反应方程式为：
所述的水洗步骤为：将结束后的反应物旋蒸除去有机溶剂，随后溶于二氯甲烷中，用等体积饱和碳酸氢钠溶液进行3次水洗，保留有机层，除去反应体系中的乙酸以及多余的甲醛；
所述的过滤步骤为：水洗后的反应物用无水硫酸镁进行干燥，随后进行抽滤除去硫酸镁，此时反应体系中只剩目标聚合物以及溶剂二氯甲烷
所述的干燥步骤为：水洗过滤后的聚合物进行减压旋蒸，冷冻干燥，最终得到成品聚合物。
所述的聚合反应温度为室温，优选为25℃，聚合反应时间为10-14小时，最佳为12小时。
本发明具有下述实施例：
实施例1
称取1.42g的丁炔二酸二甲酯，溶解于乙醇中得到溶液浓度为0.0284g/ml，随后按照1:1的比例缓缓向其中滴入浓度为0.0296g/ml的1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷溶液，室温下磁力搅拌反应20-40分钟，随后在体系中缓慢滴入3个当量(2.43g)的浓度为37wt％甲醛溶液，继续室温反应20-40分钟后加入两个当量(1.2g)的冰乙酸作为催化剂，室温下避光反应10-14小时。待反应结束后，将产物进行旋蒸浓缩，然后溶于100mL的二氯甲烷中，使用100mL的饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，重复萃取三次后旋蒸掉溶剂，放入真空干燥。
所述1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷:丁炔二酸二甲酯:甲醛:冰乙酸摩尔比为1:1:3:2。
图1为实施例1所得产物的核磁谱图及其归属，由图1可知：在核磁共振氢谱图中a,b质子峰证明了嘧啶杂环聚合物的形成。
采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑仑(MTT)法测定了四氢嘧啶基阳离子聚合物胶束对L929的细胞毒性。L929细胞接种到96孔板上，密度为每孔1-2万个细胞，培养24小时。分别加入不同浓度(15.6、31.25、62.5、125、250ug/mL)的聚合物胶束溶液。然后在37℃的培养箱中培养24h(5％的CO2大气)。MTT孵育4h,DMSO溶解，酶标测定吸光度，计算细胞存活率。图3为实施例1所得产物对于L929细胞毒性，由图3可知：实施利1所得聚合物在250微克每毫升的浓度下，小鼠成纤维上皮细胞的存活率大于80％，证明聚合物具有良好的生物相容性，不会对机体产生较大的副作用。
采用扩散法对实施例1中所得聚合物进行了抑菌性能测定，将大肠杆菌和金黄色葡萄球菌隔夜之对数分裂期后接种于高温灭菌后的LB琼脂培养基上，打孔后加入1毫克每毫升的聚合物水溶液，37℃培养12h后观察抑菌圈的尺寸。图2为实施例1所得产物的针对大肠杆菌以及金黄色葡萄球菌的抑菌圈实验效果图，由图2可知：实施例1所得产物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均显示出良好的抑制效果，从抑菌圈宽度来看，相比于大肠杆菌，本聚合物对于金黄色葡萄球菌有更强的抑制效果。
采用吸光度法测定实施例1中聚合物的红细胞溶解率，将不同浓度(15.6、31.25、62.5、125、250、500ug/mL)的聚合物溶液与5％的鼠红细胞分散液混合，37℃静置1h后取上清液，酶标仪测吸光度，测定红细胞溶解率。
图4为实施例1所得产物对于小鼠红细胞溶解性，由图4可知：实施例1所得聚合物在500微克每毫升的浓度下，红细胞溶解率低于5％，证明聚合物具有良好的红细胞相容性，不会破坏血液环境，为在人体内的应用打下坚实基础。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物,其特征在于，以四氢嘧啶为有效抗菌单元，具有式(I)所示结构：
其中n为36-55的整数。
2.根据权利要求1所述的四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物,其特征在于，所述的n为40-50的整数。
3.一种权利要求1所述四氢嘧啶基阳离子长效抗菌聚合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
将丁炔二酸二甲酯溶解于溶剂中得到溶液浓度为0.0284g/ml，随后以按照1:1的比例滴入1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷，室温下磁力搅拌反应20-40分钟，随后在体系滴入3个当量的浓度为37wt％甲醛溶液，继续室温反应20-40分钟后加入2个当量的冰乙酸作为催化剂，避光反应10-14小时；水洗、过滤、干燥即得；
其反应方程式为：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述的水洗步骤为：将结束后的反应物旋蒸除去有机溶剂，随后溶于二氯甲烷中，用等体积饱和碳酸氢钠溶液进行3次水洗，保留有机层，除去反应体系中的乙酸以及多余的甲醛。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述的过滤步骤为：水洗后的反应物用无水硫酸镁进行干燥，随后进行抽滤除去硫酸镁，此时反应体系中只剩目标聚合物以及溶剂二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述的干燥步骤为：水洗过滤后的聚合物进行减压旋蒸，冷冻干燥，最终得到成品聚合物。
7.根据权利要求6所述的一种四氢嘧啶基阳离子抗菌聚合物的制备，其特征在于所述的聚合反应温度为室温。
8.一种所述的四氢嘧啶基阳离子抗菌聚合物在杀菌方面的应用。
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