JP2021512629A - 修飾化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、１つまたは複数の修飾を含む中央領域を有する修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、治療指数の改善または最大忍容量の増加を生じさせるオリゴマー化合物を提供する。
【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、電子書式の配列表と共に出願されている。配列表は、２０１９年２月８日に作成された３６８ｋｂのサイズのＣＯＲＥ０１４８ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。電子書式の配列表の情報は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本開示は、１つまたは複数の修飾を含む中央領域を有する修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、治療指数の改善または最大忍容量の増加を生じさせるオリゴマー化合物を提供する。
アンチセンス技術の根底をなす原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイゼーションし、標的核酸の量、活性、及び／または機能を調節することである。例えば、ある特定の場合では、アンチセンス化合物は、標的の転写または翻訳を変化させる。そのような発現調節は、例えば、標的ＲＮＡの分解または占有に基づく抑制によって達成され得る。分解によってＲＮＡ標的の機能が調節される例は、ＤＮＡ様アンチセンス化合物によるハイブリダイゼーションを受けると標的ＲＮＡがＲＮａｓｅＨによって分解されることである。標的の分解によって遺伝子発現が調節される別の例は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）である。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用する機序を介するアンチセンス介在性の遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的の機能調節の追加例は、占有に基づく機序（マイクロＲＮＡによって天然に利用されるものなど）によるものである。マイクロＲＮＡは、タンパク質コードＲＮＡの発現を制御する小さな非コードＲＮＡである。アンチセンス化合物がマイクロＲＮＡに結合すると、マイクロＲＮＡによる、そのメッセンジャーＲＮＡ標的への結合が阻止され、これによって、マイクロＲＮＡの機能が妨害される。マイクロＲＮＡ模倣体は、天然のマイクロＲＮＡ機能を増強することができる。ある特定のアンチセンス化合物は、ｐｒｅ−ｍＲＮＡのスプライシングを変化させる。いずれにしても、特定の機序にかかわらず、配列特異性を有するということが、標的の検証及び遺伝子の機能化のためのツール、ならびに疾患の病態形成に関与する遺伝子の発現を選択的に調節するための治療剤として、アンチセンス化合物を魅力的なものにしている。
アンチセンス技術は、１つまたは複数の特定の遺伝子産物の発現を調節する上で有効な手段であり、それ故に、多くの治療用途、診断用途、及び研究用途において比類なく有用であることが明らかになり得るものである。化学的に修飾されたヌクレオシドをアンチセンス化合物に組み込むことで、１つまたは複数の特性（ヌクレアーゼ抵抗性、薬物動態、または標的核酸に対する親和性など）が増強され得る。
本開示は、オリゴマー化合物及びオリゴマー化合物の使用方法を提供し、当該オリゴマー化合物は、１４〜２３個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドは、５’領域、中央領域、及び３’領域からなるギャップマーを含み、
５’領域は、２〜５つの連結修飾ヌクレオシドからなり、５’領域のヌクレオシドはそれぞれ、２’−修飾フラノシル糖部分を含み、
３’領域は、１〜５つの連結修飾ヌクレオシドからなり、３’領域のヌクレオシドはそれぞれ、２’−修飾フラノシル糖部分を含み、
中央領域は、７〜１０個のヌクレオシドからなり、中央領域のヌクレオシドはそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分及び修飾糖部分から選択される糖部分を含み、
中央領域の最も３’側のヌクレオシド及び最も５’側のヌクレオシドはそれぞれ、２’−デオキシフラノシル糖部分または糖代替物から独立して選択される糖部分を含み、
中央領域は、
ホスホロチオエート以外の修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基、及び／または修飾糖部分、を含む少なくとも１つの改変ヌクレオチドと、
非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分をそれぞれが含む少なくとも６つのヌクレオシドと、
を含む。
ある特定の実施形態では、５’末端に連結された単一の複合基を含むオリゴマー化合物が提供される。ある特定の実施形態では、３’末端に連結された単一の複合基を含むオリゴマー化合物が提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴマー化合物は、動物に投与されると、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一のオリゴマー化合物と比較して最大忍容量を増加させる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるオリゴマー化合物は、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一のオリゴマー化合物と比較して治療指数を増加させる。
ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡの抑制方法が提供され、当該方法は、１つもしくは複数の細胞、１つの組織、または１つの動物を、本明細書で提供されるオリゴマー化合物と接触させることを含み、当該オリゴマー化合物は、標的ＲＮＡに相補的である。
ある特定の実施形態では、細胞は、ヒトの中に存在する。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、ヒトのＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的は、ヒトのｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは切断され、それによってその機能が抑制される。
ある特定の実施形態では、遺伝子発現のインビトロの抑制方法が提供され、当該方法は、１つもしくは複数の細胞、または１つの組織を、本明細書で提供されるオリゴマー化合物と接触させることを含む。
ある特定の実施形態では、遺伝子発現のインビボの抑制方法において使用するためのオリゴマー化合物が提供され、当該方法は、１つもしくは複数の細胞、１つの組織、または１つの動物を、本明細書で提供されるオリゴマー化合物と接触させることを含む。
ある特定の実施形態では、医学的治療において使用するためのオリゴマー化合物が提供される。
ビオチンを用いた捕捉実験において、非標識化修飾オリゴヌクレオチドである５０８０３１、８９５１５４、８９５１５５、及び８９５１５６の濃度を増加させて溶出させたタンパク質を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルである。 ビオチンを用いた捕捉実験において、非標識化修飾オリゴヌクレオチドである４６４９１７、４６５９７７、４８３７０６、及び８２０６８５の濃度を減少させて溶出させたタンパク質を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルである。図２Ｂは、４６４９１７、４６５９７７、４８３７０６、及び８２０６８５の溶出濃度を減少させたときのさまざまなタンパク質に対するウエスタンブロットを並べたものを示す。 ビオチンを用いた捕捉実験において、非標識化修飾オリゴヌクレオチドである４６４９１７、４６５１７８、４６４９３２、及び４６５１３１の濃度を減少させて溶出させたタンパク質を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルである。 ビオチンを用いた捕捉実験において、ＭＯＰ結合を中央領域に２つ含む非標識化修飾オリゴヌクレオチドで溶出させたタンパク質を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルである。 図５Ａは、ビオチンを用いた捕捉実験において、非標識化修飾オリゴヌクレオチドである４６４９１７及び５４９１４８で溶出させたタンパク質を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルである。図５Ｂは、４６４９１７及び５４９１４８の溶出濃度を増加させたときのさまざまなタンパク質に対するウエスタンブロットを並べたものを示す。
前述の一般的な説明及び下記の詳細な説明は共に、例示的かつ説明的なものにすぎず、請求されるように、実施形態を限定するものではないことが理解されよう。本明細書では、単数形の使用は、別に具体的に記載されない限り、複数を含む。本明細書で使用されるように、「または」の使用は、別段の記載がない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語ならびに他の形態（「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」など）の使用は、限定ではない。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成を目的とするものにすぎず、記載対象を限定するものと解釈してはならない。限定されないが、特許、特許出願、文献、書籍、論文、ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩの参照配列記録を含めて、本出願において引用される文書または文書の一部はすべて、本明細書で論じられる文書の一部ならびにその全体が、参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
本明細書に含まれるそれぞれの配列番号で示される配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対するいずれの修飾とも無関係であると理解される。したがって、配列番号によって規定される化合物は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する１つまたは複数の修飾を独立して含み得る。本出願に添付される配列表は、必要に応じてそれぞれの配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして特定するものであるが、実際には、そうした配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。修飾オリゴヌクレオチドを説明するためになされる「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」としてのそのような指定は、ある特定の場合では、任意であることを当業者なら容易に理解するであろう。例えば、２’−ＯＨ（Ｈ）糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの２’−Ｈの１つの代わりに２’−ＯＨが存在する）を有するＤＮＡ、または修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりにチミンが存在する（ウラシルがメチル化されている））を有するＲＮＡとして説明され得る。したがって、本明細書で提供される核酸配列は、限定されないが、配列表に記載のものを含めて、天然のＲＮＡ及び／またはＤＮＡあるいは修飾されたＲＮＡ及び／またはＤＮＡを任意の組み合わせで含む核酸（限定されないが、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含む）を包含することが意図される。限定されないが、追加例として、「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」という核酸塩基配列を有するオリゴマー化合物は、修飾の有無にかかわらず、そのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含し、こうしたオリゴマー化合物には、限定されないが、ＲＮＡ塩基を含むそのような化合物（「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」という配列を有するものなど）、ならびにいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの（「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」など）、ならびに他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物（「ＡＴｍＣＧ
ＡＵＣＧ」（ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）など）が含まれる。
本明細書で使用される「２’−デオキシフラノシル糖部分」または「２’−デオキシフラノシル糖」は、２’位に２つの水素を有するフラノシル糖部分を意味する。２’−デオキシフラノシル糖部分は、修飾されないことも修飾されることもあり得、２’位以外の位置が置換されるか、または非置換であり得る。オリゴヌクレオチドとの関連では、β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分または２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分は、非置換の非修飾２’−デオキシフラノシルであり、天然起源のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られるものである。
フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドに関して本明細書で使用される「２’−修飾」は、フラノシル糖部分がＨまたはＯＨ以外の置換基をフラノシル糖部分の２’位に含むことを意味する。２’−修飾フラノシル糖部分には、非二環式及び二環式の糖部分が含まれ、２’−修飾フラノシル糖部分は、フラノシル糖部分の他の位置に追加の置換基を含み得るが、追加の置換基を含むことが必要なわけではない。
本明細書で使用される「２’−リボ−Ｆ」は、２’−フルオロリボースを示す。
フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドに関して本明細書で使用される「２’−置換」は、フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドが、ＨまたはＯＨ以外の置換基を２’位に含み、非二環式フラノシル糖部分であることを意味する。２’−置換フラノシル糖部分は、オリゴヌクレオチドと関連するとき、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合（複数可）を除いて、追加の置換基をフラノシル糖部分の他の位置に含まない。
フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドに関して本明細書で使用される「４’−修飾」は、フラノシル糖部分がＨ以外の置換基をフラノシル糖部分の４’位に含むことを意味する。４’−修飾フラノシル糖部分には、非二環式及び二環式の糖部分が含まれ、４’−修飾フラノシル糖部分は、フラノシル糖部分の他の位置に追加の置換基を含み得るが、追加の置換基を含むことが必要なわけではない。
フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドに関して本明細書で使用される「４’−置換」は、フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドが、Ｈ以外の置換基を４’位に含み、非二環式フラノシル糖部分であることを意味する。４’−置換フラノシル糖部分は、オリゴヌクレオチドと関連するとき、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合（複数可）を除いて、追加の置換基をフラノシル糖部分の他の位置に含まない。
フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドに関して本明細書で使用される「５’−修飾」は、フラノシル糖部分がＨ以外の置換基をフラノシル糖部分の５’位に含むことを意味する。５’−修飾フラノシル糖部分は、フラノシル糖部分の他の位置に追加の置換基を含み得るが、追加の置換基を含むことが必要なわけではない。
フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドに関して本明細書で使用される「５’−置換」は、フラノシル糖部分またはフラノシル糖部分を含むヌクレオシドが、Ｈ以外の置換基を５’位に含み、非二環式フラノシル糖部分であることを意味する。５’−置換フラノシル糖部分は、オリゴヌクレオチドと関連するとき、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合（複数可）を除いて、追加の置換基をフラノシル糖部分の他の位置に含まない。
本明細書で使用される「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、本明細書で提供される化合物または組成物を、その意図する機能を発揮させるために対象に導入する経路を指す。使用することができる投与経路の例としては、限定されないが、吸入による投与、皮下注射、くも膜下腔内注射、及び経口投与が挙げられる。
本明細書で使用される「同時投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）」または「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、２つ以上の化合物を、両方の薬理作用が患者に現れる任意の様式で投与することを意味する。同時投与では、両方の化合物が、単一の医薬組成物において、同じ剤形において、同じ投与経路によって、または同じ時間に、投与される必要はない。両方の化合物の作用は、同じ時間に自ずと現れる必要はない。作用の必要重複期間は、ある一定の期間のみであり、作用の時間的な広がりが同じである必要はない。同時投与（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、並行して投与すること、連続して投与すること、別々に投与すること、または同時に投与すること（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を包含する。
本明細書で使用される「ＡＬＴ」は、アラニンアミノトランスフェラーゼを意味する。本明細書で使用される「ＡＳＴ」は、アスパラギン酸トランスアミナーゼを意味する。ある特定の実施形態では、対象におけるＡＬＴ及びＡＳＴの血漿中レベルは、リットル当たりの単位で測定される。血漿中ＡＬＴレベルまたは血漿中ＡＳＴレベルと関連して本明細書で使用される「リットル当たりの単位」は、リットル当たりの国際単位（医学分野の当業者によって使用される血漿中ＡＬＴレベルまたは血漿中ＡＳＴレベルの測定のための標準単位）を意味する。
本明細書で使用される「動物」は、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ならびに非ヒト霊長類（限定されないが、サル及びチンパンジーを含む）を含めて、ヒトまたは非ヒト動物を指す。
本明細書で使用される「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物がその標的核酸にハイブリダイゼーションすることに起因し得る任意の検出可能及び／または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸のレベルまたは標的タンパク質のレベルと比較したときの、標的核酸、またはそのような標的核酸によってコードされるタンパク質、の量または発現の減少である。
本明細書で使用される「アンチセンス化合物」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドと、任意選択の１つまたは複数の追加の特徴（複合基または末端基など）と、を含む化合物を意味する。
本明細書で使用される「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、少なくとも部分的に標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。
治療に関して本明細書で使用される「軽快する」は、治療を行わない場合の同じ症状と比較して少なくとも１つの症状が改善することを意味する。ある特定の実施形態では、軽快は、症状の重症度もしくは頻度の軽減、または症状の重症度もしくは頻度における発症遅延もしくは進行鈍化である。
本明細書で使用される「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」は、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される「二環式糖」または「二環式糖部分」
は、２つの環を含む修飾糖部分を意味し、第１の環における原子のうちの２つを連結する架橋を介して第２の環が形成され、それによって二環式構造が形成される。ある特定の実施形態では、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分であり、二環式糖部分は、修飾フラノシル糖部分である。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書で使用される「中枢神経系標的」は、中枢神経系において発現する標的ＲＮＡである。
本明細書で使用される「ｃＥｔ」または「拘束エチル」は、二環式糖部分を意味し、二環式糖部分の第１の環は、リボシル糖部分であり、二環式糖の第２の環は、４’−炭素と２’−炭素とを連結する架橋を介して形成され、架橋は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’という式を有し、架橋のメチル基は、Ｓ配置を有する。ｃＥｔ二環式糖部分は、β−Ｄ配置を有する。
本明細書で使用される「ｃＥｔヌクレオシド」または「ｃＥｔヌクレオチド」は、ｃＥｔを含むヌクレオシドまたはヌクレオチドである。
オリゴヌクレオチドに関して本明細書で使用される「相補的」は、そのようなオリゴヌクレオチドまたはその１つもしくは複数の領域の核酸塩基の少なくとも７０％と、別の核酸またはその１つもしくは複数の領域の核酸塩基とが、オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列ともう一方の核酸とが反対方向に並ぶと、互いに水素結合を形成することが可能であることを意味する。相補的核酸塩基は、互いに水素結合を形成する能力を有する核酸塩基対である。相補的核酸塩基対には、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５−メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が含まれる。相補的オリゴヌクレオチド及び／または相補的核酸は、それぞれのヌクレオシドにおいて核酸塩基相補性を有する必要はなく、むしろ、いくつかのミスマッチは許容される。オリゴヌクレオチドに関して本明細書で使用される「完全に相補的」または「１００％相補的」は、そのようなオリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドのヌクレオシドのそれぞれにおいて別のオリゴヌクレオチドまたは核酸に相補的であることを意味する。
本明細書で使用される「複合基」は、オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に付加される原子団を意味する。複合基は、複合部分と、複合部分をオリゴヌクレオチドに付加する複合リンカーと、を含み得る。
本明細書で使用される「複合リンカー」は、複合部分をオリゴヌクレオチドに連結する少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。
本明細書で使用される「複合部分」は、複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに付加される原子団を意味する。
オリゴヌクレオチドと関連して本明細書で使用される「近接」または「隣接」は、ヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合が、オリゴヌクレオチドのその他の部分は別として、互いに直接隣接することを指す。例えば、「近接核酸塩基」は、配列において互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。「直接連結された」部分は、互いに直接隣接しており、いずれの他の型の部分によっても分断されていない。
培養細胞に対するオリゴマー化合物または親オリゴマー化合物の作用と関連して本明細書で使用される「細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）」または「細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘ
ｉｃｉｔｙ）」は、オリゴマー化合物または親オリゴマー化合物を１０μＭ以下で培養細胞に投与した後、同じ条件下で培養されるが、オリゴマー化合物または親オリゴマー化合物が投与されない細胞と比較してカスパーゼ活性化が少なくとも２倍増加することを意味する。ある特定の実施形態では、細胞毒性は、標準的なインビトロ細胞毒性アッセイを使用して測定される。
本明細書で使用される「二本鎖アンチセンス化合物」は、互いに相補的であり、二本鎖を形成する２つのオリゴマー化合物を含むアンチセンス化合物を意味し、２つの当該オリゴマー化合物のうちの１つは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
本明細書で使用される「有効量」は、化合物を必要とする対象において所望の生理学的転帰を生じさせる上で十分な化合物の量を意味する。有効量は、治療すべき対象の健康及び身体状態、治療すべき対象の分類群、組成物の製剤、対象の医学的状態の評価、ならびに他の関連因子に応じて対象間で異なり得る。
本明細書で使用される「効力」は、所望の作用を生じさせる能力を意味する。
本明細書で使用される「発現」は、細胞に存在し、細胞において機能する構造へと、遺伝子がコードする情報が変換されるすべての機能を含む。そのような構造には、限定されないが、転写産物及び翻訳産物が含まれる。本明細書で使用される「発現の調節」は、遺伝子の転写産物または翻訳産物の量または活性の任意の変化を意味する。そのような変化は、調節前の発現レベルと比較したときの任意の量の増加または減少であり得る。
本明細書で使用される「ギャップマー」は、５’領域と３’領域との間に位置し、ＲＮａｓｅＨによる切断を支援する複数のヌクレオシドを含む中央領域を有するオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書では、５’領域及び３’領域のヌクレオシドはそれぞれ、２’−修飾フラノシル糖部分を含み、中央領域の最も３’側のヌクレオシド及び最も５’側のヌクレオシドはそれぞれ、２’−デオキシフラノシル糖部分または糖代替物から独立して選択される糖部分を含む。中央領域の位置は、中央領域のヌクレオシドが何番目に存在するかを指し、中央領域の５’末端から数え始められる。したがって、中央領域の最も５’側のヌクレオシドは、中央領域の位置１に存在する。「中央領域」は、「ギャップ」と称され得、「５’領域」及び「３’領域」は、「ウィング」と称され得る。
マウスと関連して本明細書で使用される「肝毒性」は、リットル当たり３００単位超の血漿中ＡＬＴレベルを意味する。マウスに投与されるオリゴマー化合物または親オリゴマー化合物の肝毒性は、化合物を１〜１５０ｍｇ／ｋｇ用量で少なくとも１回投与してから２４時間〜２週間後にマウスの血漿中ＡＬＴレベルを測定することによって決定される。
ヒトと関連して本明細書で使用される「肝毒性」は、リットル当たり１５０単位超の血漿中ＡＬＴレベルを意味する。ヒトに投与されるオリゴマー化合物または親オリゴマー化合物の肝毒性は、化合物を１０〜３００ｍｇ用量で少なくとも１回投与してから２４時間〜２週間後にヒトの血漿中ＡＬＴレベルを測定することによって決定される。
本明細書で使用される「ハイブリダイゼーション」は、相補的オリゴヌクレオチド及び／または相補的核酸の対形成またはアニーリングを意味する。特定の機序に限定されないが、ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、相補的核酸塩基の間に水素結合（ワトソン・クリック型、フーグスティーン型、または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る）を含むものである。
本明細書で使用される「発現または活性の抑制」は、非処理試料または対照試料におけ
る発現または活性と比較したときの発現または活性の低減または遮断を指すが、必ずしも発現または活性の完全な除去は示さない。
本明細書で使用される「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチドにおいて隣接ヌクレオシドの間に共有結合を形成する基または結合を意味する。本明細書で使用される「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然起源のホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエート結合」は、ホスホジエステルの非架橋酸素原子のうちの１つが硫黄原子で置き換えられた修飾ヌクレオシド間結合を意味する。修飾ヌクレオシド間結合は、リン原子を含むことも含まないこともあり得る。「中性ヌクレオシド間結合」は、ｐＨ＝７．０の緩衝水溶液において負に荷電したリン酸を有さない修飾ヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される「塩基脱落ヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物における、核酸塩基に直接連結されていない糖部分を意味する。ある特定の実施形態では、塩基脱落ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドにおける１つまたは２つのヌクレオシドに隣接する。
本明細書で使用される「ＬＩＣＡ−１」は、式：
Figure 2021512629
によって示される複合基である。
本明細書で使用される「リンカー−ヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチドを複合部分に直接的または間接的に連結するヌクレオシドを意味する。リンカー−ヌクレオシドは、オリゴマー化合物の複合リンカー中に位置する。リンカー−ヌクレオシドは、それがオリゴヌクレオチドと近接していたとしても、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とは見なされない。
本明細書で使用される「非二環式糖」または「非二環式糖部分」は、環の含有数が２に満たない糖部分を意味する。修飾された非二環式糖部分の置換基は、糖部分の２つの原子の間に架橋を形成して第２の環を形成することはない。
本明細書で使用される「連結ヌクレオシド」は、連続配列において連結されたヌクレオシドである（すなわち、連結されたヌクレオシドの間には追加のヌクレオシドは存在しない）。
本明細書で使用される「肝臓標的」は、肝臓において発現する標的ＲＮＡであり、肝臓における標的ＲＮＡの発現を調節することが、治療効果を得る上で望まれる。ある特定の実施形態では、肝臓標的は、肝臓だけでなく、肝臓以外の組織でも発現する。本明細書で使用されるように、肝臓ではない組織において「肝臓標的ではない」標的ＲＮＡの発現を調節することが、治療効果を得る上で望まれる。ある特定の実施形態では、肝臓標的では
ない標的ＲＮＡは、肝臓において発現し、治療においてオリゴマー化合物によって調節される。
本明細書で使用される「ミスマッチ」または「非相補的」は、第１のオリゴマー化合物と第２のオリゴマー化合物とのアライメントがとられたときに、第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基が、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応核酸塩基と相補的ではないことを意味する。
本明細書で使用される「調節」は、細胞、組織、臓器、または生物における特徴の変更または調整を指す。
本明細書で使用される「ＭＯＥ」は、メトキシエチルを意味する。「２’−ＭＯＥ」または「２’−Ｏ−メトキシエチル」は、フラノシル環の２’位に存在する２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。ある特定の実施形態では、２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基は、リボシル環の２’−ＯＨ基の代わりに存在するか、または２’−デオキシリボシル環の２’−Ｈの代わりに存在する。
本明細書で使用される「ＭＯＰ」または「メトキシプロピルヌクレオシド間結合」は、以下に示されるアルキルホスホネートヌクレオシド間結合を意味する：
Figure 2021512629
 。
本明細書で使用される「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合の非修飾及び／または修飾のパターンを意味する。
本明細書で使用される「天然起源」は、天然に見られることを意味する。
本明細書で使用される「核酸塩基」は、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書で使用される「非修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用される修飾核酸塩基は、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対を形成する能力を有する原子団である。ユニバーサル塩基は、５つの非修飾核酸塩基のいずれの１つとも対を形成できる核酸塩基である。５−メチルシトシン（ｍＣ）は、修飾核酸塩基の一例である。
本明細書で使用される「核酸塩基配列」は、いずれの糖部分修飾またはヌクレオシド間
結合修飾とも無関係に、核酸またはオリゴヌクレオチドにおける近接核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用される「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む部分を意味する。核酸塩基及び糖部分はそれぞれ、独立して、修飾されるか、または修飾されない。本明細書で使用される「修飾ヌクレオシド」は、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される「オリゴマー化合物」は、オリゴヌクレオチドと、任意選択の１つまたは複数の追加の特徴（複合基または末端基など）と、からなる化合物を意味する。
本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオシド間結合を介して連結された連結ヌクレオシドの鎖を意味し、ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合はそれぞれ、修飾されることも修飾されないこともあり得る。別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチドは、８〜５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用される「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されたオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用される「非修飾オリゴヌクレオチド」は、いずれのヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
ホスホロチオエートまたは５−メチルシトシン以外に少なくとも１つの修飾を中央領域に含むオリゴマー化合物と関連して本明細書で使用される「親オリゴマー化合物」は、ホスホロチオエート以外の少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を親オリゴマー化合物が含まないこと以外は、少なくとも１つの修飾を中央領域に含むオリゴマー化合物と同一であるオリゴマー化合物を意味する。親オリゴマー化合物と、少なくとも１つの修飾を中央領域に含むその対応オリゴマー化合物とは、同一の核酸塩基配列を有するか、または少なくとも１つの修飾を中央領域に含むオリゴマー化合物に５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基が含まれることのみが異なる核酸塩基配列を有する。
本明細書で使用される「医薬的に許容可能な担体または希釈剤」は、動物への投与における使用に適した任意の物質を意味する。ある特定のそのような担体は、例えば、対象による吸入向けにエアロゾル化またはその他の形での分散を行うことが可能な液体、粉末、または懸濁物として医薬組成物を製剤化することを可能にする。ある特定の実施形態では、医薬的に許容可能な担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、または滅菌緩衝液である。
本明細書で使用される「医薬的に許容可能な塩」は、化合物（オリゴマー化合物など）の生理学的かつ医薬的に許容可能な塩を意味し、すなわち、化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性学的作用を化合物に付与しない塩を意味する。
本明細書で使用される「医薬組成物」は、対象に投与する上で適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、アンチセンス化合物及び水溶液を含み得る。
本明細書で使用される「ＲＮＡｉ化合物」は、少なくとも部分的にはＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して作用することで、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、限定されないが、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ（マイクロＲＮＡ模倣体を含む）が含まれる。ある特定の実施形態では、ＲＮＡｉ化合物は、標的核酸
の量、活性、及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物という用語からは、ＲＮａｓｅＨを介して作用するアンチセンスオリゴヌクレオチドは除外される。
アンチセンス化合物に関して本明細書で使用される「一本鎖」という用語は、第２のオリゴマー化合物と対となって二本鎖を形成していない１つのオリゴマー化合物からなる化合物を意味する。オリゴヌクレオチドに関する「自己相補的」は、オリゴヌクレオチドが、それ自体に対して少なくとも部分的にハイブリダイゼーションすることを意味する。構成オリゴヌクレオチドが自己相補的である１つのオリゴマー化合物からなる化合物は、一本鎖化合物である。一本鎖アンチセンス化合物または一本鎖オリゴマー化合物は、相補的オリゴマー化合物に結合して二本鎖を形成する能力を有し得、この場合、当該化合物はもはや一本鎖ではないことになる。
本明細書で使用される「標準的な細胞アッセイ」は、実施例１〜９に記載のアッセイ及びその合理的な変法のいずれかを意味する。
本明細書で使用される「標準的なインビトロ活性アッセイ」は、本明細書の実施例１に記載のような手順を意味し、この手順では、標的ＲＮＡを発現する培養細胞にオリゴマー化合物が投与された後、当該培養細胞における発現がＲＴ−ＰＣＲによって測定される。
本明細書で使用される「標準的なインビトロ細胞毒性アッセイ」は、本明細書の実施例８に記載のような手順を意味し、この手順では、培養３Ｔ３−Ｌ１細胞にオリゴマー化合物が投与された後、当該細胞におけるカスパーゼ３及びカスパーゼ７の活性化が測定される。
本明細書で使用される「標準的なインビボ実験」は、実施例１０に記載の手順及びその合理的な変法を意味する。
キラル中心を含む化合物または部分と関連して本明細書で使用される「立体ランダム」は、キラル中心が有する立体化学的配置がランダムであることを意味する。例えば、立体ランダムなキラル中心を含む同一式の分子の集団では、立体ランダムなキラル中心の配置が（Ｓ）である分子の数は、立体ランダムなキラル中心の配置が（Ｒ）である分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じである必要はない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されない合成方法の結果であるとき、ランダムであると見なされる。
本明細書で使用される「対象」は、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または治療（ｔｈｅｒａｐｙ）のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書で使用される「糖部分」は、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用される「非修飾糖部分」は、天然起源のＲＮＡに見られるβ−Ｄ−リボシル部分、または天然起源のＤＮＡに見られるβ−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を意味する。本明細書で使用される「修飾糖部分」または「修飾糖」は、β−Ｄ−リボシルまたはβ−Ｄ−２’−デオキシリボシル以外の糖代替物またはフラノシル糖部分を意味する。修飾フラノシル糖部分は、糖部分のある特定の位置（複数可）が修飾もしくは置換されているか、または非置換であり得、β−Ｄ−リボシル以外の立体配置を有することも有さないこともあり得る。修飾フラノシル糖部分には、二環式糖及び非二環式糖が含まれる。本明細書で使用される「糖代替物」は、フラノシル環またはテトラヒドロフラニル環を含まない（「フラノシル糖部分」ではない）修飾糖部分であって、オリゴヌクレオチドにおける別の基（ヌクレオシド間結合、複合基、または末端基など）に核酸塩基を連結できる修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを、オリゴヌクレオチド中の１つま
たは複数の位置へと組み込むことができ、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物または核酸にハイブリダイゼーションする能力を有する。
疾患、障害、状態、または症状（変性、損傷、またはアポトーシスの増加など）と関連して本明細書で使用される「感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ）」は、疾患、障害、状態、または症状に対する一般集団の平均リスクと比較して高いリスクを対象が有することを意味する。
本明細書で使用される「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写物」、及び「核酸標的」は、オリゴマー化合物（アンチセンス化合物など）が設計されて影響が及ぶ対象となる核酸を意味する。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、複数のＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含み、当該複数のＲＮＡのうちの１つのみがオリゴマー化合物の標的ＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、オリゴマー化合物が投与される種に存在するＲＮＡである。本明細書で使用される「肝臓標的」は、肝臓において発現する標的ＲＮＡであり、肝臓における当該標的ＲＮＡの発現を調節することで治療効果が得られる。本明細書で使用される「中枢神経系標的」は、中枢神経系において発現する標的ＲＮＡであり、中枢神経系における当該標的ＲＮＡの発現を調節することで治療効果が得られる。
本開示は、ある特定の個々の細胞標的、組織標的、または臓器標的を提供する。例えば、「マクロファージ標的」または「肝臓標的」である。それぞれのそのような個々の標的について、個々の細胞標的、組織標的、または臓器標的における標的ＲＮＡの発現を調節することが、治療効果を得る上で望まれる。ある特定の実施形態では、個々の細胞標的、組織標的、または臓器標的における標的ＲＮＡを調節することで治療効果が得られる。ある特定の実施形態では、細胞標的、組織標的、または臓器標的は、特定の型の細胞、組織、または臓器において発現するだけでなく、特定の型の細胞、組織、または臓器以外の組織においても発現する。例えば、ある特定の標的ＲＮＡは、マクロファージにおいても肝細胞においても発現し得る。
本明細書で使用される「治療的に有効な量」は、対象に治療効果を与える、化合物、医薬物質、または組成物の量を意味する。
本明細書で使用される「治療する」は、動物における疾患、障害、または状態の改変または改善を生じさせるために、動物に化合物または医薬組成物を投与することを指す。
本明細書で使用される「最大忍容量」は、許容不可能な副作用を引き起こさない、化合物の最高用量を意味する。ある特定の実施形態では、最大忍容量は、標準アッセイ（例えば、実施例１２または実施例１に記載のアッセイ）によって測定したときに、ＡＬＴを正常の上限値の３倍に上昇させない、修飾オリゴヌクレオチドの最高用量である。ある特定の実施形態では、最大忍容量は、標準アッセイ（例えば、実施例１３、実施例８、または実施例４に記載のアッセイ）によって測定したときに、ＲＬＵが３０，０００を超えるまでカスパーゼを上昇させない、修飾オリゴヌクレオチドの最高用量である。
本明細書で使用される「ＤＮＡ異性体」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボシルの立体異性体である修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される「ＤＮＡ異性体」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボシルヌクレオシドを含まない。２’−β−Ｄ−デオキシリボシルのそのような異性体は７つ存在する：２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル（β−Ｄ−ＸＮＡ）、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル（α−Ｄ−ＤＮＡ）、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル（α−Ｌ−ＤＮＡ）、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル（β−Ｌ−ＤＮＡ）、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル（α−Ｌ−ＸＮＡ）、ｌ，２’−α−Ｌ−
デオキシキシロシル（α−Ｌ−ＸＮＡ）、２’−β−Ｌ−デオキシキシロシル（β−Ｌ−ＸＮＡ）。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ異性体は、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル糖部分、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル糖部分、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル糖部分、または２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル糖部分である。本明細書で使用される「ＤＮＡ異性体」は、いずれの非フラノシル糖部分も含まない。
本明細書で使用される「ＤＮＡヌクレオシド」は、天然起源のＤＮＡに見られる２’−Ｈ（Ｈ）β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「ＤＮＡヌクレオシド」は、修飾核酸塩基またはウラシル核酸塩基を含み得る。ＤＮＡヌクレオシドは、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合または修飾ヌクレオシド間結合を介して隣接ヌクレオシドに連結され得る。
本明細書で使用される「２’−修飾ＤＮＡ異性体」は、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル（β−Ｄ−ＸＮＡ）、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル（α−Ｄ−ＤＮＡ）、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル（α−Ｌ−ＤＮＡ）、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル（β−Ｌ−ＤＮＡ）、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル（α−Ｌ−ＸＮＡ）、ｌ，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル（α−Ｌ−ＸＮＡ）、２’−β−Ｌ−デオキシキシロシル（β−Ｌ−ＸＮＡ）から選択される修飾糖部分を含むと共に、２’−置換基をさらに含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’−置換基は、フルオロ、アルコキシ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである。
本明細書で使用される「ＤＮＡ模倣体」は、ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドを意味し、核酸塩基は、環内の第２の炭素原子に結合した環炭素原子に直接連結され、第２の炭素原子は、少なくとも１つの水素原子への結合を含み、核酸塩基と少なくとも１つの水素原子とは、上記２つの炭素原子の間の結合に対して互いにトランスの配置を有する。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、
Figure 2021512629
という式によって示される構造を含み、式中、Ｂｘは、ヘテロ環式塩基部分であり、環は、５〜７員を含み、ヒドロキシル、リン酸、ヌクレオシド間連結基、または複合リンカーに対して、環が２つの位置で付加される。
本明細書で使用される「標準的なＲＮａｓｅＨ切断アッセイ」は、修飾オリゴヌクレオチドと非修飾ＲＮＡの相補鎖とを互いにインキュベートしてヘテロ二本鎖を形成させた後、二本鎖を形成したそれらの鎖を、規定の時点に向けてＲＮａｓｅＨ１と共にインキュベートしてから、ポリアクリルアミドゲル上で分析するアッセイである。
本明細書で使用されるように、修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドに組み込まれると、標準的なＲＮａｓｅＨ切断アッセイにおいてＲＮａｓｅＨによる相補的ＲＮＡの切断が当該修飾ヌクレオシドから２核酸塩基以内で観測されるのであれば、「ＲＮａｓｅＨによる切断を支援する」。
本明細書で使用される「治療指数」は、治療効果を生じさせる化合物量と、毒性を生じさせる量と、を比較したものを意味する。高い治療指数を有する化合物は、効力が強く、毒性が低い。ある特定の実施形態では、化合物の治療指数が大きくなるほど、安全に投与
できる化合物量が増加する。ある特定の実施形態では、治療指数は、ＡＬＴの上昇に対する、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸を調節する量の比であり、ＡＬＴの上昇は、標準アッセイ（例えば、実施例１２または実施例１に記載のアッセイ）によって測定される。ある特定の実施形態では、治療指数は、カスパーゼの上昇に対する、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸を調節する量の比であり、カスパーゼの上昇は、標準アッセイ（例えば、実施例１３、実施例８、または実施例４に記載のアッセイ）によって測定される。
本明細書で使用される「改変ヌクレオチド」は、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分と、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、５−メチルシトシン（ｍＣ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）から選択される核酸塩基と、ホスホジエステルまたは立体ランダムなホスホロチオエートから選択される５’→３’ヌクレオシド間結合と、を含むヌクレオチドに比較して、１つまたは複数の修飾を含むヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、改変ヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合に改変ヌクレオシドが付加されたものである。ある特定の実施形態では、改変ヌクレオチドは、２’−修飾糖部分を含むか、または「２’−改変ヌクレオチド」である。ある特定の実施形態では、改変ヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシド間連結基を含み、「結合改変ヌクレオチド」である。本明細書では、結合改変ヌクレオチドは、糖部分の３’炭素または糖代替物の同等位置に付加された、ホスホジエステルまたはホスホロチオエート以外のヌクレオシド間連結基を含む。ホスホジエステルまたはホスホロチオエート以外のヌクレオシド間連結基の５’末端上のヌクレオチドは、本明細書で使用される「改変ヌクレオチド」ではない。
以下の付番された実施形態において、ある特定の実施形態が記載される：
実施形態１
１４〜２３個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、５’領域、中央領域、及び３’領域からなるギャップマーを含み、
前記５’領域が、２〜５つの連結修飾ヌクレオシドからなり、前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾フラノシル糖部分を含み、
前記３’領域が、１〜５つの連結修飾ヌクレオシドからなり、前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾フラノシル糖部分を含み、
前記中央領域が、７〜１０個のヌクレオシドからなり、前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分及び修飾糖部分から選択される糖部分を含み、
前記中央領域の最も３’側のヌクレオシド及び最も５’側のヌクレオシドがそれぞれ、２’−デオキシフラノシル糖部分または糖代替物から独立して選択される糖部分を含み、
前記中央領域が、
ホスホロチオエート以外の少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドと、
非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分をそれぞれが含む少なくとも６つのヌクレオシドと、
を含む前記オリゴマー化合物。
実施形態２
前記５’領域が、２〜４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３
前記５’領域が、２つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１に記載のオリゴマー化
合物。
実施形態４
前記５’領域が、３つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５
前記５’領域が、４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６
前記５’領域が、５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾リボシル糖部分を含む、実施形態１〜６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態１〜７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態１〜８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１
前記５’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態１０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態１〜７または実施形態１０〜１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−置換リボシル糖部分を含む、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分及び非二環式糖部分、２’−置換リボシル糖部分から独立して選択される２’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１〜７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態８〜１１または実施形態１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６
前記５’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態１０〜１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−Ｆ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態１〜１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８
前記５’領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態１〜１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９
前記５’領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから選択される、実施形態１〜１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０
前記３’領域が、２〜４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１
前記３’領域が、１つのヌクレオシドからなる、実施形態１〜１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２
前記３’領域が、２つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３
前記３’領域が、３つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４
前記３’領域が、４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５
前記３’領域が、５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾リボシル糖部分を含む、実施形態１〜２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実
施形態１〜２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態１〜２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態１〜２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０
前記３’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態１〜２６または実施形態２９〜３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−置換リボシル糖部分を含む、実施形態３１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分及び非二環式糖部分、２’−置換リボシル糖部分から独立して選択される２’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１〜２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態２７〜３０または実施形態３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５
前記３’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態２９〜３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−Ｆ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態１〜３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７
前記３’領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態１〜３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８
前記３’領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから選択される、実施形態１〜３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９
前記中央領域が、７つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０
前記中央領域が、８つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４１
前記中央領域が、９つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４２
前記中央領域が、１０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１〜３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４３
前記中央領域を前記５’領域及び３’領域に連結する２つのヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから独立して選択される、実施形態１〜４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４４
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ギャップマーからなる、実施形態１〜４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５
複合基を含む、実施形態１〜４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１〜３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態１〜４３または実施形態４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７
前記リンカーヌクレオシドが、前記ギャップマーの５’末端または３’末端に連結される、実施形態４６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８
前記複合基が、ＧａｌＮＡｃを含む、実施形態４５〜４７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９
ＬＩＣＡ−１を含む、実施形態４５〜４７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０
前記中央領域が、修飾糖部分を１つのみ含む、実施形態１〜４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１
前記中央領域内のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結
合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから選択される、実施形態５０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５２
前記中央領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態５０〜５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５３
前記中央領域が、ホスホロチオエート以外の修飾ヌクレオシド間結合を１つのみ含む、実施形態１〜５０または実施形態５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５４
ホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合が、リンを含む、実施形態５３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５
ホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態５３〜５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６
前記中央領域が、ホスホロチオエート以外の修飾ヌクレオシド間結合を２つのみ含む、実施形態１〜５０または実施形態５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７
ホスホロチオエート以外の前記２つの修飾ヌクレオシド間結合がそれぞれ、リンを含む、実施形態５６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８
ホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態５６〜５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９
ホスホロチオエート以外の前記２つの修飾ヌクレオシド間結合が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態５６〜５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０
前記中央領域が、５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基を１つのみ含む、実施形態１〜５１または実施形態５３〜５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１
前記中央領域の非修飾糖部分がそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１〜６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２〜９の１つに存在する、実施形態５０〜６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１〜６の１つに存在する
、実施形態５０〜６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１〜４の１つに存在する、実施形態５０〜６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２〜４の１つに存在する、実施形態５０〜６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３〜４の１つに存在する、実施形態５０〜６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、糖代替物、二環式フラノシル糖部分、非二環式２’−修飾フラノシル糖部分、非二環式４’−修飾フラノシル糖部分、非二環式５’−修飾フラノシル糖部分、または修飾２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、二環式リボシル糖部分、非二環式２’−修飾リボシル糖部分、非二環式４’−修飾２’−デオキシリボシル糖部分、非二環式５’−修飾２’−デオキシリボシル糖部分、または修飾２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、二環式リボシル糖部分、非二環式２’−置換リボシル糖部分、非二環式４’−置換２’−デオキシリボシル糖部分、非二環式５’−置換２’−デオキシリボシル糖部分、または修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態６８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１
前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−Ｆ置換糖部分、２’−ＭＯＥ置換糖部分、または２’−Ｏ−メチル置換糖部分である、実施形態７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、４’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３
前記４’−アルキル置換リボシル糖部分が、４’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態７２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル
糖部分である、実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５
前記５’−アルキル置換リボシル糖部分が、５’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、または５’−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態７４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７
前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、非置換のα−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、またはβ−Ｄ−２’−デオキシキシロシル糖部分である、実施形態７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、二環式リボシル糖部分である、実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９
前記二環式リボシル糖部分が、ｃＥｔ、ＬＮＡ、またはＥＮＡである、実施形態７８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、モルホリノ糖部分、ｃＥｔ糖部分、２’−Ｆ糖部分、２’−Ｏ−メチル糖部分、２’−ＭＯＥ糖部分、４’−メチル糖部分、５’−メチル糖部分、５’−アリル糖部分、５’−エチル糖部分、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、β−Ｄ−２’−デオキシキシロシル糖部分、またはα−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、または非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分または非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態８１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、モルホリノ糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、または非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態６３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、モルホリノ糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、または非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｆ置換リボシル糖部分、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、５’−（Ｓ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、またはｃＥｔ二環式糖部分である、実施形態６５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、または５’−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８７
前記５’−アリル置換リボシル糖部分が、前記修飾糖部分の５’位が立体ランダムなものである、実施形態８５または実施形態８６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｆ置換リボシル糖部分、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、４’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（立体ランダム）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（立体ランダム）−エチル２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（立体ランダム）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、ｃＥｔ糖部分、またはモルホリノ糖部分である、実施形態６６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｆ置換リボシル糖部分、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、４’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（立体ランダム）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、ｃＥｔ糖部分、またはモルホリノ糖部分である、実施形態８８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、モルホリノ糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、または非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、モルホリノ糖部分または非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｆ置換リボシル糖部分、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、５’−（Ｓ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、またはｃＥｔ糖部分である、実施形態９３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、５’−（Ｓ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、または非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態９３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６
前記５’−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、前記修飾糖部分の５’位が立体ランダムなものである、実施形態９４または実施形態９５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｆ置換リボシル糖部分、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、４’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（立体ランダム）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換β−Ｄ−２’−デオキシキシロシル糖部分、非置換α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、ｃＥｔ糖部分、またはモルホリノ糖部分である、実施形態９７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｆ置換リボシル糖部分、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、４’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’
−（Ｓ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（立体ランダム）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換β−Ｄ−２’−デオキシキシロシル糖部分、ｃＥｔ糖部分、またはモルホリノ糖部分である、実施形態９７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置４に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｆ置換リボシル糖部分、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、４’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（立体ランダム）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、ｃＥｔ糖部分、またはモルホリノ糖部分である、実施形態１００に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｆ置換リボシル糖部分、２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、４’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｓ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（Ｒ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−（立体ランダム）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、ｃＥｔ糖部分、またはモルホリノ糖部分である、実施形態１００に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置５に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分または非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１０３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１０３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置６に存在する、実施形態
５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、またはモルホリノ糖部分である、実施形態１０６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置７に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、または非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置８に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、または非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１１０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置９に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分または非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１０に存在する、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１に存在するモルホリノ修飾糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１に存在する非置換β−
Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１１６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１１６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在する２’−置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０
前記中央領域の位置２に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−Ｆリボシル糖部分である、実施形態１１９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１
前記中央領域の位置２に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−ＭＯＥリボシル糖部分である、実施形態１１９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２
前記中央領域の位置２に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−Ｏ−メチルリボシル糖部分である、実施形態１１９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在する５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４
前記中央領域の位置２に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｓ）Ｍｅ２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１２３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５
前記中央領域の位置２に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−アリル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１２３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６
前記５’−アリル２’−デオキシリボシル糖部分が、前記５’−アリル２’−デオキシリボシル糖部分の５’位が立体ランダムなものである、実施形態１２５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２８
前記中央領域の位置２に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部
分が、α−Ｄ−２’−デオキシリボシル修飾糖部分である、実施形態１２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在するｃＥｔ糖部分またはＬＮＡ糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３に存在する２’−置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３１
前記中央領域の位置３に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−Ｆリボシル糖部分である、実施形態１３０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３２
前記中央領域の位置３に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−ＭＯＥリボシル糖部分である、実施形態１３０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３３
前記中央領域の位置３に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−Ｏ−メチルリボシル糖部分である、実施形態１３０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３に存在する４’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３５
前記中央領域の位置３に存在する前記４’−置換２’−デオキシリボシル糖部分が、４’−メチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３に存在する５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３７
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｒ）−メチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｓ）−メチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３９
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（立体ランダム）−メチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４０
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｒ）−エチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４１
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｓ）−エチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４２
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（立体ランダム）−エチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４３
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｒ）−アリル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４４
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｓ）−アリル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４５
前記中央領域の位置３に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（立体ランダム）−アリル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７
前記中央領域の位置３に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、α−Ｄ−２’−デオキシリボシル修飾糖部分である、実施形態１４６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８
前記中央領域の位置３に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、α−Ｌ−２’−デオキシリボシル修飾糖部分である、実施形態１４６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９
前記中央領域の位置３に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル修飾糖部分である、実施形態１４６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０
前記中央領域の位置３に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、β−Ｄ−２’−デオキシキシロシル修飾糖部分である、実施形態１４６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３に存在する二環式リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２
前記中央領域の位置３に存在する前記二環式リボシル糖部分が、ｃＥｔ糖部分またはＬＮＡ糖部分である、実施形態１５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３
前記中央領域の位置３に存在する前記二環式リボシル糖部分が、ｃＥｔ糖部分である、実施形態１５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４
前記中央領域の位置３に存在する前記二環式リボシル糖部分が、ＬＮＡ糖部分である、実施形態１５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３に存在するモルホリノ糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置４に存在する２’−置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７
前記中央領域の位置４に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−Ｆリボシル糖部分である、実施形態１５６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８
前記中央領域の位置４に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−ＭＯＥリボシル糖部分である、実施形態１５６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９
前記中央領域の位置４に存在する前記２’−置換リボシル糖部分が、２’−Ｏ−メチルリボシル糖部分である、実施形態１５６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置４に存在する４’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６１
前記中央領域の位置４に存在する前記４’−置換２’−デオキシリボシル糖部分が、４’−メチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置４に存在する５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｒ）−メチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｓ）−メチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（立体ランダム）−メチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｒ）−エチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｓ）−エチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（立体ランダム）−エチル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｒ）−アリル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（Ｓ）−アリル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１
前記中央領域の位置４に存在する前記５’−アルキル置換２’−デオキシリボシル糖部分が、５’−（立体ランダム）−アリル２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置４に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３
前記中央領域の位置４に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、α−Ｄ−２’−デオキシリボシル修飾糖部分である、実施形態１７２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４
前記中央領域の位置４に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、α−Ｌ−２’−デオキシリボシル修飾糖部分である、実施形態１７２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５
前記中央領域の位置４に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル修飾糖部分である、実施形態１７２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置４に存在する二環式リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７
前記中央領域の位置４に存在する前記二環式リボシル糖部分が、ｃＥｔ糖部分またはＬＮＡ糖部分である、実施形態１７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８
前記中央領域の位置４に存在する前記二環式リボシル糖部分が、ｃＥｔ糖部分である、実施形態１７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９
前記中央領域の位置４に存在する前記二環式リボシル糖部分が、ＬＮＡ糖部分である、実施形態１７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置４に存在するモルホリノ糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置５に存在する２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置５に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３
前記中央領域の位置５に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１８２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置６に存在するモルホリノ糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置６に存在する２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置６に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８７
前記中央領域の位置６に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１８６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８８
前記中央領域の位置６に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１８６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置７に存在する２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置７に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９１
前記中央領域の位置７に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９２
前記中央領域の位置７に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置８に存在する２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置８に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９５
前記中央領域の位置８に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１９４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９６
前記中央領域の位置８に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１９４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置９に存在する２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置９に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９９
前記中央領域の位置９に存在する前記修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分が、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１９８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２００
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２、位置３、位置４、位置５、位置６、位置７、位置８、または位置９に存在する２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴ
マー化合物。
実施形態２０１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２、位置３、位置４、位置８、または位置９に存在する２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２、位置３、または位置４に存在する２’−Ｆ置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在する２’−Ｆ置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２、位置３、または位置４に存在する２’−ＭＯＥ置換リボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在する４’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在する５’−（Ｒ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２、位置３、または位置４に存在する５’−（Ｓ）−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在する５’−（Ｒ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在する５’−（Ｓ）−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在する５’−（Ｒ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１
または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在する５’−（Ｓ）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２、位置３、または位置４に存在する５’−（立体ランダム）−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２、位置３、または位置４に存在するｃＥｔリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在するｃＥｔリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置２、位置３、または位置４に存在するＬＮＡリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３または位置４に存在するＬＮＡリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１、位置３、位置４、または位置６に存在するモルホリノ糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１、位置３、または位置４に存在するモルホリノ糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１、位置２、位置３、位置４、位置５、位置６、位置７、位置８、または位置９に存在する修飾された非置換２’
−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２１
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１、位置２、位置３、位置４、位置５、または位置９に存在する修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２２
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２３
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１、位置２、位置３、位置４、位置６、または位置８に存在する非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２４
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１、位置２、または位置４に存在する非置換α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２５
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、非置換α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２６
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３、位置４、または位置７に存在する非置換α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２７
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２８
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置１、位置３、位置４、位置５、位置６、位置７、位置８、または位置９に存在する非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２９
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、前記中央領域の位置３、位置４、位置５、または位置９に存在する非置換β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３０
前記中央領域の前記１つの修飾糖部分が、非置換β−Ｄ−２’−デオキシキシロシル糖部分である、実施形態５０〜６１または実施形態６７〜６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３１
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホネートヌクレオシド間結合またはホスホトリエステルヌクレオシド間結合である、実施形態５３〜５５または実施形態６０〜２３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３２
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、アルキルホスホネートヌクレオシド間結合またはアルコキシホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態２３１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３３
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、メトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態２３２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３４
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、メチルホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態２３２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３５
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、イソプロピルホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態２３２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３６
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、イソブチルホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態２３２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３７
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホノアセテートヌクレオシド間結合である、実施形態２３１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３８
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、イソプロピルホスホトリエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２３１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３９
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、テトラヒドロピランホスホトリエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２３１に
記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４０
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホルムアセタールヌクレオシド間結合である、実施形態５３、実施形態５５、または実施形態６０〜２３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４１
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、アセトアミドヌクレオシド間結合である、実施形態５３、実施形態５５、または実施形態６０〜２３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４２
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、チオアセトアミドヌクレオシド間結合である、実施形態５３、実施形態５５、または実施形態６０〜２３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４３
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、前記中央領域の位置１のヌクレオシドと位置２のヌクレオシドとの間に存在する、実施形態２３１〜２４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４４
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、前記中央領域の位置２のヌクレオシドと位置３のヌクレオシドとの間に存在する、実施形態２３１〜２４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４５
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、前記中央領域の位置３のヌクレオシドと位置４のヌクレオシドとの間に存在する、実施形態２３１〜２４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４６
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、前記中央領域の位置４のヌクレオシドと位置５のヌクレオシドとの間に存在する、実施形態２３１〜２４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４７
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記１つの修飾ヌクレオシド間結合が、修飾糖部分を含むヌクレオシドに直接連結される、実施形態２３１〜２４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４８
前記中央領域の前記２つの中性ヌクレオシド間結合が、ホスホネートヌクレオシド間結合、ホスホトリエステルヌクレオシド間結合、及びリンを含まない中性ヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態５６〜２３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４９
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なく
とも１つが、アルキルホスホネートヌクレオシド間結合またはアルコキシホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５０
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、メトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５１
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、メチルホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５２
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、イソプロピルホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５３
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、イソブチルホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５４
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、ホスホノアセテートヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５５
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、イソプロピルホスホトリエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５６
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、テトラヒドロピランホスホトリエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５７
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、ホルムアセタールヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５８
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、アセトアミドヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５９
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の少なく
とも１つが、チオアセトアミドヌクレオシド間結合である、実施形態２４８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６０
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記２つの修飾ヌクレオシド間結合が、互いに隣接する、実施形態２４８〜２５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６１
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記２つの修飾ヌクレオシド間結合が、互いに同じである、請求項２４８〜２６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６２
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の１つが、前記中央領域の位置１のヌクレオシドと位置２のヌクレオシドとの間に存在する、実施形態２４８〜２６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６３
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の１つが、前記中央領域の位置２のヌクレオシドと位置３のヌクレオシドとの間に存在する、実施形態２４８〜２６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６４
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の１つが、前記中央領域の位置３のヌクレオシドと位置４のヌクレオシドとの間に存在する、実施形態２４８〜２６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６５
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の１つが、前記中央領域の位置４のヌクレオシドと位置５のヌクレオシドとの間に存在する、実施形態２４８〜２６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６６
前記中央領域におけるホスホロチオエート以外の前記修飾ヌクレオシド間結合の１つが、修飾糖部分を含むヌクレオシドに直接連結される、実施形態２４８〜２６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６７
前記中央領域における５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、２−チオチミン、６−メチルアデニン、イノシン、またはシュードウラシルである、実施形態６０〜２６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６８
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、前記中央領域の位置１、位置２、位置３、または位置４に存在する、実施形態２６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６９
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、前記中央領域の位置２、位置３、または位置４に存在する、実施形態２６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７０
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、前記中央領域の位置１に存在する、実施形態２６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７１
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、前記中央領域の位置２に存在する、実施形態２６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７２
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、前記中央領域の位置３に存在する、実施形態２６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７３
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、前記中央領域の位置４に存在する、実施形態２６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７４
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、２−チオチミンである、実施形態２６７または実施形態２７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７５
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、６−メチルアデニンである、実施形態２６７または実施形態２７１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７６
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、イノシンである、実施形態２６７または実施形態２７１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７７
５−メチルシトシン以外の前記１つの修飾核酸塩基が、シュードウラシルである、実施形態２６７〜２７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７８
前記シュードウラシル核酸塩基を含むヌクレオシドが、非修飾リボシル糖部分を含む、実施形態２７７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７９
前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから独立して選択される、実施形態１〜５２、実施形態６０〜２３０、または実施形態２６７〜２７８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８０
前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２７９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８１
前記中央領域が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を全く含まない、実施形態１〜２７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８２
前記オリゴマー化合物のホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、立体ランダムである、実施形態１〜２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８３
前記オリゴマー化合物のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、Ｒｐ配置を有する、実施形態１〜２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８４
前記オリゴマー化合物のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１つが、Ｓｐ配置を有する、実施形態１〜２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８５
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、標的ＲＮＡに相補的である、実施形態１〜２８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８６
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも７５％相補的である、実施形態２８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８７
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも８０％相補的である、実施形態２８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８８
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも８５％相補的である、実施形態２８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８９
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも９０％相補的である、実施形態２８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９０
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも９５％相補的である、実施形態２８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９１
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態２８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９２
前記標的ＲＮＡが、標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡである、実施形態２８５〜２９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９３
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＰＴＥＮのＲＮＡではない、実施形態２９２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９４
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＳＲＢ−１のＲＮＡではない、実施形態２９２または実施形態２９３に記載のオリゴマ
ー化合物。
実施形態２９５
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＭＹＤ８８のＲＮＡではない、実施形態２９２〜２９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９６
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＨＴＴのＲＮＡではなく、マウス、ラット、サル、またはヒトのＳＯＤ１のＲＮＡではなく、マウス、ラット、サル、またはヒトのアルファ−シヌクレインのＲＮＡではない、実施形態２９２〜２９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９７
前記標的ＲＮＡが、ヒトのＲＮＡである、実施形態２８５〜２９６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９８
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現する、実施形態２８５〜２９７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９９
前記標的ＲＮＡが、肝臓標的である、実施形態２８５〜２９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３００
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現しない、実施形態２８５〜２９７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０１
前記標的ＲＮＡが、肝臓標的ではない、実施形態２８５〜２９８または実施形態３００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０２
肝臓における前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、実施形態２８５〜２９９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０３
前記障害または状態が、肝臓の障害または状態である、実施形態３０２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０４
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現する、実施形態２８５〜３０３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０５
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現しない、実施形態２８５〜３０３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０６
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系標的である、実施形態２８５〜２９８、実施形態３００、実施形態３０１、または実施形態３０４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０７
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系標的ではない、実施形態２８５〜３０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０８
前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡ、ＤＵＸ４のＲＮＡ、ＨＤＡＣ２のＲＮＡ、ＡＰＰのＲＮＡ、アタキシン１のＲＮＡ、アタキシン２のＲＮＡ、アタキシン３のＲＮＡ、アタキシン６のＲＮＡ、アタキシン７のＲＮＡ、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡ、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡ、プリオンのＲＮＡ、ＰＭＰ２２のＲＮＡ、タウのＲＮＡ、ＬＲＲＫ２のＲＮＡ、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡ、ＧＹＳ１のＲＮＡ、ＫＣＮＴ１のＲＮＡ、ＩＲＦ８のＲＮＡ、プログラニュリンのＲＮＡ、またはＧＦＡＰのＲＮＡである、実施形態２８５〜２９８、実施形態３００〜３０１、実施形態３０４、または実施形態３０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０９
前記標的ＲＮＡが、ＨＴＴのＲＮＡである、実施形態２８５〜２９７、実施形態３００〜３０１、実施形態３０４、または３０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１０
前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１１
前記標的ＲＮＡが、ＤＵＸ４のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１２
前記標的ＲＮＡが、ＨＤＡＣ２のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１３
前記標的ＲＮＡが、アタキシン１のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１４
前記標的ＲＮＡが、アタキシン２のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１５
前記標的ＲＮＡが、アタキシン３のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１６
前記標的ＲＮＡが、アタキシン６のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１７
前記標的ＲＮＡが、アタキシン７のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１８
前記標的ＲＮＡが、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１９
前記標的ＲＮＡが、アルファ−シヌクレインのＲＮＡである、実施形態２８５〜２９７、実施形態３００〜３０１、実施形態３０４、または実施形態３０６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２０
前記標的ＲＮＡが、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２１
前記標的ＲＮＡが、ＳＯＤ１のＲＮＡである、実施形態２８５〜２９７、実施形態３００〜３０１、実施形態３０４、または実施形態３０６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２２
前記標的ＲＮＡが、プリオンのＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２３
前記標的ＲＮＡが、ＰＭＰ２２のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２４
前記標的ＲＮＡが、タウのＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２５
前記標的ＲＮＡが、ＬＲＲＫ２のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２６
前記標的ＲＮＡが、ＡＰＰのＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２７
前記標的ＲＮＡが、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２８
前記標的ＲＮＡが、ＧＹＳ１のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２９
前記標的ＲＮＡが、ＫＣＮＴ１のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３０
前記標的ＲＮＡが、ＩＲＦ８のＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３１
前記標的ＲＮＡが、プログラニュリンのＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３２
前記標的ＲＮＡが、ＧＦＡＰのＲＮＡである、実施形態３０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３３
中枢神経系における前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、実施形態３０４、実施形態３０６、または実施形態３０８〜３３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３４
前記障害または状態が、神経学的な障害または状態である、実施形態３３３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３５
前記障害または状態が、感覚ニューロンまたは運動ニューロンの機能を変化させる、実施形態３３３または実施形態３３４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３６
前記障害または状態が、感覚ニューロンの機能を変化させる、実施形態３３３〜３３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３７
前記障害または状態が、運動ニューロンの機能を変化させる、実施形態３３３〜３３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３８
前記障害または状態が、グリア細胞の機能を変化させる、実施形態３３３〜３３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３９
前記障害または状態が、アストロサイトの機能を変化させる、実施形態３３８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４０
前記障害または状態が、オリゴデンドロサイトの機能を変化させる、実施形態３３８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４１
前記障害または状態が、ミクログリアの機能を変化させる、実施形態３３８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４２
前記障害または状態が、上衣細胞の機能を変化させる、実施形態３３８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４３
前記障害または状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脊髄小脳失調症、アンジェルマン症候群、アレキサンダー病、ラフォラ病、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、認知症、神経変性、ＭｅＣＰ２重複症候群、脳症、神経炎症、または多発性硬化症である、実施形態３３３〜３４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４４
前記障害または状態が、アルツハイマー病である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４５
前記障害または状態が、筋萎縮性側索硬化症である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４６
前記障害または状態が、パーキンソン病である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４７
前記障害または状態が、脊髄小脳失調症である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４８
前記障害または状態が、アンジェルマン症候群である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４９
前記障害または状態が、アレキサンダー病である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５０
前記障害または状態が、ラフォラ病である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５１
前記障害または状態が、シャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５２
前記障害または状態が、プリオン病である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５３
前記障害または状態が、認知症である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５４
前記障害または状態が、神経変性である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５５
前記障害または状態が、ＭｅＣＰ２重複症候群である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５６
前記障害または状態が、脳症である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５７
前記障害または状態が、神経炎症である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５８
前記障害または状態が、多発性硬化症である、実施形態３４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５９
実施形態１〜３５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が、インビトロで細胞毒性を有する、実施形態１〜３５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６０
前記親オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ細胞毒性アッセイにおいて細胞毒性を有する、実施形態３５９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６１
実施形態１〜３６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物がマウスに投与されると、前記マウスに肝毒性が生じる、実施形態１〜３６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６２
前記マウスに対する前記親オリゴマー化合物の前記投与が、全身投与である、実施形態３６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６３
前記全身投与が、皮下投与である、実施形態３６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６４
前記マウスが、ＣＤ−１マウスである、実施形態３６１〜３６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６５
前記マウスが、Ｃ５７ＢＬ／６マウスである、実施形態３６１〜３６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６６
前記マウスが、ＢＡＬＢ／ｃマウスである、実施形態３６１〜３６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６７
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり５００単位超である、実施形態３６１〜３６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６８
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＳＴレベルが、リットル当たり５００単位超である、実施形態３６１〜３６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６９
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１０００単位超である、実施形態３６１〜３６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７０
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＳＴレベルが、リットル当たり１０００単位超である、実施形態３６１〜３６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７１
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態３６１〜３７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７２
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７２時間後に測定される、実施形態３６１〜３７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７３
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から３日後に測定される、実施形態３６１〜３７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７４
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から５日後に測定される、実施形態３６１〜３７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７５
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７日後に測定される、実施形態３６１〜３７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７６
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から１０日後に測定される、実施形態３６１〜３７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７７
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から１４日後に測定される、実施形態３６１〜３７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７８
前記親オリゴマー化合物が、１〜１０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態
３６１〜３７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７９
前記親オリゴマー化合物が、１０〜２５ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態３６１〜３７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８０
前記親オリゴマー化合物が、２５〜５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態３６１〜３７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８１
前記親オリゴマー化合物が、５０〜１００ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態３６１〜３７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８２
前記親オリゴマー化合物が、１００〜１５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態３６１〜３７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８３
前記マウスが、ＢＡＬＢ／ｃマウスであり、前記親オリゴマー化合物が、１５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与され、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７２時間後に測定される、実施形態３６１〜３６３、実施形態３６６〜３７０、実施形態３７２、または実施形態３８２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８４
実施形態１〜３８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物が５０ｍｇ／ｋｇでマウスに投与されると、前記マウスに肝毒性が生じない、実施形態１〜３８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８５
実施形態３８４に記載のオリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１００単位未満である、実施形態３８４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８６
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、実施形態３８４または実施形態３８５に記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が投与されたマウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１０倍低く、実施形態３８４または実施形態３８５のオリゴマー化合物の前記投与及び血漿中ＡＬＴ測定も、前記親オリゴマー化合物の前記投与及び血漿中ＡＬＴ測定も、同じ方法で完結される、実施形態３８４または実施形態３８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８７
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物が投与された前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１００倍低い、実施形態３８６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８８
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物が投与された前記
マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも５００倍低い、実施形態３８６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８９
実施形態３５９〜３８８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の、マウスにおける治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して増加している、実施形態３５９〜３８８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９０
実施形態３６５に記載のオリゴマー化合物の、マウスにおける治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して少なくとも２倍高い、実施形態３８９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９１
ホスホロチオエート以外の前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を前記中央領域に含まないこと以外は同一のオリゴマー化合物が、マウスへの投与後に肝毒性を生じさせ、
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合と、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分と、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、シトシン、及び５−メチルシトシンから選択される核酸塩基と、からなる中央領域を有する、実施形態１〜３９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９２
ホスホロチオエート以外の前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を前記中央領域に含み、前記修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル修飾糖部分である、実施形態３９１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９３
前記２’−Ｏ−メチル修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在する、実施形態３９２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９４
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、２’−Ｏ−メチル修飾糖部分を含まず、前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、前記２’−Ｏ−メチル修飾糖部分の代わりに非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態３９２または実施形態３９３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９５
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物の核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態３９１〜３９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９６
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、実施形態３９１〜３９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物である、実施形態３９１〜３９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９７
前記オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ活性アッセイにおいて１００ｎＭ未満の
ＩＣ５０で前記標的ＲＮＡを抑制する、実施形態２８５〜３９６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９８
実施形態２８５〜３９７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ活性アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前記標的ＲＮＡを抑制する、実施形態２８５〜３９７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９９
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態２８５〜３９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が４倍未満である、実施形態２８５〜３９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４００
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態２８５〜３９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が３倍未満である、実施形態２８５〜３９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０１
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態２８５〜３９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が２倍未満である、実施形態２８５〜３９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０２
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３５９〜３９０または実施形態３９６〜４０１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０３
前記親オリゴマー化合物の核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態３５９〜３９０または実施形態３９６〜４０２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０４
１０〜５０ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態１〜４０３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０５
５０〜１００ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態１〜４０３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０６
１００〜３００ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態１〜４０３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０７
前記投与が、全身投与である、実施形態４０４〜４０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０８
実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、第２のオリゴマー化合物と、を含む組成物であって、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物に相補的である前記組成物。
実施形態４０９
前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物に少なくとも９０％相補的な少なくとも１４個の近接する連結ヌクレオシドを含む、実施形態４０８に記載の組成物。
実施形態４１０
前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物に１００％相補的な少なくとも１４個の近接する連結ヌクレオシドを含む、実施形態４０８に記載の組成物。
実施形態４１１
実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む医薬組成物、または実施形態４０８〜４１０のいずれかに記載の組成物であって、前記医薬組成物または組成物が、医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む前記医薬組成物または組成物。
実施形態４１２
実施形態１〜４１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む方法。
実施形態４１３
実施形態１〜４１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む、疾患または障害の治療方法。
実施形態４１４
ヒト対象における標的ＲＮＡの量または活性の調節方法であって、前記方法が、実施形態１〜４１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記標的ＲＮＡの量または活性を調節すること、を含む前記方法。
実施形態４１５
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態１〜４１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態４１６
前記疾患または障害が、肝疾患であり、前記オリゴマー化合物が、肝臓標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態４１３または実施形態４１５に記載の方法。
実施形態４１７
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患であり、前記オリゴマー化合物が、中枢神経系標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態４１３または実施形態４１５に記載の方
法。
実施形態４１８
前記疾患または障害が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、反復配列伸長疾患、筋肉消耗疾患、または代謝疾患である、実施形態４１３または実施形態４１５〜４１７のいずれかに記載の方法。
実施形態４１９
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、前記投与の前のものと比較して３倍を超えない、実施形態４１２〜４１８のいずれかに記載の方法。
実施形態４２０
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１５０単位を超えない、実施形態４１２〜４１８のいずれかに記載の方法。
実施形態４２１
前記ヒト対象が、肝損傷に感受性である、実施形態４１２〜４１６または実施形態４１８〜４２０のいずれかに記載の方法。
実施形態４２２
前記ヒト対象が、肝変性に感受性である、実施形態４１２〜４１６または実施形態４１８〜４２０のいずれかに記載の方法。
実施形態４２３
前記ヒト対象が、肝臓におけるアポトーシスの上昇に感受性である、実施形態４１２〜４１６または実施形態４１８〜４２０のいずれかに記載の方法。
実施形態４２４
前記ヒト対象が、肝疾患を有する、実施形態４１２〜４１６または実施形態４１８〜４２３のいずれかに記載の方法。
実施形態４２５
実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物をマウスに投与することを含む、実施形態４１２〜４２４のいずれかに記載の方法。
実施形態４２６
実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物と細胞を接触させることを含む、実施形態４１２〜４２４のいずれかに記載の方法。
実施形態４２７
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態４２５または実施形態４２６に記載の方法。
実施形態４２８
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を出発物質とすること、及び実施形態１〜４０７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物に至るように前記化合物の設計を変更すること、を含む前記方法。
実施形態４２９
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を同定すること、及び第２のオリゴマー化合物に至るように前記親オリゴマー化合物の設計を変更すること、を含み、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態１〜４０７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物である前記方法。
実施形態４３０
オリゴマー化合物の肝毒性の改善方法であって、前記方法が、（ｉ）マウスにおいてリットル当たり３００単位超の血漿中ＡＬＴレベルを有する親オリゴマー化合物を同定するステップと、（ｉｉ）実施形態１〜４０７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を提供するステップと、を含む前記方法。
実施形態４３１
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して治療指数が改善したオリゴマー化合物が設計される、実施形態４２８に記載の方法。
実施形態４３２
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して肝毒性が低下したオリゴマー化合物が設計される、実施形態４２８または実施形態４３１に記載の方法。
実施形態４３３
前記第２のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物と比較して改善される、実施形態４２９に記載の方法。
実施形態４３４
マウスにおける前記第２のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態４２９または実施形態４３３に記載の方法。
実施形態４３５
実施形態１〜４０７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態４３０に記載の方法。
実施形態４３６
実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物をマウスに投与すること、及び実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物を第２のマウスに別に投与すること、を含む方法であって、実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して改善される前記方法。
実施形態４３７
前記マウス、前記細胞、及び／または前記ヒト対象においてｐ２１のＲＮＡのレベルが測定される、実施形態４１２〜４３６のいずれかに記載の方法。
実施形態４３８
オリゴマー化合物を対象に投与すること、及び前記対象におけるｐ２１のＲＮＡのレベルを測定すること、を含む方法。
実施形態４３９
実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物を対象に投与すること、及び前記対象におけるｐ２１のＲＮＡのレベルを測定すること、を含む方法。
実施形態４４０
前記対象が、マウスである、実施形態４３８または実施形態４３９に記載の方法。
実施形態４４１
前記対象が、ヒトである、実施形態４３８または実施形態４３９に記載の方法。
実施形態４４２
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４時間以内に測定される、実施形態４３７〜４４１のいずれかに記載の方法。
実施形態４４３
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態４３７〜４４１のいずれかに記載の方法。
実施形態４４４
医学的治療において使用するための、実施形態１〜４１１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物または組成物。
実施形態４４５
細胞をオリゴマー化合物と接触させること、及び前記細胞におけるｐ５４ｎｒｂタンパク質の細胞局在を検出すること、を含む方法。
実施形態４４６
核小体におけるｐ５４ｎｒｂタンパク質の相対量を、異なるオリゴマー化合物と接触させた他の細胞と比較して決定することを含む、実施形態４４５に記載の方法。
実施形態４４７
核小体におけるｐ５４ｎｒｂの相対量を、前記細胞のその他の部分におけるｐ５４ｎｒｂの量と比較して決定することを含む、実施形態４４５または実施形態４４６に記載の方法。
実施形態４４８
前記細胞が、少なくとも９６個のウェルを含むプレート中のものである、実施形態４４５〜４４７のいずれかに記載の方法。
実施形態４４９
ｐ５４ｎｒｂの細胞局在の前記検出が、前記細胞をｐ５４ｎｒｂ抗体と接触させることを含む、実施形態４４５〜４４８のいずれかに記載の方法。
実施形態４５０
実施形態４４５〜４４９に記載の方法のいずれかを含む、忍容可能なオリゴマー化合物のスクリーニング方法。
実施形態４５１
前記オリゴマー化合物が、実施形態１〜４０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、実施形態４４５〜４５０のいずれかに記載の方法。
実施形態４５２
１２〜２３個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化
合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、５’領域、中央領域、及び３’領域を含み、
前記５’領域が、１〜５つの連結修飾ヌクレオシドからなり、
前記３’領域が、１〜５つの連結修飾ヌクレオシドからなり、
前記中央領域が、７〜１１個の連結ヌクレオシドからなり、式：
（Ｎｄ１）（Ｎｘ）（Ｎｙ）（Ｎｚ）（Ｎｄ）ｑ
を有し、式中、Ｎｘ、Ｎｙ、及びＮｚの１つが、安全性増強ヌクレオシドであり、
Ｎｘ、Ｎｙ、及びＮｚのその他の２つが、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択され、
Ｎｄ１、及びそれぞれのＮｄが、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択され、
ｑが、２〜７である前記オリゴマー化合物。
実施形態４５３
前記安全性増強ヌクレオシドが、ＮｘまたはＮｙである、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５４
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｎｘである、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５５
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｎｙである、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５６
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｎｚである、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５７
前記安全性増強ヌクレオシドが、糖代替物、二環式フラノシル糖部分、非二環式２’−修飾フラノシル糖部分、非二環式４’−修飾フラノシル糖部分、または非二環式５’−修飾フラノシル糖部分のうちから選択される糖部分を有する、実施形態４５２〜４５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５８
前記安全性増強ヌクレオシドが、モルホリノ、２’−Ｏ−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分、ｃＥｔ二環式糖部分、ＬＮＡ糖部分、ＥＮＡ糖部分、５’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシル糖部分のうちから選択される糖部分を有する、実施形態４５２〜４５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５９
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メチル−修飾糖部分及び５’−修飾糖部分のうちから選択される糖部分を有する、実施形態４５２〜４５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６０
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メチル置換リボシル糖部分を有する、実施形態４５９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６１
前記安全性増強ヌクレオシドが、糖代替物である、実施形態４５２〜４５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６２
前記糖代替物が、モルホリノ、修飾モルホリノ、及びＦ−ＨＮＡのうちから選択される、実施形態４６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６３
Ｎｄ１が、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分である、実施形態４５２〜４６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６４
Ｎｄ１が、ＤＮＡ異性体である、実施形態４５２〜４６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６５
Ｎｄ１が、ＤＮＡ模倣体である、実施形態４５２〜４６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６６
２’−β−Ｄ−デオキシリボシル以外の糖部分を含む前記中央領域ヌクレオシドの数が３を超えない、実施形態４５２〜４６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６７
ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルのうちから独立して選択される糖部分を有する、実施形態４５２〜４６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６８
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、５’−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル及び５’−エチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシルのうちから独立して選択される糖部分を有する、実施形態４５２〜４６７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６９
前記中央領域における前記安全性増強ヌクレオシド以外のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を有する、実施形態４５２〜４６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７０
少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、４５２〜４６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７１
少なくとも４つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態４５２〜４７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７２
少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態４
５２〜４７１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７３
少なくとも１つの中性ヌクレオシド間結合が、ホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態４５２〜４７２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７４
少なくとも１つの中性ヌクレオシド間結合が、メトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態４５２〜４７４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７５
ヌクレオシド間Ｎｄ１−Ｎｘ、ヌクレオシド間Ｎｘ−Ｎｙ、ヌクレオシド間Ｎｙ−Ｎｚ、またはヌクレオシド間Ｎｚ−隣接Ｎｄのうちから選択される、前記中央領域の少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態４５２〜４７５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７６
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１つの中性結合を含み、その他のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから独立して選択される、
実施形態４７５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７７
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｎｘであり、２’Ｏ−メチル−置換ヌクレオシドである、実施形態５４２〜４５４または実施形態４５７〜４７６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７８
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｎｙであり、２’Ｏ−メチル−置換ヌクレオシドである、実施形態２〜４５３、実施形態４５５、または実施形態４５７〜４７６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７９
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｎｙであり、５’−置換２’−デオキシリボシル糖部分を有する、実施形態４５２〜４５３、実施形態４５５、または実施形態４５７〜４７６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８０
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｎｚであり、５’−置換２’−デオキシリボシル糖部分を有する、実施形態４５２または実施形態４５７〜４７６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８１
前記５’−置換リボシル糖部分が、５’−メチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、５’−エチル置換２’−デオキシリボシル糖部分、または５’−アリル置換２’−デオキシリボシル糖部分である、実施形態４７９または実施形態４８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８２
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態４７７〜４８１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８３
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態４７７〜４８２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８４
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態４８２または実施形態４８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８５
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態４５２〜４８２または実施形態４８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８６
前記５’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態４８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８７
前記５’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態４８５〜４８７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８８
前記５’領域が、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド及びＬＮＡ修飾ヌクレオシドを含む、実施形態４７７〜４８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８９
前記５’領域が、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド及びｃＥｔ修飾ヌクレオシドを含む、実施形態４７７〜４８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９０
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態４７７〜４８９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９１
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態４７７〜４９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９２
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態４９０または実施形態４９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９３
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態４９０または実施形態４９２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９４
前記３’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態４９３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９５
前記３’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態４９０または実施形４９２〜４９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９６
前記３’領域が、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド及びＬＮＡ修飾ヌクレオシドを含む、実施形態４７７〜４９０または実施形態４９２〜４９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９７
前記３’領域が、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド及びｃＥｔ修飾ヌクレオシドを含む、実施形態４７７〜４９０または実施形態４９２〜４９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９８
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含み、前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態４７７〜４８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９９
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、ＬＮＡ糖部分を含み、前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態４７７〜４８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５００
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、ｃＥｔ糖部分を含み、前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態４７７〜４８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０１
前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有し、前記標的ＲＮＡが、ｍＲＮＡまたはｐｒｅ−ｍＲＮＡである、実施形態４５２〜５００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０２
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現するタンパク質をコードする、実施形態５０１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０３
前記標的ＲＮＡが、ＣＮＳにおいて発現するタンパク質をコードする、実施形態５０２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０４
前記オリゴマー化合物が、毒性を有さない、実施形態４５２〜５０３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０５
対照化合物が毒性を有し、前記対照化合物の前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであること以外は前記対照化
合物が前記オリゴマー化合物と同一である、実施形態４５２〜５０４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０６
前記オリゴマー化合物がある用量で動物に投与されると生じる循環ＡＬＴレベルが、少なくとも１回の適合用量について前記対照化合物が同じ用量で動物に投与されると生じる前記ＡＬＴレベルと比較して少なくとも３倍低い、実施形態５０５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０７
リットル当たり３００単位超に循環ＡＬＴを上昇させる前記オリゴマー化合物の最低用量が、リットル当たり３００単位超に循環ＡＬＴを上昇させる前記対照化合物の最低用量と比較して少なくとも３倍高い、実施形態５０５または実施形態５０６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０８
前記オリゴマー化合物が、細胞における前記標的ＲＮＡを低減する能力を有する、実施形態５０２〜５０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０９
前記オリゴマー化合物が、対照化合物と同等のＲＮＡ低減活性を有し、前記対照化合物の前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであること以外は前記対照化合物が前記オリゴマー化合物と同一である、実施形態５０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１０
前記対照化合物のＲＮＡ低減活性と比較して前記ＲＮＡ低減活性の低下度合いが２倍を超えないである、実施形態５０９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１１
１２〜２３個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、５’領域、中央領域、及び３’領域を含み、
前記５’領域が、１〜５つの連結ヌクレオシドからなり、少なくとも１つの５’領域ヌクレオシドが修飾され、
前記３’領域が、１〜５つの連結ヌクレオシドからなり、少なくとも１つの３’領域ヌクレオシドが修飾され、
前記中央領域が、７〜１１個の連結ヌクレオシドからなり、式：
（Ｎｄ１）Ｌ１（Ｎｄ２）Ｌ２（Ｎｄ３）Ｌ３（Ｎｄ４）Ｌ４（Ｎｄ）ｑ
を有し、式中、Ｎｄ１、Ｎｄ２、Ｎｄ３、Ｎｄ４、及びそれぞれのＮｄが、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシド、ＤＮＡ異性体糖部分を含むヌクレオシド、またはＤＮＡ模倣体糖部分を含むヌクレオシド、のうちから独立して選択され、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４がそれぞれ、ヌクレオシド間結合であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４の少なくとも１つが、中性ヌクレオシド間結合である前記オリゴマー化合物。
実施形態５１２
Ｌ１が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態５１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１３
Ｌ２が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態５１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１４
Ｌ３が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態５１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１５
前記中性結合が、ホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態５１１〜５１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１６
前記中性結合が、メトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態５１１〜５１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１７
残りのヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態５１１〜５１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１８
実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む方法。
実施形態５１９
実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む、疾患または障害の治療方法。
実施形態５２０
ヒト対象における標的ＲＮＡの量または活性の調節方法であって、前記方法が、実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記標的ＲＮＡの量または活性を調節すること、を含む前記方法。
実施形態５２１
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態５２２
前記疾患または障害が、肝疾患であり、前記オリゴマー化合物が、肝臓標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態５２０または実施形態５２１に記載の方法。
実施形態５２３
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患であり、前記オリゴマー化合物が、中枢神経系標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態５２０または実施形態５２１に記載の方法。
実施形態５２４
前記疾患または障害が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、反復配列伸長疾患、筋肉消耗疾患、または代謝疾患である、実施形態５１９〜５２３のいず
れかに記載の方法。
実施形態５２５
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、前記投与の前のものと比較して３倍を超えない、実施形態５１８〜５２４のいずれかに記載の方法。
実施形態５２６
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１５０単位を超えない、実施形態５１８〜５２５のいずれかに記載の方法。
実施形態５２７
前記ヒト対象が、肝損傷に感受性である、実施形態５１８〜５２６のいずれかに記載の方法。
実施形態５２８
前記ヒト対象が、肝変性に感受性である、実施形態５１８〜５２７のいずれかに記載の方法。
実施形態５２９
前記ヒト対象が、肝臓におけるアポトーシスの上昇に感受性である、実施形態５１８〜５２８のいずれかに記載の方法。
実施形態５３０
前記ヒト対象が、肝疾患を有する、実施形態５１８〜５２９のいずれかに記載の方法。
実施形態５３１
実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物をマウスに投与することを含む、実施形態５１８〜５３０のいずれかに記載の方法。
実施形態５３２
実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物と細胞を接触させることを含む、実施形態５１８〜５３１のいずれかに記載の方法。
実施形態５３３
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態５１８〜５３２に記載の方法。
実施形態５３４
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を出発物質とすること、及び実施形態４５２〜５１７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物に至るように前記化合物の設計を変更すること、を含む前記方法。
実施形態５３５
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を同定すること、及び第２のオリゴマー化合物に至るように前記親オリゴマー化合物の設計を変更すること、を含み、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態４５２〜５１７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物である前記方法。
実施形態５３６
オリゴマー化合物の肝毒性の改善方法であって、前記方法が、（ｉ）マウスにおいてリットル当たり３００単位超の血漿中ＡＬＴレベルを有する親オリゴマー化合物を同定するステップと、（ｉｉ）実施形態４５２〜５１７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を提供するステップと、を含む前記方法。
実施形態５３７
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して治療指数が改善したオリゴマー化合物が設計される、実施形態５３６に記載の方法。
実施形態５３８
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して肝毒性が低下したオリゴマー化合物が設計される、実施形態５３４〜５３７に記載の方法。
実施形態５３９
前記第２のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物と比較して改善される、実施形態５３５〜５３８に記載の方法。
実施形態５４０
マウスにおける前記第２のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態５３５〜５３９に記載の方法。
実施形態５４１
実施形態４５２〜５１７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態５４０に記載の方法。
実施形態５４２
実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物をマウスに投与すること、及び実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物を第２のマウスに別に投与すること、を含む方法であって、実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して改善される前記方法。
実施形態５４３
前記マウス、前記細胞、及び／または前記ヒト対象においてｐ２１のＲＮＡのレベルが測定される、実施形態５１８〜５４２のいずれかに記載の方法。
実施形態５４４
実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物を対象に投与すること、及び前記対象におけるｐ２１のＲＮＡのレベルを測定すること、を含む方法。
実施形態５４５
前記対象が、マウスである、実施形態５４３または実施形態５４４に記載の方法。
実施形態５４６
前記対象が、ヒトである、実施形態５４３または実施形態５４４に記載の方法。
実施形態５４７
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４時間以内に測定される、実施形態５４３〜５４６のいずれかに記載の方法。
実施形態５４８
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態４３７〜４４１のいずれかに記載の方法。
実施形態５４９
医学的治療において使用するための、実施形態４５２〜５１７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物または組成物。
実施形態５５０
前記オリゴマー化合物が、実施形態４５２〜５１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、実施形態４４５〜４４９のいずれかに記載の方法。
実施形態５５１
１２〜２１個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、Ａ−Ｂ−Ｃという式を有し、式中、Ａが、５’領域であり、Ｂが、中央領域であり、Ｃが、３’領域であり、
前記５’領域が、１〜５つの連結ヌクレオシドからなり、前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドであり、
前記３’領域が、１〜５つの連結ヌクレオシドからなり、前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドであり、
前記中央領域が、７〜１１個の連結ヌクレオシドからなり、
前記中央領域の最も５’側の部分が、下記の式：
（Ｎｄａ）（Ｎｘ）（Ｎｙ）（Ｎｚ）（Ｎｄｂ）
を有し、式中、Ｎｘ、Ｎｙ、及びＮｚの１つが、安全性増強ヌクレオシドであり、
Ｎｘ、Ｎｙ、及びＮｚのその他の２つが、ＤＮＡヌクレオシド、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択され、
Ｎｄａ及びＮｄｂがそれぞれ、ＤＮＡヌクレオシド、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択される前記オリゴマー化合物。
実施形態５５２
前記５’領域が、１つのヌクレオシドからなる、実施形態５５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５３
前記５’領域が、２〜５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５４
前記５’領域が、２〜４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５５
前記５’領域が、２つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５６
前記５’領域が、３つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５７
前記５’領域が、４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５８
前記５’領域が、５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５９
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜５５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６０
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜５５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６１
前記５’領域の修飾ヌクレオシドがそれぞれ、同じ修飾を有する、実施形態５５１〜５６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６２
前記５’領域の少なくとも２つのヌクレオシドが、異なる修飾を有する修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜５６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６３
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾リボシル糖部分を含む、実施形態５５１〜５６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６４
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜５６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６５
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜５６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６６
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態５５１〜５６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６７
前記５’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態５６６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６８
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態５５１〜５６７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６９
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形
態５６８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７０
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分及び非二環式２’−置換リボシル糖部分から独立して選択される２’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜５６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７１
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分を含む、実施形態５５１〜５７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７２
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式２’−置換リボシル糖部分を含む、実施形態５５１〜５７１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７３
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態５５１〜５７２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７４
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ糖部分である、実施形態５５１〜５７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７５
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ＬＮＡ糖部分である、実施形態５５１〜５７４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７６
前記５’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態５５１〜５７５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７７
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−Ｆ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態５５１〜５７６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７８
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＭＯＥ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態５５１〜５７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７９
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＯＭｅ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態５５１〜５７８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８０
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、ｃＥｔ糖部分を含まない、実施形態５５１〜５７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８１
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、ＬＮＡ糖部分を含まない、実施形態５５１〜
５８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８２
前記５’領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態５５１〜５８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８３
前記５’領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから選択される、実施形態５５１〜５８２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８４
前記３’領域が、１つのヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜５８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８５
前記３’領域が、２〜５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜５８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８６
前記３’領域が、２〜４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜５８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８７
前記３’領域が、２つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜５８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８８
前記３’領域が、３つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜５８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８９
前記３’領域が、４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜５８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９０
前記３’領域が、５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜５８３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９１
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜５９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９２
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜５９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９３
前記３’領域の修飾ヌクレオシドがそれぞれ、同じ修飾を有する、実施形態５５１〜５
９２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９４
前記３’領域の少なくとも２つのヌクレオシドが、異なる修飾を有する修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜５９２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９５
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾リボシル糖部分を含む、実施形態５５１〜５９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９６
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜５９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９７
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜５９６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９８
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態５５１〜５９７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９９
前記３’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態５９８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６００
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態５５１〜５９９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０１
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態６００に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０２
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分及び非二環式２’−置換リボシル糖部分から独立して選択される２’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６０１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０３
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分を含む、実施形態５５１〜６０２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０４
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式２’−置換リボシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６０２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０５
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態５５１〜６０３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０６
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ糖部分である、実施形態５５１〜６０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０７
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ＬＮＡ糖部分である、実施形態５５１〜６０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０８
前記３’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態５５１〜６０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０９
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−Ｆ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態５５１〜６０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１０
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＭＯＥ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態５５１〜６０９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１１
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＯＭｅ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態５５１〜６１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１２
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、ｃＥｔ糖部分を含まない、実施形態５５１〜６１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１３
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、ＬＮＡ糖部分を含まない、実施形態５５１〜６１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１４
前記３’領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態５５１〜６１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１５
前記３’領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから選択される、実施形態５５１〜６１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１６
前記５’領域の前記修飾ヌクレオシドが、前記３’領域の前記修飾ヌクレオシドの修飾と同じ修飾を有する、実施形態５５１〜６１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１７
前記５’領域の少なくとも１つの修飾ヌクレオシドと、前記３’領域の１つの修飾ヌク
レオシドとが、互いに異なる修飾を含む、実施形態５５１〜６１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１８
前記５’領域及び前記３’領域が共に、少なくとも１つの非二環式２’−置換修飾ヌクレオシド及び少なくとも１つの二環式ヌクレオシドを含む、実施形態５５１〜６１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１９
前記二環式ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドである、実施形態６１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２０
前記二環式ヌクレオシドが、ＬＮＡヌクレオシドである、実施形態６１８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２１
前記非二環式２’−修飾ヌクレオシドが、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態６１８〜６２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２２
前記非二環式２’−修飾ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅヌクレオシドである、実施形態６１８〜６２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２３
前記５’領域または前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非修飾ＤＮＡヌクレオシドである、実施形態６１８〜６２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２４
前記中央領域が、式：
（Ｎｄａ）（Ｎｘ）（Ｎｙ）（Ｎｚ）（Ｎｄｂ）（Ｎｄｃ）ｑ
を有し、式中、Ｎｄｃがそれぞれ、非修飾ＤＮＡヌクレオシド、ＤＮＡ異性体、２’−修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択され、ｑが、２〜６である、実施形態５５１〜６２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２５
前記中央領域が、７つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜６２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２６
前記中央領域が、８つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜６２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２７
前記中央領域が、９つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜６２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２８
前記中央領域が、１０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜６２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２９
前記中央領域が、１１個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態５５１〜６２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３０
Ｎｘが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態５５１〜６２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３１
Ｎｙが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態５５１〜６２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３２
Ｎｚが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態５５１〜６２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３３
前記安全性増強ヌクレオシドが、ＤＮＡ異性体もしくは修飾ＤＮＡ異性体であるか、または糖代替物、二環式フラノシル糖部分、もしくは非二環式修飾フラノシル糖部分のいずれかを含む修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜６３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３４
前記安全性増強ヌクレオシドが、ＤＮＡ異性体もしくは修飾ＤＮＡ異性体であるか、または糖代替物、二環式フラノシル糖部分、非二環式２’−修飾フラノシル糖部分、非二環式３’−修飾フラノシル糖部分、非二環式４’−修飾フラノシル糖部分、もしくは非二環式５’−修飾フラノシル糖部分のいずれかを含む、実施形態５５１〜３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３５
前記安全性増強ヌクレオシドが、モルホリノ、修飾モルホリノ、修飾シクロヘキセニル、または修飾テトラヒドロピランから選択される糖代替物を含む、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３６
前記安全性増強ヌクレオシドが、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＣｅＮＡ、Ｆ−ＣｅＮＡ、ＨＮＡ、ＯＭｅ−ＨＮＡ、またはＦ−ＨＮＡから選択される糖代替物を含む、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３７
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル、２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルのうちから選択される糖部分を含むＤＮＡ異性体である、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３８
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を
含むＤＮＡ異性体である、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３９
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ置換基でさらに置換される、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４０
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４１
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、フルオロ置換基またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４２
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４３
前記安全性増強ヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４４
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４５
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４６
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、
Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’置換基を有し、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態６４５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４７
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、ハロ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’置換基を有し、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態６４５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４８
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、フルオロ、ＯＭｅ、ＭＯＥ、ＮＭＡから選択される２’置換基を有する、実施形態６４５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４９
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅまたは２’−ＭＯＥを含む２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５０
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅを含む２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５１
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅ修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５２
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、またはアラルキルから選択される３’置換基を有する３’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５３
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキルから選択される３’置換基を有する３’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６３４または実施形態６５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５４
前記安全性増強ヌクレオシドが、３’−メチルフラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６３４または実施形態６５２〜６５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５５
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される４’置換基を有する４’−修飾フラノシル糖部分を含み、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５６
前記安全性増強ヌクレオシドが、４’−メチルを有する４’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６３４または実施形態６５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５７
前記安全性増強ヌクレオシドが、以下に示される構造を有し、式中、Ｒが、任意選択の２’置換基を示し、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分である、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
Figure 2021512629
実施形態６５８
Ｒが、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、またはＭＯＥのうちから選択される、実施形態６５７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５９
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含み、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態５５１〜６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６０
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−メチル、５’−エチル、または５’−アリルから選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜
６３４または実施形態６５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６１
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−メチル−または５’−（Ｒ）−エチルから選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６３４または実施形態６５９〜６６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６２
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６３４または実施形態６５９〜６６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６３
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−エチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態５５１〜６３４または実施形態６５９〜６６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６４
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−Ｆ修飾糖部分を含まない、実施形態５５１〜６６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６５
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ修飾糖部分を含まない、実施形態５５１〜６６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６６
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＭＯＥ修飾糖部分を含まない、実施形態５５１〜６６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６７
前記安全性増強ヌクレオシドが、ヒポキサンチン核酸塩基を含む、実施形態５５１〜６６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６８
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ、ｍＣ、及びＵのうちから選択される核酸塩基を含む、実施形態５５１〜６６７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６９
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ、ＭＯＥ、ＬＮＡ、またはＦＡＮＡ以外の修飾ヌクレオシドである、実施形態５５１〜６６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７０
Ｎｄがそれぞれ、ＤＮＡヌクレオシド、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから独立して選択される、実施形態５５１〜６６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７１
ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル、２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ
−デオキシキシロシルのうちから選択される糖部分を含む、実施形態６７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７２
ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を含む、実施形態６７１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７３
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ置換基でさらに置換される、実施形態６７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７４
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態６７３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７５
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、フルオロ置換基またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態６７４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７６
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択され、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態６７５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７７
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
の１つによって示される構造を含み、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示す、実施形態６７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７８
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
の１つによって示される構造を含み、式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示し、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、
Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）のうちから選択され、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態６７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７９
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＦである、実施形態６７８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８０
Ｒ１が、Ｆではない、実施形態６７８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８１
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
によって示される構造を含み、
式中、Ｘが、Ｏであり、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示し、Ｒ１が、Ｈである、実施形態６７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８２
ＤＮＡ模倣体が、５’−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、５’−エチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、及び５’−アリル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を有する、実施形態６７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８３
ＤＮＡ模倣体が、２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル糖部分を含む、実施形態６７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８４
前記ＤＮＡ模倣体が、２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル糖部分を含まない、実施形態６７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８５
Ｎｄがそれぞれ、ＤＮＡヌクレオシドである、実施形態５５１〜６８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８６
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される４つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態５５１〜６８５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８７
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される３つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態５５１〜６８５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８８
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される２つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態５５１〜６８５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８９
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される１つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態５５１〜６８５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９０
前記中央領域が、安全性増強ヌクレオシドを厳密に１つ含み、前記中央領域における残りのヌクレオシドが、ＤＮＡヌクレオシドである、実施形態５５１〜６８９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９１
ヌクレオシド間Ｎｄａ−Ｎｘ、ヌクレオシド間Ｎｘ−Ｎｙ、ヌクレオシド間Ｎｙ−Ｎｚ、またはヌクレオシド間Ｎｚ−隣接Ｎｄｂのうちから選択される、前記中央領域の少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態５５１〜６９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９２
前記中性結合が、ホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態６９１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９３
前記中性結合が、メトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態６９１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９４
残りのヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態６９１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９５
実施形態５５１〜６９０のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル富化集団であって、前記中央領域が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する前記キラル富化集団。
実施形態６９６
前記中央領域が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態６９５に記載のキラル富化集団。
実施形態６９７
中央領域が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態６９５に記載のキラル富化集団。
実施形態６９８
前記中央領域が、それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に対して独立に選択される特定の立体化学的配置を有する、実施形態６９５に記載のキラル富化集団。
実施形態６９９
前記中央領域の前記それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合が、（Ｓｐ）配置を有する、実施形態６９８に記載のキラル富化集団。
実施形態７００
前記中央領域が、（Ｒｐ）配置を有する１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有し、前記中央領域の残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、（Ｓｐ）配置を有する、実施形態６９８に記載のキラル富化集団。
実施形態７０１
前記中央領域が、（Ｓｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態６９５に記載のキラル富化集団。
実施形態７０２
前記中央領域が、第２の（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態６９５に記載のキラル富化集団。
実施形態７０３
前記中央領域が、第２の（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有し、前記中央領域の残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、（Ｓｐ）配置を有する、実施形態６９５に記載のキラル富化集団。
実施形態７０４
（Ｒｐ）配置または（Ｓｐ）配置を有さないホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、立体ランダムである、実施形態６９６、実施形態６９７、実施形態７０１、または実施形態７０２のいずれかに記載のキラル富化集団。
実施形態７０５
複合基を含む、実施形態５５１〜７０４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７０６
前記複合基が、前記複合基の残部を前記修飾オリゴヌクレオチドに付加する連結基を含み、前記連結基が、１〜５つのヌクレオシドを含む、実施形態７０５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７０７
前記オリゴマー化合物が、前記修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド以外には追加のヌクレオシドを含まない、実施形態１〜７０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７０８
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、標的ＲＮＡに相補的である、実施形態５５１〜７０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７０９
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも８５％相補的である、実施形態７０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１０
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも９０％相補的である、実施形態７０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１１
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも９５％相補的である、実施形態７０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１２
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態７１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１３
前記標的ＲＮＡが、標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡである、実施形態７０８〜７１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１４
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＰＴＥＮのＲＮＡではない、実施形態７１３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１５
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＳＲＢ−１のＲＮＡではない、実施形態７１３または実施形態７１４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１６
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＭＹＤ８８のＲＮＡではない、実施形態７１３〜７１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１７
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＨＴＴのＲＮＡではなく、マウス、ラット、サル、またはヒトのＳＯＤ１のＲＮＡではなく、マウス、ラット、サル、またはヒトのアルファ−シヌクレインのＲＮＡではない、実施形態７１３〜７１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１８
前記標的ＲＮＡが、ヒトのＲＮＡである、実施形態７０８〜７１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１９
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現する、実施形態７０８〜７１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２０
前記標的ＲＮＡが、肝臓標的である、実施形態７０８〜７１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２１
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現しない、実施形態７０８〜７１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２２
前記標的ＲＮＡが、肝臓標的ではない、実施形態７０８〜７１８または実施形態７２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２３
肝臓における前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、実施形態７０８〜７２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２４
前記障害または状態が、肝臓の障害または状態である、実施形態７２３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２５
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現する、実施形態７０８〜７２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２６
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現しない、実施形態７０８〜７２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２７
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系標的である、実施形態７０８〜７２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２８
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系標的ではない、実施形態７０８〜７２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２９
前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡ、ＤＵＸ４のＲＮＡ、ＨＤＡＣ２のＲＮＡ、ＡＰＰのＲＮＡ、アタキシン１のＲＮＡ、アタキシン２のＲＮＡ、アタキシン３のＲＮＡ、アタキシン６のＲＮＡ、アタキシン７のＲＮＡ、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡ、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡ、プリオンのＲＮＡ、ＰＭＰ２２のＲＮＡ、タウのＲＮＡ、ＬＲＲＫ２のＲＮＡ、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡ、ＧＹＳ１のＲＮＡ、ＫＣＮＴ１のＲＮＡ、ＩＲＦ８のＲＮＡ、プログラニュリンのＲＮＡ、またはＧＦＡＰのＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３０
前記標的ＲＮＡが、ＨＴＴのＲＮＡである、実施形態７０８〜７２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３１
前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化
合物。
実施形態７３２
前記標的ＲＮＡが、ＤＵＸ４のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３３
前記標的ＲＮＡが、ＨＤＡＣ２のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３４
前記標的ＲＮＡが、アタキシン１のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３５
前記標的ＲＮＡが、アタキシン２のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３６
前記標的ＲＮＡが、アタキシン３のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３７
前記標的ＲＮＡが、アタキシン６のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３８
前記標的ＲＮＡが、アタキシン７のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３９
前記標的ＲＮＡが、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４０
前記標的ＲＮＡが、アルファ−シヌクレインのＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４１
前記標的ＲＮＡが、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡである、実施形態７２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４２
前記標的ＲＮＡが、ＳＯＤ１のＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４３
前記標的ＲＮＡが、プリオンのＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４４
前記標的ＲＮＡが、ＰＭＰ２２のＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４５
前記標的ＲＮＡが、タウのＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４６
前記標的ＲＮＡが、ＬＲＲＫ２のＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４７
前記標的ＲＮＡが、ＡＰＰのＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４８
前記標的ＲＮＡが、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４９
前記標的ＲＮＡが、ＧＹＳ１のＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５０
前記標的ＲＮＡが、ＫＣＮＴ１のＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５１
前記標的ＲＮＡが、ＩＲＦ８のＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５２
前記標的ＲＮＡが、プログラニュリンのＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５３
前記標的ＲＮＡが、ＧＦＡＰのＲＮＡである、実施形態７０８〜７２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５４
中枢神経系における前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、実施形態７２５〜７５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５５
前記障害または状態が、神経学的な障害または状態である、実施形態７５４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５６
前記障害または状態が、感覚ニューロンまたは運動ニューロンの機能を変化させる、実
施形態７５４〜７５５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５７
前記障害または状態が、感覚ニューロンの機能を変化させる、実施形態７５４〜７５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５８
前記障害または状態が、運動ニューロンの機能を変化させる、実施形態７５４〜７５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５９
前記障害または状態が、グリア細胞の機能を変化させる、実施形態７５４〜７５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６０
前記障害または状態が、アストロサイトの機能を変化させる、実施形態７５４〜７５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６１
前記障害または状態が、オリゴデンドロサイトの機能を変化させる、実施形態７５４〜７６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６２
前記障害または状態が、ミクログリアの機能を変化させる、実施形態７５４〜７６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６３
前記障害または状態が、上衣細胞の機能を変化させる、実施形態７５４〜７６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６４
前記障害または状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脊髄小脳失調症、アンジェルマン症候群、アレキサンダー病、ラフォラ病、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、認知症、神経変性、ＭｅＣＰ２重複症候群、脳症、神経炎症、または多発性硬化症である、実施形態７５４〜７６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６５
前記障害または状態が、アルツハイマー病である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６６
前記障害または状態が、筋萎縮性側索硬化症である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６７
前記障害または状態が、パーキンソン病である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６８
前記障害または状態が、脊髄小脳失調症である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６９
前記障害または状態が、アンジェルマン症候群である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７０
前記障害または状態が、アレキサンダー病である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７１
前記障害または状態が、ラフォラ病である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７２
前記障害または状態が、シャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７３
前記障害または状態が、プリオン病である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７４
前記障害または状態が、認知症である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７５
前記障害または状態が、神経変性である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７６
前記障害または状態が、ＭｅＣＰ２重複症候群である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７７
前記障害または状態が、脳症である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７８
前記障害または状態が、神経炎症である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７９
前記障害または状態が、多発性硬化症である、実施形態７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８０
実施形態５５１〜７７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が、インビトロで細胞毒性を有する、実施形態５５１〜７７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８１
前記親オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ細胞毒性アッセイにおいて細胞毒性を
有する、実施形態７８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８２
実施形態５５１〜７８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物がマウスに投与されると、前記マウスに肝毒性が生じる、実施形態５５１〜７８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８３
前記マウスに対する前記親オリゴマー化合物の前記投与が、全身投与である、実施形態７８２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８４
前記全身投与が、皮下投与である、実施形態７８３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８５
前記マウスが、ＣＤ−１マウスである、実施形態７８２〜７８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８６
前記マウスが、Ｃ５７ＢＬ／６マウスである、実施形態７８２〜７８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８７
前記マウスが、ＢＡＬＢ／ｃマウスである、実施形態７８２〜７８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８８
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり５００単位超である、実施形態７８２〜７８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８９
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＳＴレベルが、リットル当たり５００単位超である、実施形態７８２〜７８８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９０
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１０００単位超である、実施形態７８２〜７８９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９１
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＳＴレベルが、リットル当たり１０００単位超である、実施形態７８２〜７９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９２
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９３
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７２時間後に測定される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９４
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から３日後に測定される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９５
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から５日後に測定される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９６
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７日後に測定される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９７
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から１０日後に測定される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９８
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から１４日後に測定される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９９
前記親オリゴマー化合物が、１〜１０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８００
前記親オリゴマー化合物が、１０〜２５ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０１
前記親オリゴマー化合物が、２５〜５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０２
前記親オリゴマー化合物が、５０〜１００ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０３
前記親オリゴマー化合物が、１００〜１５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０４
前記マウスが、ＢＡＬＢ／ｃマウスであり、前記親オリゴマー化合物が、１５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与され、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７２時間後に測定される、実施形態７８２〜７９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０５
実施形態５５１〜８０４のいずれかに記載のオリゴマー化合物が５０ｍｇ／ｋｇでマウスに投与されると、前記マウスに肝毒性が生じない、実施形態５５１〜８０４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０６
実施形態８０５に記載のオリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１００単位未満である、実施形態８０５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０７
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、実施形態３８４または実施形態３８５に記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が投与されたマウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１０倍低く、実施形態３８４または実施形態３８５のオリゴマー化合物の前記投与及び血漿中ＡＬＴ測定も、前記親オリゴマー化合物の前記投与及び血漿中ＡＬＴ測定も、同じ方法で完結される、実施形態８０５または実施形態８０６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０８
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物が投与された前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１００倍低い、実施形態８０７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０９
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物が投与された前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも５００倍低い、実施形態８０７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１０
実施形態７８２〜８０９のいずれかに記載のオリゴマー化合物の、マウスにおける治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して増加している、実施形態７８２〜８０９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１１
実施形態３６５に記載のオリゴマー化合物の、マウスにおける治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して少なくとも２倍高い、実施形態８１０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１２
ホスホロチオエート以外の前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を前記中央領域に含まないこと以外は同一のオリゴマー化合物が、マウスへの投与後に肝毒性を生じさせ、
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合と、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分と、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、シトシン、及び５−メチルシトシンから選択される核酸塩基と、からなる中央領域を有する、実施形態５５１〜８１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１３
ホスホロチオエート以外の前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／また
は５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を前記中央領域に含み、前記修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル修飾糖部分である、実施形態８１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１４
前記２’−Ｏ−メチル修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在する、実施形態８１３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１５
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、２’−Ｏ−メチル修飾糖部分を含まず、前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、前記２’−Ｏ−メチル修飾糖部分の代わりに非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態８１２〜８１４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１６
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物の核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態８１２〜８１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１７
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、実施形態８１２〜８１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物である、実施形態８１２〜８１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１８
前記オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ活性アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前記標的ＲＮＡを抑制する、実施形態７０８〜８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１９
実施形態７０８〜８１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ活性アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前記標的ＲＮＡを抑制する、実施形態７０８〜８１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２０
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態７０８〜８１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が４倍未満である、実施形態７０８〜８１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２１
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態７０８〜８２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が３倍未満である、実施形態７０８〜８２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２２
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態７０８〜８２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が２倍未満である、実施形態７０８〜８２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２３
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態７０８〜８２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２４
前記親オリゴマー化合物の核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態７０８〜８２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２５
１０〜５０ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態５５１〜８２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２６
５０〜１００ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態５５１〜８２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２７
１００〜３００ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態５５１〜８２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２８
前記投与が、全身投与である、実施形態８２５〜８２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２９
実施形態５５１〜８２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、第２のオリゴマー化合物と、を含む組成物であって、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態５５１〜８２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物に相補的である前記組成物。
実施形態８３０
前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態５５１〜８２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物に少なくとも９０％相補的な少なくとも１４個の近接する連結ヌクレオシドを含む、実施形態８２９に記載の組成物。
実施形態８３１
前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態５５１〜８２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物に１００％相補的な少なくとも１４個の近接する連結ヌクレオシドを含む、実施形態８３０に記載の組成物。
実施形態８３２
実施形態５５１〜８２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む医薬組成物、または実施形態８２９〜８３１のいずれかに記載の組成物であって、前記医薬組成物または組成物が、医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む前記医薬組成物または組成物。
実施形態８３３
実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む方法。
実施形態８３４
実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む、疾患または障害の治療方法。
実施形態８３５
ヒト対象における標的ＲＮＡの量または活性の調節方法であって、前記方法が、実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記標的ＲＮＡの量または活性を調節すること、を含む前記方法。
実施形態８３６
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態８３７
前記疾患または障害が、肝疾患であり、前記オリゴマー化合物が、肝臓標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態８３５〜８３６に記載の方法。
実施形態８３８
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患であり、前記オリゴマー化合物が、中枢神経系標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態８３５〜８３７に記載の方法。
実施形態８３９
前記疾患または障害が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、反復配列伸長疾患、筋肉消耗疾患、または代謝疾患である、実施形態８３４〜８３８のいずれかに記載の方法。
実施形態８４０
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、前記投与の前のものと比較して３倍を超えない、実施形態８３４〜８３９のいずれかに記載の方法。
実施形態８４１
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１５０単位を超えない、実施形態８３４〜８４０のいずれかに記載の方法。
実施形態８４２
前記ヒト対象が、肝損傷に感受性である、実施形態８３４〜８４１のいずれかに記載の方法。
実施形態８４３
前記ヒト対象が、肝変性に感受性である、実施形態８３４〜８４２のいずれかに記載の方法。
実施形態８４４
前記ヒト対象が、肝臓におけるアポトーシスの上昇に感受性である、実施形態８３４〜８４３のいずれかに記載の方法。
実施形態８４５
前記ヒト対象が、肝疾患を有する、実施形態８３４〜８４４のいずれかに記載の方法。
実施形態８４６
実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物をマウスに投与することを含む、実施形態８３４〜８４１のいずれかに記載の方法。
実施形態８４７
実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物と細胞を接触させることを含む、実施形態８３３〜８４６のいずれかに記載の方法。
実施形態８４８
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態８４６〜８４７に記載の方法。
実施形態８４９
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を出発物質とすること、及び実施形態５５１〜８３３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物に至るように前記化合物の設計を変更すること、を含む前記方法。
実施形態８５０
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を同定すること、及び第２のオリゴマー化合物に至るように前記親オリゴマー化合物の設計を変更すること、を含み、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態５５１〜８３３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物である前記方法。
実施形態８５１
オリゴマー化合物の肝毒性の改善方法であって、前記方法が、（ｉ）マウスにおいてリットル当たり３００単位超の血漿中ＡＬＴレベルを有する親オリゴマー化合物を同定するステップと、（ｉｉ）実施形態５５１〜８３３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を提供するステップと、を含む前記方法。
実施形態８５２
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して治療指数が改善したオリゴマー化合物が設計される、実施形態８５１に記載の方法。
実施形態８５３
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して肝毒性が低下したオリゴマー化合物が設計される、実施形態８５１〜８５２に記載の方法。
実施形態８５４
前記第２のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物と比較して改善される、実施形態８５３に記載の方法。
実施形態８５５
マウスにおける前記第２のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態８５１〜８５２に記載の方法。
実施形態８５６
実施形態５５１〜８３３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態８５５に記載の方法。
実施形態８５７
実施形態５５１〜８３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物をマウスに投与すること、及び実施形態５５１〜８３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物を第２のマウスに別に投与すること、を含む方法であって、実施形態５５１〜８３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して改善される前記方法。
実施形態８５８
前記マウス、前記細胞、及び／または前記ヒト対象においてｐ２１のＲＮＡのレベルが測定される、実施形態８３３〜８５７のいずれかに記載の方法。
実施形態８５９
実施形態５５１〜８３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を対象に投与すること、及び前記対象におけるｐ２１のＲＮＡのレベルを測定すること、を含む方法。
実施形態８６０
前記対象が、マウスである、実施形態８５８または実施形態８５９に記載の方法。
実施形態８６１
前記対象が、ヒトである、実施形態８５８または実施形態８５９に記載の方法。
実施形態８６２
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４時間以内に測定される、実施形態８５８〜８６１のいずれかに記載の方法。
実施形態８６３
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態８５８〜８６２のいずれかに記載の方法。
実施形態８６４
医学的治療において使用するための、実施形態５５１〜８３２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物または組成物。
実施形態８６５
前記オリゴマー化合物が、毒性を有さない、実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８６６
対照化合物が毒性を有し、前記対照化合物の前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであること以外は前記対照化合物が前記オリゴマー化合物と同一である、実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８６７
前記オリゴマー化合物がある用量で動物に投与されると生じる循環ＡＬＴレベルが、少なくとも１回の適合用量について前記対照化合物が同じ用量で動物に投与されると生じる
前記ＡＬＴレベルと比較して少なくとも３倍低い、実施形態８６６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８６８
リットル当たり３００単位超に循環ＡＬＴを上昇させる前記オリゴマー化合物の最低用量が、リットル当たり３００単位超に循環ＡＬＴを上昇させる前記対照化合物の最低用量と比較して少なくとも３倍高い、実施形態８６６または実施形態８６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８６９
前記オリゴマー化合物が、細胞における前記標的ＲＮＡを低減する能力を有する、実施形態８６５〜８６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８７０
前記オリゴマー化合物が、対照化合物と同等のＲＮＡ低減活性を有し、前記対照化合物の前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであること以外は前記対照化合物が前記オリゴマー化合物と同一である、実施形態８６９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８７１
前記対照化合物のＲＮＡ低減活性と比較して前記ＲＮＡ低減活性の低下度合いが２倍を超えない、実施形態８７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８７２
ヒト対象における標的ＲＮＡの量または活性の調節方法であって、前記方法が、実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記標的ＲＮＡの量または活性を調節すること、を含む前記方法。
実施形態８７３
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態５５１〜８３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態８７４
前記疾患または障害が、肝疾患であり、前記オリゴマー化合物が、肝臓標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態８７２〜８７３に記載の方法。
実施形態８７５
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患であり、前記オリゴマー化合物が、中枢神経系標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態８７２〜８７３に記載の方法。
実施形態８７６
前記疾患または障害が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、反復配列伸長疾患、筋肉消耗疾患、または代謝疾患である、実施形態８７２〜８７４のいずれかに記載の方法。
実施形態８７７
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、前記投与の前のものと比較して
３倍を超えない、実施形態８７２〜８７６のいずれかに記載の方法。
実施形態８７８
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１５０単位を超えない、実施形態８７２〜８７７のいずれかに記載の方法。
実施形態８７９
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態１〜４１０、実施形態４５２〜５１８、実施形態５５１〜８２８、または実施形態８６４〜８７１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態８８０
前記疾患または障害が、ＣＮＳの疾患または障害ではない、実施形態８７９に記載の方法。
実施形態８８１
前記疾患または障害が、筋肉の疾患または障害である、実施形態８７９に記載の方法。
実施形態８８２
前記疾患または障害が、肺の疾患または障害である、実施形態８７９に記載の方法。
実施形態８８３
前記疾患または障害が、腎臓の疾患または障害である、実施形態８７９に記載の方法。
実施形態８８４
前記疾患または障害が、眼の疾患または障害である、実施形態８７９に記載の方法。
実施形態８８５
前記疾患または障害が、膵臓の疾患または障害である、実施形態８７９に記載の方法。
実施形態８８６
標的ＲＮＡに対する活性についてオリゴマー化合物のライブラリーをスクリーニングする方法であって、オリゴマー化合物の前記ライブラリーが、実施形態１〜４１０、実施形態４５２〜２１８、実施形態５５１〜８３１、または実施形態８６４〜８７１のいずれかに記載のオリゴマー化合物を複数含む前記方法。
実施形態８８７
１２〜２１個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、Ａ−Ｂ−Ｃという式を有し、式中、Ａが、５’領域であり、Ｂが、中央領域であり、Ｃが、３’領域であり、
前記５’領域が、１〜５つの連結ヌクレオシドからなり、前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドであり、
前記３’領域が、１〜５つの連結ヌクレオシドからなり、前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドであり、
前記中央領域が、７〜１１個の連結ヌクレオシドからなり、
前記中央領域の最も５’側の部分が、下記の式：
（Ｎｄａ）（Ｎｘ）（Ｎｙ）（Ｎｚ）（Ｎｄｂ）
を有し、式中、Ｎｘ、Ｎｙ、及びＮｚの１つが、安全性増強ヌクレオシドであり、
Ｎｘ、Ｎｙ、及びＮｚのその他の２つが、ＤＮＡヌクレオシド、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択され、
Ｎｄａ及びＮｄｂがそれぞれ、ＤＮＡヌクレオシド、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択される前記オリゴマー化合物。
実施形態８８８
前記５’領域が、１つのヌクレオシドからなる、実施形態８８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８８９
前記５’領域が、２〜５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９０
前記５’領域が、２〜４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９１
前記５’領域が、２つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９２
前記５’領域が、３つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９３
前記５’領域が、４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９４
前記５’領域が、５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９５
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜８９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９６
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜８９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９７
前記５’領域の修飾ヌクレオシドがそれぞれ、同じ修飾を有する、実施形態８８７〜８９６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９８
前記５’領域の少なくとも２つのヌクレオシドが、異なる修飾を有する修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜８９６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９９
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾リボシル糖部分を含む、実施形態８８７〜８９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９００
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜８９９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０１
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０２
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態８８７〜９００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０３
前記５’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態９０２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０４
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態８８７〜８８９または実施形態９０２〜９０３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０５
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態９０４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０６
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分及び非二環式２’−置換リボシル糖部分から独立して選択される２’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０７
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分を含む、実施形態８８７〜９０１または実施形態９０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０８
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式２’−置換リボシル糖部分を含む、実施形態８８７〜８８９または実施形態９０２〜９０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９０９
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態８８７〜９０３または実施形態９０６〜９０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１０
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ糖部分である、実施形態８８７〜９０３または実施形態９０６〜９０９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１１
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ＬＮＡ糖部分である、実施形態８８７〜９０３または実施形態９０６〜９０７または実施形態９０９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１２
前記５’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態８８７〜９００、実施形態９０２〜９０６、または実施形態９０８〜９１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１３
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−Ｆ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態８８７〜９１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１４
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＭＯＥ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態８８７〜９１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１５
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＯＭｅ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態８８７〜９１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１６
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、ｃＥｔ糖部分を含まない、実施形態８８７〜９１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１７
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、ＬＮＡ糖部分を含まない、実施形態８８７〜９１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１８
前記５’領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態８８７〜９１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９１９
前記５’領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから独立して選択される、実施形態８８７〜９１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２０
前記３’領域が、１つのヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２１
前記３’領域が、２〜５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２２
前記３’領域が、２〜４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９１９のい
ずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２３
前記３’領域が、２つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２４
前記３’領域が、３つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２５
前記３’領域が、４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２６
前記３’領域が、５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２７
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜９２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２８
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜９２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９２９
前記３’領域の修飾ヌクレオシドがそれぞれ、同じ修飾を有する、実施形態８８７〜９２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３０
前記３’領域の少なくとも２つのヌクレオシドが、異なる修飾を有する修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜９２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３１
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾リボシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３２
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３３
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３４
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態８８７〜９３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３５
前記３’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態９３４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３６
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態８８７〜９３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３７
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態９３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３８
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分及び非二環式２’−置換リボシル糖部分から独立して選択される２’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９３９
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分を含む、実施形態８８７〜９３５または実施形態９３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４０
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式２’−置換リボシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９３２または実施形態９３４〜９３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４１
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態８８７〜９３５または実施形態９３８〜９３９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４２
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ糖部分である、実施形態８８７〜９３５、実施形態９３８〜９３９、または実施形態９４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４３
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ＬＮＡ糖部分である、実施形態８８７〜９３５、実施形態９３８〜９３９、または実施形態９４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４４
前記３’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態８８７〜９３２、実施形態９３４〜９３８、または実施形態９４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４５
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−Ｆ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態８８７〜９４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４６
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＭＯＥ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態８８７〜９４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４７
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＯＭｅ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態８８７〜９４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４８
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、ｃＥｔ糖部分を含まない、実施形態８８７〜９４７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９４９
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、ＬＮＡ糖部分を含まない、実施形態８８７〜９４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５０
前記３’領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態８８７〜９４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５１
前記３’領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから独立して選択される、実施形態８８７〜９５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５２
前記５’領域の前記修飾ヌクレオシドが、前記３’領域の前記修飾ヌクレオシドの修飾と同じ修飾を有する、実施形態８８７〜９５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５３
前記５’領域の少なくとも１つの修飾ヌクレオシドと、前記３’領域の１つの修飾ヌクレオシドとが、互いに異なる修飾を含む、実施形態８８７〜９５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５４
前記５’領域及び前記３’領域が共に、少なくとも１つの非二環式２’−置換修飾ヌクレオシド及び少なくとも１つの二環式ヌクレオシドを含む、実施形態８８７〜８９８実施形態９００、実施形態９０２〜９０３、実施形態９０６、実施形態９０９〜９３２、実施形態９３４〜９３５、実施形態９３８、実施形態９４１〜９５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５５
前記二環式ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドである、実施形態９５４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５６
前記二環式ヌクレオシドが、ＬＮＡヌクレオシドである、実施形態９５４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５７
前記非二環式２’−修飾ヌクレオシドが、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態９５４〜９５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５８
前記非二環式２’−修飾ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅヌクレオシドである、実施形態９５４〜９５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９５９
前記５’領域または前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非修飾ＤＮＡヌクレオシドである、実施形態９５４〜９５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６０
前記中央領域が、式：
（Ｎｄａ）（Ｎｘ）（Ｎｙ）（Ｎｚ）（Ｎｄｂ）（Ｎｄｃ）ｑ
を有し、式中、Ｎｄｃがそれぞれ、非修飾ＤＮＡヌクレオシド、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択され、ｑが、２〜６である、実施形態８８７〜９５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６１
前記中央領域が、７つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６２
前記中央領域が、８つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６３
前記中央領域が、９つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６４
前記中央領域が、１０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６５
前記中央領域が、１１個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態８８７〜９６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６６
Ｎｘが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態８８７〜９６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６７
Ｎｙが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態８８７〜９６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６８
Ｎｚが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態８８７〜９６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９６９
前記安全性増強ヌクレオシドが、ＤＮＡ異性体もしくは修飾ＤＮＡ異性体であるか、または糖代替物、二環式フラノシル糖部分、もしくは非二環式修飾フラノシル糖部分のいずれかを含む修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜９６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７０
前記安全性増強ヌクレオシドが、ＤＮＡ異性体もしくは修飾ＤＮＡ異性体であるか、または糖代替物、二環式フラノシル糖部分、非二環式２’−修飾フラノシル糖部分、非二環式３’−修飾フラノシル糖部分、非二環式４’−修飾フラノシル糖部分、もしくは非二環式５’−修飾フラノシル糖部分のいずれかを含む、実施形態８８７〜９６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７１
前記安全性増強ヌクレオシドが、モルホリノ、修飾モルホリノ、修飾シクロヘキセニル、または修飾テトラヒドロピランから選択される糖代替物を含む、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７２
前記安全性増強ヌクレオシドが、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＣｅＮＡ、Ｆ−ＣｅＮＡ、ＨＮＡ、ＯＭｅ−ＨＮＡ、またはＦ−ＨＮＡから選択される糖代替物を含む、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７３
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル、２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルのうちから選択される糖部分を含むＤＮＡ異性体である、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７４
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を含むＤＮＡ異性体である、実施形態８８７〜９７０または実施形態９７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７５
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ置換基でさらに置換される、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７６
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、
１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態８８７〜９７０または実施形態９７５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７７
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、フルオロ置換基またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態８８７〜９７０または実施形態９７５〜９７６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７８
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態８８７〜９７０または実施形態９７５〜９７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９７９
前記安全性増強ヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８０
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８１
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８２
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’置換基を有し、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態９８１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８３
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、ハロ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’置換基を有し、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしく
は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態９８１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８４
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、フルオロ、ＯＭｅ、ＭＯＥ、ＮＭＡから選択される２’置換基を有する、実施形態９８１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８５
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅまたは２’−ＭＯＥを含む２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７８または実施形態９８１〜９８４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８６
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅを含む２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７８または実施形態９８１〜９８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８７
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅ修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７８または実施形態９８１〜９８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８８
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、またはアラルキルから選択される３’置換基を有する３’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９８９
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキルから選択される３’置換基を有する３’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０または実施形態９８８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９０
前記安全性増強ヌクレオシドが、３’−メチルフラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０または実施形態９８８〜９８９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９１
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される４’置換基を有する４’−修飾フラノシル糖部分を含み、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９２
前記安全性増強ヌクレオシドが、４’−メチルを有する４’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０または実施形態９９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９３
前記安全性増強ヌクレオシドが、以下に示される構造を有し、式中、Ｒが、任意選択の２’置換基を示し、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分である、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
Figure 2021512629
実施形態９９４
Ｒが、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、またはＭＯＥのうちから選択される、実施形態９９３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９５
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含み、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態８８７〜９７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９６
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−メチル、５’−エチル、または５’−アリルから選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０または実施形態９９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９７
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−メチル−または５’−（Ｒ）−エチルから選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０または実施形態９９５〜９９６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９８
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０または実施形態９９５〜９９７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９９
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−エチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態８８７〜９７０または実施形態９９５〜９９８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０００
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−Ｆ修飾糖部分を含まない、実施形態８８７〜９９９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００１
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ修飾糖部分を含まない、実施形態８８７〜１０００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００２
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＭＯＥ修飾糖部分を含まない、実施形態８８７〜１００１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００３
前記安全性増強ヌクレオシドが、ヒポキサンチン核酸塩基を含む、実施形態８８７〜１００２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００４
前記安全性増強ヌクレオシドが、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから選択される核酸塩基を含む、実施形態８８７〜１００３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００５
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ、ＭＯＥ、ＬＮＡ、またはＦＡＮＡ以外の修飾ヌクレオシドである、実施形態８８７〜１００４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００６
Ｎｄがそれぞれ、ＤＮＡヌクレオシド、ＤＮＡ異性体、２’−修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから独立して選択される、実施形態８８７〜１００５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００７
ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル、２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルのうちから選択される糖部分を含む、実施形態１００６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００８
ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を含む、実施形態１００７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００９
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−
Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ置換基でさらに置換される、実施形態１００６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１０
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１００９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１１
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、フルオロ置換基またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１０１０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１２
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択され、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１０１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１３
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
の１つによって示される構造を含み、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示す、実施形態１００６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１４
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
の１つによって示される構造を含み、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示し、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである）のうちから選択され、
前記ＤＮＡ模倣体が、
Figure 2021512629
という構造を含むのであれば、Ｒ１が、Ｈ以外である、実施形態１００６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１５
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＦである、実施形態１０１４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１６
Ｒ１が、Ｆではない、実施形態１０１４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１７
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
によって示される構造を含み、
式中、Ｘが、Ｓであり、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示し、Ｒ１が、Ｈである、実施形態１００６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１８
前記ＤＮＡ模倣体が、５’−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、５’−エチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、及び５’−アリル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を有する、実施形態１００６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０１９
前記ＤＮＡ模倣体が、２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル糖部分を含む、実施形態１００６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２０
前記ＤＮＡ模倣体が、２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル糖部分を含まない、実施形態１００６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２１
Ｎｄがそれぞれ、ＤＮＡヌクレオシドである、実施形態８８７〜１０２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２２
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される４つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態８８７〜１０２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２３
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される３つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態８８７〜１０２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２４
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される２つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態８８７〜１０２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２５
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される１つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態８８７〜１０２１のいずれかに記載
のオリゴマー化合物。
実施形態１０２６
前記中央領域が、安全性増強ヌクレオシドを厳密に１つ含み、前記中央領域における残りのヌクレオシドが、ＤＮＡヌクレオシドである、実施形態８８７〜１０２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２７
ヌクレオシド間Ｎｄａ−Ｎｘ、ヌクレオシド間Ｎｘ−Ｎｙ、ヌクレオシド間Ｎｙ−Ｎｚ、またはヌクレオシド間Ｎｚ−隣接Ｎｄｂのうちから選択される、前記中央領域の少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態８８７〜１０２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２８
前記中性結合が、ホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態１０２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０２９
前記中性結合が、メトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態１０２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０３０
残りのヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１０２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０３１
実施形態８８７〜１０２６のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル富化集団であって、前記中央領域が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する前記キラル富化集団。
実施形態１０３２
前記中央領域が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態１０３１に記載のキラル富化集団。
実施形態１０３３
中央領域が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態１０３１に記載のキラル富化集団。
実施形態１０３４
前記中央領域が、それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に対して独立に選択される特定の立体化学的配置を有する、実施形態１０３１に記載のキラル富化集団。
実施形態１０３５
前記中央領域の前記それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合が、（Ｓｐ）配置を有する、実施形態１０３４に記載のキラル富化集団。
実施形態１０３６
前記中央領域が、（Ｒｐ）配置を有する１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有し、前記中央領域の残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、（Ｓ
ｐ）配置を有する、実施形態１０３４に記載のキラル富化集団。
実施形態１０３７
前記中央領域が、（Ｓｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態１０３１に記載のキラル富化集団。
実施形態１０３８
前記中央領域が、第２の（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態１０３１に記載のキラル富化集団。
実施形態１０３９
前記中央領域が、第２の（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有し、前記中央領域の残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、（Ｓｐ）配置を有する、実施形態１０３１に記載のキラル富化集団。
実施形態１０４０
（Ｒｐ）配置または（Ｓｐ）配置を有さないホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、立体ランダムである、実施形態１０３２、実施形態１０３３、実施形態１０３７、または実施形態１０３８のいずれかに記載のキラル富化集団。
実施形態１０４１
複合基を含む、実施形態８８７〜１０４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４２
前記複合基が、前記複合基の残部を前記修飾オリゴヌクレオチドに付加する連結基を含み、前記連結基が、１〜５つのヌクレオシドを含む、実施形態１０４１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４３
前記オリゴマー化合物が、前記修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド以外には追加のヌクレオシドを含まない、実施形態８８７〜１０４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４４
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、標的ＲＮＡに相補的である、実施形態８８７〜１０４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４５
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも８５％相補的である、実施形態１０４４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４６
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも９０％相補的である、実施形態１０４４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４７
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも９５％相
補的である、実施形態１０４４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４８
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態１０４７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４９
前記標的ＲＮＡが、標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡである、実施形態１０４４〜１０４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５０
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＰＴＥＮのＲＮＡではない、実施形態１０４９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５１
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＳＲＢ−１のＲＮＡではない、実施形態１０４９または実施形態１０５０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５２
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＭＹＤ８８のＲＮＡではない、実施形態１０４９〜１０５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５３
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＨＴＴのＲＮＡではなく、マウス、ラット、サル、またはヒトのＳＯＤ１のＲＮＡではなく、マウス、ラット、サル、またはヒトのアルファ−シヌクレインのＲＮＡではない、実施形態１０４９〜１０５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５４
前記標的ＲＮＡが、ヒトのＲＮＡである、実施形態１０４４〜１０５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５５
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現する、実施形態１０４４〜１０５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５６
前記標的ＲＮＡが、肝臓標的である、実施形態１０４４〜１０５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５７
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現しない、実施形態１０４４〜１０５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５８
前記標的ＲＮＡが、肝臓標的ではない、実施形態１０４４〜１０５４または実施形態１０５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５９
肝臓における前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、実施形態１０４４〜１０５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６０
前記障害または状態が、肝臓の障害または状態である、実施形態１０５９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６１
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現する、実施形態１０４４〜１０６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６２
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現しない、実施形態１０４４〜１０６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６３
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系標的である、実施形態１０４４〜１０６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６４
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系標的ではない、実施形態１０４４〜１０６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６５
前記標的ＲＮＡが、白色脂肪細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６６
前記標的ＲＮＡが、褐色脂肪細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６７
前記標的ＲＮＡが、脂肪細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６８
前記標的ＲＮＡが、マクロファージにおいて発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６９
前記標的ＲＮＡが、がん細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７０
前記標的ＲＮＡが、腫瘍細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７１
前記標的ＲＮＡが、平滑筋細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいず
れかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７２
前記標的ＲＮＡが、リンパ球において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７３
前記標的ＲＮＡが、肺細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７４
前記標的ＲＮＡが、心筋細胞（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ）において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７５
前記標的ＲＮＡが、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７６
前記標的ＲＮＡが、内皮細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７７
前記標的ＲＮＡが、線維芽細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７８
前記標的ＲＮＡが、グリア細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７９
前記標的ＲＮＡが、シュワン細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８０
前記標的ＲＮＡが、膵細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８１
前記標的ＲＮＡが、腎細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８２
前記標的ＲＮＡが、ベータ細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８３
前記標的ＲＮＡが、非実質細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８４
前記標的ＲＮＡが、肝細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８５
前記標的ＲＮＡが、オリゴデンドロサイトにおいて発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８６
前記標的ＲＮＡが、アストロサイトにおいて発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８７
前記標的ＲＮＡが、ミクログリアにおいて発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８８
前記標的ＲＮＡが、上衣細胞において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８９
前記標的ＲＮＡが、感覚ニューロンにおいて発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９０
前記標的ＲＮＡが、運動ニューロンにおいて発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９１
前記標的ＲＮＡが、骨格筋において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９２
前記標的ＲＮＡが、心筋において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９３
前記標的ＲＮＡが、平滑筋において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９４
前記標的ＲＮＡが、脂肪組織において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９５
前記標的ＲＮＡが、白色脂肪組織において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９６
前記標的ＲＮＡが、脾臓において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに
記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９７
前記標的ＲＮＡが、骨において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９８
前記標的ＲＮＡが、骨髄において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９９
前記標的ＲＮＡが、腸において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１００
前記標的ＲＮＡが、副腎において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０１
前記標的ＲＮＡが、精巣において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０２
前記標的ＲＮＡが、卵巣において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０３
前記標的ＲＮＡが、膵臓において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０４
前記標的ＲＮＡが、下垂体において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０５
前記標的ＲＮＡが、前立腺において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０６
前記標的ＲＮＡが、皮膚において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０７
前記標的ＲＮＡが、表皮において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０８
前記標的ＲＮＡが、子宮において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０９
前記標的ＲＮＡが、膀胱において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１０
前記標的ＲＮＡが、脳において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１１
前記標的ＲＮＡが、糸球体において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１２
前記標的ＲＮＡが、遠位尿細管上皮において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１３
前記標的ＲＮＡが、乳房組織において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１４
前記標的ＲＮＡが、肺において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１５
前記標的ＲＮＡが、心臓において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１６
前記標的ＲＮＡが、腎臓において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１７
前記標的ＲＮＡが、神経節において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１８
前記標的ＲＮＡが、前頭皮質において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１９
前記標的ＲＮＡが、脊髄において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２０
前記標的ＲＮＡが、三叉神経節において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２１
前記標的ＲＮＡが、坐骨神経において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれ
かに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２２
前記標的ＲＮＡが、後根神経節において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２３
前記標的ＲＮＡが、精巣上体脂肪において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２４
前記標的ＲＮＡが、横隔膜において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２５
前記標的ＲＮＡが、結腸において発現する、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２６
前記標的ＲＮＡが、白色脂肪細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２７
前記標的ＲＮＡが、褐色脂肪細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２８
前記標的ＲＮＡが、脂肪細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２９
前記標的ＲＮＡが、マクロファージ標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３０
前記標的ＲＮＡが、がん細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３１
前記標的ＲＮＡが、腫瘍細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３２
前記標的ＲＮＡが、平滑筋細胞標的である、実施形態１５８〜１７８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３３
前記標的ＲＮＡが、リンパ球標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３４
前記標的ＲＮＡが、肺細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３５
前記標的ＲＮＡが、心筋細胞（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ）標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３６
前記標的ＲＮＡが、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３７
前記標的ＲＮＡが、内皮細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３８
前記標的ＲＮＡが、線維芽細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３９
前記標的ＲＮＡが、グリア細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４０
前記標的ＲＮＡが、シュワン細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４１
前記標的ＲＮＡが、膵細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４２
前記標的ＲＮＡが、腎細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４３
前記標的ＲＮＡが、ベータ細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４４
前記標的ＲＮＡが、非実質細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４５
前記標的ＲＮＡが、肝細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４６
前記標的ＲＮＡが、オリゴデンドロサイト標的である、実施形態１０４４〜１０６４の
いずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４７
前記標的ＲＮＡが、アストロサイト標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４８
前記標的ＲＮＡが、ミクログリア標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４９
前記標的ＲＮＡが、上衣細胞標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５０
前記標的ＲＮＡが、感覚ニューロン標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５１
前記標的ＲＮＡが、運動ニューロン標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５２
前記標的ＲＮＡが、骨格筋標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５３
前記標的ＲＮＡが、心筋標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５４
前記標的ＲＮＡが、平滑筋標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５５
前記標的ＲＮＡが、脂肪組織標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５６
前記標的ＲＮＡが、白色脂肪組織標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５７
前記標的ＲＮＡが、脾臓標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５８
前記標的ＲＮＡが、骨標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５９
前記標的ＲＮＡが、骨髄標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６０
前記標的ＲＮＡが、腸標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６１
前記標的ＲＮＡが、副腎標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６２
前記標的ＲＮＡが、精巣標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６３
前記標的ＲＮＡが、卵巣標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６４
前記標的ＲＮＡが、膵臓標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６５
前記標的ＲＮＡが、下垂体標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６６
前記標的ＲＮＡが、前立腺標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６７
前記標的ＲＮＡが、皮膚標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６８
前記標的ＲＮＡが、表皮標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６９
前記標的ＲＮＡが、子宮標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７０
前記標的ＲＮＡが、膀胱標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７１
前記標的ＲＮＡが、脳標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオ
リゴマー化合物。
実施形態１１７２
前記標的ＲＮＡが、糸球体標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７３
前記標的ＲＮＡが、遠位尿細管上皮標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７４
前記標的ＲＮＡが、乳房組織標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７５
前記標的ＲＮＡが、肺標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７６
前記標的ＲＮＡが、心臓標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７７
前記標的ＲＮＡが、腎臓標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７８
前記標的ＲＮＡが、神経節標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７９
前記標的ＲＮＡが、前頭皮質標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８０
前記標的ＲＮＡが、脊髄標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８１
前記標的ＲＮＡが、三叉神経節標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８２
前記標的ＲＮＡが、坐骨神経標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８３
前記標的ＲＮＡが、後根神経節標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８４
前記標的ＲＮＡが、精巣上体脂肪標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８５
前記標的ＲＮＡが、横隔膜標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８６
前記標的ＲＮＡが、結腸標的である、実施形態１０４４〜１０６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８７
前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡ、ＤＵＸ４のＲＮＡ、ＨＤＡＣ２のＲＮＡ、ＡＰＰのＲＮＡ、アタキシン１のＲＮＡ、アタキシン２のＲＮＡ、アタキシン３のＲＮＡ、アタキシン６のＲＮＡ、アタキシン７のＲＮＡ、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡ、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡ、プリオンのＲＮＡ、ＰＭＰ２２のＲＮＡ、タウのＲＮＡ、ＬＲＲＫ２のＲＮＡ、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡ、ＧＹＳ１のＲＮＡ、ＫＣＮＴ１のＲＮＡ、ＩＲＦ８のＲＮＡ、プログラニュリンのＲＮＡ、またはＧＦＡＰのＲＮＡである、実施形態１０４４〜１１８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８８
前記標的ＲＮＡが、ＨＴＴのＲＮＡである、実施形態１０４４〜１１８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８９
前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９０
前記標的ＲＮＡが、ＤＵＸ４のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９１
前記標的ＲＮＡが、ＨＤＡＣ２のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９２
前記標的ＲＮＡが、アタキシン１のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９３
前記標的ＲＮＡが、アタキシン２のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９４
前記標的ＲＮＡが、アタキシン３のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９５
前記標的ＲＮＡが、アタキシン６のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９６
前記標的ＲＮＡが、アタキシン７のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９７
前記標的ＲＮＡが、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９８
前記標的ＲＮＡが、アルファ−シヌクレインのＲＮＡである、実施形態１０４４〜１１８６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９９
前記標的ＲＮＡが、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２００
前記標的ＲＮＡが、ＳＯＤ１のＲＮＡである、実施形態１０４４〜１１８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０１
前記標的ＲＮＡが、プリオンのＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０２
前記標的ＲＮＡが、ＰＭＰ２２のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０３
前記標的ＲＮＡが、タウのＲＮＡである、実施形態１０４４〜１１８７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０４
前記標的ＲＮＡが、ＬＲＲＫ２のＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０５
前記標的ＲＮＡが、ＡＰＰのＲＮＡである、実施形態１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０６
前記標的ＲＮＡが、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡである、１１８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０７
前記標的ＲＮＡが、ＧＹＳ１のＲＮＡである、実施形態１１８７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０８
前記標的ＲＮＡが、ＫＣＮＴ１のＲＮＡである、実施形態１１８７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０９
前記標的ＲＮＡが、ＩＲＦ８のＲＮＡである、実施形態１１８７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１０
前記標的ＲＮＡが、プログラニュリンのＲＮＡである、実施形態１１８７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１１
前記標的ＲＮＡが、ＧＦＡＰのＲＮＡである、実施形態１１８７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１２
前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、実施形態１０４４〜１２１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１３
前記障害または状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脊髄小脳失調症、アンジェルマン症候群、アレキサンダー病、ラフォラ病、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、認知症、神経変性、ＭｅＣＰ２重複症候群、脳症、神経炎症、または多発性硬化症である、実施形態１２１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１４
前記障害または状態が、アルツハイマー病である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１５
前記障害または状態が、筋萎縮性側索硬化症である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１６
前記障害または状態が、パーキンソン病である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１７
前記障害または状態が、脊髄小脳失調症である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１８
前記障害または状態が、アンジェルマン症候群である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１９
前記障害または状態が、アレキサンダー病である、実施形態１２１２に記載のオリゴマ
ー化合物。
実施形態１２２０
前記障害または状態が、ラフォラ病である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２１
前記障害または状態が、シャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２２
前記障害または状態が、プリオン病である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２３
前記障害または状態が、認知症である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２４
前記障害または状態が、神経変性である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２５
前記障害または状態が、ＭｅＣＰ２重複症候群である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２６
前記障害または状態が、脳症である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２７
前記障害または状態が、神経炎症である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２８
前記障害または状態が、多発性硬化症である、実施形態１２１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２９
実施形態８８７〜１２２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が、インビトロで細胞毒性を有する、実施形態８８７〜１２２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３０
前記親オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ細胞毒性アッセイにおいて細胞毒性を有する、実施形態１２２８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３１
実施形態８８７〜１２２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物がマウスに投与されると、前記マウスに肝毒性が生じる、実施形態８８７〜１２２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３２
前記マウスに対する前記親オリゴマー化合物の前記投与が、全身投与である、実施形態１２３０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３３
前記全身投与が、皮下投与である、実施形態１２３０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３４
前記マウスが、ＣＤ−１マウスである、実施形態１２３０〜１２３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３５
前記マウスが、Ｃ５７ＢＬ／６マウスである、実施形態１２３０〜１２３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３６
前記マウスが、ＢＡＬＢ／ｃマウスである、実施形態１２３０〜１２３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３７
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり５００単位超である、実施形態１２３０〜１２３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３８
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＳＴレベルが、リットル当たり５００単位超である、実施形態１２３０〜１２３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３９
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１０００単位超である、実施形態１２３０〜１２３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４０
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＳＴレベルが、リットル当たり１０００単位超である、実施形態１２３０〜１２３９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４１
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態１２３０〜１２４０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４２
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７２時間後に測定される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４３
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から３日後に測定される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４４
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から５日後に測定される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４５
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７日後に測定される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４６
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から１０日後に測定される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４７
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から１４日後に測定される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４８
前記親オリゴマー化合物が、１〜１０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４９
前記親オリゴマー化合物が、１０〜２５ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５０
前記親オリゴマー化合物が、２５〜５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５１
前記親オリゴマー化合物が、５０〜１００ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５２
前記親オリゴマー化合物が、１００〜１５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５３
前記マウスが、ＢＡＬＢ／ｃマウスであり、前記親オリゴマー化合物が、１５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与され、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７２時間後に測定される、実施形態１２３０〜１２４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５４
実施形態８８７〜１２５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物が５０ｍｇ／ｋｇでマウスに投与されると、前記マウスに肝毒性が生じない、実施形態８８７〜１２５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５５
実施形態１２５４に記載のオリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血
漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１００単位未満である、実施形態１２５４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５６
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、実施形態１２５４または実施形態１２５５に記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が投与されたマウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１０倍低く、実施形態１２５４または実施形態１２５５のオリゴマー化合物の前記投与及び血漿中ＡＬＴ測定も、前記親オリゴマー化合物の前記投与及び血漿中ＡＬＴ測定も、同じ方法で完結される、実施形態１２５４または実施形態１２５５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５７
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物が投与された前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１００倍低い、実施形態１２５６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５８
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物が投与された前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも５００倍低い、実施形態１２５６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５９
実施形態１２３０〜１２５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の、マウスにおける治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して増加している、実施形態１２３０〜１２５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６０
実施形態１２５９に記載のオリゴマー化合物の、マウスにおける治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して少なくとも２倍高い、実施形態１２５９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６１
ホスホロチオエート以外の前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を前記中央領域に含まないこと以外は同一のオリゴマー化合物が、マウスへの投与後に肝毒性を生じさせ、
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合と、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分と、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、シトシン、及び５−メチルシトシンから選択される核酸塩基と、からなる中央領域を有する、実施形態８８７〜１２２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６２
ホスホロチオエート以外の前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を前記中央領域に含み、前記修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル修飾糖部分である、実施形態１２６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６３
前記２’−Ｏ−メチル修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在する、実施形態１２６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６４
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、２’−Ｏ−メチル修飾糖部分を含まず、前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、前記２’−Ｏ−メチル修飾糖部分の代わりに非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１２６１〜１２６３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６５
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物の核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態１２６１〜１２６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６６
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、実施形態１２０２〜１２０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物である、実施形態１２６１〜１２６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６７
前記オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ活性アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前記標的ＲＮＡを抑制する、実施形態１０４４〜１２６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６８
実施形態１０４４〜１２６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ活性アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前記標的ＲＮＡを抑制する、実施形態１０４４〜１２６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６９
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態１０４４〜１２６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が４倍未満である、実施形態１０４４〜１２６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７０
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態１０４４〜１２６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が３倍未満である、実施形態１０４４〜１２６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７１
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態１０４４〜１２６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が２倍未満である、実施形態１０４４〜１２６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７２
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１０４４〜１２７１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７３
前記親オリゴマー化合物の核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態１０４４〜１２７２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７４
１０〜５０ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態８８７〜１２７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７５
５０〜１００ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態８８７〜１２７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７６
１００〜３００ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態８８７〜１２７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７７
前記投与が、全身投与である、実施形態１２７４〜１２７６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７８
実施形態８８７〜１２７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、第２のオリゴマー化合物と、を含む組成物であって、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態８８７〜１２７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物に相補的である前記組成物。
実施形態１２７９
前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態８８７〜１２７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物に少なくとも９０％相補的な少なくとも１４個の近接する連結ヌクレオシドを含む、実施形態１２７８に記載の組成物。
実施形態１２８０
前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態８８７〜１２７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物に１００％相補的な少なくとも１４個の近接する連結ヌクレオシドを含む、実施形態１２７８に記載の組成物。
実施形態１２８１
実施形態８８７〜１２７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む医薬組成物、または実施形態１２７８〜１２８０のいずれかに記載の組成物であって、前記医薬組成物または組成物が、医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む前記医薬組成物または組成物。
実施形態１２８２
実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む方法。
実施形態１２８３
実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む、疾患または障害の治療方法。
実施形態１２８４
ヒト対象における標的ＲＮＡの量または活性の調節方法であって、前記方法が、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記標的ＲＮＡの量または活性を調節すること、を含む前記方法。
実施形態１２８５
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態１２８６
前記疾患または障害が、肝疾患であり、前記オリゴマー化合物が、肝臓標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２８７
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患であり、前記オリゴマー化合物が、中枢神経系標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２８８
前記疾患または障害が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、反復配列伸長疾患、筋肉消耗疾患、または代謝疾患である、実施形態１２８４〜１２８７のいずれかに記載の方法。
実施形態１２８９
前記オリゴマー化合物が、白色脂肪細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９０
前記オリゴマー化合物が、褐色脂肪細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９１
前記オリゴマー化合物が、脂肪細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９２
前記オリゴマー化合物が、マクロファージ標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９３
前記オリゴマー化合物が、がん細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９４
前記オリゴマー化合物が、腫瘍細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９５
前記オリゴマー化合物が、平滑筋細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９６
前記オリゴマー化合物が、リンパ球標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９７
前記オリゴマー化合物が、肺細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９８
前記オリゴマー化合物が、心筋細胞（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ）標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１２９９
前記オリゴマー化合物が、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３００
前記オリゴマー化合物が、内皮細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０１
前記オリゴマー化合物が、線維芽細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０２
前記オリゴマー化合物が、グリア細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０３
前記オリゴマー化合物が、シュワン細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０４
前記オリゴマー化合物が、膵細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０５
前記オリゴマー化合物が、腎細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０６
前記オリゴマー化合物が、ベータ細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０７
前記オリゴマー化合物が、非実質細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０８
前記オリゴマー化合物が、肝細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３０９
前記オリゴマー化合物が、オリゴデンドロサイト標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１０
前記オリゴマー化合物が、アストロサイト標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１１
前記オリゴマー化合物が、ミクログリア標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１２
前記オリゴマー化合物が、上衣細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１３
前記オリゴマー化合物が、感覚ニューロン標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１４
前記オリゴマー化合物が、運動ニューロン標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１５
前記オリゴマー化合物が、骨格筋標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１６
前記オリゴマー化合物が、心筋標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１７
前記オリゴマー化合物が、平滑筋標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１８
前記オリゴマー化合物が、脂肪組織標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３１９
前記オリゴマー化合物が、白色脂肪組織標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２０
前記オリゴマー化合物が、脾臓標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２１
前記オリゴマー化合物が、骨標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２２
前記オリゴマー化合物が、骨髄標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２３
前記オリゴマー化合物が、腸標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２４
前記オリゴマー化合物が、副腎標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２５
前記オリゴマー化合物が、精巣標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２６
前記オリゴマー化合物が、卵巣標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２７
前記オリゴマー化合物が、膵臓標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２８
前記オリゴマー化合物が、下垂体標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３２９
前記オリゴマー化合物が、前立腺標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３０
前記オリゴマー化合物が、皮膚標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３１
前記オリゴマー化合物が、表皮標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３２
前記オリゴマー化合物が、子宮標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３３
前記オリゴマー化合物が、膀胱標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３４
前記オリゴマー化合物が、脳標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３５
前記オリゴマー化合物が、糸球体標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３６
前記オリゴマー化合物が、遠位尿細管上皮標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３７
前記オリゴマー化合物が、乳房組織標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３８
前記オリゴマー化合物が、肺標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３３９
前記オリゴマー化合物が、心臓標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４０
前記オリゴマー化合物が、腎臓標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４１
前記オリゴマー化合物が、神経節標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４２
前記オリゴマー化合物が、前頭皮質標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４３
前記オリゴマー化合物が、脊髄標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４４
前記オリゴマー化合物が、三叉神経節標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４５
前記オリゴマー化合物が、坐骨神経標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４６
前記オリゴマー化合物が、後根神経節標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４７
前記オリゴマー化合物が、精巣上体脂肪標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４８
前記オリゴマー化合物が、横隔膜標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３４９
前記オリゴマー化合物が、結腸標的の量または活性を調節する、実施形態１２８４または実施形態１２８５に記載の方法。
実施形態１３５０
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、前記投与の前のものと比較して３倍を超えない、実施形態１２８２〜１３４９のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５１
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１５０単位を超えない、実施形態１２８２〜１３５０のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５２
前記ヒト対象が、肝損傷に感受性である、実施形態１２８２〜１３５１のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５３
前記ヒト対象が、肝変性に感受性である、実施形態１２８２〜１３５２のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５４
前記ヒト対象が、肝臓におけるアポトーシスの上昇に感受性である、実施形態１２８２〜１３５３のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５５
前記ヒト対象が、肝疾患を有する、実施形態１２８２〜１３５４のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５６
前記ヒト対象が、腎疾患を有する、実施形態１２８２〜１３５５のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５７
前記ヒト対象が、腎臓損傷に感受性である、実施形態１２８２〜１３５６のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５８
前記ヒト対象が、心疾患を有する、実施形態１２８２〜１３５７のいずれかに記載の方法。
実施形態１３５９
前記ヒト対象が、心臓損傷に感受性である、実施形態１２８２〜１３５８のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６０
前記ヒト対象が、膵炎を有する、実施形態１２８２〜１３５９のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６１
前記ヒト対象が、膵損傷に感受性である、実施形態１２８２〜１３６０のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６２
前記ヒト対象が、神経学的疾患を有する、実施形態１２８２〜１３６１のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６３
前記ヒト対象が、神経学的損傷に感受性である、実施形態１２８２〜１３６２のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６４
実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物をマウスに投与することを含む、実施形態１２８２〜１３６３のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６５
実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物と細胞を接触させることを含む、実施形態１２８２〜１３６３のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６６
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１３６４または実施形態１３６５に記載の方法。
実施形態１３６７
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を出発物質とすること、及び実施形態８８７〜１２８１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物に至るように前記化合物の設計を変更すること、を含む前記方法。
実施形態１３６８
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を同定すること、及び第２のオリゴマー化合物に至るように前記親オリゴマー化合物の設計を変更すること、を含み、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態８８７〜１２８１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物である前記方法。
実施形態１３６９
オリゴマー化合物の肝毒性の改善方法であって、前記方法が、（ｉ）マウスにおいてリットル当たり３００単位超の血漿中ＡＬＴレベルを有する親オリゴマー化合物を同定するステップと、（ｉｉ）実施形態８８７〜１２８１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を提供するステップと、を含む前記方法。
実施形態１３７０
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して治療指数が改善したオリゴマー化合物が設計される、実施形態１３６８または実施形態１３６９に記載の方法。
実施形態１３７１
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して肝毒性が低下したオリゴマー化合物が設計される、実施形態１３６８または実施形態１３６９に記載の方法。
実施形態１３７２
前記第２のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物と比較して改善される、実施形態１３６８に記載の方法。
実施形態１３７３
マウスにおける前記第２のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態１３６８または実施形態１３６９に記載の方法。
実施形態１３７４
実施形態８８７〜１２８１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態１３６８に記載の方法。
実施形態１３７５
実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物をマウスに投与すること、及び実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物を第２のマウスに別に投与すること、を含む方法であって、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して改善される前記方法。
実施形態１３７６
前記マウス、前記細胞、及び／または前記ヒト対象においてｐ２１のＲＮＡのレベルが測定される、実施形態１２８２〜１３７５のいずれかに記載の方法。
実施形態１３７７
実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物を対象に投与すること、及び前記対象におけるｐ２１のＲＮＡのレベルを測定すること、を含む方法。
実施形態１３７８
前記対象が、マウスである、実施形態１３７７に記載の方法。
実施形態１３７９
前記対象が、ヒトである、実施形態１３７７に記載の方法。
実施形態１３８０
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４時間以内に測定される、実施形態１３７７〜１３７９のいずれかに記載の方法。
実施形態１３８１
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態１３７７〜１３８０のいずれかに記載の方法。
実施形態１３８２
医学的治療において使用するための、実施形態８８７〜１２８１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物または組成物。
実施形態１３８３
前記オリゴマー化合物が、毒性を有さない、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８４
対照化合物が毒性を有し、前記対照化合物の前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであること以外は前記対照化合物が前記オリゴマー化合物と同一である、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８５
前記オリゴマー化合物がある用量で動物に投与されると生じる循環ＡＬＴレベルが、少なくとも１回の適合用量について前記対照化合物が同じ用量で動物に投与されると生じる前記ＡＬＴレベルと比較して少なくとも３倍低い、実施形態１３８４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８６
リットル当たり３００単位超に循環ＡＬＴを上昇させる前記オリゴマー化合物の最低用量が、リットル当たり３００単位超に循環ＡＬＴを上昇させる前記対照化合物の最低用量と比較して少なくとも３倍高い、実施形態１３８４または実施形態１３８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８７
前記オリゴマー化合物が、細胞における前記標的ＲＮＡを低減する能力を有する、実施形態１３８４〜１３８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８８
前記オリゴマー化合物が、対照化合物と同等のＲＮＡ低減活性を有し、前記対照化合物の前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであること以外は前記対照化合物が前記オリゴマー化合物と同一である、実施形態１３８７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８９
前記対照化合物のＲＮＡ低減活性と比較して前記ＲＮＡ低減活性の低下度合いが２倍を超えない、実施形態１３８８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３９０
ヒト対象における標的ＲＮＡの量または活性の調節方法であって、前記方法が、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記標的ＲＮＡの量または活性を調節すること、を含む前記方法。
実施形態１３９１
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態１３９２
前記疾患または障害が、肝疾患であり、前記オリゴマー化合物が、肝臓標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態１３９０または実施形態１３９１に記載の方法。
実施形態１３９３
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患であり、前記オリゴマー化合物が、中枢神経系標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態１３９０または実施形態１３９１に記載の方法。
実施形態１３９４
前記疾患または障害が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、反復配列伸長疾患、筋肉消耗疾患、または代謝疾患である、実施形態１３９０〜１３９３のいずれかに記載の方法。
実施形態１３９５
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、前記投与の前のものと比較して３倍を超えない、実施形態１３９０〜１３９４のいずれかに記載の方法。
実施形態１３９６
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１５０単位を超えない、実施形態１３９０〜１３９５のいずれかに記載の方法。
実施形態１３９７
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態１３９８
前記疾患または障害が、ＣＮＳの疾患または障害ではない、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１３９９
前記疾患または障害が、白色脂肪細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４００
前記疾患または障害が、褐色脂肪細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０１
前記疾患または障害が、脂肪細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０２
前記疾患または障害が、マクロファージの疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０３
前記疾患または障害が、がん細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０４
前記疾患または障害が、腫瘍細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０５
前記疾患または障害が、平滑筋細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０６
前記疾患または障害が、リンパ球の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０７
前記疾患または障害が、肺細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０８
前記疾患または障害が、心筋細胞（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ）の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４０９
前記疾患または障害が、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１０
前記疾患または障害が、内皮細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１１
前記疾患または障害が、線維芽細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１２
前記疾患または障害が、グリア細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１３
前記疾患または障害が、シュワン細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１４
前記疾患または障害が、膵細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１５
前記疾患または障害が、腎細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１６
前記疾患または障害が、ベータ細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１７
前記疾患または障害が、非実質細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１８
前記疾患または障害が、肝細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４１９
前記疾患または障害が、オリゴデンドロサイトの疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２０
前記疾患または障害が、アストロサイトの疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２１
前記疾患または障害が、ミクログリアの疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２２
前記疾患または障害が、上衣細胞の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２３
前記疾患または障害が、感覚ニューロンの疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２４
前記疾患または障害が、運動ニューロンの疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２５
前記疾患または障害が、骨格筋の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２６
前記疾患または障害が、心筋の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２７
前記疾患または障害が、平滑筋の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２８
前記疾患または障害が、脂肪組織の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４２９
前記疾患または障害が、白色脂肪組織の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３０
前記疾患または障害が、脾臓の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３１
前記疾患または障害が、骨の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３２
前記疾患または障害が、骨髄の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３３
前記疾患または障害が、腸の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３４
前記疾患または障害が、副腎の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３５
前記疾患または障害が、精巣の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３６
前記疾患または障害が、卵巣の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３７
前記疾患または障害が、膵臓の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３８
前記疾患または障害が、下垂体の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４３９
前記疾患または障害が、前立腺の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４０
前記疾患または障害が、皮膚の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４１
前記疾患または障害が、表皮の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４２
前記疾患または障害が、子宮の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４３
前記疾患または障害が、膀胱の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４４
前記疾患または障害が、脳の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４５
前記疾患または障害が、糸球体の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４６
前記疾患または障害が、遠位尿細管上皮の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４７
前記疾患または障害が、乳房組織の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４８
前記疾患または障害が、肺の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４４９
前記疾患または障害が、心臓の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５０
前記疾患または障害が、腎臓の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５１
前記疾患または障害が、神経節の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５２
前記疾患または障害が、前頭皮質の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５３
前記疾患または障害が、脊髄の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５４
前記疾患または障害が、三叉神経節の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５５
前記疾患または障害が、坐骨神経の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５６
前記疾患または障害が、後根神経節の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５７
前記疾患または障害が、精巣上体脂肪の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５８
前記疾患または障害が、横隔膜の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４５９
前記疾患または障害が、結腸の疾患または障害である、実施形態１３９７に記載の方法。
実施形態１４６０
標的ＲＮＡに対する活性についてオリゴマー化合物のライブラリーをスクリーニングする方法であって、オリゴマー化合物の前記ライブラリーが、実施形態８８７〜１２８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物を複数含む前記方法。
実施形態１４６１
１２〜２１個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、Ａ−Ｂ−Ｃという式を有し、式中、Ａが、５’領域であり、Ｂが、中央領域であり、Ｃが、３’領域であり、
前記５’領域が、１〜５つの連結ヌクレオシドからなり、前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドであり、
前記３’領域が、１〜５つの連結ヌクレオシドからなり、前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドであり、
前記中央領域が、７〜１１個の連結ヌクレオシドからなり、
前記中央領域の最も５’側の部分が、下記の式：
（Ｎｄａ）（Ｎｘ）（Ｎｙ）（Ｎｚ）（Ｎｄｂ）
を有し、式中、Ｎｘ、Ｎｙ、及びＮｚの１つが、安全性増強ヌクレオシドであり、
Ｎｘ、Ｎｙ、及びＮｚのその他の２つが、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択され、Ｎｄａ及びＮｄｂがそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択される前記オリゴマー化合物。
実施形態１４６２
前記５’領域が、１つのヌクレオシドからなる、実施形態１４６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６３
前記５’領域が、２〜５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６４
前記５’領域が、２〜４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６５
前記５’領域が、２つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６６
前記５’領域が、３つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６７
前記５’領域が、４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６８
前記５’領域が、５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６９
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１４６８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７０
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１４６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７１
前記５’領域の修飾ヌクレオシドがそれぞれ、同じ修飾を有する、実施形態１４６１〜１４７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７２
前記５’領域の少なくとも２つのヌクレオシドが、異なる修飾を有する修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１４７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７３
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾リボシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１４７２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７４
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１４７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７５
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１４７４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７６
前記５’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態１４６１〜１４７４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７７
前記５’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態１４７６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７８
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態１４６１〜１４７４または実施形態１４７６〜１４７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７９
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態１４７８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８０
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分及び非二環式２’−置換リボシル糖部分から独立して選択される２’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１４７４または実施形態１４７６〜１４７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８１
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分を含む、実施形態１４６１〜１４７７または実施形態１４８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８２
前記５’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式２’−置換リボシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１４７４または実施形態１４７６〜１４８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８３
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態１４６１〜１４７７または実施形態１４８０〜１４８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８４
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ糖部分である、実施形態１４６１〜１４７７または実施形態１４８０〜１４８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８５
前記５’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ＬＮＡ糖部分である、実施形態１４６１〜１４７７または実施形態１４８０〜１４８１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８６
前記５’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態１４６１〜１４７４、実施形態１４７６〜１４８０、または実施形態１４８２〜１４８５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８７
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−Ｆ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１４８６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８８
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＭＯＥ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１４８７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８９
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＯＭｅ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１４８８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９０
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、ｃＥｔ糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１４８９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９１
前記５’領域のヌクレオシドがいずれも、ＬＮＡ糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１４９０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９２
前記５’領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態１４６１〜１４９１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９３
前記５’領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから独立して選択される、実施形態１４６１〜１４９２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９４
前記３’領域が、１つのヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１４９３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９５
前記３’領域が、２〜５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１４９３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９６
前記３’領域が、２〜４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１４９３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９７
前記３’領域が、２つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１４９３のい
ずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９８
前記３’領域が、３つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１４９３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９９
前記３’領域が、４つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１４９３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５００
前記３’領域が、５つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１４９３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０１
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０２
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５０１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０３
前記３’領域の修飾ヌクレオシドがそれぞれ、同じ修飾を有する、実施形態１４６１〜１５０２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０４
前記３’領域の少なくとも２つのヌクレオシドが、異なる修飾を有する修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５０２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０５
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−修飾リボシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５０４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０６
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０７
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０８
前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非二環式糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０９
前記３’領域の前記少なくとも１つのヌクレオシドの前記非二環式糖部分が、２’−置換リボシル糖部分である、実施形態１５０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１０
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５０９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１１
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態１５１０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１２
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分及び非二環式２’−置換リボシル糖部分から独立して選択される２’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１３
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、二環式糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１４
前記３’領域のヌクレオシドがそれぞれ、非二環式２’−置換リボシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１５
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態１４６１〜１５０９または実施形態１５１２〜１５１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１６
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ糖部分である、実施形態１４６１〜１５０９、実施形態１５１２〜１５１３、または実施形態１５１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１７
前記３’領域の二環式糖部分がそれぞれ、ＬＮＡ糖部分である、実施形態１４６１〜１５０９、実施形態１５１２〜１５１３、または実施形態１５１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１８
前記３’領域の非二環式糖部分がそれぞれ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、及び２’−ＮＭＡのうちから選択される２’−置換基を有する、実施形態１４６１〜１５０６、実施形態１５０８〜１５１２、または実施形態１５１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１９
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−Ｆ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１５１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２０
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＭＯＥ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１５１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２１
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、２’−ＯＭｅ置換基を有する糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１５２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２２
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、ｃＥｔ糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１５２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２３
前記３’領域のヌクレオシドがいずれも、ＬＮＡ糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１５２２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２４
前記３’領域の核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、実施形態１４６１〜１５２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２５
前記３’領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから独立して選択される、実施形態１４６１〜１５２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２６
前記５’領域の前記修飾ヌクレオシドが、前記３’領域の前記修飾ヌクレオシドの修飾と同じ修飾を有する、実施形態１４６１〜１５２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２７
前記５’領域の少なくとも１つの修飾ヌクレオシドと、前記３’領域の１つの修飾ヌクレオシドとが、互いに異なる修飾を含む、実施形態１４６１〜１５２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２８
前記５’領域及び前記３’領域が共に、少なくとも１つの非二環式２’−置換修飾ヌクレオシド及び少なくとも１つの二環式ヌクレオシドを含む、実施形態１４６１〜１４７４、実施形態１４７６〜１４７７、実施形態１４８０、実施形態１４８３〜１５０６、実施形態１５０８〜１５０９、実施形態１５１２、実施形態１５１５〜１５２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５２９
前記二環式ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドである、実施形態１５２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３０
前記二環式ヌクレオシドが、ＬＮＡヌクレオシドである、実施形態１５２８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３１
前記非二環式２’−修飾ヌクレオシドが、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態１５２８〜１５３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３２
前記非二環式２’−修飾ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅヌクレオシドである、実施形態１５２８〜１５３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３３
前記５’領域または前記３’領域の少なくとも１つのヌクレオシドが、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１５２８〜１５３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３４
前記中央領域が、式：
（Ｎｄａ）（Ｎｘ）（Ｎｙ）（Ｎｚ）（Ｎｄｂ）（Ｎｄｃ）ｑ
を有し、
式中、Ｎｄｃがそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体から独立して選択され、ｑが、２〜６である、実施形態１４６１〜１５３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３５
前記中央領域が、７つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１５３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３６
前記中央領域が、８つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１５３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３７
前記中央領域が、９つの連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１５３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３８
前記中央領域が、１０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１５３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３９
前記中央領域が、１１個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１４６１〜１５３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４０
Ｎｘが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５３９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４１
Ｎｙが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５３９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４２
Ｎｚが、前記安全性増強ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５３９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４３
前記安全性増強ヌクレオシドが、ＤＮＡ異性体もしくは修飾ＤＮＡ異性体であるか、または糖代替物、二環式フラノシル糖部分、もしくは非二環式修飾フラノシル糖部分のいずれかを含む修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４４
前記安全性増強ヌクレオシドが、ＤＮＡ異性体もしくは修飾ＤＮＡ異性体であるか、または糖代替物、二環式フラノシル糖部分、非二環式２’−修飾フラノシル糖部分、非二環式３’−修飾フラノシル糖部分、非二環式４’−修飾フラノシル糖部分、もしくは非二環式５’−修飾フラノシル糖部分のいずれかを含む、実施形態１４６１〜１５４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４５
前記安全性増強ヌクレオシドが、モルホリノ、修飾モルホリノ、修飾シクロヘキセニル、または修飾テトラヒドロピランから選択される糖代替物を含む、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４６
前記安全性増強ヌクレオシドが、モルホリノ、修飾モルホリノ、２’−フルオロアラビノース、２’−フルオロリボース、ＣｅＮＡ、Ｆ−ＣｅＮＡ、ＨＮＡ、ＯＭｅ−ＨＮＡ、またはＦ−ＨＮＡから選択される糖代替物を含む、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４７
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル、２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルのうちから選択される糖部分を含むＤＮＡ異性体である、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４８
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を含むＤＮＡ異性体である、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５４７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４９
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ置換基でさらに置換される、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５０
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、
１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５１
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−修飾糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、フルオロ置換基またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５４９〜１５５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５２
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を含む修飾ＤＮＡ異性体であり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５４９〜１５５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５３
前記安全性増強ヌクレオシドが、二環式フラノシル糖部分を含む修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５４
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ、ＬＮＡ、α−Ｌ−ＬＮＡ、及びＥＮＡのうちから選択される、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５５
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５６
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’置換基を有し、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態１５５５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５７
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、ハロ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’置換基を有し、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしく
は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態１５５５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５８
前記安全性増強ヌクレオシドの前記２’−置換フラノシル糖部分が、フルオロ、ＯＭｅ、ＭＯＥ、ＮＭＡから選択される２’置換基を有する、実施形態１５５５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５９
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅまたは２’−ＭＯＥを含む２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６０
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅを含む２’−置換フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６１
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅ修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６２
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、またはアラルキルから選択される３’置換基を有する３’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６３
前記安全性増強ヌクレオシドが、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキルから選択される３’置換基を有する３’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６４
前記安全性増強ヌクレオシドが、３’−メチルフラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５６２〜１５６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６５
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される４’置換基を有する４’−修飾フラノシル糖部分を有し、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６６
前記安全性増強ヌクレオシドが、４’−メチルを有する４’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６７
前記安全性増強ヌクレオシドが、以下に示される構造を有し、式中、Ｒが、任意選択の２’置換基を示し、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分である、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
Figure 2021512629
実施形態１５６８
Ｒが、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、またはＭＯＥのうちから選択される、実施形態１５６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６９
前記安全性増強ヌクレオシドが、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含み、式中、Ｒｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである、実施形態１４６１〜１５４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７０
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−メチル、５’−エチル、または５’−アリルから選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５６９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７１
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−メチル−または５’−（Ｒ）−エチルから選択される５’置換基を有する５’−修飾フラノシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５６９〜１５７０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７２
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４４または実施形態１５６９〜１５７１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７３
前記安全性増強ヌクレオシドが、５’−（Ｒ）−エチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１４６１〜１５４または実施形態１５６９〜１５７２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７４
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−Ｆ修飾糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１５７３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７５
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ修飾糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１５７４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７６
前記安全性増強ヌクレオシドが、２’−ＭＯＥ修飾糖部分を含まない、実施形態１４６１〜１５７５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７７
前記安全性増強ヌクレオシドが、ヒポキサンチン核酸塩基を含む、実施形態１４６１〜１５７６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７８
前記安全性増強ヌクレオシドが、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから選択される核酸塩基を含む、実施形態１４６１〜１５７７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５７９
前記安全性増強ヌクレオシドが、ｃＥｔ、ＭＯＥ、ＬＮＡ、またはＦＡＮＡ以外の修飾ヌクレオシドである、実施形態１４６１〜１５７８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８０
Ｎｄがそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分、ＤＮＡ異性体、２’−修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから独立して選択される、実施形態１４６１〜１５７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８１
ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｄ−デオキシリボシル、２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルのうちから選択される糖部分を含む、実施形態１５８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８２
ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を含む、実施形態１５８１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８３
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−
Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ置換基でさらに置換される、実施形態１５８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８４
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１５８３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８５
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が有する立体構造が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、２’−β−Ｌ−デオキシリボシル、２’−α−Ｄ−デオキシキシロシル、１，２’−α−Ｌ−デオキシキシロシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシキシロシルであり、２’位が、フルオロ置換基またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１５８４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８６
修飾ＤＮＡ異性体がそれぞれ、２’−修飾糖部分を含み、前記糖部分が、２’−β−Ｄ−デオキシキシロシル、２’−α−Ｌ−デオキシリボシル、及び２’−β−Ｌ−デオキシリボシルのうちから選択され、２’位が、ヒドロキシル置換基、フルオロ置換基、またはＯＭｅ置換基でさらに置換される、実施形態１５８５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８７
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
の１つによって示される構造を含み、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示す、実施形態１５８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８８
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
の１つによって示される構造を含み、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示し、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである）のうちから選択され、
前記ＤＮＡ模倣体が、
Figure 2021512629
という構造を含むのであれば、Ｒ１が、Ｈ以外である、実施形態１５８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５８９
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＦである、実施形態１５８８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９０
Ｒ１が、Ｆではない、実施形態１５８８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９１
ＤＮＡ模倣体がそれぞれ、以下の式：
Figure 2021512629
によって示される構造を含み、
式中、Ｘが、Ｓであり、Ｂｘが、ヘテロ環式塩基部分を示し、Ｒ１が、Ｈである、実施形態１５８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９２
前記ＤＮＡ模倣体が、５’−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、５’−エチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、及び５’−アリル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシルのうちから選択される糖部分を有する、実施形態１５８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９３
前記ＤＮＡ模倣体が、２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル糖部分を含む、実施形態１５８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９４
前記ＤＮＡ模倣体が、２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル糖部分を含まない、実施形態１５８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９５
Ｎｄがそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１４６１〜１５９４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９６
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される４つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態１４６１〜１５９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９７
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される３つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態１４６１〜１５９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９８
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される２つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態１４６１〜１５９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９９
前記中央領域が、ＤＮＡ異性体、修飾ＤＮＡ異性体、及びＤＮＡ模倣体のうちから選択される１つを超えないヌクレオシドを含む、実施形態１４６１〜１５９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６００
前記中央領域が、安全性増強ヌクレオシドを厳密に１つ含み、前記中央領域における残りのヌクレオシドが、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分である、実施形態１４６１〜１５９９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０１
ヌクレオシド間Ｎｄａ−Ｎｘ、ヌクレオシド間Ｎｘ−Ｎｙ、ヌクレオシド間Ｎｙ−Ｎｚ、またはヌクレオシド間Ｎｚ−隣接Ｎｄｂのうちから選択される、前記中央領域の少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、中性ヌクレオシド間結合である、実施形態１４６１〜１６００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０２
前記中性結合が、ホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態１６０１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０３
前記中性結合が、メトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態１６０１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０４
残りのヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１６０１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０５
前記中央領域の少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、２’−５’ヌクレオシド間結合である、実施形態１４６１〜１６００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０６
前記中央領域のヌクレオシド間結合の厳密に１つが、２’−５’ヌクレオシド間結合である、実施形態１４６１〜１６００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０７
ヌクレオシド間Ｎｄａ−Ｎｘ、ヌクレオシド間Ｎｘ−Ｎｙ、ヌクレオシド間Ｎｙ−Ｎｚ、またはヌクレオシド間Ｎｚ−隣接Ｎｄｂのうちから選択される、前記中央領域の少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、２’−５’ヌクレオシド間結合である、実施形態１４６１〜１６００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６０８
実施形態１４６１〜１６０７のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル富化集団であって、前記中央領域が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する前記キラル富化集団。
実施形態１６０９
前記中央領域が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態１６０８に記載のキラル富化集団。
実施形態１６１０
中央領域が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド
間結合を有する、実施形態１６０８に記載のキラル富化集団。
実施形態１６１１
前記中央領域が、それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に対して独立に選択される特定の立体化学的配置を有する、実施形態１６０８に記載のキラル富化集団。
実施形態１６１２
前記中央領域の前記それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合が、（Ｓｐ）配置を有する、実施形態１６０８に記載のキラル富化集団。
実施形態１６１３
前記中央領域が、（Ｒｐ）配置を有する１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有し、前記中央領域の残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、（Ｓｐ）配置を有する、実施形態１６０８に記載のキラル富化集団。
実施形態１６１４
前記中央領域が、（Ｓｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態１６０８に記載のキラル富化集団。
実施形態１６１５
前記中央領域が、第２の（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する、実施形態１６０８に記載のキラル富化集団。
実施形態１６１６
前記中央領域が、第２の（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に隣接する（Ｒｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有し、前記中央領域の残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、（Ｓｐ）配置を有する、実施形態１６０８に記載のキラル富化集団。
実施形態１６１７
（Ｒｐ）配置または（Ｓｐ）配置を有さないホスホロチオエートヌクレオシド間結合がそれぞれ、立体ランダムである、実施形態１６０９、実施形態１６１０、実施形態１６１４、または実施形態１６１５のいずれかに記載のキラル富化集団。
実施形態１６１８
複合基を含む、実施形態１４６１〜１６１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６１９
前記複合基が、前記複合基の残部を前記修飾オリゴヌクレオチドに付加する連結基を含み、前記連結基が、１〜５つのヌクレオシドを含む、実施形態１６１８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２０
前記オリゴマー化合物が、前記修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド以外には追加のヌクレオシドを含まない、実施形態１４６１〜１６１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２１
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、標的ＲＮＡに相補的である、実施形態１４６１〜１６２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２２
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも８５％相補的である、実施形態１６２１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２３
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも９０％相補的である、実施形態１６２１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２４
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに少なくとも９５％相補的である、実施形態１６２１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２５
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態１６２１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２６
前記標的ＲＮＡが、標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡである、実施形態１６２１〜１６２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２７
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＰＴＥＮのＲＮＡではない、実施形態１６２６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２８
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＳＲＢ−１のＲＮＡではない、実施形態１６２６または実施形態１６２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６２９
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＭＹＤ８８のＲＮＡではない、実施形態１６２６〜１６２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３０
前記標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＨＴＴのＲＮＡではなく、マウス、ラット、サル、またはヒトのＳＯＤ１のＲＮＡではなく、マウス、ラット、サル、またはヒトのアルファ−シヌクレインのＲＮＡではない、実施形態１６２６〜１６２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３１
前記標的ＲＮＡが、ヒトのＲＮＡである、実施形態１６２１〜１６３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３２
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現する、実施形態１６２１〜１６３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３３
前記標的ＲＮＡが、肝臓標的である、実施形態１６２１〜１６３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３４
前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現しない、実施形態１６２１〜１６３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３５
前記標的ＲＮＡが、肝臓標的ではない、実施形態１６２１〜１６３１または実施形態１６３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３６
肝臓における前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、実施形態１６２１〜１６３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３７
前記障害または状態が、肝臓の障害または状態である、実施形態１６３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３８
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現する、実施形態１６２１〜１６３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６３９
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現しない、実施形態１６２１〜１６３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４０
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系標的である、実施形態１６２１〜１６３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４１
前記標的ＲＮＡが、中枢神経系標的ではない、実施形態１６２１〜１６３９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４２
前記標的ＲＮＡが、白色脂肪細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４３
前記標的ＲＮＡが、褐色脂肪細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４４
前記標的ＲＮＡが、脂肪細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４５
前記標的ＲＮＡが、マクロファージにおいて発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４６
前記標的ＲＮＡが、がん細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４７
前記標的ＲＮＡが、腫瘍細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４８
前記標的ＲＮＡが、平滑筋細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６４９
前記標的ＲＮＡが、リンパ球において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５０
前記標的ＲＮＡが、肺細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５１
前記標的ＲＮＡが、心筋細胞（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ）において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５２
前記標的ＲＮＡが、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５３
前記標的ＲＮＡが、内皮細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５４
前記標的ＲＮＡが、線維芽細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５５
前記標的ＲＮＡが、グリア細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５６
前記標的ＲＮＡが、シュワン細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５７
前記標的ＲＮＡが、膵細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５８
前記標的ＲＮＡが、腎細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６５９
前記標的ＲＮＡが、ベータ細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６０
前記標的ＲＮＡが、非実質細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６１
前記標的ＲＮＡが、肝細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６２
前記標的ＲＮＡが、オリゴデンドロサイトにおいて発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６３
前記標的ＲＮＡが、アストロサイトにおいて発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６４
前記標的ＲＮＡが、ミクログリアにおいて発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６５
前記標的ＲＮＡが、上衣細胞において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６６
前記標的ＲＮＡが、感覚ニューロンにおいて発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６７
前記標的ＲＮＡが、運動ニューロンにおいて発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６８
前記標的ＲＮＡが、骨格筋において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６６９
前記標的ＲＮＡが、心筋において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７０
前記標的ＲＮＡが、平滑筋において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７１
前記標的ＲＮＡが、脂肪組織において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７２
前記標的ＲＮＡが、白色脂肪組織において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７３
前記標的ＲＮＡが、脾臓において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７４
前記標的ＲＮＡが、骨において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７５
前記標的ＲＮＡが、骨髄において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７６
前記標的ＲＮＡが、腸において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７７
前記標的ＲＮＡが、副腎において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７８
前記標的ＲＮＡが、精巣において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６７９
前記標的ＲＮＡが、卵巣において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８０
前記標的ＲＮＡが、膵臓において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８１
前記標的ＲＮＡが、下垂体において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８２
前記標的ＲＮＡが、前立腺において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８３
前記標的ＲＮＡが、皮膚において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８４
前記標的ＲＮＡが、表皮において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８５
前記標的ＲＮＡが、子宮において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８６
前記標的ＲＮＡが、膀胱において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８７
前記標的ＲＮＡが、脳において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８８
前記標的ＲＮＡが、糸球体において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６８９
前記標的ＲＮＡが、遠位尿細管上皮において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９０
前記標的ＲＮＡが、乳房組織において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９１
前記標的ＲＮＡが、肺において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９２
前記標的ＲＮＡが、心臓において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９３
前記標的ＲＮＡが、腎臓において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９４
前記標的ＲＮＡが、神経節において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９５
前記標的ＲＮＡが、前頭皮質において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９６
前記標的ＲＮＡが、脊髄において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９７
前記標的ＲＮＡが、三叉神経節において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９８
前記標的ＲＮＡが、坐骨神経において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６９９
前記標的ＲＮＡが、後根神経節において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７００
前記標的ＲＮＡが、精巣上体脂肪において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０１
前記標的ＲＮＡが、横隔膜において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０２
前記標的ＲＮＡが、結腸において発現する、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０３
前記標的ＲＮＡが、白色脂肪細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０４
前記標的ＲＮＡが、褐色脂肪細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０５
前記標的ＲＮＡが、脂肪細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０６
前記標的ＲＮＡが、マクロファージ標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０７
前記標的ＲＮＡが、がん細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０８
前記標的ＲＮＡが、腫瘍細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７０９
前記標的ＲＮＡが、平滑筋細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１０
前記標的ＲＮＡが、リンパ球標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１１
前記標的ＲＮＡが、肺細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１２
前記標的ＲＮＡが、心筋細胞（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ）標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１３
前記標的ＲＮＡが、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１４
前記標的ＲＮＡが、内皮細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１５
前記標的ＲＮＡが、線維芽細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１６
前記標的ＲＮＡが、グリア細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１７
前記標的ＲＮＡが、シュワン細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１８
前記標的ＲＮＡが、膵細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７１９
前記標的ＲＮＡが、腎細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２０
前記標的ＲＮＡが、ベータ細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２１
前記標的ＲＮＡが、非実質細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２２
前記標的ＲＮＡが、肝細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２３
前記標的ＲＮＡが、オリゴデンドロサイト標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２４
前記標的ＲＮＡが、アストロサイト標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２５
前記標的ＲＮＡが、ミクログリア標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２６
前記標的ＲＮＡが、上衣細胞標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２７
前記標的ＲＮＡが、感覚ニューロン標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２８
前記標的ＲＮＡが、運動ニューロン標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７２９
前記標的ＲＮＡが、骨格筋標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３０
前記標的ＲＮＡが、心筋標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３１
前記標的ＲＮＡが、平滑筋標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３２
前記標的ＲＮＡが、脂肪組織標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３３
前記標的ＲＮＡが、白色脂肪組織標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３４
前記標的ＲＮＡが、脾臓標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３５
前記標的ＲＮＡが、骨標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３６
前記標的ＲＮＡが、骨髄標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３７
前記標的ＲＮＡが、腸標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３８
前記標的ＲＮＡが、副腎標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７３９
前記標的ＲＮＡが、精巣標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４０
前記標的ＲＮＡが、卵巣標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４１
前記標的ＲＮＡが、膵臓標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４２
前記標的ＲＮＡが、下垂体標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４３
前記標的ＲＮＡが、前立腺標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４４
前記標的ＲＮＡが、皮膚標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４５
前記標的ＲＮＡが、表皮標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４６
前記標的ＲＮＡが、子宮標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４７
前記標的ＲＮＡが、膀胱標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４８
前記標的ＲＮＡが、脳標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７４９
前記標的ＲＮＡが、糸球体標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５０
前記標的ＲＮＡが、遠位尿細管上皮標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５１
前記標的ＲＮＡが、乳房組織標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５２
前記標的ＲＮＡが、肺標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５３
前記標的ＲＮＡが、心臓標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５４
前記標的ＲＮＡが、腎臓標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５５
前記標的ＲＮＡが、神経節標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５６
前記標的ＲＮＡが、前頭皮質標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５７
前記標的ＲＮＡが、脊髄標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５８
前記標的ＲＮＡが、三叉神経節標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７５９
前記標的ＲＮＡが、坐骨神経標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６０
前記標的ＲＮＡが、後根神経節標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６１
前記標的ＲＮＡが、精巣上体脂肪標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６２
前記標的ＲＮＡが、横隔膜標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６３
前記標的ＲＮＡが、結腸標的である、実施形態１６２１〜１６４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６４
前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡ、ＤＵＸ４のＲＮＡ、ＨＤＡＣ２のＲＮＡ、ＡＰＰのＲＮＡ、アタキシン１のＲＮＡ、アタキシン２のＲＮＡ、アタキシン３のＲＮＡ、アタキシン６のＲＮＡ、アタキシン７のＲＮＡ、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡ、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡ、プリオンのＲＮＡ、ＰＭＰ２２のＲＮＡ、タウのＲＮＡ、ＬＲＲＫ２のＲＮＡ、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡ、ＧＹＳ１のＲＮＡ、ＫＣＮＴ１のＲＮＡ、ＩＲＦ８のＲＮＡ、プログラニュリンのＲＮＡ、またはＧＦＡＰのＲＮＡである、実施形態１６２１〜１７６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６５
前記標的ＲＮＡが、ＨＴＴのＲＮＡである、実施形態１６２１〜１７６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６６
前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６７
前記標的ＲＮＡが、ＤＵＸ４のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６８
前記標的ＲＮＡが、ＨＤＡＣ２のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７６９
前記標的ＲＮＡが、アタキシン１のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７０
前記標的ＲＮＡが、アタキシン２のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７１
前記標的ＲＮＡが、アタキシン３のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７２
前記標的ＲＮＡが、アタキシン６のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７３
前記標的ＲＮＡが、アタキシン７のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７４
前記標的ＲＮＡが、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７５
前記標的ＲＮＡが、アルファ−シヌクレインのＲＮＡである、実施形態１６２１〜１７６３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７６
前記標的ＲＮＡが、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７７
前記標的ＲＮＡが、ＳＯＤ１のＲＮＡである、実施形態１６２１〜１７６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７８
前記標的ＲＮＡが、プリオンのＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７７９
前記標的ＲＮＡが、ＰＭＰ２２のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８０
前記標的ＲＮＡが、タウのＲＮＡである、実施形態１６２１〜１７６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８１
前記標的ＲＮＡが、ＬＲＲＫ２のＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー
化合物。
実施形態１７８２
前記標的ＲＮＡが、ＡＰＰのＲＮＡである、実施形態１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８３
前記標的ＲＮＡが、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡである、１７６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８４
前記標的ＲＮＡが、ＧＹＳ１のＲＮＡである、実施形態１７６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８５
前記標的ＲＮＡが、ＫＣＮＴ１のＲＮＡである、実施形態１７６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８６
前記標的ＲＮＡが、ＩＲＦ８のＲＮＡである、実施形態１７６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８７
前記標的ＲＮＡが、プログラニュリンのＲＮＡである、実施形態１７６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８８
前記標的ＲＮＡが、ＧＦＡＰのＲＮＡである、実施形態１７６４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７８９
前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、実施形態１６２１〜１７８８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９０
前記障害または状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脊髄小脳失調症、アンジェルマン症候群、アレキサンダー病、ラフォラ病、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、認知症、神経変性、ＭｅＣＰ２重複症候群、脳症、神経炎症、または多発性硬化症である、実施形態１７８９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９１
前記障害または状態が、アルツハイマー病である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９２
前記障害または状態が、筋萎縮性側索硬化症である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９３
前記障害または状態が、パーキンソン病である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー
化合物。
実施形態１７９４
前記障害または状態が、脊髄小脳失調症である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９５
前記障害または状態が、アンジェルマン症候群である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９６
前記障害または状態が、アレキサンダー病である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９７
前記障害または状態が、ラフォラ病である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９８
前記障害または状態が、シャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７９９
前記障害または状態が、プリオン病である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８００
前記障害または状態が、認知症である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０１
前記障害または状態が、神経変性である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０２
前記障害または状態が、ＭｅＣＰ２重複症候群である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０３
前記障害または状態が、脳症である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０４
前記障害または状態が、神経炎症である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０５
前記障害または状態が、多発性硬化症である、実施形態１７９０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０６
実施形態１４６１〜１８０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合
物が、インビトロで細胞毒性を有する、実施形態１４６１〜１８０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０７
前記親オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ細胞毒性アッセイにおいて細胞毒性を有する、実施形態１８０６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０８
実施形態１４６１〜１８０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物がマウスに投与されると、前記マウスに肝毒性が生じる、実施形態１４６１〜１８０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８０９
前記マウスに対する前記親オリゴマー化合物の前記投与が、全身投与である、実施形態１８０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１０
前記全身投与が、皮下投与である、実施形態１８０９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１１
前記マウスが、ＣＤ−１マウスである、実施形態１８０８〜１８１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１２
前記マウスが、Ｃ５７ＢＬ／６マウスである、実施形態１８０８〜１８１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１３
前記マウスが、ＢＡＬＢ／ｃマウスである、実施形態１８０８〜１８１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１４
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり５００単位超である、実施形態１８０７〜１８１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１５
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＳＴレベルが、リットル当たり５００単位超である、実施形態１８０７〜１８１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１６
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１０００単位超である、実施形態１８０７〜１８１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１７
前記親オリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＳＴレベルが、リットル当たり１０００単位超である、実施形態１８０７〜１８１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１８
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８１９
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７２時間後に測定される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２０
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から３日後に測定される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２１
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から５日後に測定される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２２
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７日後に測定される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２３
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から１０日後に測定される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２４
前記肝毒性が、前記親オリゴマー化合物の前記投与から１４日後に測定される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２５
前記親オリゴマー化合物が、１〜１０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２６
前記親オリゴマー化合物が、１０〜２５ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２７
前記親オリゴマー化合物が、２５〜５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２８
前記親オリゴマー化合物が、５０〜１００ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８２９
前記親オリゴマー化合物が、１００〜１５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３０
前記マウスが、ＢＡＬＢ／ｃマウスであり、前記親オリゴマー化合物が、１５０ｍｇ／ｋｇで前記マウスに投与され、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物の前記投与から７２時間後に測定される、実施形態１８０７〜１８１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３１
実施形態１４６１〜１８３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物が５０ｍｇ／ｋｇでマウスに投与されると、前記マウスに肝毒性が生じない、実施形態１４６１〜１８３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３２
実施形態１８３１に記載のオリゴマー化合物の前記投与の後に、前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１００単位未満である、実施形態１８３１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３３
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、実施形態１８３１または実施形態１８３２に記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が投与されたマウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１０倍低く、実施形態１８３１または実施形態１８３２のオリゴマー化合物の前記投与及び血漿中ＡＬＴ測定も、前記親オリゴマー化合物の前記投与及び血漿中ＡＬＴ測定も、同じ方法で完結される、実施形態１８３１または実施形態１８３２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３４
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物が投与された前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも１００倍低い、実施形態１８３３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３５
前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルが、前記親オリゴマー化合物が投与された前記マウスにおける血漿中ＡＬＴレベルと比較して少なくとも５００倍低い、実施形態１８３３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３６
実施形態１８０７〜１８３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物の、マウスにおける治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して増加している、実施形態１８０７〜１８３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３７
実施形態１８３６に記載のオリゴマー化合物の、マウスにおける治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して少なくとも２倍高い、実施形態１８３６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３８
ホスホロチオエート以外の前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を前記中央領域に含まないこと以外は同一のオリゴマー化合物が、マウスへの投与後に肝毒性を生じさせ、
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合と、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分と、チミン、ウラシル、アデニン、
グアニン、シトシン、及び５−メチルシトシンから選択される核酸塩基と、からなる中央領域を有する、実施形態１４６１〜１８０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８３９
ホスホロチオエート以外の前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、及び／または５−メチルシトシン以外の修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含む前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド、を前記中央領域に含み、前記修飾糖部分が、２’−Ｏ−メチル修飾糖部分である、実施形態１８３８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４０
前記２’−Ｏ−メチル修飾糖部分が、前記中央領域の位置２に存在する、実施形態１８３９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４１
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、２’−Ｏ−メチル修飾糖部分を含まず、前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、前記２’−Ｏ−メチル修飾糖部分の代わりに非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１８３８〜１８４０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４２
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物の核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態１８３８〜１８４１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４３
前記そのこと以外は同一のオリゴマー化合物が、実施形態１８３８〜１８４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物である、実施形態１８３８〜１８４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４４
前記オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ活性アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前記標的ＲＮＡを抑制する、実施形態１６２１〜１８４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４５
実施形態１６２１〜１８４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物が、標準的なインビトロ活性アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０で前記標的ＲＮＡを抑制する、実施形態１６２１〜１８４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４６
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態１６２１〜１８４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が４倍未満である、実施形態１６２１〜１８４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４７
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態１６２１〜１８４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が３倍未満である、実施形態１６２１〜１８４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４８
標準的なインビトロ活性アッセイで測定された前記親オリゴマー化合物のＩＣ５０と、標準的なインビトロ活性アッセイで測定された実施形態１６２１〜１８４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物のＩＣ５０と、の間の差異が２倍未満である、実施形態１６２１〜１８４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８４９
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１６２１〜１８４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８５０
前記親オリゴマー化合物の核酸塩基配列が、前記標的ＲＮＡに１００％相補的である、実施形態１６２１〜１８４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８５１
１０〜５０ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態１４６１〜１８５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８５２
５０〜１００ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態１４６１〜１８５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８５３
１００〜３００ｍｇの前記オリゴマー化合物がヒトに投与されると、前記ヒトに肝毒性が生じない、実施形態１４６１〜１８５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８５４
前記投与が、全身投与である、実施形態１８５１〜１８５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８５５
実施形態１４６１〜１８５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物と、第２のオリゴマー化合物と、を含む組成物であって、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態１４６１〜１８５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物に相補的である前記組成物。
実施形態１８５６
前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態１８５１〜１８５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物に少なくとも９０％相補的な少なくとも１４個の近接する連結ヌクレオシドを含む、実施形態１８５５に記載の組成物。
実施形態１８５７
前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態１４６１〜１８５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物に１００％相補的な少なくとも１４個の近接する連結ヌクレオシドを含む、実施形態１８５５に記載の組成物。
実施形態１８５８
実施形態１４６１〜１８５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む医薬組成物、または実施形態１８５５〜１８５７のいずれかに記載の組成物であって、前記医薬組成物
または組成物が、医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む前記医薬組成物または組成物。
実施形態１８５９
実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む方法。
実施形態１８６０
実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物をヒト対象に投与することを含む、疾患または障害の治療方法。
実施形態１８６１
ヒト対象における標的ＲＮＡの量または活性の調節方法であって、前記方法が、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記標的ＲＮＡの量または活性を調節すること、を含む前記方法。
実施形態１８６２
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態１８６３
前記疾患または障害が、肝疾患であり、前記オリゴマー化合物が、肝臓標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８６４
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患であり、前記オリゴマー化合物が、中枢神経系標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８６５
前記疾患または障害が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、反復配列伸長疾患、筋肉消耗疾患、または代謝疾患である、実施形態１８６１〜１８６４のいずれかに記載の方法。
実施形態１８６６
前記オリゴマー化合物が、白色脂肪細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８６７
前記オリゴマー化合物が、褐色脂肪細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８６８
前記オリゴマー化合物が、脂肪細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８６９
前記オリゴマー化合物が、マクロファージ標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７０
前記オリゴマー化合物が、がん細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７１
前記オリゴマー化合物が、腫瘍細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７２
前記オリゴマー化合物が、平滑筋細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７３
前記オリゴマー化合物が、リンパ球標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７４
前記オリゴマー化合物が、肺細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７５
前記オリゴマー化合物が、心筋細胞（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ）標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７６
前記オリゴマー化合物が、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７７
前記オリゴマー化合物が、内皮細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７８
前記オリゴマー化合物が、線維芽細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８７９
前記オリゴマー化合物が、グリア細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８０
前記オリゴマー化合物が、シュワン細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８１
前記オリゴマー化合物が、膵細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８２
前記オリゴマー化合物が、腎細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８３
前記オリゴマー化合物が、ベータ細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８４
前記オリゴマー化合物が、非実質細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８５
前記オリゴマー化合物が、肝細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８６
前記オリゴマー化合物が、オリゴデンドロサイト標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８７
前記オリゴマー化合物が、アストロサイト標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８８
前記オリゴマー化合物が、ミクログリア標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８８９
前記オリゴマー化合物が、上衣細胞標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９０
前記オリゴマー化合物が、感覚ニューロン標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９１
前記オリゴマー化合物が、運動ニューロン標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９２
前記オリゴマー化合物が、骨格筋標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９３
前記オリゴマー化合物が、心筋標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９４
前記オリゴマー化合物が、平滑筋標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９５
前記オリゴマー化合物が、脂肪組織標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９６
前記オリゴマー化合物が、白色脂肪組織標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９７
前記オリゴマー化合物が、脾臓標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９８
前記オリゴマー化合物が、骨標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１８９９
前記オリゴマー化合物が、骨髄標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９００
前記オリゴマー化合物が、腸標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０１
前記オリゴマー化合物が、副腎標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０２
前記オリゴマー化合物が、精巣標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０３
前記オリゴマー化合物が、卵巣標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０４
前記オリゴマー化合物が、膵臓標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０５
前記オリゴマー化合物が、下垂体標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０６
前記オリゴマー化合物が、前立腺標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０７
前記オリゴマー化合物が、皮膚標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０８
前記オリゴマー化合物が、表皮標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９０９
前記オリゴマー化合物が、子宮標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１０
前記オリゴマー化合物が、膀胱標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１１
前記オリゴマー化合物が、脳標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１２
前記オリゴマー化合物が、糸球体標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１３
前記オリゴマー化合物が、遠位尿細管上皮標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１４
前記オリゴマー化合物が、乳房組織標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１５
前記オリゴマー化合物が、肺標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１６
前記オリゴマー化合物が、心臓標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１７
前記オリゴマー化合物が、腎臓標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１８
前記オリゴマー化合物が、神経節標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９１９
前記オリゴマー化合物が、前頭皮質標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９２０
前記オリゴマー化合物が、脊髄標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９２１
前記オリゴマー化合物が、三叉神経節標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９２２
前記オリゴマー化合物が、坐骨神経標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９２３
前記オリゴマー化合物が、後根神経節標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９２４
前記オリゴマー化合物が、精巣上体脂肪標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９２５
前記オリゴマー化合物が、横隔膜標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９２６
前記オリゴマー化合物が、結腸標的の量または活性を調節する、実施形態１８６１または実施形態１８６２に記載の方法。
実施形態１９２７
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、前記投与の前のものと比較して３倍を超えない、実施形態１８０２〜１９２６のいずれかに記載の方法。
実施形態１９２８
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１５０単位を超えない、実施形態１８０２〜１９２６のいずれかに記載の方法。
実施形態１９２９
前記ヒト対象が、肝損傷に感受性である、実施形態１８０２〜１９２８のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３０
前記ヒト対象が、肝変性に感受性である、実施形態１８０２〜１９２８のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３１
前記ヒト対象が、肝臓におけるアポトーシスの上昇に感受性である、実施形態１８０２〜１９３０のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３２
前記ヒト対象が、肝疾患を有する、実施形態１８０２〜１９３１のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３３
前記ヒト対象が、腎疾患を有する、実施形態１８０２〜１９３２のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３４
前記ヒト対象が、腎臓損傷に感受性である、実施形態１８０２〜１９３３のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３５
前記ヒト対象が、心疾患を有する、実施形態１８０２〜１９３４のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３６
前記ヒト対象が、心臓損傷に感受性である、実施形態１８０２〜１９３５のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３７
前記ヒト対象が、膵炎を有する、実施形態１８０２〜１９３６のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３８
前記ヒト対象が、膵損傷に感受性である、実施形態１８０２〜１９３７のいずれかに記載の方法。
実施形態１９３９
前記ヒト対象が、神経学的疾患を有する、実施形態１８０２〜１９３８のいずれかに記載の方法。
実施形態１９４０
前記ヒト対象が、神経学的損傷に感受性である、実施形態１８０２〜１９３９のいずれかに記載の方法。
実施形態１９４１
実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物をマウスに投与することを含む、実施形態１８５９〜１９４０のいずれかに記載の方法。
実施形態１９４２
実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物と細胞を接触させることを含む、実施形態１８５９〜１９４０のいずれかに記載の方法。
実施形態１９４３
前記親オリゴマー化合物の前記中央領域の糖部分がそれぞれ、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分であり、前記親オリゴマー化合物の前記中央領域のヌクレオシド間
結合がそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１９４１または実施形態１９４２に記載の方法。
実施形態１９４４
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を出発物質とすること、及び実施形態１４６１〜１８５８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物に至るように前記化合物の設計を変更すること、を含む前記方法。
実施形態１９４５
オリゴマー化合物の設計方法であって、前記方法が、親オリゴマー化合物を同定すること、及び第２のオリゴマー化合物に至るように前記親オリゴマー化合物の設計を変更すること、を含み、前記第２のオリゴマー化合物が、実施形態１４６１〜１８５８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物である前記方法。
実施形態１９４６
オリゴマー化合物の肝毒性の改善方法であって、前記方法が、（ｉ）マウスにおいてリットル当たり３００単位超の血漿中ＡＬＴレベルを有する親オリゴマー化合物を同定するステップと、（ｉｉ）実施形態１４６１〜１８５８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を提供するステップと、を含む前記方法。
実施形態１９４７
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して治療指数が改善したオリゴマー化合物が設計される、実施形態１９４５または実施形態１９４６に記載の方法。
実施形態１９４８
前記方法によって、前記親オリゴマー化合物と比較して肝毒性が低下したオリゴマー化合物が設計される、実施形態１９４５または実施形態１９４６に記載の方法。
実施形態１９４９
前記第２のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物と比較して改善される、実施形態１９４５に記載の方法。
実施形態１９５０
マウスにおける前記第２のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態１９４５または実施形態１９４６に記載の方法。
実施形態１９５１
実施形態１４６１〜１８５８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物の肝毒性が、前記親オリゴマー化合物と比較して低減される、実施形態１９４５に記載の方法。
実施形態１９５２
実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物をマウスに投与すること、及び実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の親オリゴマー化合物を第２のマウスに別に投与すること、を含む方法であって、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物の治療指数が、前記親オリゴマー化合物の治療指数と比較して改善される前記方法。
実施形態１９５３
前記マウス、前記細胞、及び／または前記ヒト対象においてｐ２１のＲＮＡのレベルが測定される、実施形態１８５９〜１９５２のいずれかに記載の方法。
実施形態１９５４
実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物を対象に投与すること、及び前記対象におけるｐ２１のＲＮＡのレベルを測定すること、を含む方法。
実施形態１９５５
前記対象が、マウスである、実施形態１９５４に記載の方法。
実施形態１９５６
前記対象が、ヒトである、実施形態１９５４に記載の方法。
実施形態１９５７
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４時間以内に測定される、実施形態１９５４〜１９５６のいずれかに記載の方法。
実施形態１９５８
前記ｐ２１のＲＮＡのレベルが、前記投与から２４〜４８時間後に測定される、実施形態１９５４〜１９５６のいずれかに記載の方法。
実施形態１９５９
医学的治療において使用するための、実施形態１４６１〜１８５８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物または組成物。
実施形態１９６０
前記オリゴマー化合物が、毒性を有さない、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９６１
対照化合物が毒性を有し、前記対照化合物の前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであること以外は前記対照化合物が前記オリゴマー化合物と同一である、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９６２
前記オリゴマー化合物がある用量で動物に投与されると生じる循環ＡＬＴレベルが、少なくとも１回の適合用量について前記対照化合物が同じ用量で動物に投与されると生じる前記ＡＬＴレベルと比較して少なくとも３倍低い、実施形態１９６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９６３
リットル当たり３００単位超に循環ＡＬＴを上昇させる前記オリゴマー化合物の最低用量が、リットル当たり３００単位超に循環ＡＬＴを上昇させる前記対照化合物の最低用量と比較して少なくとも３倍高い、実施形態１９６１または実施形態１９６２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９６４
前記オリゴマー化合物が、細胞における前記標的ＲＮＡを低減する能力を有する、実施形態１９６１〜１９６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９６５
前記オリゴマー化合物が、対照化合物と同等のＲＮＡ低減活性を有し、前記対照化合物の前記中央領域のヌクレオシドがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであること以外は前記対照化合物が前記オリゴマー化合物と同一である、実施形態１９６４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９６６
前記対照化合物のＲＮＡ低減活性と比較して前記ＲＮＡ低減活性の低下度合いが２倍を超えない、実施形態１９６５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９６７
ヒト対象における標的ＲＮＡの量または活性の調節方法であって、前記方法が、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記標的ＲＮＡの量または活性を調節すること、を含む前記方法。
実施形態１９６８
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態１９６９
前記疾患または障害が、肝疾患であり、前記オリゴマー化合物が、肝臓標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態１９６７または実施形態１９６８に記載の方法。
実施形態１９７０
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患であり、前記オリゴマー化合物が、中枢神経系標的ＲＮＡの量または活性を調節する、実施形態１９６７または実施形態１９６８に記載の方法。
実施形態１９７１
前記疾患または障害が、がん、神経変性疾患、循環器疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、反復配列伸長疾患、筋肉消耗疾患、または代謝疾患である、実施形態１９６７〜１９７０のいずれかに記載の方法。
実施形態１９７２
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、前記投与の前のものと比較して３倍を超えない、実施形態１９６７〜１９７１のいずれかに記載の方法。
実施形態１９７３
前記投与の後の前記ヒト対象の血漿中ＡＬＴレベルが、リットル当たり１５０単位を超えない、実施形態１９６７〜１９７２のいずれかに記載の方法。
実施形態１９７４
ヒト対象における疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物または組成物を、前記疾患または障害を有する前記ヒト対象に投与すること、及びそれによって前記ヒト対象における前記疾患または障害を治療すること、を含む前記方法。
実施形態１９７５
前記疾患または障害が、ＣＮＳの疾患または障害ではない、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９７６
前記疾患または障害が、白色脂肪細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９７７
前記疾患または障害が、褐色脂肪細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９７８
前記疾患または障害が、脂肪細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９７９
前記疾患または障害が、マクロファージの疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８０
前記疾患または障害が、がん細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８１
前記疾患または障害が、腫瘍細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８２
前記疾患または障害が、平滑筋細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８３
前記疾患または障害が、リンパ球の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８４
前記疾患または障害が、肺細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８５
前記疾患または障害が、心筋細胞（ｈｅａｒｔ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ）の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８６
前記疾患または障害が、心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８７
前記疾患または障害が、内皮細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８８
前記疾患または障害が、線維芽細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９８９
前記疾患または障害が、グリア細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９０
前記疾患または障害が、シュワン細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９１
前記疾患または障害が、膵細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９２
前記疾患または障害が、腎細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９３
前記疾患または障害が、ベータ細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９４
前記疾患または障害が、非実質細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９５
前記疾患または障害が、肝細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９６
前記疾患または障害が、オリゴデンドロサイトの疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９７
前記疾患または障害が、アストロサイトの疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９８
前記疾患または障害が、ミクログリアの疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態１９９９
前記疾患または障害が、上衣細胞の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０００
前記疾患または障害が、感覚ニューロンの疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００１
前記疾患または障害が、運動ニューロンの疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００２
前記疾患または障害が、骨格筋の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００３
前記疾患または障害が、心筋の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００４
前記疾患または障害が、平滑筋の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００５
前記疾患または障害が、脂肪組織の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００６
前記疾患または障害が、白色脂肪組織の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００７
前記疾患または障害が、脾臓の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００８
前記疾患または障害が、骨の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２００９
前記疾患または障害が、骨髄の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１０
前記疾患または障害が、腸の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１１
前記疾患または障害が、副腎の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１２
前記疾患または障害が、精巣の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１３
前記疾患または障害が、卵巣の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１４
前記疾患または障害が、膵臓の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１５
前記疾患または障害が、下垂体の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１６
前記疾患または障害が、前立腺の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１７
前記疾患または障害が、皮膚の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１８
前記疾患または障害が、表皮の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０１９
前記疾患または障害が、子宮の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２０
前記疾患または障害が、膀胱の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２１
前記疾患または障害が、脳の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２２
前記疾患または障害が、糸球体の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２３
前記疾患または障害が、遠位尿細管上皮の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２４
前記疾患または障害が、乳房組織の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２５
前記疾患または障害が、肺の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２６
前記疾患または障害が、心臓の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２７
前記疾患または障害が、腎臓の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２８
前記疾患または障害が、神経節の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０２９
前記疾患または障害が、前頭皮質の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０３０
前記疾患または障害が、脊髄の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０３１
前記疾患または障害が、三叉神経節の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０３２
前記疾患または障害が、坐骨神経の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０３３
前記疾患または障害が、後根神経節の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０３４
前記疾患または障害が、精巣上体脂肪の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０３５
前記疾患または障害が、横隔膜の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０３６
前記疾患または障害が、結腸の疾患または障害である、実施形態１９７４に記載の方法。
実施形態２０３７
標的ＲＮＡに対する活性についてオリゴマー化合物のライブラリーをスクリーニングする方法であって、オリゴマー化合物の前記ライブラリーが、実施形態１４６１〜１８５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物を複数含む前記方法。
ある特定の化合物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、連結ヌクレオシドからなるオリ
ゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であるか、または連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドからなるオリゴマー化合物である。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチドであり得るか、または修飾オリゴヌクレオチドであり得る。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチドと比較して少なくとも１つの修飾を含む（すなわち、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合）を含む。
Ｉ．修飾
Ａ．修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分、修飾核酸塩基、または修飾糖部分と修飾核酸塩基との両方を含む。
１．ある特定の修飾糖部分
ある特定の実施形態では、糖部分は、非二環式修飾フラノシル糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式のフラノシル糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他の型の修飾糖部分の置換に対応する置換を１つまたは複数含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つまたは複数の非環式置換基（限定されないが、２’位、３’位、４’位、及び／または５’位の置換基を含む）を含む非二環式修飾フラノシル糖部分である。ある特定の実施形態では、フラノシル糖部分は、リボシル糖部分である。ある特定の実施形態では、フラノシル糖部分は、β−Ｄ−リボフラノシル糖部分である。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の非環式置換基の１つまたは複数は、分岐したものである。非二環式修飾糖部分に適した２’−置換基の例としては、限定されないが、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３（「２’−ＯＭｅ」または「２’−Ｏ−メチル」）、及び２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「２’−ＭＯＥ」）が挙げられる。ある特定の実施形態では、２’−置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル、Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、（Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである）、ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載の２’−置換基のうちから選択される。こうした２’−置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルのうちから独立して選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換され得る。３’−置換基の例としては、３’−メチルが挙げられる（Ｆｒｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｕｐｓ ａｎｄ ｄｏｗｎｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｄｕｐｌｅｘ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＤＮＡ：ＲＮＡ ｄｕｐｌｅｘｅｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．，２５，４４２９−４４４３，１９９７を参照のこと）。非二環式修飾糖部分に適した４’−置換基の例としては、限定されないが、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載のものが挙げられる。非二環式修飾糖部分に適した５’−置換基の例としては、限定されないが、５’−メチル（ＲまたはＳ）、５’−アリル、５’−エチル、５’−ビニル、
及び５’−メトキシが挙げられる。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖は、複数の非架橋糖置換基を含み、例えば、２’−Ｆ−５’−メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａ
ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７ ａｎｄ Ｒａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載の修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドである。Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｏｎｔｅｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｉｇｉｄ ２’，４’−ｄｉｆｌｕｏｒｏｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｎａｓｃｅｎｔ ＲＮＡ ｂｙ ＨＣＶ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，７９：５６２７−５６３５では、２’，４’−ジフルオロ修飾糖部分について記載されている。２’−修飾（ＯＭｅまたはＦ）及び４’−修飾（ＯＭｅまたはＦ）を含む修飾糖部分は、Ｍａｌｅｋ−Ａｄａｍｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０１８，８３：９８３９−９８４９にも記載されている。
ある特定の実施形態では、２’−置換ヌクレオシドまたは非二環式２’−修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ−置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋２’−置換基を含む糖部分を含み、式中、Ｒｍ及びＲｎはそれぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態では、２’−置換ヌクレオシドまたは非二環式２’−修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’−置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’−置換ヌクレオシドまたは非二環式２’−修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される非架橋２’−置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’−デオキシリボースの４’ＯをＳで置き換えて４’−チオＤＮＡを得ることができる（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，３７：１３５３−１３６２を参照のこと）。この修飾は、本明細書に詳述される他の修飾と組み合わせることができる。ある特定のそのような実施形態では、糖部分は、２’位がさらに修飾される。ある特定の実施形態では、糖部分は、２’−フルオロを含む。この糖部分を有するチミジンについては、Ｗａｔｔｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１（３）：９２１−９２５に記載されている（４’−Ｓ−フルオロ５−メチルアラウリジンまたはＦＡＭＵ）。
ある特定の修飾糖部分は、二環式糖部分が生じる第２の環を形成する架橋糖置換基を含む。ある特定のそのような実施形態では、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間の架橋を含む。ある特定のそのような実施形態では、フラノース環は、リボース環である。そのような４’−２’架橋糖置換基を含む糖部分の例としては、限定されないが、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’（「ＬＮＡ」）、４’−ＣＨ２−Ｓ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（「ＥＮＡ」）、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（Ｓ配置を有するとき、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−２’、４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’、４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）、及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ
．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照のこと）、４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照のこと）、４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照のこと）、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５、及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照のこと）、４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８−１３４を参照のこと）、４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照のこと）、４’Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’、４’−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’、及び４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（Ｒ、Ｒａ、及びＲｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１−Ｃ１２アルキルである）（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２を参照のこと）、４’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２−２’、４’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２−２’、４’−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）２−２’、及びその類似体（例えば、Ｏｂｉｋａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１０５２４３６Ａ１，Ｙｕｓｕｋｅ，ＷＯ２０１７０１８３６０Ａ１を参照のこと）、を含む二環式糖が挙げられる。
ある特定の実施形態では、そのような４’−２’架橋は、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、及び−Ｎ（Ｒａ）−から独立して選択される１〜４つの連結基を独立して含み、
式中：
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、置換Ｃ５−Ｃ２０アリール、ヘテロ環ラジカル、置換ヘテロ環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５−Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、
Ｊ１及びＪ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、置換Ｃ５−Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ヘテロ環ラジカル、置換ヘテロ環ラジカル、Ｃ１−Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
二環式糖部分は、当該技術分野において他にも知られており、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９−４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１−７７４０、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５−４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９−２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５−１００３９、Ｓ
ｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１７，１２９，８３６２−８３７９、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，５４５８−５４６３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２、及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１、Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７、Ｓｅｔｈ
ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０、Ｍｉｇａｗａ
ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５、ならびにＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許公開第ＵＳ２００８／００３９６１８号、及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，同第ＵＳ２０１５／０１９１７２７号を参照のこと。
ある特定の実施形態では、二環式糖部分、及びそのような二環式糖部分が組み込まれたヌクレオシドは、異性配置によってさらに規定される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載のもの）は、α−Ｌ配置またはβ−Ｄ配置を有し得る。
Figure 2021512629
α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシドまたはα−Ｌ−ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれており、こうしたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンス活性を示した（Ｆｒｉｅｄｅｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５−６３７２）。本明細書では、二環式ヌクレオシドの一般的な説明は、両方の異性配置を含む。本明細書に例示される実施形態において特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡ）の位置が特定されるとき、当該二環式ヌクレオシドは、別段の指定がない限り、β−Ｄ配置を有する。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つまたは複数の非架橋糖置換基、及び１つまたは複数の架橋糖置換基を含む（例えば、５’−置換され、かつ４’−２’架橋を有する糖）。
修飾フラノシル糖部分を含むヌクレオシド、及び修飾フラノシル糖部分は、ヌクレオシドの糖部分に対する置換（複数可）の位置（複数可）によって称され得る。フラノシル環
の位置に続く「修飾」という用語（「２’−修飾」など）は、糖部分が、指定の修飾を２’位に含み、追加の修飾及び／または置換基を含み得ることを示す。４’−２’架橋糖部分は、２’−修飾され、かつ４’−修飾されているか、または代替的に表現すると、「２’，４’−修飾」されている。フラノシル環の位置に続く「置換」という用語（「２’−置換」または「２’−４’−置換」など）は、オリゴヌクレオチドにおける非修飾糖部分に見られるもの以外に置換基を有するのは当該位置（複数可）のみであることを示す。したがって、下記の糖部分は、下記の式によって示される。
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、非二環式修飾フラノシル糖部分は、式Ｉ：
Figure 2021512629
によって示され、
式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。Ｒ基のうちで、Ｒ３−７の少なくとも１つは、Ｈではなく、及び／またはＲ１及びＲ２の少なくとも１つは、ＨまたはＯＨではない。２’−修飾フラノシル糖部分では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、ＨまたはＯＨではなく、Ｒ３−７はそれぞれ、ＨまたはＨ以外の置換基から独立して選択される。４’−修飾フラノシル糖部分では、Ｒ５は、Ｈではなく、Ｒ１−４，６，７はそれぞれ、Ｈ及びＨ以外の置換基から独立して選択され、フラノシル環のそれぞれの位置についても同様である。立体化学は、別段の記載がない限り、規定されない。
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、非二環式の修飾された置換フラノシル糖部分は、式Ｉによって示され、式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。Ｒ基のうちで、Ｒ３−７のいずれか１つ（１つを超えない）は、Ｈ以外の置換基であり、またはＲ１もしくはＲ２の１つは、ＨまたはＯＨ以外の置換基である。立体化学は、別段の記載がない限り、規定されない。非二環式の修飾された置換フラノシル糖部分の例としては、２’−置換リボシル糖部分、４’−置換リボシル糖部分、及び５’−置換リボシル糖部分、ならびに置換２’−デオキシフラノシル糖部分（４’−置換２’−デオキシリボシル糖部分及び５’−置換２’−デオキシリボシル糖部分など）が挙げられる。
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、２’−置換リボシル糖部分は、式ＩＩ：
Figure 2021512629
によって示され、式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。Ｒ１は、ＨまたはＯＨ以外の置換基である。立体化学は、示されるように規定される。
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、４’−置換リボシル糖部分は、式ＩＩＩ：
Figure 2021512629
によって示され、式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。Ｒ５は、Ｈ以外の置換基である。立体化学は、示されるように規定される。
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、５’−置換リボシル糖部分は、式ＩＶ：
Figure 2021512629
によって示され、式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。Ｒ６またはＲ７は、Ｈ以外の置換基である。立体化学は、示されるように規定される。
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、２’−デオキシフラノシル糖部分は、式Ｖ：
Figure 2021512629
によって示され、式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。Ｒ１−５はそれぞれ、Ｈ及びＨ以外の置換基から独立して選択される。Ｒ１−５のすべてがそれぞれＨである
ならば、糖部分は、非置換２’−デオキシフラノシル糖部分である。立体化学は、別段の記載がない限り、規定されない。
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、４’−置換２’−デオキシリボシル糖部分は、式ＶＩ：
Figure 2021512629
によって示され、式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。Ｒ３は、Ｈ以外の置換基である。立体化学は、示されるように規定される。
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、５’−置換２’−デオキシリボシル糖部分は、式ＶＩＩ：
Figure 2021512629
によって示され、式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。Ｒ４またはＲ５は、Ｈ以外の置換基である。立体化学は、示されるように規定される。
非置換２’−デオキシフラノシル糖部分は、修飾されないか（β−Ｄ−２’−デオキシリボシル）、または修飾され得る。修飾された非置換２’−デオキシフラノシル糖部分の例としては、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、α−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分、α−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分、及びβ−Ｄ−キシロシル糖部分が挙げられる。例えば、ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、β−Ｌ−２’−デオキシリボシル糖部分は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2021512629
によって示され、式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基である。立体化学は、示されるように規定される。α−Ｌ−リボシルヌクレオチド及びβ−Ｄ−キシロシルヌクレオチドの合成は、Ｇａｕｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｅｈｅｄｒｏｎ ２００６，６２：２２７８−２２９４によって記載されている。ＤＮＡヌクレオシド及びＲＮＡヌクレオシドの追加の異性体は、Ｖｅｓｔｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，“Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ＲＮａｓｅ Ｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８：２２９６−２３００によって記載されている。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。ある特定のそのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄原子、炭素原子、または窒素原子で置き換えられる。ある特定のそのような実施形態では、そのような修飾糖部分は、本明細書に記載の架橋置換基及び／または非架橋置換基も含み得る。例えば、ある特定の糖代替物は、４’−硫黄原子を含むと共に、２’位（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３、及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照のこと）及び／または５’位に置換を含む。
ある特定の実施形態では、糖代替物は、原子の含有数が５以外の環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖代替物は、６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、限定されないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アルトリトール核酸（「ＡＮＡ」）、マンニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１−８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ（「Ｆ−ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照のこと（Ｆ−ＨＮＡは、Ｆ−ＴＨＰまたは３’−フルオロテトラヒドロピランとも称され得る））、Ｆ−ＣｅＮＡ、ならびに３’−アラ−ＨＮＡ（以下の式を有する）が含まれ、以下の式中、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間結合であり、あるいはＬ１及びＬ２の一方は、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間結合であり、Ｌ１及びＬ２のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結された複合基、または５’末端基もしくは３’末端基である。
Figure 2021512629
追加の糖代替物は、式：
Figure 2021512629
を有するＴＨＰ化合物を含むものであり、
式中、上記修飾ＴＨＰヌクレオシドのそれぞれについて独立して、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４はそれぞれ、独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間結合であり、あるいはＴ３及びＴ４の一方は、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間結合であり、Ｔ３及びＴ４のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結された複合基、または５’末端基もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮ（Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）のうちから独立して選択される。
ある特定の実施形態では、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７はそれぞれ、Ｈである。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７の少なくとも１つは、Ｈ以外のものである。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７の少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態では、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、Ｒ１及びＲ２の１つは、Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシエトキシであり、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、糖代替物は、ヘテロ原子を有さない環を含む。例えば、ビシクロ［３．１．０］−ヘキサンを含むヌクレオシドについて記載されている（例えば、Ｍａｒｑｕｅｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９：３７３９−３７４９を参照のこと）。
ある特定の実施形態では、環糖代替物は、原子を６つ以上有する環であって、ヘテロ原子を複数含む環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド、及びオリゴヌクレオチドにおけるその使用について報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３−４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照のこと）。本明細書で使用される「モルホリノ」という用語は、下記の構造：
Figure 2021512629
を含む糖代替物を意味する。ある特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造にさまざまな置換基を付加するか、または上記のモルホリノ構造からさまざまな置換基を改変することによって、修飾され得る。そのような糖代替物は、「修飾モルホリノ」と本明細書で称される。ある特定の実施形態では、ヌクレオシド間結合を含めて、全ヌクレオチドがモルホリノ残基によって置き換えられ、当該モルホリノ残基は、以下に示される構造を有し、式中、Ｂｘは、ヘテロ環式塩基部分である。
Figure 2021512629
ある特定の実施形態では、糖代替物は、非環式部分を含む。そのような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、限定されないが、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３−５８６５を参照のこと）、グリコール核酸（「ＧＮＡ」、Ｓｃｈｌｅｇｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１７，１３９：８５３７−８５４６を参照のこと）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ
ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられる。
修飾ヌクレオシドにおいて使用できる二環式及び三環式の糖環系及び糖代替物環系は、当該技術分野において他にも多く知られている。ある特定のそのような環系は、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，７８：９０５１−９０６３に記載されており、当該環系には、ｂｃＤＮＡ及びｔｃＤＮＡが含まれる。ｂｃＤＮＡ及びｔｃＤＮＡに対する修飾（６’−フルオロなど）についても記載されている（Ｄｏｇｏｖｉｃ ａｎｄ Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，７９：１２７１−１２７９）。
ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ＤＮＡ模倣体である。「ＤＮＡ模倣体」は、ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシドを意味し、核酸塩基は、環内の第２の炭素原子に結合した環の炭素原子に直接連結され、第２の炭素原子は、少なくとも１つの水素原子への結合を含み、核酸塩基と少なくとも１つの水素原子とは、上記２つの炭素原子の間の結合に対して互いにトランスの配置を有する。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、以下の式：
Figure 2021512629
によって示される構造を含み、
式中、Ｂｘは、ヘテロ環式塩基部分を示す。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、以下の式：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
の１つによって示される構造を含み、
式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｂｘは、ヘテロ環式塩基部分を示す。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、糖代替物である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、シクロヘキセニル核酸またはヘキシトール核酸である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、Ｖｅｓｔｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，“Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ
ＲＮａｓｅ Ｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８：２２９６−２３００の図１に記載のものであり、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体ヌクレオシドは、
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
から選択される式を有し、
式中、Ｂｘは、ヘテロ環式塩基部分であり、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間結合であり、あるいはＬ１及びＬ２の一方は、修飾ヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間結合であり、Ｌ１及びＬ２のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結された複合基、または５’末端基もしくは３’末端基である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、α，β−拘束核酸（ＣＡＮ）、２’，４’−炭素環式−ＬＮＡ、または２’，４’−炭素環式−ＥＮＡである。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−２’−デオキシリボシル、３’−Ｃ−ヒドロキシメチル−２’−デオキシリボシル、３’−Ｃ−ヒドロキシメチル−アラビノシル、３’−Ｃ−２’−Ｏ−アラビノシル、３’−Ｃ−メチレン−延長型−キシロシル、３’−Ｃ−２’−Ｏ−ピペラジノ−アラビノシルのうちから選択される糖部分を有する。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、２’−メチルリボシル、２’−Ｓ−メチルリボシル、２’−アミノリボシル、２’−ＮＨ（ＣＨ２）−リボシル、２’−ＮＨ（ＣＨ２）２−リボシル、２’−ＣＨ２−Ｆ−リボシル、２’−ＣＨＦ２−リボシル、２’−ＣＦ３−リボシル、２’＝ＣＦ２リボシル、２’−エチルリボシル、２’−アルケニルリボシル、２’−アルキニルリボシル、２’−Ｏ−４’−Ｃ−メチレンリボシル、２’−シアノアラビノシル、２’−クロロアラビノシル、２’−フルオロアラビノシル、２’−ブロモアラビノシル、２’−アジドアラビノシル、２’−メトキシアラビノシル、及び２’−アラビノシルのうちから選択される糖部分を有する。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、４’−メチル−修飾デオキシフラノシル、４’−Ｆ−デオキシフラノシル、４’−ＯＭｅ−デオキシフラノシルから選択される糖部分を有する。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、５’−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、５’−エチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、５’−アリル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル、２’−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシルのうちから選択される糖部分を有する。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ模倣体は、Ｂ型ヌクレオチドとしてＰＣＴ／ＵＳ００／２６７９２９の３２〜３３ページに列挙されており、当該文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
２．修飾核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン、アルキル置換ピリミジンまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ−２置換プリン、Ｎ−６置換プリン、及びＯ−６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２−アミノプロピルアデニン、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−Ｎ−メチルグアニン、６−Ｎ−メチルアデニン、２−プロピルアデニン、２−チオウラシル、２−チオチミン、及び２−チオシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシル、５−プロピニルシトシン、６−アゾウラシル、６−アゾシトシン、６−アゾチミン、５−リボシルウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロプリン、８−アミノプリン、８−チオールプリン、８−チオアルキルプリン、８−ヒドロキシルプリン、８−アザプリン、及び他の８−置換プリン、５−ハロ、具体的には、５−ブロモ、５−トリフルオロメチル、５−ハロウラシル、及び５−ハロシトシン、７−メチルグアニン、７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、３−デアザグアニン、３−デアザアデニン、６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、２−Ｎ−イソブチリルグアニン、４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、４−Ｎ−ベンゾイルウラシル、５−メチル４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、５−メチル４−Ｎ−ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、多様な対形成が可能な塩基（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｂａｓｅ）、サイズ拡張型塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。追加の修飾核酸塩基には、三環式ピリミジンが含まれ、こうした三環式ピリミジンは、１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン、１，３−ジアザフェノチアジン−２−オン、及び９−（２−アミノエトキシ）−１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン（Ｇ−クランプ）などである。修飾核酸塩基には、プリン塩基またはピリミジン塩基が他のヘテロ環（例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン、及び２−ピリドン）で置き換えられたものも含まれ得る。追加の核酸塩基には、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示のもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８−８５９に開示のもの、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３に開示のもの、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３−２８８に開示のもの、及びＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３−１６６ ａｎｄ ４４２−４４３に開示のものが含まれる。ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、２つの核酸塩基を有する双頭型ヌクレオシドを含む。そのような化合物は、Ｓｏｒｉｎａｓｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０１４ ７９：８０２０−８０３０に詳述されている。
上記の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基のある特定のものの調製を教示する刊行物には、限定されないが、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ
ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ
ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が含まれる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１つまたは複数の修飾核酸塩基を含む、標的核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むか、または当該修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５−メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシンはそれぞれ、５−メチルシトシンである。
Ｂ．修飾ヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載の化合物は、望ましい特性（例えば、細胞内への取り込みの増進、標的核酸に対する親和性の増進、及びヌクレアーゼ存在下での安定性の向上など）を有するため、ホスホジエステルヌクレオシド間結合のみを有する化合物に勝って選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、１つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合を含む、標的核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むか、または当該修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物のヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して共に連結され得る。リン原子の存在の有無によって２つの主なクラスのヌクレオシド間結合が定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合、修飾ホスホトリエステル（ＴＨＰホスホトリエステル及びイソプロピルホスホトリエステルなど）、ホスホネート（メチルホスホネート、イソプロピルホスホネート、イソブチルホスホネート、及びホスホノアセテートなど）、ホスホロアミデート、ホスホロチオエート、ならびにホスホロジチオエート（「ＨＳ−Ｐ＝Ｓ」）が含まれる。代表的なリン非含有ヌクレオシド間結合には、限定されないが、メチレンメチルイミノ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−）、チオジエステル、チオノカルバメート（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）−Ｓ−）、シロキサン（−Ｏ−ＳｉＨ２−Ｏ−）、ホルムアセタール、チオアセトアミド（ＴＡＮＡ）、ａｌｔ−チオホルムアセタール、グリシンアミド、及びＮ，Ｎ’−ジメチルヒドラジン（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−）が含まれる。修飾ヌクレオシド間結合は、天然起源のリン酸結合と比較すると、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ抵抗性の改変（典型的には、向上）に使用することができる。リン含有ヌクレオシド間結合及びリン非含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者によく知られている。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合には、限定されないが、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれる。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、立体ランダムなヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製するか、または特定の立体化学的配置を有するホスホロチオエート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製することができる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合はすべて、立体ランダムである。そのような修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれのホスホロチオエート結合の立体化学的配置がランダムに選択される合成方法を使用して生成させることができる。本明細書に記載のホスホロチオエート結合はすべて、別段の指定がない限り、立体ランダムである。しかしながら、当業者はよく理解していることであるが、それぞれの個々のオリゴヌクレオチド分子の個々のホスホロチオエートはそれぞれ、規定の立体配置を有する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、独立して選択された特定の立体化学的配置を有する１つまたは複数の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが富化される。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも６５％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも７０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも８０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも９０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも９９％に存在する。修飾オリゴヌクレオチドのそのようなキラル富化集団は、当該技術分野において知られる合成方法を使用して生成させることができ、こうした方法は、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５に記載の方法である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの指定のホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドが富化される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドが富化される。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）ホスホロチオエート及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ下記の式のものを１つまたは複数含み、式中「Ｂ」は、核酸塩基を示す：
Figure 2021512629
別段の指定がない限り、本明細書に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、立体ランダムであるか、または特定の立体化学的配置を有し得る。
中性ヌクレオシド間結合には、限定されないが、ホスホトリエステル、ホスホネート、ＭＭＩ（３’−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−５’）、アミド−３（３’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−５’）、アミド−４（３’−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−５’）、ホルムアセタール（３’−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−５’）が含まれる。追加の中性ヌクレオシド間結合
には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル、及びスルホン酸アミド、を含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３
ａｎｄ ４，４０−６５を参照のこと）。追加の中性ヌクレオシド間結合には、Ｎ構成要素部分、Ｏ構成要素部分、Ｓ構成要素部分、及びＣＨ２構成要素部分の組み合わせを含む非イオン性結合が含まれる。
ある特定の実施形態では、核酸は、標準的な３’−５’結合ではなく、２’−５’結合を有し得る。そのような結合は、以下に示されるものである。
Figure 2021512629
ヌクレオシド及び／またはオリゴヌクレオチドとの関連では、非二環式の２’−連結修飾フラノシル糖部分は、式ＩＸ：
Figure 2021512629
によって示され、
式中、Ｂは、核酸塩基であり、Ｌ１は、ヌクレオシド間結合、末端基、複合基、またはヒドロキシル基であり、Ｌ２は、ヌクレオシド間結合である。立体化学は、別段の記載がない限り、規定されない。
ある特定の実施形態では、ヌクレオシドは、隣接する２’，３’−ホスホジエステル結合によって連結され得る。ある特定のそのような実施形態では、ヌクレオシドは、トレオフラノシルヌクレオシドである（ＴＮＡ；Ｂａｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，８２：５９１０−５９１６を参照のこと）。ＴＮＡ結合は、以下に示される。
Figure 2021512629
トレオース核酸
（ＴＮＡ）
追加の修飾結合には、α，β−Ｄ−ＣＮＡ型の結合及び関連する立体配座的に拘束された結合（以下に示されるもの）が含まれる。そのような分子の合成は、以前に報告されている（Ｄｕｐｏｕｙ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２０１４，４５：３６２３−３６２７、Ｂｏｒｓｔｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０：１０９５５−１０９６６、Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，９：１９７５−１９７９、Ｄｕｐｏｕｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．．，２００８，１２８５−１２９４、Ｍａｒｔｉｎｅｚ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１，６：ｅ２５５１０、Ｄｕｐｏｕｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５２５６−５２６４、Ｂｏｉｓｓｏｎｎｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，３５：１５２８−１５３３を参照のこと）。
Figure 2021512629
ＩＩ．ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはオリゴヌクレオチドからなる。オリゴヌクレオチドは、モチーフを有し得、こうしたモチーフは、例えば、糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合の非修飾及び／または修飾のパターンである。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む１つまたは複数の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つまたは複数の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合の修飾、非修飾、及び修飾差異によってパターンまたはモチーフが規定される。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンまたはモチーフはそれぞれ、互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る（本明細書で使用されるように、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係に核酸塩基に対する修飾を説明するものである）。
Ａ．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたは糖モチーフ
で配置された１つまたは複数の型の修飾糖部分及び／または非修飾糖部分を含む。ある特定の場合では、そのような糖モチーフは、限定されないが、本明細書で論じられる糖修飾のいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーを含むか、またはギャップマーからなる。ギャップマーの糖モチーフは、ギャップマーの領域（５’領域、中央領域、及び３’領域）を規定する。それぞれの領域内のヌクレオシドの位置は、それぞれの領域の５’末端から数え始められる。ギャップマーの領域はそれぞれ、それぞれの領域内のヌクレオシドが連結されるのと同様に、ヌクレオシド間結合によって連結される。５’領域のそれぞれのヌクレオシド、及び３’領域のそれぞれのヌクレオシドは、２’−修飾フラノシル糖部分を含む。中央領域の最初の位置（位置１）のヌクレオシド、及び中央領域の最後の位置のヌクレオシドは、それぞれ５’領域及び３’領域に隣接し、２’−デオキシフラノシル糖部分または糖代替物から独立して選択される糖部分をそれぞれが含む。中央領域の最初の位置及び最後の位置のヌクレオシドとは異なり、中央領域内のその他の位置のヌクレオシドは、２’−修飾フラノシル糖部分を含み得る。ある特定の実施形態では、５’領域及び３’領域における２’−修飾フラノシル糖部分は、４’−２’−二環式糖部分である。ある特定の実施形態では、５’領域及び３’領域における２’−修飾フラノシル糖部分は、ｃＥｔである。ある特定の実施形態では、２’−修飾フラノシル糖部分は、２’−ＭＯＥフラノシル糖部分である。ある特定の実施形態では、ギャップ内のヌクレオシドはそれぞれ、ＲＮａｓｅＨによる切断を支援する。ある特定の実施形態では、ギャップ内の複数のヌクレオシドは、ＲＮａｓｅＨによる切断を支援する。ある特定の実施形態では、５’領域及び３’領域に隣接する、中央領域の最初の位置及び最後の位置のヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドである。
本明細書では、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、［５’ウィングにおけるヌクレオシドの数］−［ギャップにおけるヌクレオシドの数］−［３’ウィングにおけるヌクレオシドの数］という表記を使用して提供され得る。したがって、３−１０−３ギャップマーは、それぞれのウィングにおける３つの連結ヌクレオシドと、ギャップにおける１０個の連結ヌクレオシドと、からなる。そのような命名法の後に特定の修飾が付随する場合、その修飾は、それぞれのウィングのそれぞれの糖部分の修飾であり、ギャップヌクレオシドは、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む。したがって、５−１０−５ＭＯＥギャップマーは、５’ウィングにおける２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を含む５つの連結ヌクレオシドと、ギャップにおける２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む１０個の連結ヌクレオシドと、３’ウィングにおける２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を含む５つの連結ヌクレオシドと、からなる。３−１０−３ｃＥｔギャップマーは、５’ウィングにおけるｃＥｔを含む３つの連結ヌクレオシドと、ギャップにおける２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含む１０個の連結ヌクレオシドと、３’ウィングにおけるｃＥｔを含む３つの連結ヌクレオシドと、からなる。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５−１０−５ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３−１０−３ＢＮＡギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３−１０−３ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３−１０−３ＬＮＡギャップマーである。
３−１０−３ｃＥｔギャップマーの糖モチーフは、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという表記によっても示され得、表記中、「ｋ」はそれぞれ、ｃＥｔを示し、「ｄ」はそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。この糖モチーフは、核酸塩基配列、ヌクレオシド間結合モチーフ、及びいずれの核酸塩基修飾とも無関係である。５−１０−５
ＭＯＥギャップマーは、ｅｅｅｅｅ−ｄ（１０）−ｅｅｅｅｅまたはｅ（５）−ｄ（１０）−ｅ（５）という表記によって示され得、表記中、「ｅ」はそれぞれ、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示し、「ｄ」はそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。
Ｂ．ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾核酸塩基及び／または非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、核酸塩基はそれぞれ、修飾される。ある特定の実施形態では、核酸塩基はいずれも、修飾されない。ある特定の実施形態では、プリンまたはピリミジンはそれぞれ、修飾される。ある特定の実施形態では、アデニンはそれぞれ、修飾される。ある特定の実施形態では、グアニンはそれぞれ、修飾される。ある特定の実施形態では、チミンはそれぞれ、修飾される。ある特定の実施形態では、ウラシルはそれぞれ、修飾される。ある特定の実施形態では、シトシンはそれぞれ、修飾される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基のいくつかまたはすべてが、５−メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端から３ヌクレオシド以内に存在する。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端から３ヌクレオシド以内に存在する。
ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドが、修飾オリゴヌクレオチドの中央領域に１つ存在する。ある特定のそのような実施形態では、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル部分である。ある特定のそのような実施形態では、修飾核酸塩基は、５−メチルシトシン、２−チオピリミジン、２−チオチミン、６−メチルアデニン、イノシン、シュードウラシル、または５−プロピンピリミジンから選択される。
Ｃ．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾ヌクレオシド間結合及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。ある特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合はそれぞれ、立体ランダムなホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから独立して選択される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの中央領域内のヌクレオシド間結合はすべて、修飾される。ある特定のそのような実施形態では、５’領域及び３’領域におけるヌクレオシド間結合のいくつかまたはすべてが、非修飾リン酸結合である。ある特定の実施形態では、末端のヌクレオシド間結合は、修飾される。ある特定の実施形態では、ヌクレオシド間結合モチーフは、５’領域及び３’領域の少なくとも１つに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み
、当該少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端のヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のそのような実施形態では、ホスホロチオエート結合はすべて、立体ランダムである。ある特定の実施形態では、５’領域及び３’領域におけるホスホロチオエート結合はすべて、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、中央領域は、少なくとも１つのＳｐ，Ｓｐ，Ｒｐモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドが富化される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、交互に並ぶヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合が一様に修飾された領域を含む。ある特定のそのような実施形態では、ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合はすべて、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホジエステルまたはホスフェート及びホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホジエステルまたはホスフェート及びホスホロチオエートから選択され、少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６つの連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合のブロックを少なくとも１つ含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８つの連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合のブロックを少なくとも１つ含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合のブロックを少なくとも１つ含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合のブロックを少なくとも１つ含む。ある特定のそのような実施形態では、少なくとも１つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態では、少なくとも１つのそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端から３ヌクレオシド以内に位置する。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、メチルホスホネート結合を１つまたは２つ含むこと除けば、含むすべてがホスホロチオエート結合である結合モチーフを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの中央領域にメチルホスホネート結合が１つ存在する。
ある特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を調整してヌクレアーゼ抵抗性を維持することが望ましい。ある特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数及び位置、ならびにホスホジエステルヌクレオシド間結合の数及び位置を調整してヌクレアーゼ抵抗性を維持することが望ましい。ある特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数を減らすことができ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増やすことができる。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ抵抗性を依然として維持しながら、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数を減らすことができ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増やすことができる。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ抵抗性を保持
しながらホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数を減らすことが望ましい。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ抵抗性を保持しながらホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増やすことが望ましい。
ＩＩＩ．ある特定の修飾オリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、または修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾、モチーフ、及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメーターはそれぞれ、互いに独立している。したがって、別段の指定がない限り、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合はそれぞれ、修飾されることも修飾されないこともあり得、糖部分の修飾パターンに従うことも従わないこともあり得る。同様に、そのような修飾オリゴヌクレオチドは、糖修飾のパターンとは無関係に１つまたは複数の修飾核酸塩基を含み得る。さらに、ある特定の場合では、修飾オリゴヌクレオチドは、全長または全範囲と、２つ以上の領域（例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域）の長さまたは長さ範囲と、によって説明され、そのような状況では、特定の範囲を逸脱する全長を有するオリゴヌクレオチドが結果的に生じる数をそれぞれの範囲には選択することが可能であり得る。そのような状況では、両方の要素が満たされなくてはならない。例えば、ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１５〜２０個の連結ヌクレオシドからなり、Ａ、Ｂ、及びＣという３つの領域またはセグメントからなる糖モチーフを有し、領域ＡまたはセグメントＡは、特定の糖部分を有する２〜６つの連結ヌクレオシドからなり、領域ＢまたはセグメントＢは、特定の糖部分を有する６〜１０個の連結ヌクレオシドからなり、領域ＣまたはセグメントＣは、特定の糖部分を有する２〜６つの連結ヌクレオシドからなる。そのような実施形態には、Ａ及びＣがそれぞれ、６つの連結ヌクレオシドからなり、Ｂが、１０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドは含まれない。この理由は、（ヌクレオシドのこうした数は、Ａ、Ｂ、及びＣに対する要件には収まるものとして許容されるものの）そのようなオリゴヌクレオチドの全長は２２であり、この２２という数は、修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限である２０を超えていることによるものである。別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチド配列では修飾核酸塩基である５−メチルシトシンが必然的に「Ｃ」であること以外は、修飾はすべて、核酸塩基配列とは無関係である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ配列におけるＴを含むＤＮＡヌクレオシドまたはＤＮＡ様ヌクレオシドが、２’−ＯＭｅ修飾糖部分を含むヌクレオシドを含めて、ＲＮＡ様ヌクレオシドで置き換えられるとき、核酸塩基Ｔは、核酸塩基Ｕで置き換えられる。こうした化合物はそれぞれ、同一のＲＮＡを標的とする。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ〜Ｙ個の連結ヌクレオシドからなり、Ｘは、範囲内の最小ヌクレオシド数を示し、Ｙは、範囲内の最大ヌクレオシド数を示す。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれ、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から独立して選択されるが、但し、Ｘ≦Ｙであることが条件である。例えば、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２〜１３個、１２〜１４個、１２〜１５個、１２〜１６個、１２〜１７個、１２〜１８個、１２〜１９個、１２〜２０個、１２〜２１個、１２〜２２個、１２〜２３個、１２〜２４個、１２〜２５個、１２〜２６個、１２〜２７個、１２〜２８個、１２〜２９個、１２〜３０個、１３〜１４個、１３〜１５個、１３〜１６個、１３〜１７個、１３〜１８個、１３〜１９個、１３〜２０個、１３〜２１個、１３〜２２個、１３〜２３個、１３〜２４個、１３〜２５個、１３〜２６個、１３〜２７個、１３〜２８個、１３〜２９個、１３〜３０個、１４〜１５個、１４〜１６個、１４〜１７個
、１４〜１８個、１４〜１９個、１４〜２０個、１４〜２１個、１４〜２２個、１４〜２３個、１４〜２４個、１４〜２５個、１４〜２６個、１４〜２７個、１４〜２８個、１４〜２９個、１４〜３０個、１５〜１６個、１５〜１７個、１５〜１８個、１５〜１９個、１５〜２０個、１５〜２１個、１５〜２２個、１５〜２３個、１５〜２４個、１５〜２５個、１５〜２６個、１５〜２７個、１５〜２８個、１５〜２９個、１５〜３０個、１６〜１７個、１６〜１８個、１６〜１９個、１６〜２０個、１６〜２１個、１６〜２２個、１６〜２３個、１６〜２４個、１６〜２５個、１６〜２６個、１６〜２７個、１６〜２８個、１６〜２９個、１６〜３０個、１７〜１８個、１７〜１９個、１７〜２０個、１７〜２１個、１７〜２２個、１７〜２３個、１７〜２４個、１７〜２５個、１７〜２６個、１７〜２７個、１７〜２８個、１７〜２９個、１７〜３０個、１８〜１９個、１８〜２０個、１８〜２１個、１８〜２２個、１８〜２３個、１８〜２４個、１８〜２５個、１８〜２６個、１８〜２７個、１８〜２８個、１８〜２９個、１８〜３０個、１９〜２０個、１９〜２１個、１９〜２２個、１９〜２３個、１９〜２４個、１９〜２５個、１９〜２６個、１９〜２９個、１９〜２８個、１９〜２９個、１９〜３０個、２０〜２１個、２０〜２２個、２０〜２３個、２０〜２４個、２０〜２５個、２０〜２６個、２０〜２７個、２０〜２８個、２０〜２９個、２０〜３０個、２１〜２２個、２１〜２３個、２１〜２４個、２１〜２５個、２１〜２６個、２１〜２７個、２１〜２８個、２１〜２９個、２１〜３０個、２２〜２３個、２２〜２４個、２２〜２５個、２２〜２６個、２２〜２７個、２２〜２８個、２２〜２９個、２２〜３０個、２３〜２４個、２３〜２５個、２３〜２６個、２３〜２７個、２３〜２８個、２３〜２９個、２３〜３０個、２４〜２５個、２４〜２６個、２４〜２７個、２４〜２８個、２４〜２９個、２４〜３０個、２５〜２６個、２５〜２７個、２５〜２８個、２５〜２９個、２５〜３０個、２６〜２７個、２６〜２８個、２６〜２９個、２６〜３０個、２７〜２８個、２７〜２９個、２７〜３０個、２８〜２９個、２８〜３０個、または２９〜３０個の連結ヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸（標的核酸など）に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第２のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸（標的核酸など）に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは核酸（標的核酸など）に対して少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＶ．ある特定の複合化合物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド（修飾を有するか、または修飾を有さないもの）と、任意選択の１つまたは複数の複合基及び／または末端基と、を含むか、あるいはこれらからなる。複合基は、１つまたは複数の複合部分と、複合部分をオリゴヌクレオチドに連結する複合リンカーと、からなる。複合基は、オリゴヌクレオチドのいずれかの末端もしくは両末端、及び／または任意の内部位置に対して付加され得る。ある特定の実施形態では、複合基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に付加される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかの末端または両末端に付加される複合基は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、複合基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に付加される。ある特定のそのような実施形態では、複合基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に付加される。ある特定の実施形態では、複合基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に付加される。ある特定の実施形態では、複合基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に付加される。ある特定の実施形態では、複合基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に付加される。
末端基の例としては、限定されないが、複合基、キャッピング基、リン酸部分、保護基
、修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾されるか、または修飾されない２つ以上のヌクレオシドが挙げられる。
Ａ．ある特定の複合基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の複合基に共有結合で付加される。ある特定の実施形態では、複合基は、付加対象のオリゴヌクレオチドの１つまたは複数の特性を改変し、こうした特性には、限定されないが、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織内分布、細胞内分布、細胞内への取り込み、電荷、及びクリアランスが含まれる。ある特定の実施形態では、複合基は、付加対象のオリゴヌクレオチドに対して新たな特性を付与し、こうした複合基は、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基である。
ある特定の複合基及び複合部分は、これまでに報告されており、こうした複合基及び複合部分は、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３−６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３−１０６０）、チオエーテル（例えば、ヘキシル−Ｓ−トリチルチオール）（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６−３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５−２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３−５３８）、脂肪族鎖（例えば、ド−デカン−ジオールまたはウンデシル残基）（Ｓａｉｓｏｎ−Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１−１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７−３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９−５４）、リン脂質（例えば、ジ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロールまたはトリエチル−アンモニウム１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロ−３−Ｈ−ホスホネート）（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１−３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７−３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９−９７３）、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９−２３７）、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，ｉ，９２３−９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１４．７２、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４−７４０）、あるいはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
１．複合部分
複合部分には、限定されないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖質（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
ある特定の実施形態では、複合部分は、活性薬剤物質を含み、こうした活性薬剤物質は、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェン−ブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）−（＋）−プラノプロフェン、カプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５−トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾサイアジアザイド、クロロチアジド、ジアゼピン、インド−メチシン、バルビツール酸、セファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病剤、抗菌剤、または抗生物質である。
２．複合リンカー
複合部分は、複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに付加される。ある特定のオリゴマー化合物では、複合リンカーは、単一化学結合である（すなわち、複合部分は、単結合を通じて複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに付加される）。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、鎖構造（ヒドロカルビル鎖など）、または反復単位（エチレングリコール単位、ヌクレオシド単位、もしくはアミノ酸単位など）のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、複合リンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つまたは複数の基を含む。ある特定のそのような実施形態では、複合リンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、アルキル基及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、少なくとも１つの中性連結基を含む。
ある特定の実施形態では、複合リンカーは、上記の複合リンカーを含めて、二官能性連結部分であり、こうした二官能性連結部分は、例えば、オリゴマー化合物（本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドなど）への複合基の付加に有用であることが当該技術分野において知られるものである。一般に、二官能性連結部分は、少なくとも２つの官能基を含む。官能基の一方は、オリゴマー化合物上の特定部位に結合するように選択され、もう一方は、複合基に結合するように選択される。二官能性連結部分において使用される官能基の例としては、限定されないが、求核基と反応させるための求電子基、及び求電子基と反応させるための求核基が挙げられる。ある特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つまたは複数の基を含む。
複合リンカーの例としては、限定されないが、ピロリジン、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられる。他の複合リンカーには、限定されないが、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１０アルキニルが含まれ、好ましい置換基としては、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、複合リンカーは、１〜１０個のリンカー−ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、そのようなリンカー−ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、そのようなリンカー−ヌクレオシドは、修飾糖部分を
含む。ある特定の実施形態では、リンカー−ヌクレオシドは、修飾されない。ある特定の実施形態では、リンカー−ヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意選択で保護されるヘテロ環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、５−メチルシトシン、４−Ｎ−ベンゾイル−５−メチルシトシン、アデニン、６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２−Ｎ−イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカー−ヌクレオシドは、標的組織に到達後にオリゴマー化合物から切断されることが典型的には望ましい。したがって、リンカー−ヌクレオシドは、典型的には、互いに連結され、切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書では、リンカー−ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部とは見なされない。したがって、特定の数または範囲の連結ヌクレオシドからなり、及び／または参照核酸に対する特定の相補性パーセントを有するオリゴヌクレオチドをオリゴマー化合物が含み、リンカー−ヌクレオシドを含む複合リンカーを含む複合基もオリゴマー化合物が含む実施形態では、そうしたリンカー−ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さを数える上では加味されず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントの決定において使用されない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８〜３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドと、（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと近接する１〜１０個のリンカー−ヌクレオシドを含む複合基と、を含み得る。そのような化合物における近接する連結ヌクレオシドの総数は、３０超である。あるいは、オリゴマー化合物は、８〜３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、複合基を含み得ない。そのような化合物における近接する連結ヌクレオシドの総数は、３０を超えない。別段の指定がない限り、複合リンカーが含むリンカー−ヌクレオシドの数は、１０を超えない。ある特定の実施形態では、複合リンカーが含むリンカー−ヌクレオシドの数は、５を超えない。ある特定の実施形態では、複合リンカーが含むリンカー−ヌクレオシドの数は、３を超えない。ある特定の実施形態では、複合リンカーが含むリンカー−ヌクレオシドの数は、２を超えない。ある特定の実施形態では、複合リンカーが含むリンカー−ヌクレオシドの数は、１を超えない。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドから複合基が切断されることが望ましい。例えば、ある特定の状況では、特定の複合部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型によって取り込まれることがより好ましいが、化合物が取り込まれた時点で複合基が切断されて非複合オリゴヌクレオチドが遊離することが望ましい。したがって、ある特定の複合体は、１つまたは複数の切断可能部分を、典型的には複合リンカー内に含み得る。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、切断可能な結合を少なくとも１つ含む原子団である。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、切断可能な結合を１つ、２つ、３つ、４つ、または４つを超えて有する原子団を含む。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、細胞内または細胞内コンパートメント（リソソームなど）で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、内在性酵素（ヌクレアーゼなど）によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルのエステルの一方もしくは両方、リン酸エステル、カルバメート、またはジスルフィドのうちから選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルのエステルの一方または両方である。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、オリゴヌクレオチドと複合部分または複合基との間のホスフェート結合またはホスホジエステル結合である。
ある特定の実施形態では、切断可能部分は、１つもしくは複数のリンカー−ヌクレオシドを含むか、または１つもしくは複数のリンカー−ヌクレオシドからなる。ある特定のそのような実施形態では、１つまたは複数のリンカー−ヌクレオシドは、切断可能な結合を介して、互いに連結され、及び／またはオリゴマー化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、非修飾ホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能部分は、２’−デオキシフラノシルを含むヌクレオシドであり、当該ヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドまたは５’末端ヌクレオシドに付加されると共に、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合によって複合リンカーまたは複合部分の残部に共有結合で付加される。ある特定のそのような実施形態では、切断可能部分は、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドである。ある特定のそのような実施形態では、切断可能部分は、２’−デオキシアデノシンである。
３．ある特定の細胞標的化複合部分
ある特定の実施形態では、複合基は、細胞標的化複合部分を含む。ある特定の実施形態では、複合基は、一般式：
Figure 2021512629
を有し、
式中、ｎは、１〜約３であり、ｎが１であるとき、ｍは０であり、ｎが２以上であるときｍは１であり、ｊは、１または０であり、ｋは、１または０である。
ある特定の実施形態では、ｎは、１であり、ｊは、１であり、ｋは、０である。ある特定の実施形態では、ｎは、１であり、ｊは、０であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、１であり、ｊは、１であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、２であり、ｊは、１であり、ｋは、０である。ある特定の実施形態では、ｎは、２であり、ｊは、０であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、２であり、ｊは、１であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、３であり、ｊは、１であり、ｋは、０である。ある特定の実施形態では、ｎは、３であり、ｊは、０であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、３であり、ｊは、１であり、ｋは、１である。
ある特定の実施形態では、複合基は、少なくとも１つのテザー連結型リガンドを有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合で付加された２つのテザー連結型リガンドを含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合で付加された３つのテザー連結型リガンドを含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、ジスルフィド基、ポリエチレングリコール基、エーテル基、チオエーテル基、及びヒドロキシルアミノ基から選択される１つまたは複数の基を含む分岐基を含む。ある特定の実施形態では、分岐基は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、ジスルフィド基、ポリエチレングリコール基、エーテル基、チオエーテル基、及びヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐鎖脂肪族基を含む。ある特定のそのような実施形態では、分岐鎖脂肪族基は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定のそのような実施形態では、分岐鎖脂肪族基は、アルキル基、アミノ基、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定のそのような実施形態では、分岐鎖脂肪族基は、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、分岐基は、単環式環系または多環式環系を含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分のテザーはそれぞれ、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミノ、オキソ、アミド、ホスホジエステル、及びポリエチレングリコールから選択される１つまたは複数の基を任意の組み合わせで含む。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミノ、オキソ、アミド、及びポリエチレングリコールから選択される１つまたは複数の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、アルキル、ホスホジエステル、エーテル、アミノ、オキソ、及びアミドから選択される１つまたは複数の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、アルキル、エーテル、アミノ、オキソ、及びアミドから選択される１つまたは複数の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、アルキル、アミノ、及びオキソから選択される１つまたは複数の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、アルキル及びオキソから選択される１つまたは複数の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、アルキル及びホスホジエステルから選択される１つまたは複数の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、少なくとも１つのリン連結基または中性連結基を含む。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、原子数が約６〜約２０の長さの鎖を含む。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、原子数が約１０〜約１８の長さの鎖を含む。ある特定の実施形態では、テザーはそれぞれ、原子数が約１０の長さの鎖を含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分のリガンドはそれぞれ、標的細胞上の少なくとも１つの型の受容体に対する親和性を有する。ある特定の実施形態では、リガンドはそれぞれ、哺乳類の肺細胞の表面上の少なくとも１つの型の受容体に対する親和性を有する。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分のリガンドはそれぞれ、糖質、糖質誘導体、修飾糖質、多糖、修飾多糖、または多糖誘導体である。ある特定のそのような実施形態では、複合基は、糖質クラスターを含む（例えば、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１４，１８−２９、またはＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８−５８０８を参照のこと（これらの文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる））。ある特定のそのような実施形態では、リガンドはそれぞれ、アミノ糖またはチオ糖である。例えば、当業者に知られる任意の数の化合物からアミノ糖を選択することができ、こうした化合物は、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、β−ムラミン酸、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース及びＮ−スルホ−Ｄ−グルコサミン、ならびにＮ−グリコリル−α−ノイラミン酸などである。例えば、チオ糖は、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、及びエチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシドから選択され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、下記の参考文献のいずれかに見られる複合基を含む：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９−５１４、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，９３９−９４５、Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，１９８３，２２，５３９−５４８、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８４，２３，４２５５−４２６１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊ，１９８７，４，３１７−３２８、Ｔｏｙｏｋｕｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２６７３−２６７６、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１５３８−１５４６、Ｖａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９−７７０、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９７，３８，３４８７−３４９０、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，７６２−７６５、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ，２００１，１１，８２１−８２９、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６，３７５７７−３７５８４、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００３，３６２，３８−４３、Ｗｅｓｔｅｒｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ，２００４，２１，２２７−２４１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００６，１６（１９），５１３２−５１３５、Ｍａｉｅｒｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１５，７６６１−７６７６、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００８，１６，５２１６−５２３１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ，２０１１，１９，２４９４−２５００、Ｋｏｒｎｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，４２５，４３−４６、Ｐｕｊｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ，２０１２，５１，７４４５−７４４８、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１８４６−１８５２、Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９９，４２，６０９−６１８、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００４，４７，５７９８−５８０８、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００６，２６，１６９−１７５、ｖａｎ Ｒｏｓｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００４，１１，４５７−４６４、Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００４，１２６，１４０１３−１４０２２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２０１２，７７，７５６４−７５７１、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０００，１４，１７８４−１７９２、Ｒａｊｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，９３５−９４０、Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０００，３１３，２９７−３２１、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２００３，１４，１８−２９、Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，２０１０，１２，５４１０−５４１３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ，２００２，１２，１０３−１２８、Ｍｅｒｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９４，５，６１２−６２０、Ｔｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１３，２１，５２７５−５２８１、国際出願ＷＯ１９９８／０１３３８１、同ＷＯ２０１１／０３８３５６、同ＷＯ１９９７／０４６０９８、同ＷＯ２００８／０９８７８８、同ＷＯ２００４／１０１６１９、同ＷＯ２０１２／０３７２５４、同ＷＯ２０１１／１２００５３、同ＷＯ２０１１／１００１３１、同ＷＯ２０１１／１６３１２１、同ＷＯ２０１２／１７７９４７、同ＷＯ２０１３／０３３２３０、同ＷＯ２０１３／０７５０３５、同ＷＯ２０１２／０８３１８５、同ＷＯ２０１２／０８３０４６、同ＷＯ２００９／０８２６０７、同ＷＯ２００９／１３４４８７、同ＷＯ２０１０／１４４７４０、同ＷＯ２０１０／１４８０１３、同ＷＯ１９９７／０２０５６３、同ＷＯ２０１０／０８８５３７、同ＷＯ２００２／０４３７７１、同ＷＯ２０１０／１２９７０９、同ＷＯ２０１２
／０６８１８７、同ＷＯ２００９／１２６９３３、同ＷＯ２００４／０２４７５７、同ＷＯ２０１０／０５４４０６、同ＷＯ２０１２／０８９３５２、同ＷＯ２０１２／０８９６０２、同ＷＯ２０１３／１６６１２１、同ＷＯ２０１３／１６５８１６、米国特許４，７５１，２１９、同８，５５２，１６３、同６，９０８，９０３、同７，２６２，１７７、同５，９９４，５１７、同６，３００，３１９、同８，１０６，０２２、同７，４９１，８０５、同７，４９１，８０５、同７，５８２，７４４、同８，１３７，６９５、同６，３８３，８１２、同６，５２５，０３１、同６，６６０，７２０、同７，７２３，５０９、同８，５４１，５４８、同８，３４４，１２５、同８，３１３，７７２、同８，３４９，３０８、同８，４５０，４６７、同８，５０１，９３０、同８，１５８，６０１、同７，２６２，１７７、同６，９０６，１８２、同６，６２０，９１６、同８，４３５，４９１、同８，４０４，８６２、同７，８５１，６１５、公開された米国特許出願公開ＵＳ２０１１／００９７２６４、同ＵＳ２０１１／００９７２６５、同ＵＳ２０１３／０００４４２７、同ＵＳ２００５／０１６４２３５、同ＵＳ２００６／０１４８７４０、同ＵＳ２００８／０２８１０４４、同ＵＳ２０１０／０２４０７３０、同ＵＳ２００３／０１１９７２４、同ＵＳ２００６／０１８３８８６、同ＵＳ２００８／０２０６８６９、同ＵＳ２０１１／０２６９８１４、同ＵＳ２００９／０２８６９７３、同ＵＳ２０１１／０２０７７９９、同ＵＳ２０１２／０１３６０４２、同ＵＳ２０１２／０１６５３９３、同ＵＳ２００８／０２８１０４１、同ＵＳ２００９／０２０３１３５、同ＵＳ２０１２／００３５１１５、同ＵＳ２０１２／００９５０７５、同ＵＳ２０１２／０１０１１４８、同ＵＳ２０１２／０１２８７６０、同ＵＳ２０１２／０１５７５０９、同ＵＳ２０１２／０２３０９３８、同ＵＳ２０１３／０１０９８１７、同ＵＳ２０１３／０１２１９５４、同ＵＳ２０１３／０１７８５１２、同ＵＳ２０１３／０２３６９６８、同ＵＳ２０１１／０１２３５２０、同ＵＳ２００３／００７７８２９、同ＵＳ２００８／０１０８８０１、及び同ＵＳ２００９／０２０３１３２。
医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法
本明細書に記載のオリゴマー化合物は、医薬組成物を調製するための医薬的に許容可能な活性物質または不活性物質と混合され得る。医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法は、いくつかの基準に依存するものであり、こうした基準には、限定されないが、投与経路、疾患の程度、または投与用量が含まれる。
ある特定の実施形態からは、１つまたは複数のオリゴマー化合物またはその塩を含む医薬組成物が得られる。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、または修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、適切な医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つまたは複数のオリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つまたは複数のオリゴマー化合物からなる。ある特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数のオリゴマー化合物、及び滅菌水を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つのオリゴマー化合物、及び滅菌水からなる。ある特定の実施形態では、滅菌水は、医薬グレードの水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つもしくは複数のオリゴマー化合物、及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むか、またはこれらからなる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数のオリゴマー化合物、及び滅菌ＰＢＳからなる。ある特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは、医薬グレードのＰＢＳである。医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法は、いくつかの基準に依存するものであり、こうした基準には、限定されないが、投与経路、疾患の程度、または投与用量が含まれる。
標的核酸に相補的な本明細書に記載のオリゴマー化合物は、適切な医薬的に許容可能な
希釈剤もしくは担体及び／または医薬組成物が注射に適するようになる追加成分、とオリゴマー化合物を組み合わせることによって医薬組成物において利用できる。ある特定の実施形態では、医薬的に許容可能な希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩水である。したがって、１つの実施形態では、標的核酸に相補的なオリゴマー化合物及び医薬的に許容可能な希釈剤を含む医薬組成物が、本明細書に記載の方法において利用される。ある特定の実施形態では、医薬的に許容可能な希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩水である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドを含むか、または本明細書で提供される修飾オリゴヌクレオチドからなる。
本明細書で提供されるオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、任意の医薬的に許容可能な塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、または動物（ヒトを含む）に投与されると生物学的に活性な代謝物もしくはその残存物を（直接的もしくは間接的に）生じさせる能力を有する任意の他のオリゴヌクレオチド、を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、または修飾オリゴヌクレオチドからなる。したがって、例えば、本開示は、化合物の医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの医薬的に許容可能な塩、及び他の生物学的同等物も対象とする。適切な医薬的に許容可能な塩には、限定されないが、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。
ある特定の機序
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、または修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定のそのような実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、標的核酸にハイブリダイゼーションする能力を有することで、少なくとも１つのアンチセンス活性を生じさせる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の標的核酸に選択的に影響を与える。そのような化合物は、１つまたは複数の標的核酸にハイブリダイゼーションすることで、１つまたは複数の所望のアンチセンス活性を生じさせる核酸塩基配列であって、１つもしくは複数の非標的核酸にハイブリダイゼーションしないか、または望ましくないアンチセンス活性を顕著に生じさせる様式では１つもしくは複数の非標的核酸にハイブリダイゼーションしない核酸塩基配列を含む。
ある特定のアンチセンス活性では、本明細書に記載の化合物が標的核酸にハイブリダイゼーションすると、標的核酸を切断するタンパク質がリクルートされる。例えば、本明細書に記載のある特定の化合物は、ＲＮａｓｅＨ介在性の標的核酸の切断を生じさせる。ＲＮａｓｅＨは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。そのようなＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖におけるＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＮａｓｅＨ活性を誘発する上で十分に「ＤＮＡ様」である。ＲＮａｓｅＨ活性を誘発する上で十分に「ＤＮＡ様」であるヌクレオシドは、本明細書ではＤＮＡ模倣体と称される。さらに、ある特定の実施形態では、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖における１つまたは複数の非ＤＮＡ様ヌクレオシドは許容される。
ある特定のアンチセンス活性では、本明細書に記載の化合物または当該化合物の一部は、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に組み込まれ、最終的に標的核酸の切断を生じさせる。例えば、本明細書に記載のある特定の化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断を生じさせる。ＲＩＳＣに組み込まれる化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であり得る。
アンチセンス活性は、直接的にまたは間接的に観測され得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観測または検出では、標的核酸またはそのような標的核酸によって
コードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／または細胞もしくは動物の表現型変化、が観測または検出される。
ある特定の毒性
化合物が使用可能な治療剤となるためには、治療的に適切な用量において当該化合物が安全でなくてはならない。いくつかの機序の１つまたは複数に起因してオリゴヌクレオチドの毒性が生じ得ることが明らかになっている。例えば、オリゴヌクレオチドによっては、意図されないＲＮＡ（または「オフターゲットＲＮＡ」）にハイブリダイゼーションにすることで、当該オフターゲットＲＮＡ及び当該オフターゲットＲＮＡによってコードされるタンパク質を減少させる。そのような意図されないタンパク質減少は、結果として毒性を招き得る。本明細書に開示のデータは、ある特定のタンパク質にオリゴヌクレオチドが結合した後、オリゴヌクレオチド／タンパク質複合体が細胞内に局在化することで毒性が生じ得ることを実証するものである。他の毒性機序が寄与する可能性もある。当然ながら、オリゴヌクレオチドが治療における使用に適した薬物となるためには、毒性の形態または機序はすべて、許容可能なように低くなくてはならない。
毒性は複数の機序から生じ得るため、特定の化合物について観測される毒性は、典型的には、最も毒性が強い機序によるものであるか、またはその特定の化合物の最低用量での毒性（「用量制限毒性」）を生じさせる機序によるものであるということになる。用量制限毒性を低減する改変を化合物に加えることで、毒性プロファイルが観測可能に改善した化合物が得られる。用量制限毒性ではない毒性の形態を低減する改変は、毒性を観測可能に改善しない可能性があり、この理由は、こうした改善が用量制限毒性によって隠れてしまう可能性があることによるものである。しかしながら、そのような場合でも、非用量制限毒性の改善は意味を有し得る。例えば、化合物に追加の改変を加えるか、または用量もしくは用量頻度を変更するか、または用量制限毒性を軽減する別の治療を使用することによって用量制限毒性が制御される可能性があり、そうなった時点で、それまでは隠れていた毒性が制限的になることになる。あるいは、ある特定の状況では、（例えば、用量制限毒性による影響を受けない特定の組織への薬物送達が意図されるか、または化合物が重篤もしくは生命を脅かす徴候を治療するためのものであり、ある特定度合いの用量制限毒性が許容可能であり得るのであれば）用量制限毒性の重要性は低くあり得る。そのような場合、非用量制限毒性を改善することは顕著な利点を有し得る。さらに、毒性のさまざまな形態及び機序は、特に時間が経つにつれて、累積的な作用を有し得る。したがって、特定の毒性機序に対する改善の有利な効果は、別の機序が用量制限毒性である早期時点では隠れている可能性があるが、そのような隠れた毒性は、時間が経つにつれて、安全性プロファイル全体に寄与するか、または優勢にすらなり得る。
ある特定の実施形態では、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を有するヌクレオシドのみを含むギャップを有し、核酸塩基配列が同じである標準的なギャップマー化合物と比較して改善した毒性プロファイルを、本発明のオリゴマー化合物は有する。標準的なギャップマーによっては、治療剤として適切であることに留意されたい。毒性は、部分的には核酸塩基配列によって誘導される（化学修飾パターンは同一であるが、配列が異なるオリゴヌクレオチドは、大きく異なる安全性プロファイルを有し得る）。特定の標的ＲＮＡを調節しようとする試みがなされるとき、治療用量において許容可能な安全性プロファイルを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドが見出される可能性はある。しかしながら、そうでない場合、最も活性／強力なオリゴヌクレオチドは、許容不可能な毒性を有する。そのような場合、そのような化合物をその毒性が低減されるように修飾することが望ましく、その際、活性／効力が減少しないか、またはその減少がわずかなものにとどまることが理想的である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の修飾モチーフは、活性／効力をほとんどまたは全く減少させることなく、毒性を低減する。
いずれの特定の機序にも限定されないが、本明細書に記載のある特定の修飾モチーフは、オリゴマー化合物とある特定のタンパク質との間の相互作用を低減し得ると考えられる。ある特定の実施形態では、そのような相互作用は、用量制限毒性を生じさせるものであり、したがって、こうした相互作用を妨害することで、毒性プロファイルが観測可能に改善される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のモチーフは、オフターゲット切断を改変し得る。ある特定の実施形態では、開示のモチーフは、未定義の機序を介する毒性を改善する。ある特定の実施形態では、モチーフは、複数の機序を介する毒性を改善し得、こうした機序には、限定されないが、本明細書に記載のものが含まれる。
他のギャップマーと比較して毒性が著しく高いある特定のギャップマーオリゴヌクレオチドが比較用として本明細書に開示される。こうした毒性ギャップマーオリゴヌクレオチドは、ｐ５４ｎｒｂを含む、パラスペックルタンパク質を核小体へと急速に非局在化させるものであり、この原因は、こうした毒性オリゴヌクレオチドがｐ５４ｎｒｂタンパク質及び／または他のパラスペックルタンパク質に結合することによるものであると考えられ得る。ある特定のそのような毒性オリゴヌクレオチドは、その非毒性（または低毒性）対応物と比較して、全体的なタンパク質結合性も高く（図１〜５）、ｐ５４ｎｒｂを含む、重要なパラスペックルタンパク質及びＲＮａｓｅＨ１に対する結合親和性も高い（すなわち、Ｋｄ値が低い）。ある特定のそのような毒性オリゴヌクレオチドは、パラスペックルタンパク質であるＰＳＦ、ＰＳＰＣ１、及びＦＵＳも核小体に局在化させるが、この局在化は、非毒性（または低毒性）オリゴヌクレオチドによって生じることはなく、こうしたことは、いつかのマウス細胞型及びヒト細胞型にわたって観測される。ある特定の場合では、核小体へのパラスペックルタンパク質の非局在化は、ＲＮａｓｅＨ１によって媒介される。重要なことは、場合によっては、化学修飾パターン（ギャップマーモチーフ）が同じ非毒性（または低毒性）修飾オリゴヌクレオチドは、配列が異なっても、核小体へのｐ５４ｎｒｂの非局在化を生じさせないということである。この初期事象は、インビトロ（いくつかの哺乳類細胞型にわたって）でもインビボ（マウスにおいて）でも、核小体ストレス、ｐ５３の活性化、及びアポトーシス細胞死を引き起こす。こうした結果は、ＬＮＡ、ｃＥｔ、及び２’−ＭＯＥを含めて、修飾オリゴヌクレオチドの一般的に使用される異なる化学修飾をいくつか含む毒性配列含有ギャップマーに一貫して生じるものであった。
ある特定の実施形態では、本発明は、観測される毒性を軽減することが可能な化学修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを対象とする。ある特定の実施形態では、そのような毒性は、タンパク質と結合すること、及び結果的にタンパク質（上記のパラスペックルタンパク質など）が核小体に誤って局在化すること、と関連する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの中央領域（または「ギャップ」）の位置２、位置３、または位置４に安全性増強ヌクレオシドを組み込むことで、全体的なタンパク質結合性と関連毒性との両方を低減することができる。ある特定の実施形態では、安全性増強ヌクレオシドは、２’−ＯＭｅβ−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであり、当該ヌクレオシドは、中央領域の位置２に存在する。毒性を有する３−１０−３ｃＥｔギャップマー、３−１０−４ｃＥｔギャップマー、４−１０−３ｃＥｔギャップマー、３−１０−３ＬＮＡギャップマー、５−１０−５ＭＯＥギャップマー、またはいくつかのｃＥｔ／ＭＯＥ混在型ウィングギャップマーにおける中央領域の位置２に対して、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを組み込むと、多様な配列にわたって、インビトロでは細胞毒性及びアポトーシスが減少し、インビボでは肝毒性が減少した一方で、アンチセンス活性に対する影響は、生じるとすれば、わずかなものにすぎなかった。ある特定の実施形態では、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを中央領域の位置２に組み込むと遅発性神経毒性も減少し、このことは、遅発性神経毒性及び肝毒性の機序が共通することを示唆している。ある特定の実施形態では、安全性増強ヌクレオシドは、５’−アルキル修飾β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分または５’−アリル修飾β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであり、当該ヌクレオシ
ドは、中央領域の位置３または位置４に存在する。ある特定の場合では、３−１０−３ｃＥｔギャップマーの中央領域の位置３または位置４に対して、５’−アルキルβ−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを組み込むと、さまざまな配列にわたって、インビトロでは細胞毒性及びアポトーシスが減少し、インビボでは肝毒性が減少する一方で、アンチセンス活性に対する影響は、生じるとすれば、穏やかなものである。ある特定の実施形態では、中央領域の位置２〜３または位置３〜４のヌクレオシド間に安全性増強ヌクレオシド間結合を組み込むと、毒性を低減することができる。ある特定の実施形態では、中央領域の位置２〜４のヌクレオシドを連結する安全性増強結合の１つまたは複数は、中性結合である。ある特定の実施形態では、中央領域の位置２〜４のヌクレオシドを連結する安全性増強結合の１つまたは複数は、２’−５’ヌクレオシド間結合である。本発明は、ヌクレオシドに対する修飾及びヌクレオシド間結合に対する修飾を含めて、中央領域の位置２、位置３、または位置４に導入される任意の化学修飾に及ぶものである。ある特定の実施形態では、そのような修飾は、カスパーゼ３／７アッセイによって測定すると、インビトロの毒性を低減し（中央領域の位置２、位置３、もしくは位置４に安全性増強ヌクレオシドを含まない修飾オリゴヌクレオチドとの比較、もしくは中央領域の位置２〜３もしくは位置３〜４の間に安全性増強ヌクレオシド間結合を含まない修飾オリゴヌクレオチドとの比較）、及び／またはＡＬＴもしくはＡＳＴによって測定すると、インビボの肝毒性を低減し、及び／またはＦＯＢスコアによって測定するか、もしくはグリア炎症のマーカー（Ａｉｆ１及びＧＦＡＰ）の蓄積によって測定すると、インビボの神経毒性を低減する。
ある特定の実施形態では、中央領域の位置２、位置３、または位置４に化学修飾を導入すると、毒性を顕著に低減することができ、これに伴う効力の減少は、生じるとすれば、わずかなものにすぎない。このことは、所与の標的配列の治療指数の改善につながる。ある特定の場合、治療指数のそのような改善は、これまでは毒性が生じていた（しかし、得られる効力は強い）配列を標的とする化合物に基づくさらなる薬物開発を可能にする上で十分に大きなものである。
標的核酸、標的領域、及びヌクレオチド配列
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、または当該オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内在性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン領域、エクソン領域、及び非翻訳領域を含めて、ｍＲＮＡ及びｐｒｅ−ｍＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、ｐｒｅ−ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、ｐｒｅ−ｍＲＮＡ及び対応ｍＲＮＡは共に、単一化合物の標的核酸である。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、その全体が標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡのイントロン内に含まれる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン／エクソン接合部にまたがる。ある特定の実施形態では、標的領域の少なくとも５０％が、イントロン内に含まれる。
中央領域に修飾を有するある特定の化合物
ある特定の実施形態では、本明細書のオリゴマー化合物は、ギャップマーの中央領域に１つまたは複数の改変ヌクレオチドを含むギャップマーを含む。そのようなオリゴマー化合物はそれぞれ、１つまたは複数の改変ヌクレオチドをギャップマーの中央領域に含まないこと以外は第１のオリゴマー化合物と同一である対応親オリゴマー化合物を有する。そのような親オリゴマー化合物の例、及び改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一のその対応オリゴマー化合物の例は、実施例１の表１及び表２、ならびに実施例セクションを通じて見られる。実施例１では、５５８８０７は、親オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、親オリゴマー化合物の中央領域は、ホスホジエステルヌクレオシド間
結合及び／またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合、非修飾核酸塩基及び／または５−メチルシトシン、ならびに非修飾２’β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分、のみを含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、ギャップマーの中央領域に１つまたは複数の改変ヌクレオチドを含むギャップマーを含み、対応親オリゴマー化合物と比較して治療指数が向上し、及び／または忍容性が向上したオリゴマー化合物を提供する。ある特定のそのような実施形態では、治療指数が向上し、及び／または忍容性が向上したオリゴマー化合物の中央領域の修飾（複数可）は、効力を顕著に変えることなく毒性が低減されたオリゴマー化合物を提供する上で特に有用である。本明細書に記載の中央領域における修飾は、中央領域の任意の位置に存在し得、そのような位置に修飾を含む実施形態の例は、付番された実施形態及び実施例に開示される。ある特定の実施形態では、改変ヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合に付加された改変ヌクレオシドである。好ましい実施形態では、改変ヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドの中央領域の位置１〜４に存在する。別の好ましい実施形態では、改変ヌクレオチドは、２’−修飾糖部分を含むヌクレオシドを含み、当該ヌクレオシドは、修飾オリゴヌクレオチドの中央領域の位置２に存在する。別の好ましい実施形態では、改変ヌクレオチドは、５’−修飾糖部分を含むヌクレオシドを含み、当該ヌクレオシドは、修飾オリゴヌクレオチドの中央領域の位置３または位置４に存在する。別の好ましい実施形態では、改変ヌクレオチドは、中性ヌクレオシド間結合を含み、当該中性ヌクレオシド間結合は、修飾オリゴヌクレオチドの中央領域の位置２〜３の間または位置３〜４の間に存在する。
本明細書に記載のある特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つまたは複数の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び（Ｒ）もしくは（Ｓ）、αもしくはβ（糖アノマーに対するものなど）、または（Ｄ）もしくは（Ｌ）（アミノ酸に対するものなど）などとして絶対立体化学に関して規定され得る他の立体異性配置を生じる。ある特定の立体異性配置を有すると示されるか、または記載される本明細書で提供される化合物には、指定の化合物のみが含まれる。規定されない立体化学を有すると示されるか、または記載される本明細書で提供される化合物には、その立体ランダムな形態及び光学的に純粋な形態を含めて、そのような可能な異性体がすべて含まれる。本明細書で提供される化合物の互変異性形態はすべて、別段の指定がない限り、含まれる。
本明細書に記載の化合物には、指定の元素の非放射性同位体または放射性同位体で１つまたは複数の原子が置き換えられた改変形態が含まれる。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子のそれぞれに対する可能な重水素置換をすべて包含する。本明細書の化合物によって包含される同位体置換には、限定されないが、１Ｈを２Ｈまたは３Ｈで置き換えるもの、１２Ｃを１３Ｃまたは１４Ｃで置き換えるもの、１４Ｎを１５Ｎで置き換えるもの、１６Ｏを１７Ｏまたは１８Ｏで置き換えるもの、及び３２Ｓを３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓで置き換えるものが含まれる。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換を行うことで、治療ツールまたは研究ツールとしての使用に有利な新たな特性がオリゴマー化合物に付与され得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体置換を行うことで、化合物が研究目的または診断目的（画像化など）に適したものとなり得る。
非限定的な開示及び参照による組み込み
本出願に添付される配列表は、必要に応じてそれぞれの配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして特定するものであるが、実際には、そうした配列は、化学修飾の任
意の組み合わせで修飾され得る。修飾オリゴヌクレオチドを説明するためになされる「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」としてのそのような指定は、ある特定の場合では、任意であることを当業者なら容易に理解するであろう。例えば、２’−ＯＨ糖部分及びチミン核酸塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ糖を有するＤＮＡ、またはＤＮＡ核酸塩基を有するＲＮＡとして説明され得る。
したがって、本明細書で提供される核酸配列は、限定されないが、配列表に記載のものを含めて、修飾されていないＲＮＡ及び／またはＤＮＡあるいは修飾されたＲＮＡ及び／またはＤＮＡを任意の組み合わせで含む核酸（限定されないが、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含む）を包含することが意図される。限定されないが、追加例として、「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」という核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、修飾の有無にかかわらず、そのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含し、こうしたオリゴヌクレオチドには、限定されないが、ＲＮＡ塩基を含むそのような化合物（「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」という配列を有するものなど）、ならびにいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの（「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」など）、ならびに他の修飾核酸塩基を有する化合物（「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」（ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）など）が含まれる。ある特定の場合、ウリジン核酸塩基及び２’−ＯＭｅ糖部分を含む化合物は、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分と共にチミジン核酸塩基を同じ位置に含む化合物と比較される。こうした化合物は、異なる配列番号を有するが、明確に異なる配列とは見なされず、こうした化合物の標的ＲＮＡは、同一である。ある特定の場合、シトシン核酸塩基及び２’−ＯＭｅ糖部分を含む化合物は、５−メチルシトシン核酸塩基及び２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を同じ位置に含む化合物と比較される。
以下の実施例では、修飾オリゴヌクレオチドは、ＢｓｌＢｓｌ ｍＢｓという形式の化学表記（常に、５’→３’の向きで示される）によって示され、当該表記中、「Ｂ」または「ｍＢ」は、核酸塩基を示し、「Ｂ」の前の「ｍ」という上付き文字は、５−メチル修飾を示し、「ｓ」の位置の下付き文字は、糖部分を示し、「ｌ」の位置の下付き文字は、５’→３’ヌクレオシド間結合を示す。
本明細書に記載のある特定の化合物、組成物、及び方法は、ある特定の実施形態に従う具体性を伴って記載されているが、下記の実施例は、本明細書に記載の化合物の例示の役割を果たすものにすぎず、本明細書に記載の化合物の限定は意図されない。本出願において引用される参考文献はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
実施例１
ＣＸＣＬ１２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対する位置特異的な２’−修飾の効果
修飾オリゴヌクレオチドを合成し、それぞれｋｋｋ−ｘ−ｄ（９）−ｋｋｋ、ｋｋｋ−ｄ−ｘ−ｄ（８）−ｋｋｋ、ｋｋｋ−ｄｄ−ｘ−ｄ（７）−ｋｋｋ、またはｋｋｋ−ｄ（３）−ｘ−ｄ（６）−ｋｋｋという糖モチーフを持たせた。これらの式中、「ｘ」は、以下の表に示される修飾を有する糖部分を示し、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを有し、中央領域に１０個のＤＮＡヌクレオシドを有する３−１０−３ｃＥｔギャップマー）と比較した。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートである。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｆ」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「（ＦＡＮＡ）」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−アラビノフラノシル修飾糖部分を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
インビトロの活性試験については、０、２７ｎＭ、８２ｎＭ、２４７ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２０ｎＭ、６，６６０ｎＭ、または２０，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌク
レオチドを用いて約２０，０００個のマウス３Ｔ３−Ｌ１細胞の電気穿孔を実施した。ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。ＣＸＣＬ１２のｍＲＮＡは、プライマープローブセットＲＴＳ２６０５（フォワード配列ＣＣＡＧＡＧＣＣＡＡＣＧＴＣＡＡＧＣＡＴ（配列番号９）、リバース配列：ＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＡＣＡＡＴＣＴＧＡＡ（配列番号１０）、プローブ配列：ＴＧＡＡＡＡＴＣＣＴＣＡＡＣＡＣＴＣＣＡＡＡＣＴＧＴＧＣＣ（配列番号１１））を用いて検出し、ＲＡＰＴＯＲのｍＲＮＡは、プライマープローブセットＲＴＳ３４２０（フォワード配列ＧＣＣＣＴＣＡＧＡＡＡＧＣＴＣＴＧＧＡＡ（配列番号１２）、リバース配列：ＴＡＧＧＧＴＣＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＴＴＧＴ（配列番号１３）、プローブ配列：ＣＣＡＴＣＧＧＴＧＣＡＡＡＣＣＴＡＣＡＧＡＡＧＣＡＧＴＡＴＧ（配列番号１４））を用いて検出した。ＲＡＰＴＯＲは、毒性の指標となり得るセンチネル遺伝子であり、このことは、ＵＳ２０１６０１６０２８０に記載されており、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
インビボの急性毒性試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。対照として生理食塩水を３匹のマウスに注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
 ＊＊５５８８０７での処理を１６．７ｍｇ／ｋｇで行うと、この実験ではＡＬＴは５８６ＩＵ／Ｌとなり、５５８８０７での処理が１５０ｍｇ／ｋｇで行われるマウスは、典型的には、処理から７２時間が経過する前に死亡する。
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いて３Ｔ３−Ｌ１細胞の電気穿孔を実施し、ＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１及びＧａｄｄ４５ａのレベルを測定した。Ｇａｄｄ４５ａのレベルは、プライマープローブセットＭｍ００４３２８０２＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。Ｐ２１のレベルは、プライマープローブセットＭｍ０４２０７３４１＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。
Figure 2021512629
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いてｂ．ＥＮＤ細胞の電気穿孔を実施し、プライマープローブセットＭｍ０４２０７３４１＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１のレベルを測定した。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの活性試験及び毒性試験については、群当たり２匹または３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、または１６．７ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの活性試験及び毒性試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。化合物５５８８０７は、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、または１６．７ｍｇ／ｋｇで投与し、化合物８２８９１１、化合物９３６０５２、及び化合物９３６０５３は、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇで投与し、化合物１０６１３１５及び化合物１０７００４１は、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇで投与した。組織を収集し、ｍＲＮＡを単離し、上記のプライマープローブセットＲＴＳ２６０５を用いてＲＴ−ｑＰＣＲによってＣＸＣＬ１２のレベルを測定した。Ｇａｄｄ４５ａのレベルは、プライマープローブセットＭｍ００４３２８０２＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。Ｐ２１のレベルは、プライマープローブセットＭｍ０４２０７３４１＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。Ｔｎｆｒｓｆ１０ｂのレベルは、プライマープローブセットＭｍ００４５７８６６＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。発現レベルは、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理したマウスにおけるレベルに対して示される。
Figure 2021512629
 *＊５５８８０７での処理を１６．７ｍｇ／ｋｇで行うと、ＡＬＴは５８６ＩＵ／Ｌとなり、５５８８０７での処理が１５０ｍｇ／ｋｇで行われるマウスは、典型的には、処理から７２時間が経過する前に死亡する。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの活性試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して、以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって３．３７ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。肝臓のｍＲＮＡを単離し、上記のようにＲＴ−ＰＣＲによって分析した。発現レベルは、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用
いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した対照マウスに対して示される。
Figure 2021512629
実施例２
ＣＸＣＬ１２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対する位置特異的な５’−修飾の効果。
５’−メチル修飾、５’−アリル修飾、及び５’−エチル修飾をさまざまな位置に含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。５’−メチル類似体及び５’−アリル類似体の合成手順は、ＷＯ２０１３０２２９６７に詳述されている。５’−エチル類似体の合成手順は、実施例３９において本明細書で以下に詳述される。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に修飾ヌクレオシドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡ核酸塩基を含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６
８７７〜６８９２において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「［μ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ，Ｓ）−Ｍｅ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｒ）−μ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ）−Ｍｅ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｓ）−μ］」という下付き文字は、５’−（Ｓ）−Ｍｅ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［γ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ，Ｓ）−アリル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｒ）−γ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ）−アリル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｓ）−γ］」という下付き文字は、５’−（Ｓ）−アリル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［ε］」という下付き文字は、５’−（Ｒ，Ｓ）−エチル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｒ）−ε］」という下付き文字は、５’−（Ｒ）−エチル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｓ）−ε］」という下付き文字は、５’−（Ｓ）−エチル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。
実験の手順及び結果
インビトロの活性試験ならびにインビボの活性試験及び毒性試験は、実施例１に記載のものと本質的に同様に実施した。インビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり１匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。以下の表中のインビボの活性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍ
ｇ／ｋｇの用量で皮下投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。５５８８０７については、用量を高めると急性毒性が生じたため、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、及び１６．７ｍｇ／ｋｇの用量のみで用量反応の試験を実施した。組織を収集し、肝臓のｍＲＮＡを単離し、上記のプライマープローブセットＲＴＳ２６０５を用いてＲＴ−ｑＰＣＲによってＣＸＣＬ１２のレベルを測定した。
Figure 2021512629
 **この実験では試験していない。５５８８０７での処理が１５０ｍｇ／ｋｇで行われるマウスは、典型的には、処理から７２時間が経過する前に死亡する。
以下の表に報告されるインビボの活性試験及び毒性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを５ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇで皮下投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。ＡＬＴの血漿中レベルを測定し、標的の低減について肝臓のｍＲＮＡを上の実施例１に記載のように分析した。
Figure 2021512629
 **この実験では試験していない。５５８８０７での処理が１５０ｍｇ／ｋｇで行われるマウスは、典型的には、処理から７２時間が経過する前に死亡する。
以下の表中の結果については、実施例１に記載のものと本質的に同様にインビボの活性試験及び毒性試験を実施した。インビボの毒性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって５０ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。
以下の表中のインビボの活性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して、以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。５５８８０７については、用量を高めると急性毒性が生じたため、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、及び１６．７ｍｇ／ｋｇの用量のみで用量反応の試験を実施した。肝臓のｍＲＮＡを単離し、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ＰＣＲによって分析した。発現レベルは、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した対照マウスに対して示される。
Figure 2021512629
 ＊化合物５５８８０７ついては、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、及び１６．７ｍｇ／ｋｇの用量のみを投与した。
＊＊この実験では試験していない。５５８８０７での処理が１５０ｍｇ／ｋｇで行われるマウスは、典型的には、処理後７２時間以内に死亡する。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例３
第ＸＩ因子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対する位置特異的な２’−修飾の効果
改変ヌクレオチドを中央領域の位置１〜３に含む修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に示されるように合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドを含む３−１０−３ｃＥｔギャップマー）と比較した。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。以下の表中の化合物は、マウスの第ＸＩ因子（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９４６０．６の６０８６０００〜６１１１０００の区間の配列）の相補配列（配列番号２）に対して位置１１６９９〜１１７１４において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｆ」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「（ＦＡＮＡ）」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−アラビノフラノシル修飾糖部分を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
実験の手順及び結果
インビトロの毒性試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いて３Ｔ３−Ｌ１細胞の電気穿孔を実施し、実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってＲａｐｔｏｒのレベルを測定した。
インビボの毒性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
 ＊４６４９１７に対するＡＬＴは、５０ｍｇ／ｋｇ用量でのものである。
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いて３Ｔ３−Ｌ１細胞の電気穿孔を実施し、ＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１及びＧａｄｄ４５ａのレベルを測定した。Ｇａｄｄ４５ａのレベルは、プライマープローブセットＭｍ００４３２８０２＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。Ｐ２１のレベルは、プライマープローブセットＭｍ０４２０７３４１＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。
Figure 2021512629
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いてｂ．ＥＮＤ細胞の電気穿孔を実施し、ＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１及びＧａｄｄ４５ａのレベルを測定した。Ｇａｄｄ４５ａのレベルは、プライマープローブセットＭｍ００４３２８０２＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。Ｐ２１のレベルは、プライマープローブセットＭｍ０４２０７３４１＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの活性試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して、以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって３．３７ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。肝臓のｍＲＮＡを単離し、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ＰＣＲによって分析した。発現レベルは、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した対照マウスに対して示される。
Figure 2021512629
実施例４
第ＸＩ因子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビボの活性及び肝毒性に対する位置特異的な２’−修飾及び５’−修飾の効果
以下の表に示されるように２’修飾または５’修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に修飾ヌクレオシドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡ核酸塩基を含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。以下の表中の化合物は、マウスの第ＸＩ因子（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９４６０．６の６０８６０００〜６１１１０００の区間の配列の相補配列）（配列番号２）に対して位置１１６９９〜１１７１４において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「［μ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ，Ｓ）−Ｍｅ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｒ）−μ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ）−Ｍｅ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｓ）−μ］」という下付き文字は、５’−（Ｓ）−Ｍｅ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［γ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ，Ｓ）−アリル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｒ）−γ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ）−アリル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｓ）−γ］」という下付き文字は、５’−（Ｓ）−アリル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［ε］」という下付き文字は、５’−（Ｒ，Ｓ）−エチル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｒ）−ε］」という下付き文字は、５’−（Ｒ）−エチル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｓ）−ε］」という下付き文字は、５’−（Ｓ）−エチル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。
実験の手順及び結果
以下のインビボの活性試験及び毒性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して、修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって３３ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。ＦＸＩの発現レベルは、プライマープローブセットＲＴＳ２８９８（フォワード配列：ＡＣＡＴＧＡＣＡＧＧＣＧＣＧＡＴＣＴＣＴ（配列番号７８）、リバース配列：ＴＣＴＡＧＧＴＴＣＡＣＧＴＡＣＡＣＡＴＣＴＴＴＧＣ（配列番号７９）、プローブ配列：ＴＴＣＣＴＴＣＡＡＧＣＡＡＴＧＣＣＣＴＣＡＧＣＡＡＴ（配列番号８０））を使用してＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの
上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
 ＊２匹のマウスのうち１匹が死亡した。
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いて３Ｔ３−Ｌ１細胞の電気穿孔を実施し、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１及びＧａｄｄ４５ａのレベルを測定した。カスパーゼ−３及びカスパーゼ−７の活性化は、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイ系（Ｇ８０９０，Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。カスパーゼ活性化のレベルは、アポトーシス細胞死と相関するものである。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボ試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを１１ｍｇ／ｋｇまたは３３ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。
Figure 2021512629
実施例５
ＰＴＥＮに相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対する位置特異的な２’−修飾の効果
以下の表に示されるように２’修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に修飾ヌクレオシドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡ核酸塩基を含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。以下の表中の化合物は、マウスのＰＴＥＮ（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＣ＿００００８５．６の３２７５５００１〜３２８２９０００の区間の配列）（配列番号３）に対して位置２６３５〜２６５０において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｆ」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「（ＦＡＮＡ）」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−アラビノフラノシル修飾糖部分を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
インビトロの活性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞を播種し、１６ｎＭ、８０ｎＭ、４００ｎＭ、２，０００ｎＭ、及び１０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトした。ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。ＰＴＥＮのｍＲＮＡ及びＲＡＰＴＯＲのｍＲＮＡを検出した。
インビボの毒性試験については、群当たり２〜４匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって２００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトし、実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１及びＧａｄｄ４５ａのレベルを測定した。
Figure 2021512629
実施例６
ＳＯＤ１に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対する位置特異的な２’−修飾の効果
以下の表に示されるように２’修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に修飾ヌクレオシドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡ核酸塩基を含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。以下の表中の化合物は、マウスのＳＯＤ１（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９６２５．７の２４９２４０００〜２４９３３０００の区間の配列）（配列番号４）に対して位置５６８５〜５８８０において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｆ」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「（ＦＡＮＡ）」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−アラビノフラノシル修飾糖部分を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
インビトロの活性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、１６ｎＭ、８０ｎＭ、４００ｎＭ、２，０００ｎＭ、及び１０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトした。ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。ＳＯＤ１のｍＲＮＡは、プライマープローブセットＲＴＳ３０２５（フォワード配列：ＴＴＴＴＴＴＧＣＧＣＧＧＴＣＣＴＴＴＣ（配列番号１１９）、リバース配列：ＧＡＧＧＧＡＣＣＡＧＡＧＡＧＡＧＣＡＡＧＡＣ（配列番号１２０）、プローブ配列：ＣＧＣＣＴＴＣＣＧＴＣＣＧＴＣＧＧＣＴ（配列番号１２１））を使用して検出し、ＲＡＰＴＯＲのｍＲＮＡは、上の実施例１に記載のように検出した。
以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用し
て測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
インビトロの活性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、３０ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトした。Ｐ２１及びＧａｄｄ４５ａのｍＲＮＡは、上の実施例１に記載のように分析し、カスパーゼ活性化は、上の実施例４に記載のように測定した。結果は、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、非処理対照細胞の平均に対して示される。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴ及びＡＳＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴ及びＡＳＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
以下の表中のインビボ試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを３３ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇで投与し、２４時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボ試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを３３ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。
Figure 2021512629
 ＊３匹中２匹の動物は死亡した。
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いて３Ｔ３−Ｌ１細胞の電気穿孔を実施し、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１及びＧａｄｄ４５ａのレベルを測定した。カスパーゼ−３及びカスパーゼ−７の活性化は、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイ系（Ｇ８０９０，Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。カスパーゼ活性化のレベルは、アポトーシス細胞死と相関するものである。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの用量反応試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して、５０８０３１を３．７ｍｇ／ｋｇ、１１．１ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、もしくは１００ｍｇ／ｋｇで皮下注射によって投与するか、または８９５１５５を３．７ｍｇ／ｋｇ、１１．１ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、もしくは３００ｍｇ／ｋｇで皮下注射によって投与し、当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。Ｇａｄｄ４５ａ、Ｐ２１、及びＴｎｆｒｓｆ１ｂのｍＲＮＡのレベルは、実施例１に記載のようにＲＴ−ＰＣＲによって測定した。
Figure 2021512629
実施例７
ＳＲＢ１に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対する位置特異的な２’−修飾の効果
以下の表に示されるように２’修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に修飾ヌクレオシドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドを含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートである。以下の表中の化合物は、マウスＳＲＢ１（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３１３．７の５６６０００〜６３２０００の区間の配列）の相補配列（配列番号５）に対して位置６４８４０〜６４８５５において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｆ」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「（ＦＡＮＡ）」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−アラビノフラノシル修飾糖部分を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
インビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトし、実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１及びＧａｄｄ４５ａのレベルを測定した。
Figure 2021512629
実施例８
ＣＸＣＬ１２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの及び第ＸＩ因子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対するイノシン置換の効果
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、ヌクレオシドが非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むことを示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。Ｉは、イノシンを示す。
インビトロの活性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトした。ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。ＣＸＣＬ１２のｍＲＮＡ及びＰ２１のｍＲＮＡは、実施例１に記載のように分析した。
カスパーゼ−３及びカスパーゼ−７の活性化は、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイ系（Ｇ８０９０，Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。カスパーゼ活性化のレベルは、アポトーシス細胞死と相関するものである。結果は、修飾オリゴヌクレオチドで処理していない対照細胞におけるカスパーゼ活性化に対して示される。
以下の表中のインビボの活性試験及び毒性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
以下の表中の試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。５５８８０７については、用量を高めると急性毒性が生じたため、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇで投与を実施した。Ｇａｄｄ４５ａ、Ｔｎｆｒｓｆ１０ｂ、及びＰ２１のｍＲＮＡの発現レベルは、実施例１に記載のように測定した。５５８８０７のデータは、実施例２の表６ｂ〜６ｄにも示した。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの活性試験及び毒性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって３３ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。４匹のマウスには、対照として生理食塩水を注射投与した。ＦＸＩのｍＲＮＡ発現は、実施例３に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
実施例９
ＣＸＣＬ１２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝
毒性に対する位置特異的な核酸塩基置換の効果
さまざまな位置に核酸塩基修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に修飾ヌクレオシドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡ核酸塩基を含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ
ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。
核酸塩基修飾：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｒ」という下付き文字は、非修飾β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。核酸塩基を示す文字の前の「ｍ」という上付き文字は、当該核酸塩基が５−メチル基を有することを示す（メチルシトシン、メチルアデノシン、またはメチルグアノシンなど）。「ｍ６」という上付き文字が前に付くＡは、６−メチルアデノシンを示す。Ψは、シュードウリジン核酸塩基を示す。ｓＴは、２−チオチミジン核酸塩基を示す。
インビトロの活性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、１０ｎＭ、３０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２０ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトした。ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。ＣＸＣＬ１２及びＲＡＰＴＯＲのｍＲＮＡは、実施例１に記載のように分析した。インビトロのカスパーゼアッセイは、実施例４に記載のように実施した。
以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって５０ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの活性試験及び毒性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。化合物は、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇで投与した。組織を収集し、ｍＲＮＡを単離し、上記のプライマープローブセットＲＴＳ２６０５を用いてＲＴ−ｑＰＣＲによってＣＸＣＬ１２のレベルを測定した。Ｇａｄｄ４５ａのレベルは、プライマープローブセットＭｍ００４３２８０２＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。Ｐ２１のレベルは、プライマープローブセットＭｍ０４２０７３４１＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。Ｔｎｆｒｓｆ１０ｂのレベルは、プライマープローブセットＭｍ００４５７８６６＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分析した。発現レベルは、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理したマウスにおけるレベルに対して示される。
Figure 2021512629
実施例１０
ＣＸＣＬ１２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対する位置特異的なモルホリノの効果
さまざまな位置にモルホリノを含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に修飾ヌクレオシドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡ核酸塩基を含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。モルホリノ残基は、ヌクレオシド間結合を含めて全ヌクレオチドを置き換えるものであり、以下に示される構造を有する。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、ヌクレオシドが非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むことを示す。「ｒ」という下付き文字は、ヌクレオシドが非修飾β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を含むことを示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。（ＭＰＴ ｏ）は、ホスフェートチミジンモルホリノを示し、（ＭＰＴ Ｓ）は、ホスホロチオエートチミジンモルホリノを示す。
Figure 2021512629
実施例１１
ＣＸＣＬ１２に相補的な修飾オリゴヌクレオチド、第ＸＩ因子に相補的な修飾オリゴヌクレオチド、ＰＴＥＮに相補的な修飾オリゴヌクレオチド、及びＳＯＤ−１に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの毒性に対する位置特異的なＭＯＰの効果
ホスホロチオエート結合の代わりにＭＯＰ中性骨格結合を特定の位置に有する修飾オリ
ゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドを含み、全体を通じてホスホロチオエート結合を含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。以下の表中の化合物は、上記の配列を有するマウスのＣＸＣＬ１２、第ＸＩ因子、ＰＴＥＮ、またはＳＯＤ−１に１００％相補的である。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ
」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合またはメトキシプロピルヌクレオシド間結合を示す。ヌクレオシド間結合の位置は、当該結合の５’末端上のヌクレオシドの位置として指定される。
ＣＸＣＬ１２に相補的な化合物のインビトロの活性試験については、ｂ．ＥＮＤ細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、０、２７ｎＭ、８２ｎＭ、２４７ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２０ｎＭ、６，６６０ｎＭ、または２０，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該ｂ．ＥＮＤ細胞にトランスフェクトした。ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。ＣＸＣＬ１２及びｒａｐｔｏｒのｍＲＮＡは、上の実施例に記載のように分析した。
第ＸＩ因子、ＰＴＥＮ、またはＳＯＤ１に相補的な化合物のインビトロの活性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、０、２７ｎＭ、８２ｎＭ、２４７ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２０ｎＭ、６，６６０ｎＭ、または２０，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトした。ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。相補的ｍＲＮＡ及びｒａｐｔｏｒのｍＲＮＡは、上の実施例に記載のように分析した。
以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり１匹または２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
以下の表中のインビボの活性試験については、投与群当たり２〜４匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって投与し、２４時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。マウスへの化合物５５８８０７の投与または化合物７６６６７６〜７６６６８５の投与は、１．９ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋ、または１５０ｍｇ／ｋｇで実施した。化合物９６５６０５及び化合物９６５６０６については、６．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチド用量でマウスへの投与を実施した。４６４９１７については、６．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチド用量でマウスへの投与を実施した。４８２０５０については、６．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチド用量でマウスへの投与を実施した。９８５２９９及び９８５３０３については、６．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチド用量でマウスへの投与を実施した。５０８０３１、９８５３０７、及び９８５３１１については、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチド用量でマウスへの投与を実施した。２匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。
Figure 2021512629
 ＊ＣＸＣＬ１２オリゴヌクレオチドについては１５０ｍｇ／ｋｇでのＡＬＴ、第ＸＩ因子オリゴヌクレオチドについては１００ｍｇ／ｋｇでのＡＬＴ、ＰＴＥＮオリゴヌクレオチド９８５２９９及びＰＴＥＮオリゴヌクレオチド９８５３０３については２００ｍｇ／ｋｇでのＡＬＴ、ＰＴＥＮオリゴヌクレオチド４８２０５０については１００ｍｇ／ｋｇでのＡＬＴ、ならびにＳＯＤ１オリゴヌクレオチド９８５３０７及びＳＯＤ１オリゴヌクレオチド９８５３１１については１５０ｍｇ／ｋｇでのＡＬＴ、ならびにＳＯＤ１オリゴヌクレオチド５０８０３１については１００ｍｇ／ｋｇでのＡＬＴ。
＊＊値は、２回の独立した実験の平均値を示す。
３Ｔ３−Ｌ１細胞における相対的なカスパーゼ活性化は、実施例４に記載のように決定した。
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌ
クレオチドを用いてｂ．ＥＮＤ細胞の電気穿孔を実施し、プライマープローブセットＭｍ０４２０７３４１＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１のレベルを測定した。
ＨｅＬａ細胞に対する上記の選択された修飾ヌクレオチドの効果を顕微鏡法によって試験した。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００によって２００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドをＨｅＬａ細胞に２時間トランスフェクトした後、ｍＰ５４抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ｓｃ−３７６８６５）によって細胞タンパク質ｐ５４ｎｒｂを染色し、細胞の核の染色にはＤＡＰＩを使用した。核小体にｐ５４ｎｒｂが存在する細胞の数、及び細胞の総数を画像中で数えた。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの毒性試験については、投与群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。マウスへの修飾オリゴヌクレオチドの投与は、化合物４６４９１７、化合物９６５６０５、及び化合物９６５６０６については、１０ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇで実施し、化合物４８２０５０、化合物９８５２９９、及び化合物９８５３０３については、１０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇで実施した。２匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。治療指数は、最大非毒性用量（ＭＮＴＤ）／ＥＤ５０比として計算し、ＥＤ５０は、上の表に報告されるインビボの活性試験によって決定した。
Figure 2021512629
実施例１２
２’−修飾と組み合わせたときの位置特異的なＭＯＰの効果
２’−ＦＡＮＡ修飾糖部分または２’−ＯＭｅ修飾糖部分と組み合わせて、ホスホロチオエート結合の代わりにＭＯＰ中性骨格結合を特定の位置に有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に修飾ヌクレオシドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドを含み、全体を通じてホスホロチオエート結合を含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。以下の表中の化合物は、上記の配列を有するマウスのＣＸＣＬ１２またはＳＯＤ１に１００％相補的である。
３’−ＨＰＰＯ−ＧａｌＮＡｃは、以下の構造を指し、式中、リン酸基は、３’ヌクレオシドの３’−酸素原子に付加される：
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｆ」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「（ＦＡＮＡ）」という下付き文字は、２’−Ｆ−β−Ｄ−アラビノフラノシル修飾糖部分を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
インビトロの活性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、０、２７ｎＭ、８２ｎＭ、２４７ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２０ｎＭ、６，６６０ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトした。Ｘ時間後、ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。標的及びｒａｐｔｏｒのｍＲＮＡは、上記の実施形態に記載のように分析した。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり３匹の雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって０．２ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり複数匹の雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該雄性ＢＡＬＢ
／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。カスパーゼアッセイは、実施例８に記載のようにインビトロで実施した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例１３
さまざまな配列を有する修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及び毒性に対する位置特異的な２’−ＯＭｅの効果
以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの化合物は、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋまたはｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。親オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にＴを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、当該位置に２’−ＯＭｅ修飾Ｕを含む。親オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にｍＣを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、５−Ｍｅ基を有さない２’−ＯＭｅ修飾Ｃを当該位置に含む。
以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり２匹の雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
化合物の一部については、オンターゲット活性を肝臓において測定した。肝臓からＲＮＡを単離し、以下の表３０に記載のプライマープローブセットを使用してＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。結果は、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した動物に正規化したものが報告される。
Ｇａｄｄ４５ａ、Ｐ２１、及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルは、修飾オリゴヌクレオチドを１５０ｍｇ／ｋｇで投与したマウスについて、実施例１に記載のように分析した。結果は、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した対照動物に対して示される。
カスパーゼアッセイは、実施例８に記載のようにインビトロで実施した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例１４
さまざまな配列を有する修飾オリゴヌクレオチドのインビトロ及びインビボの活性及び毒性に対する位置特異的な２’−ＯＭｅの用量反応
インビボのオンターゲット活性及び毒性を、上の実施例１３に記載の化合物の一部について測定した。群当たり２匹の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスに対して、以下の表に示されるように、修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１．８５ｍｇ／ｋｇ、５．５５ｍｇ／ｋｇ、１６．６７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇで１回投与した。１週間後にマウスを屠殺し、肝臓からｍＲＮＡを単離し、上の表３０に記載のプライマープローブセットを使用してＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。Ｇａｄｄ４５ａ、Ｐ２１、及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルは、実施例１に記載のように分析した。結果は、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した動物に正規化したものが報告される。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。治療指数は、インビボＥＤ５０によって最大非毒性用量を割った比として計算した。最大非毒性用量は、ＰＢＳで処理したマウスと比較したときのＡＬＴ値の上昇が５ｘ（典型的には１５０ＩＵ／Ｌ）未満にとどまる最高用量である。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例１５
核小体へのｐ５４ｎｒｂの局在化に対する修飾オリゴヌクレオチドの効果
ＨｅＬａ細胞に対する上記の選択された修飾ヌクレオチドの効果を顕微鏡法によって試験した。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００によって２００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドをＨｅＬａ細胞に２時間トランスフェクトした後、ｍＰ５４抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ｓｃ−３７６８６５）によって細胞タンパク質ｐ５４ｎｒｂを染色し、細胞の核の染色にはＤＡＰＩを使用した。核小体にｐ５４ｎｒｂが存在する細胞の数、及び細胞の総数を画像中で数えた。ＡＬＴのデータは、上の実施例１３に上記のように示した。
Figure 2021512629
実施例１６
さまざまな配列を有する修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及び毒性に対する位置特異的な２’−ＯＭｅの効果
ｌｌｌ−ｄ（１０）−ｌｌｌ及びｌｌｌ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｌｌｌという糖モチーフを有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの式中、「ｌ」は、β−Ｄ−架橋型核酸（β−Ｄ−ＬＮＡ）を示し、「ｄ」は、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。親オリゴヌクレオチドｌｌｌ−ｄ（１０）−ｌｌｌの位置５（５’末端から数えた位置）にＴを有する配列については、ｌｌｌ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｌｌｌは、当該位置に２’−ＯＭｅ修飾Ｕを含む。親オリゴヌクレオチドｌｌｌ−ｄ（１０）−ｌｌｌの位置５（５’末端から数えた位置）にｍＣを有する配列については、ｌｌｌ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｌｌｌは、５−Ｍｅ基を含まない２’−ＯＭｅ修飾Ｃを当該位置に含む。
Figure 2021512629
上記の化合物について、インビボの毒性及びインビボのオンターゲット活性を測定した。群当たり２匹の雄性ｂａｌｂ／ｃマウスに対して、以下の表に示されるように、修飾オリゴヌクレオチドを１６．６７ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇで皮下注射によって１回投与した。７２時間後にマウスを屠殺し、肝臓からｍＲＮＡを単離し、上の表３０に記載のプライマープローブセットを使用してＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。Ｐ２１及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルは、実施例１に記載のように分析した。結果は、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した動物に正規化したものが報告される。
Figure 2021512629
実施例１７
ＣＰＴ１Ａに相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及びインビボの肝毒性に対する位置特異的な２’−修飾の効果
以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分をそれぞれが含む５つのヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドを含む５−１０−５ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。以下の表中の化合物は、マウスのＣＰＴ１Ａ（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＣ＿００００８５．６の３３１９００１〜３３８９０００の区間の配列）（配列番号６）に対して位置４９８７０〜４９８８９において１００％相補的である。ある特定の場合では、位置５にＴを含む修飾オリゴヌクレオチドは、位置５に２’−ＯＭｅＵを含む修飾オリゴヌクレオチドと比較される。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。「（ＦＡＮＡ）」という下付き文字は、ヌクレオシドがアラ２’−Ｆ修飾糖部分を含むことを示す。
以下の表中のインビボの毒性試験及び活性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり複数匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって２００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。肝臓ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。Ｃｐｔ１ａのｍＲＮＡは、プライマープロー
ブセットＲＴＳ４００１４（フォワード配列：ＡＧＡＴＣＡＡＴＣＧＧＡＣＣＣＴＡＧＡＣＡ（配列番号７５）、リバース配列：ＣＡＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＧＡＧＴＡ（配列番号７６）、プローブ配列：ＡＡＧＡＧＧＡＣＧＣＣＡＣＴＣＡＣＧＡＴＧＴＴＣ（配列番号７７））を使用して検出し、Ｐ２１及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡは、実施例１に記載のように検出した。
Figure 2021512629
以下の表中のインビボの活性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり３匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して１４７４２０または９９４９５０を皮下注射によって２．５ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、２２．２ｍｇ／ｋｇ、６６．７ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。Ｃｐｔ１ａのｍＲＮＡは、上記のようにＲＴ−ｑＰＣＲを使用して検出した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例１８
第ＸＩ因子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドにおける２’−ＯＭｅ修飾の効果
以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの化合物は、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋ（「親」）またはｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−リボフラノシル糖部分を示す。親オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にＴを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、当該位置に２’−ＯＭｅ修飾Ｕを含む。オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にｍＣを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、５−Ｍｅ基を含まない２’−ＯＭｅ修飾Ｃを当該位置に含む。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
以下の表中のインビトロの活性試験については、雄性ｂａｌｂ／ｃマウスから初代マウス肝細胞を単離し、０．９ｎＭ、２．７ｎＭ、８．２ｎＭ、２４．７ｎＭ、７４．０ｎＭ、２２２ｎＭ、６６７ｎＭ、または２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを当該初代マウス肝細胞にトランスフェクトした。２４時間後、ｍＲＮＡを収集し、上記のようにＦＸＩ及びＲＡＰＴＯＲについて分析した。
以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり２匹の雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
化合物の一部については、オンターゲット活性を肝臓において測定した。肝臓からＲＮＡを単離し、上の実施例４に記載のプライマープローブセットＲＴＳ２８９８を使用してＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。結果は、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した動物に正規化したものが報告される。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 ＊２匹中１匹の動物は死亡した。
実施例１９
ＨＤＡＣ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの毒性に対する２’−ＯＭｅの組み込みの効果
以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの化合物は、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋ（「親」）またはｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。親オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にＴを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、当該位置に２’−ＯＭｅ修飾Ｕを含む。オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にｍＣを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、５−Ｍｅ基を含まない２’−ＯＭｅ修飾Ｃを当該位置に含む。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
以下の表中のインビトロの活性試験については、雄性ｂａｌｂ／ｃマウスから初代マウス肝細胞を単離し、０．９ｎＭ、２．７ｎＭ、８．２ｎＭ、２４．７ｎＭ、７４．０ｎＭ、２２２ｎＭ、６６７ｎＭ、または２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを当該初代マウス肝細胞にトランスフェクトした。２４時間後、ｍＲＮＡを収集し、上記のようにＨＤＡＣ２及びＲＡＰＴＯＲについて分析した。以下の表中のインビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチド当たり２匹の雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１０ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該雄性ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。１匹の動物には、対照として生理食塩水を注射投与した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
化合物の一部については、オンターゲット活性を肝臓において測定した。肝臓からＲＮＡを単離し、実施例１３に上記のプライマープローブセットＲＴＳ３５００を使用してＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。結果は、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した動物に正規化したものが報告される。
Figure 2021512629
 表４７ ＨＤＡＣ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及び毒性
Figure 2021512629
 表４８ ＨＤＡＣ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビボの活性及び毒性
Figure 2021512629
以下の表に報告されるＦＯＢスコアについては、群当たり複数匹のマウスに対して１００μｇの修飾オリゴヌクレオチドを脳室内（ＩＣＶ）注射によって投与した。注射から３時間後及び２週間後の時点で、７つの異なる基準に従ってマウスを評価した。これらの基準は、（１）マウスが活動性、警戒性、及び反応性を有したか、（２）刺激を与えずともマウスが起立またはかがみ込みを行ったか、（３）刺激を与えずともマウスがなんらかの動作を示したか、（４）マウスが持ち上げられた後に前方に向かう動作を示したか、（５）マウスが持ち上げられた後になんらかの動作を示したか、（６）尾部の圧迫にマウスが反応したか、（７）呼吸が規則的であったか、である。これら７つの基準のそれぞれについて、基準を満たす場合は０のサブスコアをマウスに与え、基準を見たさない場合は１のサブスコアをマウスに与えた。７つの基準をすべて評価した後、それぞれのマウスについてＦＯＢスコアを合計し、それぞれの処理群内で平均化した。結果は、以下の表に示される。
修飾オリゴヌクレオチドの注射から２週間後、マウスを屠殺し、大脳皮質及び脊髄におけるＨＤＡＣ、ｐ２１、及びＡｉｆ１のレベルを上記のようにＲＴ−ＰＣＲによって測定した。Ａｉｆ１は、炎症のマーカーである。結果は、以下に、対照動物に対して示される。
表４８ｂ ＨＤＡＣ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドのインビボの活性及び毒性
Figure 2021512629
実施例２０
さまざまな位置への２’−ＯＭｅの組み込み
修飾オリゴヌクレオチドを合成し、それぞれｋｋｋ−ｍ−ｄ（９）−ｋｋｋ、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋ、ｋｋｋ−ｄｄ−ｍ−ｄ（７）−ｋｋｋ、またはｋｋｋ−ｄ（３）−ｍ−ｄ（６）−ｋｋｋという糖モチーフを持たせた。これらの式中、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示し、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。ある特定の場合では、２’−デオキシＴは、２’−ＯＭｅＵによって置き換えられる。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを含み、中央領域に１０個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドを含む３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチド）と比較した。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
以下の表中の結果については、実施例１に記載のものと本質的に同様にインビトロの活性試験及び毒性試験を実施した。インビトロの活性試験及び毒性試験については、２７ｎ
Ｍ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトし、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってｐ２１のレベルを測定した。カスパーゼアッセイは、３Ｔ３−Ｌ１細胞において上の実施例８に記載のように実施した。ＨｅＬａ細胞におけるｐ５４ｎｒｂの局在化は、実施例１５に記載のように定量化した。
Figure 2021512629
実施例２１
ヌクレオシドの立体化学的異性体
２’−デオキシフラノシル糖の１’位、３’位、及び５’位における立体化学的配置がさまざまな修飾ヌクレオチドを含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。β−Ｌ−ＤＮＡ含有ヌクレオチドを合成するためのアミダイトは市販されており（ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）、α−Ｌ ｄＴホスホロアミダイトの合成とβ−Ｌ ｄＴホスホロアミダイトの合成との両方が報告されている（Ｍｏｒｖａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ，１７２（２）：５３７−５４３，１９９０）。改変ヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの中央領域内に含めた。
これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（上の実施例１の表１に記載の５５８８０７）と比較した。表５１における化合物はそれぞれ、３つの連結ｃＥｔヌクレオシドからそれぞれがなる５’ウィング及び３’ウィングと、改変ヌクレオチドの他に、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分をそれぞれが含むヌクレオシドを示されるように含む中央領域と、を含む。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。
Figure 2021512629
Ｂは、任意の核酸塩基であり、Ｌ１及びＬ２は、ヌクレオシド間結合である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。［β−ＬＢｄｓ］は、２’−デオキシリボシル部分、ホスホロチオエート結合、及び塩基Ｂを有する修飾β−Ｌ−ＤＮＡヌクレオチドを示す。［α−ＬＢｄｓ］は、２’−デオキシリボシル糖部分、ホスホロチオエート結合、及び塩基Ｂを有する修飾ａ−Ｌ ＤＮＡヌクレオチドを示す。
以下の表中の結果については、実施例１に記載のものと本質的に同様にインビトロの活性試験及び毒性試験を実施した。インビトロの活性試験及び毒性試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトし、Ｐ２１及びＧａｄｄ４５ａ及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのレベルを、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。カスパーゼアッセイは、３Ｔ３−Ｌ１細胞において上の実施例８に記載のように実施した。
以下の表中のインビボの活性試験については、群当たり２匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して、以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。５５８８０７については、用量を高めると急性毒性が生じたため、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、及び１６．７ｍｇ／ｋｇの用量のみで用量反応の試験を実施した。肝臓のｍＲＮＡを単離し、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ＰＣＲによって分析した。発現レベルは、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）を用いて正規化してあり、ＰＢＳで処理した対照マウスに対して示される。
Figure 2021512629
 ＊＊５５８８０７での処理を１６．７ｍｇ／ｋｇで行うと、ＡＬＴは５８６ＩＵ／Ｌとなり、５５８８０７での処理が１５０ｍｇ／ｋｇで行われるマウスは、典型的には、処理から７２時間が経過する前に死亡する。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例２２
ヌクレオシドの立体化学的異性体
さまざまな位置にβ−Ｌ−ＤＮＡヌクレオチド（上の実施例２１に記載のもの）を含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、上の実施例１の表１に記載の化合物５５８８０７と比較した。化合物５５８８０７は、すべてのシトシンヌクレオシドが５−メチルシトシンを含んでおり、以下の表に記載の化合物１２１５４５８〜１２１５４６０も同様である。表５４における化合物はそれぞれ、３つの連結ｃＥｔヌクレオシドからそれぞれがなる５’ウィング及び３’ウィングと、改変ヌクレオチドの他に、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分をそれぞれが含むヌクレオシドを示されるように含む中央領域と、を含む。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。以下の表中の化合物１２４４４４１〜１２４４４４７は、当該化合物の中央領域に非メチル化シトシンを含む。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、ヌクレオシドが非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むことを示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。［β−ＬＢｄｓ］は、２’−デオキシリボシル糖部分、ホスホロチオエート結合、及び塩基Ｂを有する修飾β−Ｌ−ＤＮＡヌクレオチドを示す。
以下の表中の結果については、実施例１に記載のものと本質的に同様にインビトロの活性試験及び毒性試験を実施した。インビトロの活性試験及び毒性試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトし、Ｐ２１及びＧａｄｄ４５ａ及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのレベルを、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。カスパーゼアッセイは、３Ｔ３−Ｌ１細胞において上の実施例８に記載のように実施した。ＨｅＬａ細胞におけるｐ５４ｎｒｂの局在化は、実施例１５に記載のように定量化した。
Figure 2021512629
実施例２３
ヌクレオシドの立体化学的異性体
さまざまな位置にα−Ｄ−ＤＮＡヌクレオチド（以下を参照のこと）を含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、中央領域に改変ヌクレオチドを含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチドと比較した。表５４における化合物はそれぞれ、３つの連結ｃＥｔヌクレオシドからそれぞれがなる５’ウィング及び３’ウィングと、改変ヌクレオチドの他に、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分をそれぞれが含むヌクレオシドを示されるように含む中央領域と、を含む。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、ヌクレオシドが非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むことを示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。［α−Ｄ−Ｂｄｓ］は、２’−デオキシリボシル糖部分、ホスホロチオエート結合、及び塩基Ｂを有する修飾α−Ｄ−ＤＮＡヌクレオチドを示す。
以下の表中の結果については、実施例１に記載のものと本質的に同様にインビトロの活性試験及び毒性試験を実施した。インビトロの活性試験及び毒性試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトし、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってｐ２１のレベルを測定した。カスパーゼアッセイは、３Ｔ３−Ｌ１細胞において上の実施例８に記載のように実施した。ＨｅＬａ細胞におけるｐ５４ｎｒｂの局在化は、実施例１５に記載のように定量化した。
Figure 2021512629
実施例２４
４’−メチル及びキシロＤＮＡ
４’−メチル修飾糖部分または２’−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル（２’デオキシ−β−Ｄ−ＸＮＡ）糖部分を有する改変ヌクレオチドをさまざまな位置に含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した（以下の表５８を参照のこと）。２’デオキシ−β−Ｄ−ＸＮＡヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドの合成は、以前に報告されている（Ｗａｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６（２９）：３７２５−３７３２，２０１７）。４’−メチル修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドの合成は、以前に報告されている（例えば、Ｄｅｔｍｅｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１８３７−１８４６，２００３）。表５８における化合物はそれぞれ、３つの連結ｃＥｔヌクレオシドからそれぞれがなる５’ウィング及び３’ウィングと、改変ヌクレオチドの他に、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分をそれぞれが含むヌクレオシドを示されるように含む中央領域と、を含む。ヌクレオシド間結合はそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。これらの化合物を、中央領域の位置２に２’−ＯＭｅ修飾糖部分を含む化合物（上の実施例１に記載の９３６０５３）と比較した。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字は、５−メチルシトシンを示す。「［４ｍ］」という下付き文字は、４’−メチル−２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。［β−Ｄ−Ｂｘｓ］は、２’−デオキシキシロシル糖部分、ホスホロチオエート結合、及び塩基Ｂを有する修飾β−Ｄ−ＸＮＡ（キシロ）ヌクレオチドを示す。
インビボの活性試験及び毒性試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１０ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／ｃマウスを屠殺した。４匹の動物には、生理食塩水を投与して対照とした。実施例１に記載のようにＲＴ−ＰＣＲを実施することで、ＣＸＣＬ１２、Ｐ２１、Ｔｎｆｒｓｆ１０ｂ、及びＧａｄｄ４５ａのｍＲＮＡレベルを決定した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
Figure 2021512629
実施例２５
顕微鏡法
ＨｅＬａ細胞に対する上の実施例に記載の選択された修飾ヌクレオチドの効果を顕微鏡法によって試験した。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００によって２００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドをＨｅＬａ細胞に２時間トランスフェクトした後、ｍＰ５４抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ｓｃ−３７６８６５）によって細胞タンパク質ｐ５４ｎｒｂを染色し、細胞の核の染色にはＤＡＰＩを使用した。
以下の表に報告される実験については、核小体にｐ５４ｎｒｂが存在する細胞の数、及び細胞の総数を画像中で数え、ｐ５４ｎｒｂが誤って局在化した細胞の割合を計算した。同じ化合物が複数の表にある場合、これらの表は、独立した実験から得られた結果を示す。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
以下の表に報告される実験については、選択した画像を定性的に解析し、（−）のスコア（核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されなかったことを示す）、または（＋）のスコア（いくつかの細胞では核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されたことを示す）、または（＋＋）（ほとんどもしくはすべての細胞において核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されたことを示す）を割り当てた。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 ＊上の実施例に示されるデータ。最大投与用量は、ＣＸＣＬ１２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドについては１５０ｍｇ／ｋｇであり、ＳＯＤ１に相補的な修飾オリゴヌクレオチドについては１００ｍｇ／ｋｇであり、ＦＸＩに相補的な化合物については３３ｍｇ／ｋｇであるが、例外として、８２０６８５に対するＡＬＴは、１００ｍｇ／ｋｇでのものである。
＊＊８２０６８５は、４６４９１７と同じ配列を有し、ｋｋｋ−ｍ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフを有する。
実施例２６
蛍光標識化修飾オリゴヌクレオチドでの核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化
上の表に記載の修飾オリゴヌクレオチドを、ホスホロチオエートリンカーを介して３’末端または５’末端でＣｙ３またはＦＡＭに結合させることで、フルオロフォアを含む複合基を含む化合物を生成させ、蛍光標識化修飾オリゴヌクレオチドを得た。２００ｎＭの蛍光標識化修飾オリゴヌクレオチドをＨｅＬａ細胞と共に２時間インキュベートし、蛍光顕微鏡法によって細胞を画像化した。ｍＰ５４抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ｓｃ−３７６８６５）によって細胞タンパク質ｐ５４ｎｒｂを染色し、細胞の核の染色にはＤＡＰＩを使用した。以下の表に報告される実験については、画像を定性的に解析し、（−）のスコア（核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されなかったことを示す）、または（＋）のスコア（いくつかの細胞では核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されたことを示す）、または（＋＋）（ほとんどもしくはすべての細胞において核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されたことを示す）を割り当てた。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
以下の表に報告されるインビボの最大忍容量については、群当たり２〜４匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって３．７ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。最大忍容量は、ＡＬＴが、ＰＢＳで処理した対照マウスの５×未満または約１５０ＩＵ／Ｌとなる最高用量である。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例２７
ＬＮＡ含有修飾オリゴヌクレオチドのインビボ及びインビトロの毒性
以下の表中の修飾オリゴヌクレオチドは、５’末端及び３’末端にＬＮＡヌクレオシドを有し、中央領域にＤＮＡヌクレオシドを有する３−１０−３糖モチーフを有する。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｌ」という下付き文字は、β−Ｄ−ＬＮＡ糖部分を示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
３Ｔ３細胞に対する３−１０−３ ｌｌｌ−ｄ（１０）−ｌｌｌという糖モチーフを有する修飾ヌクレオチドの効果を顕微鏡法によって試験した。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００によって２００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを３Ｔ３細胞に２時間トランスフェクトした後、ｍＰ５４抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ｓｃ−３７６８６５）によって細胞タンパク質ｐ５４ｎｒｂを染色し、細胞の核の染色にはＤＡＰＩを使用した。以下の表に報告される実験については、画像を定性的に解析し、（−）のスコア（核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されなかったことを示す）、または（＋）の尺度（いくつかの細胞では核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されたことを示す）、または（＋＋）（ほとんどもしくはすべての細胞において核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されたことを示す）を割り当てた。３−１０−３ ｌｌｌ−ｄ（１０）−ｌｌｌまたは３−１０−３ ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフを有する修飾ヌクレオチドをインビボで試験した。インビボの毒性データについては、２〜４匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって以下の表に示される用量で投与した。７２時間後にマウスを屠殺し、ｍＲＮＡを単離し、上の実施例１に記載のように分析した。血漿中のＡＬＴ値は、臨床化学分析装置を使用して取得した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いて３Ｔ３−Ｌ１細胞の電気穿孔を実施し、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってＰ２１及びＧａｄｄ４５ａのレベルを測定した。カスパーゼ−３及びカスパーゼ−７の活性化は、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイ系（Ｇ８０９０，Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。カスパーゼ活性化のレベルは、アポトーシス細胞死と相関するものである。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例２８
ＳＯＤ１に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの全体的なタンパク質結合性
ＨｅＬａの核可溶化液における全体的なタンパク質結合性について、上の実施例に記載の修飾オリゴヌクレオチドを評価した。ビオチン結合型修飾オリゴヌクレオチド７９１１３６（５’−ビオチン−ＴＥＧ、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフ、及び４６４９１７と同じ配列（ＧＴＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＣＴＣＣ（配列番号２２））を有する）を用いて細胞タンパク質を捕捉し、上の実施例６に記載の５０８０３１、８９５１５４、８９５１５５、及び８９５１５６の濃度を増加させて溶出させた。溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥのゲル上で泳動させた。図１を参照のこと。化合物５０８０３１及び化合物８９５１５４について、化合物８９５１５５及び化合物８９５１５６と比較して全体的なタンパク質結合性の増加が観測された。
実施例２９
ＦＸＩに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの全体的なタンパク質結合性
ＨｅＬａの核可溶化液における全体的なタンパク質結合性について、上の実施例に記載の修飾オリゴヌクレオチドを評価した。ビオチン結合型修飾オリゴヌクレオチド７９１１３６（５’−ビオチン−ＴＥＧ、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフ、及び４６４９１７と同じ配列（ＧＴＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＣＴＣＣ（配列番号２２））を有する）を用いて細胞タンパク質を捕捉し、上の実施例４及び実施例２５に記載の４６４９１７、４６５９７７、４８３７０６、及び８２０６８５の濃度を増加させて溶出させた。溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥのゲル上で泳動させた。図２Ａを参照のこと。化合物４６４９１７及び化合物４６５９７７について、化合物４８３７０６及び化合物８２０６８５と比較して全体的なタンパク質結合性の増加が観測された。一連のウエスタンブロットを実施することで、ＳＳＢＰ１、ＮＣＬ１、ＰＣＮＡ、ｐ５４ｎｒｂ、ＲＮａｓｅＨ１、及びＰＳＦを検出した。結果は、図２Ｂに示される。
独立した実験では、７９１１３６を用いて細胞タンパク質を捕捉し、４６４９１７、４６５１７８、４６４３９２、及び４６５１３１の濃度を増加させて溶出させた。図３を参照のこと。化合物４６４９１７について、４６５１７８、４６４９３２、及び４６５１３１と比較して全体的なタンパク質結合性の増加が観測された。
実施例３０
ＭＯＰ結合と関連する全体的なタンパク質結合性、活性、及び毒性
細胞における全体的なタンパク質結合性について修飾オリゴヌクレオチドを評価した。ビオチン結合型修飾オリゴヌクレオチド５９２５９０（５’−ビオチン−ＴＥＧ、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフ、及びＧＣＴＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＴという配列（配列番号１１５）を有する）を用いて細胞タンパク質を捕捉し、以下の表に記載の修飾オリゴヌクレオチドで溶出させた。溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥのゲル上で泳動させ、可視化した。毒性が減少した化合物について、５５８８０７と比較してタンパク質結合性の減少が観測され、このことは、特に、化合物７６６６５４、化合物７６６６５５、及び化合物７６６６６６について観測された。図４を参照のこと。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。
インビトロの活性試験ならびにインビボの活性試験及び毒性試験は、実施例１に記載のものと本質的に同様に実施した。インビボの毒性試験については、修飾オリゴヌクレオチドの用量当たり１匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。自動臨床化学分析装置を使用してＡＬＴのレベルを測定した。以下の表中のインビボの活性試験については、群当たり１匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇで皮下投与し、２４時間後に当該ＢＡＬＢ／Ｃマウスを屠殺した。
Figure 2021512629
実施例３１ ＣＸＣＬ１２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの自己構造
上の実施例に記載の修飾オリゴヌクレオチドの自己構造についてＴｍを決定した。以下の表中の化合物は、ＣＸＣＬ１２に相補的であり、配列番号１８〜２１に対応する配列を有する。ＧＡＵＡＡＵＧＵＧＡＧＡＡＣＡＵＧＣＣＵという配列（配列番号１１６）を有する２０マーのＲＮＡと上の実施例に記載の修飾オリゴヌクレオチドとが複合体を形成した二本鎖についてもＴｍを決定した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例３２
修飾オリゴヌクレオチドの５’領域及び３’領域における２’−修飾
さまざまな糖修飾モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドを以下の表に示されるように合成した。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２（１６マー）または位置６８７５〜６８９４（２０マー）において１００％相補的である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。
以下の表に報告されるインビトロ試験については、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを用いて３Ｔ３−Ｌ１細胞の電気穿孔を実施し、上の実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってＣＸＣＬ１２のレベルを測定した。カスパーゼ活性化は、上の実施例４に記載のように測定した。結果は、修飾オリゴヌクレオチドで処理していない対照細胞におけるカスパーゼ活性化に対して示される。ｐ５４ｎｒｂの誤った局在化は、上の実施例１５に記載のように分析した。以下の表に報告される実験については、選択した画像を定性的に解析し、（−）のスコア（核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されなかったことを示す）、または（＋）のスコア（いくつかの細胞では核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されたことを示す）、または（＋＋）（ほとんどもしくはすべての細胞において核小体へのｐ５４ｎｒｂの誤った局在化が観測されたことを示す）を割り当てた。ある特定の修飾オリゴヌクレオチドでＨｅＬａ細胞を処理すると、細胞におけるｐ５４ｎｒｂの外観が糸状（ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ）となった。このことは、以下の表中で「ｆ」で示される。
Figure 2021512629
実施例３３
修飾オリゴヌクレオチドでのｂ．ＥＮＤ細胞の処理の効果
以下の表に報告されるインビトロ試験については、３．１２５ｎＭ、６．２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、２５ｎＭ、または５０ｎＭの修飾オリゴヌクレオチド４６４９１７（肝毒性）または修飾オリゴヌクレオチド５４９１４８（非毒性）を用いてｂ．ＥＮＤ．３細胞の電気穿孔を実施した。５４９１４８は、ＧＧＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＧＴＣＡという配列（配列番号１１８）を有する３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドであり、この配列は、既知のマウス遺伝子のいずれにも相補的ではない。ｐ２１及びＧａｄｄ４５ａのｍＲＮＡの発現レベルは、０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、及び６時間後に、実施例１に記載のようにＲＴ−ｑＰＣＲによって測定した。
Figure 2021512629
実施例３４
さまざまな細胞株における核小体へのｐ５４ｎｒｂの非局在化
細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２，０００を用いて６０ｎＭの修飾オリゴヌクレオチド７９１１４３（３’末端にＣｙ３標識を有する化合物４６４９１７）を当該細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトから６時間後に細胞を可視化した。
Figure 2021512629
細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、以下の表に示される修飾オリゴヌクレオチド７９１１４３を自然取り込みによって当該細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトから５時間後に細胞を可視化した。
Figure 2021512629
細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、１４００Ｖ、２０ｍ秒、２パルスの条件でＮＥＯＮを使用する電気穿孔によって６０ｎＭの修飾オリゴヌクレオチド８１３２２３（５’末端にＣｙ３標識を有する化合物４６４９１７）を当該細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトから５時間後に細胞を可視化した。
Figure 2021512629
６０ｎＭの修飾オリゴヌクレオチド８１３２２３または化合物８１３２２５を細胞にトランスフェクトした。化合物８１３２２５は、５’末端にＣｙ３標識を有する上記の対照オリゴヌクレオチド５４９１４８である。トランスフェクトから４時間後に細胞を可視化した。
Figure 2021512629
実施例３５
修飾オリゴヌクレオチドの毒性に対するＲＮａｓｅＨ１の枯渇の効果
ＨｅＬａ細胞を１５０，０００個細胞／ウェルで播種し、ルシフェラーゼを標的とする対照ｓｉＲＮＡ、またはＲＮａｓｅＨ１を標的とするｓｉＲＮＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈ
ｅｒから供給されるｓ４８３５７もしくはｓ４８３５８）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭＡＸを使用して最終濃度３ｎＭで当該ＨｅＬａ細胞に４８時間トランスフェクトした。修飾オリゴヌクレオチド４６４９１７及び修飾オリゴヌクレオチド５４９１４８を自然取り込みによって細胞に導入した。５４９１４８は、ＧＧＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＧＴＣＡという配列（配列番号１１８）を有する３−１０−３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドであり、この配列は、既知のマウス遺伝子のいずれにも相補的ではない。共焦点顕微鏡法を使用することで、上の実施例１５に記載のようにｐ５４ｎｒｂの局在化を可視化した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例３６
修飾オリゴヌクレオチドのタンパク質結合性
細胞におけるタンパク質結合性について、上の実施例に記載の修飾オリゴヌクレオチドを評価した。ビオチン結合型修飾オリゴヌクレオチド７９１１３６を用いて細胞タンパク質を捕捉した。７９１１３６は、５’−ビオチン−ＴＥＧ、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフ、完全なホスホロチオエート骨格、及び４６４９１７と同じ配列（ＧＴＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＣＴＣＣ（配列番号２２））を有する。タンパク質は、４６４９１７または５４９１４８の濃度を増加させて溶出させた。溶出したタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥのゲル上で泳動させ、ｐ５４ｎｒｂ、ＦＵＳ、ＲＮａｓｅＨ１、ＳＳＢＰ１、Ｋｕ７０、ＰＳＰＣ１、ＳＮＤ１、ＦＵＢＰ、ＮＣＬ１、及びＫｕ８０についてウエスタンブ
ロットによって分析した。以下の表には、バンド強度が示される：−（バンドなし）、＋（バンド強度が低い）、＋＋（バンド強度が中程度である）、＋＋＋（バンド強度が高い）。図５Ａを参照のこと。
Figure 2021512629
ビオチン−４６４９１７またはビオチン−５４９１４８を使用して細胞タンパク質を捕捉することで、４６４９１７及び５４９４１８に対する全体的なタンパク質結合性を試験した。その後、当該捕捉タンパク質を、４６４９１７または５４９１４８の濃度を増加させて溶出させた。肝毒性化合物４６４９１７は、５４９１４８と比較して全体的なタンパク質結合性が高いことを示している。図５Ｂを参照のこと。
実施例３７
修飾ヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドのインビトロの活性及び毒性
本明細書の実施例１に記載の対照オリゴヌクレオチド５５８８０７に基づいて修飾オリゴヌクレオチドを設計し、標準的な手順を使用して当該修飾オリゴヌクレオチドを合成した。修飾ヌクレオシド間結合（１つまたは２つ）を、以下に示されるようにオリゴヌクレオチドの中央領域内のさまざまな位置に配置した。得られた修飾オリゴヌクレオチドがＣＸＣＬ１２（ケモカインリガンド１２）及びＲａｐｔｏｒの発現レベルを抑制する能力を試験した。修飾オリゴヌクレオチドの効力を評価し、対照オリゴヌクレオチドと比較した。
修飾オリゴヌクレオチドは、電気穿孔によってマウスｂ．ＥＮＤ細胞においてインビトロで試験した。以下に記載のオリゴヌクレオチドのそれぞれを、電気穿孔を使用して０．０２７ｕＭ、０．０８２ｕＭ、０．２５ｕＭ、０．７４ｕＭ、２．２２ｕＭ、６．６７ｕＭ、及び２０ｕＭの濃度で２０，０００個細胞／ウェルの密度の細胞にトランスフェクトした。約２４時間の処理時間の後、細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＰＣＲによってｍＲＮＡレベルを測定し、総ＲＮＡ含量に応じてＣＸＣＬ１２及びＲａｐｔｏｒのｍＲＮＡレベルを調整した。これらの測定は、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって実施した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、「結合修飾ｘ」列に示される修飾ヌクレオシド間結合を示す。これらの結合は、以下に示される。
Figure 2021512629
上記のそれぞれのオリゴヌクレオチドの５０％抑制濃度（ＩＣ５０）は、それぞれの濃
度で達成されるＣＸＣＬ１２またはＲａｐｔｏｒのｍＲＮＡ発現抑制パーセントに対してオリゴヌクレオチドの濃度をプロットすることによって計算した。ＩＣ５０は、対照と比較したときにＣＸＣＬ１２のｍＲＮＡ発現の５０％抑制が達成されるオリゴヌクレオチド濃度を示す。結果は、以下の表に示される。
Figure 2021512629
実施例３８
５５８８０７に基づいて修飾オリゴヌクレオチドを設計した。修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、以下に示されるように、（５’ウィングにおける３つのｃＥｔ修飾ヌクレオシドを含めずに）５’−ギャップ接合部から数えて３番目のヌクレオシドと４番目のヌクレオシドとの間に配置された修飾ヌクレオシド間結合を有する。修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、以下に示されるように、３’末端でＨＰＰＯ−ＧａｌＮＡｃ複合基と結合している。インビボのＣＸＣＬ１２（ケモカインリガンド１２）のｍＲＮＡ発現レベルの低減についてオリゴヌクレオチドを評価した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）も測定した。
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを０．２ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。化合物８５５１５６については、０．２１ｍｇ／ｋｇ、０．６
２ｍｇ／ｋｇ、１．８５ｍｇ／ｋｇ、または５．５６ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチド用量でマウスに注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシ
ンを示す。「ｘ」という下付き文字は、「結合修飾ｘ」列に示される修飾ヌクレオシド間結合を示す。これらの結合は、上及び以下に示される。
Figure 2021512629
試験した修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、オリゴマー化合物の３’−酸素に付加された３’−ＨＰＰＯ−ＧａｌＮＡｃ複合基を含む。３’−ＨＰＰＯ−ＧａｌＮＡｃ複合基は、以下に示され、式中、リン酸基は、３’−酸素原子に付加される：
Figure 2021512629
肝臓組織をホモジナイズした後、リアルタイムＰＣＲを使用してｍＲＮＡレベルを定量化し、本明細書に記載のようにＲＩＢＯＧＲＥＥＮに正規化した。血漿化学マーカー（肝臓トランスアミナーゼレベル（血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ））など）は、生理食塩水を注射したマウスに対して測定した。
ＥＤ５０値は、それぞれの濃度で達成されるＣＸＣＬ１２のｍＲＮＡ発現抑制パーセントに対して使用したオリゴヌクレオチド濃度をプロットすることによって計算した。ＥＤ５０値は、対照と比較したときにＣＸＣＬ１２のｍＲＮＡ発現の５０％抑制が達成されたオリゴヌクレオチド濃度を示す。
Figure 2021512629
 ＊上の表２５に記載される。
＊＊独立した実験において決定された値であり、当該値は、比較のために示される。ＡＬＴは、修飾オリゴヌクレオチドを５．５６ｍｇ／ｋｇとしたときのものである。
Figure 2021512629
実施例３９ ５’−（Ｒ）−エチルホスホロアミダイト及び５’−（Ｓ）−エチルホスホロアミダイトの合成
Figure 2021512629
 ５’−（Ｒ）−エチルホスホロジアミダイト及び５’−（Ｓ）−エチルホスホロジアミダイトは、上に示されるスキームに従って調製した。
実施例４０ ＨｅＬａ細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる経時変化
以下の表に記載の修飾オリゴヌクレオチドをＨｅＬａ細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトの０時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、及び６時間後の時点で、細胞を溶解し、ｍＲＮＡを単離し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。プライマープローブセットＨＴＳ３９３４（フォワード配列：ＴＧＧＡＧＡＣＴＣＴＣＡＧＧＧＴＣＧＡＡＡ（配列番号１２２）、リバース配列：ＧＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＴＧＧＴＡＧＡＡＡＴＣ（配列番号１２３）、プローブ配列：ＣＧＧＣＧＧＣＡＧＡＣＣＡＧＣＡＴＧＡＣ（配列番号１２４））を使用してヒトのｐ２１のｍＲＮＡを検出すると共に、プライマープローブセットＨＳ００１６９２５５＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ））を使用してヒトのＧａｄｄ４５ａのｍＲＮＡを検出した。結果は、非処理細胞に正規化されたものである。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
以下の表に示される修飾オリゴヌクレオチドをさまざまな濃度でＨｅＬａ細胞にトランスフェクトした。トランスフェクトから０時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、及び８時間後の時点で、細胞を溶解し、ｍＲＮＡを単離し、上記のようにＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例４１
修飾オリゴヌクレオチド４６４９１７のインビボの毒性の経時変化
投与群当たり９匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチド４６４９１７を１１ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。それぞれの群に由来するマウスを、投与後２４時間時点で３匹屠殺し、投与後４８時間時点で３匹屠殺し、投与後７２時間の時点で最後の３匹を屠殺した。ｍＲＮＡを単離し、実施例１に記載のように分析した。血漿中のＡＬＴ値は、臨床化学分析装置を使用して取得した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例４２
インビボの核小体へのｐ５４ｎｒｂの非局在化
化合物９５９２６５は、５’末端でＣｙ３に結合し、３’末端でＨＰＰＯ−ＧａｌＮＡｃに結合した化合物４６４９１７である。Ｂａｌｂ／ｃマウスに対して９５９２６５を皮下注射によって１５ｍｇ／ｋｇで投与した。修飾オリゴヌクレオチドの投与から４０時間後に肝細胞を単離及び精製し、共焦点ディッシュに播種し、６〜７時間保持した。６〜７時間後、ホルムアルデヒドで細胞を固定化し、ｐ５４ｎｒｂに対する免疫蛍光染色を実施してｐ５４ｎｒｂを染色した。上記のようにＲＴ−ｑＰＣＲによってＦＸＩ及びｐ２１のレベルを検出した。
１５ｍｇ／ｋｇでの９５９２６５の単回用量では、ＦＸＩが対照値の１０．６％に減少した。ｐ２１のｍＲＮＡレベルは、１，０４６％上方制御された。単離した肝細胞は、核小体に局在化したｐ５４ｎｒｂを含むか、または検出可能なｐ５４ｎｒｂを含まないことが観測された。
実施例４３ インビボの核小体へのｐ５４ｎｒｂの非局在化
Ｂａｌｂ／ｃマウスに対して４６４９１７または５４９１４８を皮下注射によって１００ｍｇ／ｋｇで投与した。修飾オリゴヌクレオチドの投与から１６時間後に肝細胞を単離及び精製し、共焦点ディッシュに播種し、１〜２時間保持した。１〜２時間後、ホルムアルデヒドで細胞を固定化し、ｐ５４ｎｒｂに対する免疫蛍光染色を実施してｐ５４ｎｒｂを染色した。
化合物４６４９１７については肝細胞の核小体へのｐ５４ｎｒｂの局在化が観測されたが、化合物５４９１４８についてはこの局在化は観測されなかった。
実施例４４
ＭＯＰ中性結合を含む化合物のインビボの活性及び毒性
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを０．２ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。化合物８５５１５６については、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチド用量でマウスに注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。
肝臓組織をホモジナイズした後、リアルタイムＰＣＲを使用してｍＲＮＡレベルを定量化し、本明細書に記載のようにＲＩＢＯＧＲＥＥＮに正規化した。血漿化学マーカー（肝臓トランスアミナーゼレベル（血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ））など）は、生理食塩水を注射したマウス対して測定した。
ＥＤ５０値は、それぞれの濃度で達成されるＣＸＣＬ１２のｍＲＮＡ発現抑制パーセントに対して使用されたオリゴヌクレオチド濃度をプロットすることによって計算した。ＥＤ５０値は、対照と比較したときにＣＸＣＬ１２のｍＲＮＡ発現の５０％抑制が達成されたオリゴヌクレオチド濃度を示す。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例４５
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるインビボの毒性について修飾オリゴヌクレオチドを試験した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔ修飾糖部分を示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
インビボの毒性試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって指定用量で投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／ｃマウスを屠殺した。４匹の動物には、生理食塩水を投与して対照とした。実施例１に記載のようにＲＴ−ＰＣＲを実施することで、ＣＸＣＬ１２、Ｐ２１、Ｔｎｆｒｓｆ１０ｂ、及びＧａｄｄ４５ａのｍＲＮＡレベルを決定した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
以下の表中のインビトロの毒性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞において実施例８に記載のものと本質的に同様にカスパーゼアッセイを実施した。カスパーゼアッセイは、ＨｅＬａ細胞では２μＭの修飾オリゴヌクレオチドの自然取り込みによって実施し、ｂ．ＥＮＤ３細胞では５０μＭの修飾オリゴヌクレオチドの自然取り込みによって実施した。
Figure 2021512629
実施例４６
修飾オリゴヌクレオチド４６４９３２または修飾オリゴヌクレオチド４６４９１７のインビボの毒性及び活性の経時変化
上の実施例４５に記載の修飾オリゴヌクレオチド４６４９３２、または上の実施例４に記載の修飾オリゴヌクレオチド４６４９１７を３３ｍｇ／ｋｇでＢＡＬＢ／Ｃマウスに皮下投与した。それぞれの投与群に由来するマウスを、それぞれの指定時点で３匹屠殺し、ｍＲＮＡを単離し、実施例１に記載のように分析した。血漿中のＡＬＴ値は、臨床化学分析装置を使用して取得し、生理食塩水で処理した動物に正規化した。
Figure 2021512629
実施例４７
修飾オリゴヌクレオチド５５８８０７または修飾オリゴヌクレオチド５５８７６５のインビボの毒性及び活性の経時変化
修飾オリゴヌクレオチド５５８７６５は、完全なホスホロチオエート骨格、及びＡｍＣＡＴｍＣＴＴｍＣＡＧＡＴｍＣＡＴＴという配列（配列番号１４４）を有する３−１０−３ｃＥｔギャップマーである。修飾オリゴヌクレオチド５５８８０７または修飾オリゴヌクレオチド５５８７６５を５１ｍｇ／ｋｇでＢＡＬＢ／Ｃマウスに皮下投与した。それぞれの投与群に由来するマウスを、それぞれの指定時点で３匹屠殺し、ｍＲＮＡを単離し、実施例１に記載のように分析した。血漿中のＡＬＴ値は、臨床化学分析装置を使用して取得し、生理食塩水で処理した動物に正規化した。
Figure 2021512629
実施例４８
２’−ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを中央領域に組み込むことによるインビボの毒性の改善
ＢＡＬＢ／ｃマウスに対して、５５８８０７を１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇで投与するか、または９３６０５３を１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／
ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、もしくは３００ｍｇ／ｋｇで投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／ｃマウスを屠殺した。臨床化学分析装置を用いてＡＬＴの血漿中レベルを測定すると共に、ｍＲＮＡを単離し、実施例１に記載のように分析した。治療指数（ＴＩ）は、ＥＤ５０によって最大非毒性用量を割ったものとして計算した。化合物９３６０５３は、化合物の５’末端から数えると位置５または中央領域の位置２に２’−ＯＭｅ基が存在することのみが化合物５５８８０７と異なる。
Figure 2021512629
実施例４９
ＦＸＩを標的とする修飾オリゴヌクレオチドの毒性の改善
修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇでＢＡＬＢ／ｃマウスに投与した。それぞれの群には３匹のマウスを含めた。４匹のマウスの群には、対照としてＰＢＳを投与した。臨床化学分析装置を用いてＡＬＴの血漿中レベルを測定すると共に、ｍＲＮＡを単離し、実施例１に記載のように分析した。修飾オリゴヌクレオチドは、実施例１８に記載のものである。化合物のペアはそれぞれ、以下の表において互いに隣り合わせで示されており、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋというモチーフを有する化合物（４６４ｘｘｘ）と、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋというモチーフを有する同じ配列の化合物（１１３３ｘｘｘ）と、を示す。元の配列の位置５がＴの場合、このヌクレオシドは、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋ配列では２’−ＯＭｅＵである。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例５０
ＨＤＡＣ２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの毒性の改善
修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１５０ｍｇ／ｋｇでＢＡＬＢ／ｃマウスに投与した。それぞれの群には３匹のマウスを含めた。４匹のマウスの群には、対照としてＰＢＳを投与した。臨床化学分析装置を用いてＡＬＴの血漿中レベルを測定すると共に、ｍＲＮＡを単離し、実施例１に記載のように分析した。修飾オリゴヌクレオチドは、実施例１９に記載のものである。化合物のペアはそれぞれ、以下の表において互いに隣り合わせで示されており、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋというモチーフを有する化合物（５４６ｘｘｘ）と、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋというモチーフを有する同じ配列の化合物（１１３３ｘｘｘ）と、を示す。元の配列の位置５がＴの場合、このヌクレオシドは、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋ配列では２’−ＯＭｅＵである。
Figure 2021512629
実施例５１
修飾オリゴヌクレオチドの毒性の改善
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるインビボの毒性について修飾オリゴヌクレオチドを試験した。化合物８６５０６０は、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋｋというモチーフを有し、化合物８６５０６１は、ｋｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋというモチーフを有する。化合物１２６９４３０及び化合物１２６９４３１は、中央領域の２番目の位置に２’−ＯＭｅ修飾糖部分を含むこと以外は、それぞれ８６５０６０及び８６５０６１と同一の化合物である。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
インビボの毒性試験については、群当たり３匹のＢＡＬＢ／ｃマウスに対して修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射によって指定用量で投与し、７２時間後に当該ＢＡＬＢ／ｃマウスを屠殺した。４匹の動物には、生理食塩水を投与して対照とした。実施例１に記載のようにＲＴ−ＰＣＲを実施することで、ＣＸＣＬ１２、Ｐ２１、Ｔｎｆｒｓｆ１０ｂ、及びＧａｄｄ４５ａのｍＲＮＡレベルを決定した。ＡＬＴの血漿中レベルは、自動臨床化学分析装置を使用して測定した。ＡＬＴの上昇は、急性肝毒性の指標である。
以下の表中のインビトロの毒性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞において実施例８に記載のものと本質的に同様にカスパーゼアッセイを実施し、実施例１１に記載のように核小体のｐ５４ｎｒｂのパーセントを可視化し、実施例１１に記載のようにｐ２１のｍＲＮＡレベルを決定した。
Figure 2021512629
実施例５２
修飾オリゴヌクレオチドの長期毒性の改善
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるインビボの毒性について修飾オリゴヌクレオチドを試験した。修飾オリゴヌクレオチドを１週間に１回の投与頻度で５０ｍｇ／ｋｇでマウスに６週間投与し、自動臨床化学分析装置を使用してＡＬＴを測定した。以下の表中の化合物は、実施例１３に記載のものである。化合物のペアはそれぞれ、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフを有するオリゴヌクレオチド（上）と、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有する同じ配列のオリゴヌクレオチド（下）と、を示す。
Figure 2021512629
実施例５３
５４６１１８に基づいて修飾オリゴヌクレオチドを設計した。修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、３’末端でＴＨＡ−ＧａｌＮＡｃ複合基と結合している。ＴＨＡ−ＧａｌＮａｃは、以下の構造：
Figure 2021512629
を指し、式中、リン酸基は、３’ヌクレオシドの３’−酸素原子に付加される。
インビボのＨＤＡＣ２のｍＲＮＡ発現レベルの低減についてオリゴヌクレオチドを評価した。Ｐ２１及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルも測定した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）も測定した。
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを０．０２３ｍｇ／ｋｇ、０．０６７ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。
Figure 2021512629
実施例５４
上の実施例１９に記載の５４６１１０に基づいて修飾オリゴヌクレオチドを設計した。修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、上の実施例５３に記載のように、３’末端でＴＨＡ−ＧａｌＮＡｃ複合基と結合している。インビボのＨＤＡＣ２のｍＲＮＡ発現レベルの低減についてオリゴヌクレオチドを評価した。Ｐ２１及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルも測定した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）も測定した。
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下
に示される修飾オリゴヌクレオチドを０．０１６ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。
Figure 2021512629
実施例５５
上の実施例１３に記載のように、７４７１４９に基づいて修飾オリゴヌクレオチドを設計した。修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、上の実施例５３に記載のように、３’末端でＴＨＡ−ＧａｌＮＡｃ複合基と結合している。インビボのＦＢＯ１ＡのｍＲＮＡ発現レベルの低減についてオリゴヌクレオチドを評価した。Ｐ２１及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルも測定した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）も測定した。
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。
Figure 2021512629
実施例５６
上の実施例１８に記載のように、４６４９２４に基づいて修飾オリゴヌクレオチドを設計した。修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、上の実施例５３に記載のように、３’末端でＴＨＡ−ＧａｌＮＡｃ複合基と結合している。インビボのＦＸＩのｍＲＮＡ発現レベルの低減についてオリゴヌクレオチドを評価した。Ｐ２１及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルも測定した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）も測定した。
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。
Figure 2021512629
実施例５７
５’−アルキル修飾のインビボの導入
中央領域に５’−アルキル修飾ヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。
インビボの標的ｍＲＮＡ発現レベルの低減についてオリゴヌクレオチドを評価した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）を測定した。
以下の表中のインビトロの毒性試験については、Ｈｅｐａ１−６細胞において実施例８に記載のものと本質的に同様にカスパーゼアッセイを実施した。
以下の表中のインビボの毒性試験及び活性試験については、６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「［（Ｒ）−μ］」という下付き文字は、５’−（Ｒ）−Ｍｅ−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。「［（Ｒ）−ε］」という下付き文字は、５’−（Ｒ）−エチル−β−Ｄ−２’−デオキシリボシル糖部分を示す。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例５８
キラルホスホロチオエート結合を有するヌクレオシド
キラル制御されたホスホロチオエート結合を中央領域に含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。化合物はそれぞれ、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」はそれぞれ、２’−拘束エチル修飾糖部分を示し、「ｄ」はそれぞれ、２’−デオキシ糖部分を示す。ヌクレオシド間結合１、ヌクレオシド間結合２、ヌクレオシド間結合３、ヌクレオシド間結合１４、及びヌクレオシド間結合１５は、立体ランダムなホスホロチオエート結合である。ヌクレオシド間結合４〜１３は、以下の表に示される立体化学を有し、式中、「ｓ」という下付き文字は、立体ランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｒ」という下付き文字は、（Ｒｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｑ」という下付き文字は、（Ｓｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｓ」という下付き文字は、立体ランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｒ」という下付き文字は、（Ｒｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｑ」という下付き文字は、（Ｓｐ）配置を有する
ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。
インビトロの活性試験については、３Ｔ３−Ｌ１細胞を２０，０００個細胞／ウェルで播種し、２７ｎＭ、８０ｎＭ、２５０ｎＭ、７４０ｎＭ、２，２２２ｎＭ、６，６６７ｎＭ、または２０，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドを電気穿孔によって当該３Ｔ３−Ｌ１細胞にトランスフェクトした。ｍＲＮＡを収集し、ＲＴ−ｑＰＣＲによって分析した。ＣＸＣＬ１２のｍＲＮＡは、プライマープローブセットＲＴＳ２６０５（フォワード配列ＣＣＡＧＡＧＣＣＡＡＣＧＴＣＡＡＧＣＡＴ（配列番号９）、リバース配列：ＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＡＣＡＡＴＣＴＧＡＡ（配列番号１０）、プローブ配列：ＴＧＡＡＡＡＴＣＣＴＣＡＡＣＡＣＴＣＣＡＡＡＣＴＧＴＧＣＣ（配列番号１１））を用いて検出し、Ｐ２１のｍＲＮＡは、プライマープローブセットＭｍ０４２０７３４１＿ｍ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて検出した。
カスパーゼ−３及びカスパーゼ−７の活性化は、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイ系（Ｇ８０９０，Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。カスパーゼ活性化のレベルは、アポトーシス細胞死と相関するものである。結果は、修飾オリゴヌクレオチドで処理していない対照細胞におけるカスパーゼ活性化に対して示される。ＨｅＬａ細胞におけるｐ５４ｎｒｂの局在化は、共焦点顕微鏡法を用いて可視化した。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００によって２００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドをＨｅＬａ細胞に２時間トランスフェクトした後、ｍＰ５４抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ｓｃ−３７６８６５）によって細胞タンパク質ｐ５４ｎｒｂを染色し、細胞の核の染色にはＤＡＰＩを使用した。核小体にｐ５４ｎｒｂが存在する細胞の数、及び細胞の総数を画像中で数えた。それぞれの化合物の自己構造のＴｍを決定した。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
実施例５９
キラルホスホロチオエート結合及び３’−ＧａｌＮＡｃを有するヌクレオシド
キラル制御されたホスホロチオエート結合を中央領域に含むと共に、３’−ＴＨＡ−ＧａｌＮＡｃを含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。化合物はそれぞれ、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」はそれぞれ、２’−拘束エチル修飾糖部分を示し、「ｄ」はそれぞれ、２’−デオキシ糖部分を示す。ヌクレオシド間結合１、ヌクレオシド間結合２、ヌクレオシド間結合３、ヌクレオシド間結合１４、及びヌクレオシド間結合１５は、立体ランダムなホスホロチオエート結合である。ヌクレオシド間結合４〜１３は、以下の表に示される立体化学を有し、式中、「ｓ」という下付き文字は、立体ランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｒ」という下付き文字は、（Ｒｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｑ」という下付き文字は、（Ｓｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。
ＴＨＡ−ＧａｌＮＡｃは、分子の３’末端に存在する以下の構造：
Figure 2021512629
を指し、式中、リン酸基は、３’ヌクレオシドの３’−酸素原子に付加される。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｍ」という上付き文字は、５−メチルシトシンを示す。「ｓ」という下付き文字は、立体ランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｒ」という下付き文字は、（Ｒｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｑ」という下付き文字は、（Ｓｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。
Figure 2021512629
実施例６０
含有するヌクレオシド間結合の２つがキラルリン酸結合であり、その他は立体ランダムなホスホロチオエートであるオリゴヌクレオチド
キラル制御されたホスホロチオエート結合を中央領域の２つの位置に含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ
ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。１２７３９５９〜１２７３９６７の範囲の識別子を有する化合物はそれぞれ、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」はそれぞれ、２’−拘束エチル修飾糖部分を示し、「ｄ」はそれぞれ、２’−デオキシ糖部分を示す。１２７６４９１〜１２７６４９７の範囲の識別子を有する化合物はそれぞれ、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」はそれぞれ、ｃＥｔを示し、「ｄ」はそれぞれ、ヌクレオシドが非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むことを示し、「ｍ」はそれぞれ、ヌクレオシドが２’−Ｏメチル修飾糖部分を含むことを示す。ヌクレオシド間結合は、以下の表に示されるとおりであり、式中、「ｓ」という下付き文字は、立体ランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｒ」という下付き文字は、（Ｒｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｑ」という下付き文字は、（Ｓｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。化合物はそれぞれ、「Ｒｐ／Ｓｐ」単位を含み、この「Ｒｐ／Ｓｐ」単位は、５’→３’の向きで、（Ｒｐ）配置を有するヌクレオシド間結合の後に、（Ｓｐ）配置を有するヌクレオシド間結合を含む。
上の実施例１に記載のように、化合物によるカスパーゼ活性化を３Ｔ３−Ｌ１細胞において試験した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｓ」という下付き文字は、立体ランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｒ」という下付き文字は、（Ｒｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｑ」という下付き文字は、（Ｓｐ）配置を有するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏメチル修飾糖部分を示す。
Figure 2021512629
実施例６１
化合物５４６１０８、化合物５４６１１８、化合物４６５１７８、及び化合物６９４８０４（それぞれ実施例１８、実施例１８、実施例１９、及び実施例１３に記載のもの）に基づいて修飾オリゴヌクレオチドを設計した。親オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にＴを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、当該位置に２’−ＯＭｅ修飾Ｕを含む。親オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にｍＣを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、５−メチル基を含まない２’−ＯＭｅ修飾Ｃを当該位置に含む。修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、３’末端でＴＨＡ−ＧａｌＮＡｃ複合基と結合している。単回用量での７２時間後のインビボの毒性についてオリゴヌクレオチドを評価した。
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇで１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。
Figure 2021512629
実施例６２
ＨＤＡＣ２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの遅発性毒性に対する２’−ＯＭｅ組み込みの効果
以下の表に示されるように２’修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの化合物は、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋ（「親」）またはｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。親オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にＴを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、当該位置に２’−ＯＭｅ修飾Ｕを含む。親オリゴヌクレオチドｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋの位置５（５’末端から数えた位置）にｍＣを有する配列については、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋは、５−メチル基を含まない２’−ＯＭｅ修飾Ｃを当該位置に含む。以下の表中の修飾オリゴヌクレオチドは、表中の化学表記によって示されるように、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓまたはｓｏｏｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓという混在型骨格モチーフを有し、式中、「ｓ」はそれぞれ、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示し、「ｏ」はそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を示す。
以下の表中のインビボの毒性試験については、群当たり４匹の雌性Ｃ５７／Ｂｌ６マウスに対して脳室内（ＩＣＶ）注射によって３００μｇの修飾オリゴヌクレオチドを投与した。注射から８週間後の時点で、７つの異なる基準に従ってマウスを評価した。これらの基準は、（１）マウスが活動性、警戒性、及び反応性を有したか、（２）刺激を与えずともマウスが起立またはかがみ込みを行ったか、（３）刺激を与えずともマウスがなんらかの動作を示したか、（４）マウスが持ち上げられた後に前方に向かう動作を示したか、（
５）マウスが持ち上げられた後になんらかの動作を示したか、（６）尾部の圧迫にマウスが反応したか、（７）呼吸が規則的であったか、である。これら７つの基準のそれぞれについて、基準を満たす場合は０のサブスコアをマウスに与え、基準を見たさない場合は１のサブスコアをマウスに与えた。７つの基準をすべて評価した後、それぞれのマウスについてＦＯＢスコアを合計し、それぞれの処理群内で平均化した。結果は、以下の表に示される。
Figure 2021512629
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。「ｘ」という下付き文字は、ＭＯＰヌクレオシド間結合を示す。
実施例６３
さまざまな位置への２’−ＯＭｅの組み込みの効果
以下の表に示されるように、２’修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの化合物は、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋ、ｋｋｋ−ｄ（８）−ｍ−ｄ−ｋｋｋ、またはｋｋｋ−ｍｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。親配列が２’−ＯＭｅ−修飾位置にＴを有するものについては、修飾配列は、当該位置に２’−ＯＭｅ修飾Ｕを含む。親配列が２’−ＯＭｅ−修飾位置にｍＣを有するものについては、修飾配列は、５−メチル基を含まない２’−ＯＭｅ修飾Ｃを当該位置に含む。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを１．８ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、１６．７ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。インビボの標的ｍＲＮＡ発現レベルの低減についてオリゴヌクレオチドを評価した。Ｐ２１及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルも測定した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）も測定した。
Figure 2021512629
実施例６３
中央領域に１１個のヌクレオシドを有する修飾オリゴヌクレオチドへの２’−ＯＭｅの組み込みの効果
以下の表に示されるように、２’修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの化合物は、ｋｋｋ−ｄ（１１）−ｋｋｋ、ｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（９）−ｋｋｋ、またはｋｋｋ−ｄｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル修飾糖部分を示す。親配列が２’−ＯＭｅ−修飾位置にＴを有するものについては、修飾配列は、当該位置に２’−ＯＭｅ修飾Ｕを含む。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを
示す。
６週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入）に対して、以下の表に示される修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇもしくは１５０ｍｇ／ｋｇの用量で１回皮下注射するか、または対照として生理食塩水を１回皮下注射した。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。Ｐ２１及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルを測定した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）も測定した。
Figure 2021512629
実施例６５
腎毒性に対する修飾オリゴヌクレオチドへの２’−ＯＭｅの組み込みの効果
以下の表に示されるように修飾オリゴヌクレオチドを合成した。これらの化合物は、ｋｋｋ−ｄ（１０）−ｋｋｋまたはｋｋｋ−ｄ−ｍ−ｄ（８）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「ｍ」は、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。
Figure 2021512629
 「ｄ」という下付き文字は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示す。「ｅ」という下付き文字は、２’−ＭＯＥ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｍ」という下付き文字は、２’−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を示す。「ｋ」という下付き文字は、ｃＥｔを示す。「ｓ」という下付き文字は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を示す。「ｍ」という上付き文字が前に付くＣは、５−メチルシトシンを示す。
８〜１０週齢のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ系ラットに対して、以下に示される修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇ／週の用量で皮下注射するか、または対照として生理食塩水を皮下注射し、この投与を２週間継続した（総注射回数３）。それぞれの処理群は、３匹の動物からなる群とした。投与から７２時間後にマウスを屠殺し、さらなる分析に向けて臓器及び血漿を収集した。ＫＩＭ−１、ＮＧＡＬ、Ｐ２１、及びＴｎｆｒｓｆ１０ｂのｍＲＮＡレベルを測定した。プライマープローブセットｒＨＡＶＣＲ１（フォワード配列：ＧＧＧＡＴＴＡＣＡＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＣＴＧＡＴＴ（配列番号１４８）、リバース配列：ＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＡＧＡＡＣＣＡＡＡＡ（配列番号１４９）、プローブ配列ＣＡＧＡＧＴＡＡＡＡＴＡＣＣＣＡＴＴＣＣＡＧＣＴＣＣＴＧＧＧ（配列番号１５０））を使用してＫＩＭ−１を測定し、プライマープローブセットＲＴＳ４３８９（フォワード配列：ＧＡＴＴＣＧＴＣＡＧＣＴＴＴＧＣＣＡＡＧＴ（配列番号１５１）、リバース配列：ＣＧＴＣＴＧＴＴＣＡＧＴＴＧＴＣＡＡＴＧＣＡ（配列番号１５２）、プローブ配列ＴＣＴＧＧＧＣＣＴＣＡＡＧＧＡＴＡＡＣＡＡＣＡＴＣＧＴＴＴ（配列番号１５３））を使用してＮＧＡＬを測定した。それぞれの用量に対するトランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ及びＡＳＴ）も測定した。
Figure 2021512629
実施例６６
中央領域の位置２及び位置３の化学がさまざまなヌクレオシド
中央領域の位置２に改変ヌクレオチドを含む修飾オリゴヌクレオチドを合成した。以下の表中の化合物は、マウスのＦＸＩに１００％相補的である。オリゴヌクレオチドの配列は、以下の表に示されるように、ＧＴＴＡＴＴＧＴＧＧＴＴＧＧＣＧ（配列番号８１）、ＧＴＴＡＵＴＧＴＧＧＴＴＧＧＣＧ（配列番号１３３）、またはＧＴＴＡＴＵＧＴＧＧＴＴＧＧＣＧ（配列番号１５４）である。これらの化合物は、ｋｋｋ−ｄ−Ｚ−ｄ（８）−ｋｋｋまたはｋｋｋ−ｄｄ−Ｚ−ｄ（７）−ｋｋｋという糖モチーフを有し、式中、「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「Ｚ」は、ヌクレオチドが以下の表１３９に示されるように修飾を含むこと示す。
上の実施例１に記載のものと本質的に同様に、化合物によるカスパーゼ活性化を３Ｔ３−Ｌ１細胞において試験した。
Figure 2021512629
 「ｃＥｔ」は、本明細書に示される意味を有する。「２’−ＭＯＥ」は、本明細書に示される意味を有する。「２’−ＯＭｅ」は、本明細書に示される意味を有する。「２’−ＦＡＮＡ」は、２’−Ｆ−β−Ｄ−アラビノフラノシル修飾糖部分を示す。「Ｆ−ＨＮＡ」は、本明細書に示される意味を有する。「２’−リボ−Ｆ」は、２’−フルオロリボースを示す。「ＬＮＡ」は、本明細書に示される意味を有する。「α−Ｌ−ＬＮＡ」は、本明細書に示される意味を有する。「ＥＮＡ」は、本明細書に示される意味を有する。
実施例６７
中央領域の位置２及び位置３の化学特性がさまざまなヌクレオシド
中央領域に２’−５’ヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に示されるように合成した。「ｋ」は、ｃＥｔを示し、「ｄ」は、非修飾２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を示し、「２５ｓ」は、２’−５’ヌクレオシド間結合を示す。２’−５’ヌクレオシド間結合の例は、以下に示される：
Figure 2021512629
 。
これらの修飾オリゴヌクレオチドを、改変ヌクレオシド間結合を含むヌクレオチドを中央領域に含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチド（５’領域及び３’領域のそれぞれに３つのｃＥｔヌクレオシドを有し、中央領域に１０個のＤＮＡヌクレオシドを有する３−１０−３ｃＥｔギャップマー）（化合物５５８８０７）と比較した。修飾オリゴヌクレオチドは、中央領域の位置２に２’ＯＭｅを有する修飾オリゴヌクレオチド（化合物９３６０５３）とも比較した。カスパーゼ活性によって示されるように、中央領域のある特定の位置に２’−５’ヌクレオシド間結合を配置すると、改変ヌクレオシド間結合を含まないこと以外は同一の修飾オリゴヌクレオチドと比較してカスパーゼ活性が減少する。以下の表中の化合物は、マウスのＣＸＣＬ１２（ＧＥＮＢＡＮＫ ＮＴ＿０３９３５３．７の６９４３０５１５〜６９４４５３５０の区間の配列）（配列番号１）に対して位置６８７７〜６８９２において１００％相補的である。
上の実施例１に記載のものと本質的に同様に、化合物によるカスパーゼ活性化をＨｅｐａ１−６細胞において試験した。結果は、以下の表に示される。
Figure 2021512629

Claims (18)

  1. １４〜１６個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、５’領域、中央領域、及び３’領域を有し、
    前記５’領域が、４’−２’架橋型の二環式糖部分をそれぞれが含む１〜３つの連結ヌクレオシドからなり、
    前記３’領域が、４’−２’架橋型の二環式糖部分をそれぞれが含む１〜３つの連結ヌクレオシドからなり、
    前記中央領域が、９〜１０個の連結ヌクレオシドからなり、前記中央領域が、下記の式：
    （Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
    を有し、式中、Ｎｘが、２’−ＯＭｅ−β−Ｄ−リボフラノシル糖部分を含むヌクレオシドであり、Ｎｄがそれぞれ、２’−β−Ｄ−デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであり、
    ｎが、７または８である前記オリゴマー化合物。
  2. 前記５’領域が、３つのヌクレオシドからなる、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
  3. 前記３’領域が、３つのヌクレオシドからなる、請求項１または請求項２に記載のオリゴマー化合物。
  4. 前記５’領域のそれぞれのヌクレオシドの４’−２’架橋型の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡから独立して選択される、請求項１〜３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  5. 前記３’領域のそれぞれのヌクレオシドの４’−２’架橋型の二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、及びＥＮＡから独立して選択される、請求項１〜４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  6. 前記３’領域及び前記５’領域のそれぞれのヌクレオシドの２’−４’二環式糖部分がそれぞれ、ｃＥｔである、請求項１〜５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  7. 前記修飾オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシドの核酸塩基がそれぞれ、チミン、ウラシル、グアニン、シトシン、５−メチルシトシン、及びアデニンのうちから独立して選択される、請求項１〜６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  8. ヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから独立して選択される、請求項１〜７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  9. 前記中央領域内のヌクレオシド間結合の１つが、メトキシプロピルヌクレオシド間結合であり、前記修飾オリゴヌクレオチドにおける残りのヌクレオシド間結合がそれぞれ、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合のうちから独立して選択される、請求項１〜８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  10. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、標的ＲＮＡに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、請求項１〜９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  11. 前記標的ＲＮＡが、標的ｍＲＮＡまたは標的ｐｒｅ−ｍＲＮＡである、請求項１０に記載のオリゴマー化合物。
  12. 前記標的ＲＮＡが、マウス、ラット、サル、またはヒトのＰＴＥＮ、ＳＲＢ−１、ＭＹＤ１１、ＨＴＴ、ＳＯＤ１、またはアルファ−シヌクレインのｍＲＮＡではない、請求項１０に記載のオリゴマー化合物。
  13. 前記標的ＲＮＡが、肝臓において発現する、請求項１〜１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  14. 前記標的ＲＮＡが、中枢神経系において発現する、請求項１〜１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  15. 前記標的ＲＮＡが、がん細胞において発現する、請求項１〜１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  16. 前記標的ＲＮＡが、筋細胞において発現する、請求項１〜１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  17. 前記標的ＲＮＡが、ＭｅＣＰ２のＲＮＡ、ＤＵＸ４のＲＮＡ、ＨＤＡＣ２のＲＮＡ、ＡＰＰのＲＮＡ、アタキシン１のＲＮＡ、アタキシン２のＲＮＡ、アタキシン３のＲＮＡ、アタキシン６のＲＮＡ、アタキシン７のＲＮＡ、Ｃ９ＯＲＦ７２のＲＮＡ、ＵＢＥ３ＡのＲＮＡ、プリオンのＲＮＡ、ＰＭＰ２２のＲＮＡ、タウのＲＮＡ、ＬＲＲＫ２のＲＮＡ、ＬＩＮＧＯ２のＲＮＡ、ＧＹＳ１のＲＮＡ、ＫＣＮＴ１のＲＮＡ、ＩＲＦ８のＲＮＡ、プログラニュリンのＲＮＡ、またはＧＦＡＰのＲＮＡから選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  18. 前記標的ＲＮＡの発現を調節することが、障害または状態の治療と関連する、請求項１〜１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
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