JP2021510715A - 白血病治療のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(i)三酸化ヒ素、(ii)鉄および(iii)アルテスネートなどのアルテミシニンの三つの組み合わせを使用する白血病(例えば、急性骨髄性白血病、AML)の治療に関する。
白血病は白血球のがんである。白血病の種類には、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)および有毛細胞白血病などが挙げられる。2015年には、白血病は世界で200万人以上に存在し、35万人以上の死亡原因になっていると報告されていた。小児の白血病事例の4分の3がALL型であり、小児のがんの中で最も多いがんである。しかしながら、白血病の約90%は成人で診断され、成人ではAMLとCLLが最も多い。
現在では、(i)三酸化ヒ素、(ii)鉄、および(iii)アルテミシニンの組み合わせは、白血病の治療に使用することができることがわかっている。また、このような三つの併用療法は、それぞれの化合物単独または「ダブル」の組み合わせ(すなわち、上記の活性剤の任意の2つの組み合わせ)によってもたらされる効果と比較して、利益(例えば、相乗的利益)をもたらし得ることも見出されている。さらに、そのような三つの組み合わせは、臨床的に許容される毒性プロファイルを有することが見出されており、これは、細胞内鉄濃度を増加させるための薬剤としてのデルタアミノレブリン酸のような類似の活性薬剤を使用する併用療法と対照的であるかもしれない。
[1]白血病(例、AML)の治療に使用するための、(a)三酸化ヒ素;(b)鉄;および(c)アルテミシニン(例、アルテスネート)を含む医薬組成物。
[2]鉄およびアルテミシニン(例、アルテスネート)と一緒に共投与することにより白血病(例、AML)の治療に使用するための三酸化ヒ素。
[3]三酸化ヒ素およびアルテミシニン(例、アルテスネート)と一緒に共投与することにより白血病(例、AML)の治療に使用するための鉄。
[4]三酸化ヒ素および鉄と一緒に共投与することにより白血病(例、AML)の治療に使用するためのアルテミシニン(例、アルテスネート)。
[5]三酸化ヒ素,鉄およびアルテミシニン(例、アルテスネート)を白血病(例、AML)に罹患している患者に共投与する工程を含む、該患者を治療する方法。
[6]白血病(例、AML)に罹患している患者の治療に、同時、併用、別々もしくは連続で使用するための併用製剤としての、(a)三酸化ヒ素、(b)鉄および(c)アルテミシニンを含む製品。
[7]鉄およびアルテミシニン(例、アルテスネート)と一緒に共投与することによる白血病(例、AML)治療用医薬の製造における、三酸化ヒ素の使用。
[8]三酸化ヒ素およびアルテミシニン(例、アルテスネート)と一緒に共投与することによる白血病(例、AML)治療用医薬の製造における、鉄の使用。
[9]三酸化ヒ素および鉄と一緒に共投与することによる白血病治療用医薬の製造における、アルテミシニン(例、アルテスネート)の使用。
[10](a)三酸化ヒ素;(b)鉄;および(c)アルテミシニン(例、アルテスネート)を含む医薬組成物。
[11](a)三酸化ヒ素;(b)鉄;および(c)アルテミシニン(例、アルテスネート)を含むパーツのキットであって、前記成分(a)、(b)および(c)がそれぞれ別々の医薬組成物中に配合されるか、または成分(a)、(b)および(c)のうちの任意の2つが第1の医薬組成物中に一緒に配合され、残りの成分が第2の医薬組成物中に配合される、パーツのキット。
定義
本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、用語「医薬上許容される塩」とは、限定されないが、本明細書に記載の化合物の酸性または塩基性部分の塩が挙げられる(限定されないが、アルテミシニン、アルテスネート、デルタアミノレブリン酸および鉄など)。塩基性部分は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩、例えば薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成する酸である。適当な有機酸としては、限定されないが、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパモ酸(例えば、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))が挙げられる。適当な無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が挙げられる。アミン部位を含む化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬上許容される塩を形成することができる。本来酸性である化学的な部位は、様々な薬理学的に許容されるカチオンとの塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムまたは鉄との塩が挙げられる。
アルテミシニンは、以下の構造を有する周知化合物である。
三酸化ヒ素As2O3は、公知の化学療法剤である。例えば、急性前骨髄球性白血病の治療のための薬剤トリセノックス(Trisenox)として市販されている。
デルタアミノレブリン酸(5−アミノレブリン酸としても公知)は、以下の化学式を有する。
ヒトでは、デルタアミノレブリン酸はヘムの前駆体である。デルタアミノレブリン酸は、サイトゾル内で一連の変換を経て、最終的にミトコンドリア内でプロトポルフィリンIXに変換される。このプロトポルフィリン分子は、酵素フェロケラターゼの存在下で鉄とキレートし、ヘムを生成する。したがって、デルタアミノレブリン酸の投与は、細胞内ヘムレベルを増加させ、細胞内鉄濃度を増加させるために使用することができる。
鉄は何百年も前から医学で使われ、特に貧血の治療に使われてきた。鉄は、WHOの必須医薬品リストに載っている。
本発明は、三酸化ヒ素、鉄およびアルテミシニンの三つの組み合わせの使用を含む。三酸化ヒ素、鉄およびアルテミシニンは、本明細書では「活性成分」または「活性剤」と呼ばれる。
(i)(a)、(b)および(c)のすべてを含む単一の医薬組成物。
(ii)(a)、(b)および(c)のいずれか2つが第1の医薬組成物中に一緒に配合され、残りの成分が第2の医薬組成物中に配合される、2つの(別々の)医薬組成物;または
(iii)(a)は第1の医薬組成物に配合、(b)は第2の医薬組成物に配合、および(c)は第3の医薬組成物に配合される、3つの(別々の)医薬組成物。
任意に、三酸化ヒ素、鉄およびアルテミシニンに加えて、1つ以上の追加の活性剤を投与することができる。したがって、本発明の製品、医薬組成物およびキットには、1つ以上の追加の活性剤が存在し得る。そのような追加の活性剤の例としては、シタラビン(シトシンアラビノシド、またはアラ−C)、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、イダルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン系薬剤、ヒドロキシ尿素(ヒドラ(登録商標))、デシタビン(ダコゲン(登録商標))、クラドリビン(ロイスタチン(登録商標)、2−CdA)、フルダラビン(フルダラ(登録商標))、トポテカン、エトポシド(VP−16)および6−チオグアニン(6−TG)などの他の化学療法剤、プレドニゾンまたはデキサメタゾン(デカドロン(登録商標))などの副腎皮質ステロイド剤、メトトレキサート(MTX)、6−メルカプトプリン(6−MP)またはアザシチジン(ビダザ(登録商標))、ならびにオールトランス型レチノイン酸(ATRA)、トレチノインまたはベサノイド(登録商標)などのその他の薬剤が挙げられる。
典型的には、治療される患者は哺乳類である。好ましくは、患者はヒトである。
本発明は、AMLのすべてのサブタイプの治療に及ぶ。例えば、AMLのWHO分類には、以下のサブタイプが挙げられている:
t(8;21)(q22;q22)、(AML1/ETO)を伴う急性骨髄性白血病
異常な骨髄好酸球およびinv(16)(p13q22)またはt(16;16)(p13;q22)、(CBFβ/MYH11)を伴う急性骨髄性白血病
t(15;17)(q22;q12)、(PML/RARα)および変異体(すなわち、APL)を伴う急性前骨髄球性白血病
11q23(MLL)異常を伴う急性骨髄性白血病
多系列異形成を伴う急性骨髄性白血病
以下のMDSまたはMDS/MPD
先行するMDSまたはMDS/MPDがないが、2以上の骨髄系において少なくとも50%の細胞中に異形成を伴う
急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群、療法関連
アルキル化剤/放射線関連型
トポイソメラーゼII阻害薬関連型(いくつかはリンパ球の可能性)
急性骨髄性白血病、他の分類に該当しない
急性骨髄性白血病、最未分化型
成熟を伴わない急性骨髄性白血病
成熟を伴う急性骨髄性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性単芽球性/急性単球性白血病
急性赤血球性白血病(赤血球性/骨髄性および純粋赤白血病)
急性巨核芽球性白血病
急性好塩基球性白血病
骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
骨髄肉腫。
イントロダクション
癌細胞の代謝リプログラミングは癌の特徴の1つであり、癌細胞の代謝可塑性が固形癌の薬剤耐性を促進することを示唆する証拠が増えている。悪性細胞は、細胞の生存と増殖のために解糖系に依存していることが報告されているが、これはミトコンドリア呼吸に比べてエネルギー産生の少ない経路である。この癌細胞の挙動は、ワールブルク効果:癌細胞が十分な量の酸素の存在下でも解糖系を受ける好気性解糖として知られている。
i)ATO感受性前骨髄球細胞株NB4から生成された耐性細胞株とUF−1細胞株は、活性酸素種(ROS)レベルの低下、ミトコンドリア膜電位(MMP)の低下(図1)、グルコース取り込みの低下(図2)、増殖率の低下、グルタチオンレベルの上昇など、NB4ナイーブ細胞株と比較して有意に区別される代謝特性を有していることが観察された。
i)インビトロ細胞毒性アッセイ:105細胞/ウエルを96ウェルプレートに播種し、アルテスネートと三酸化ヒ素の濃度を増加させて処理し、48時間インキュベートした。48時間後にMTTを添加し、次にSDSを添加して生細胞が形成したフォルマザン結晶を可溶化した。吸光度はELISAプレートリーダーSpectraMaxM4(Molecular Devices社製)を用いて、試験波長570nm、基準波長630nmで測定し、光学濃度を測定した。得られた比色信号は生細胞数に比例するものとする。有意な細胞毒性が検出された場合、IC−50値を生成した。半数阻害濃度(IC−50)値は、Grap Pad Prism5ソフトウェア(La Jollla,CA,USA)を用いて作成した。
デルタアミノレブリン酸の代わりに鉄錯体ヘミンを使用して実施例1に記載された実験を繰り返した。
要約
インビトロでの作業により、三酸化ヒ素とアルテスネートの間には有意な相乗効果があることが示唆された。この組み合わせの効果は、アルファアミノレブリン酸(ALA)やヘミンなどの鉄強化剤を添加することでさらに増強された。このインビトロでの観察をさらに検証するために、急性前骨髄球性白血病のマウスモデルにおいてインビボ試験を実施した。アルファアミノレブリン酸(ALA)を用いた最初の実験では、マウスにおいて本剤とその製剤に関連した有意な毒性があることが示されたため、ヘミンとの組み合わせをさらに評価することが選択された。悪性腫瘍(癌)の治療におけるヘミンの使用に関する既存の文献がない中で、非悪性腫瘍研究からのヘミン投与スケジュール(Lu, X., J. Chen-Roetling, and R.F. Regan, Systemic hemin therapy attenuates blood-brain barrier disruption after intracerebral hemorrhage. Neurobiology of disease, 2014. 70: p. 245-251)をこれらのインビボ実験に適応した。
FVB/Nマウスは、ジャクソン研究所(Bar Harbor, ME, USA)から入手した。生後6〜8週齢のマウスを実験に用いた。動物実験デザインおよび安楽死プロトコルは、施設動物倫理委員会によって承認された。MRP8−PML−RARトランスジェニックマウス(FVB/N)の脾臓から急性前骨髄球細胞を採取し、白血病発症のために凍結保存した。APL細胞(5×104細胞/マウス)を、遺伝的に適合したFVB/Nレシピエントに尾静脈を介して静脈内注射した。
1.悪性細胞注入後7日目からATOを5mg/kgの濃度でマウスに腹腔内投与し、28日間継続した。
2.悪性細胞注入後7日目からアルテスネートを50mg/kgの濃度でマウスに腹腔内投与し、28日間継続した。
3.ヘミン(PANHEMATIN)をマウスに26mg/kgの濃度で7日目のATOおよびArt処理の6時間前に腹腔内投与した。
予備的な解析は、マウスの白血病の退行と生存にこの三つの組み合わせの有意な有益性があることを示唆している。
Claims (28)
- 白血病の治療に使用するための、
(a)三酸化ヒ素;
(b)鉄;および
(c)アルテミシニン
を含む医薬組成物。 - 鉄およびアルテミシニンと一緒に共投与することにより白血病の治療に使用するための、三酸化ヒ素。
- 前記アルテミシニンがアルテスネートである、請求項2に記載の使用のための三酸化ヒ素。
- 前記鉄が鉄錯体である、請求項2または3に記載の使用のための三酸化ヒ素。
- 前記鉄錯体がポルフィリン錯体である、請求項4に記載の使用のための三酸化ヒ素。
- 前記ポルフィリン錯体がヘミンである、請求項5に記載の使用のための三酸化ヒ素。
- 前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項2〜6のいずれか1項に記載の使用のための三酸化ヒ素。
- 三酸化ヒ素およびアルテミシニンと一緒に共投与することにより白血病の治療に使用するための鉄。
- 前記アルテミシニンがアルテスネートである、請求項8に記載の使用のための鉄。
- 前記鉄が鉄錯体である、請求項8または9に記載の使用のための鉄。
- 前記鉄錯体がポルフィリン錯体である、請求項10に記載の使用のための鉄。
- ポルフィリン錯体がヘミンである、請求項11に記載の使用のための鉄。
- 前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項8〜12のいずれか1項に記載の使用のための鉄。
- 三酸化ヒ素および鉄と一緒に共投与することにより白血病の治療に使用するためのアルテミシニン。
- 前記アルテミシニンがアルテスネートである、請求項14に記載の使用のためのアルテミシニン。
- 前記鉄が鉄錯体である、請求項14または15に記載の使用のためのアルテミシニン。
- 前記鉄錯体がポルフィリン錯体である、請求項16に記載の使用のためのアルテミシニン。
- ポルフィリン錯体がヘミンである、請求項17に記載の使用のためのアルテミシニン。
- 前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項14〜18のいずれか1項に記載の使用のためのアルテミシニン。
- 三酸化ヒ素、鉄およびアルテミシニンを白血病に罹患している患者に共投与する工程を含む、該患者を治療する方法。
- 白血病に罹患している患者の治療に、同時、併用、別々もしくは連続で使用するための併用製剤としての、(a)三酸化ヒ素、(b)鉄および(c)アルテミシニンを含む製品。
- 鉄およびアルテミシニンと一緒に共投与することによる白血病治療用医薬の製造における、三酸化ヒ素の使用。
- 三酸化ヒ素およびアルテミシニンと一緒に共投与することによる白血病治療用医薬の製造における、鉄の使用。
- 三酸化ヒ素および鉄と一緒に共投与することによる白血病治療用医薬の製造における、アルテミシニンの使用。
- (a)三酸化ヒ素;
(b)鉄;および
(c)アルテミシニン
を含む医薬組成物。 - (a)三酸化ヒ素;
(b)鉄;および
(c)アルテミシニン
を含むパーツのキットであって、前記成分(a)、(b)および(c)がそれぞれ別々の医薬組成物中に配合されるか、または成分(a)、(b)および(c)のうちの任意の2つが第1の医薬組成物中に一緒に配合され、残りの成分が第2の医薬組成物中に配合される、パーツのキット。 - 前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項1に記載の使用のための医薬組成物、請求項20に記載の方法、請求項21に記載の使用のための製品、請求項22〜24のいずれか1項に記載の使用、請求項25に記載の医薬組成物または請求項26に記載のパーツのキット。
- −前記アルテミシニンがアルテスネート;または
−前記鉄が鉄錯体、好ましくは鉄ポルフィリン錯体、より好ましくはヘミン;または
−前記アルテミシニンがアルテスネートならびに前記鉄が鉄錯体、好ましくは鉄ポルフィリン錯体、より好ましくはヘミンである、
請求項1または27に記載の使用のための医薬組成物、請求項20または27に記載の方法、請求項21または21に記載の使用のための製品、請求項22〜24および27のいずれか1項に記載の使用、請求項25または27に記載の医薬組成物あるいは請求項26または27に記載のパーツのキット。
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