JPH04273819A - 血圧上昇剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血圧上昇剤、特にヘミン
を主成分とする血圧上昇剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】強心配糖体ジギタリスが慢性心不全の治
療薬として用いられることは周知の事柄であるが、これ
は心筋の細胞膜にあるＮａポンプの上にジギタリスの受
容体があり、ここにジギタリスが結合するとＮａポンプ
の機能が抑制され、その結果Ｎａ，Ｃａ交換反応により
細胞内Ｃａ量が増加し、Ｃａは収縮に関与する所から心
筋の収縮力が増加するという機構に基いている。そして
、更に植物由来の強心配糖体ジキタリスの受容体として
、心筋等の細胞膜にあるＮａポンプと関連した酵素Ｎａ
＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅが明らかにされており、ジギタ
リスを投与すると心筋内Ｃａ量が増加して収縮力が増加
するが、血管内でも同様に収縮が起きて血圧の上昇が起
きるのではないかと考えられている。このように生体内
にジキタリス様物質が存在し、本態性高血圧症に於いて
はこの含量が増大していると言う仮説の基に多くの研究
者により本物質の探索が続けられて来た。多くの論文が
提出され、化合物としても、脂質、ステロイドそしてペ
プチドが候補化合物として発表されてきた。最近は水溶
性で、非ペプチド性の低分子化合物が内因性のジキタリ
ス様物質として追求されている。即ち、現在までに数多
くの内因性のジキタリス様物質と考えられる化合物が各
種の動物の血漿、尿、腎臓、脳、視床下部そして脳髄液
から精製されているが、その構造が明らかになった物は
少ない。最近、ペプチド性の化合物としてＳＰＩ−Ｉ、
ＩＩ、ＩＩＩが荒木らによりブタ腸管より単離され、構
造が明らかにされた〔バイオケミカル・バイオフィジカ
ル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．），１６４，
４９６−５０２（１９８９）〕。しかしながら本ペプチ
ドはＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害様式が、ウワバイ
ンとは異なり内因性のジキタリス様物質とは異なるもの
と思われる。ウワバインはキョウチクトウ科ストロファ
ンタス　　グラトゥス（Ｓｔｒｏｐｈｎｔｈｕｓ　ｇｒ
ａｔｕｓ）から得られる代表的なジギタリス活性物質で
あり、生化学的にもＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの特異
的阻害剤としての活性が確認されているステロイド性強
心配糖体であり、ストロファンチンＧ、アコカンテリン
とも呼ばれている。現在、低分子、ペプチド、非ペプチ
ド、極性物質とその性質も種々の物がジギタリス様物質
の候補化合物として挙げられているが、分子量３００〜
９００ぐらいの非ペプチド性の化合物が有力な化合物と
なっている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】内因性のジギタリス様
物質の単離、構造解析を行ない、その本体をつきとめて
本態性高血圧症の治療薬の開発への道を拓こうとするも
のである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは内因性のジ
ギタリス様物質の単離、構造解析を行なうべく鋭意研究
を重ねた結果、Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性お
よび［３Ｈ］−ウワバイン結合阻害活性物質をブタ赤血
球より単離した。この活性物質はＨＰＬＣの溶出位置、
吸収スペクトル、ＦＡＢマススペクトル、ＮＭＲスペク
トルともに、プロトポルフィリン（ＩＸ）鉄（ＩＩＩ）
（ヘマチン）が塩素イオンと結合して生成する塩である
ヘミン（クロロプロトヘミン（ＩＸ））に一致した。ま
た、その活性はＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性で
はウワバインとほぼ同等の用量活性曲線を描いたが、［
３Ｈ］−ウワバイン結合阻害活性では１／１００の活性
を示した。本発明者らはこの活性物質ヘミンがジギタリ
スと同様の強心作用を有すると共に血圧上昇作用を有す
ることを確認し、これらの知見に基いて本発明を完成し
たものである。すなわち本発明はヘミンを主成分とする
血圧上昇剤に関するものである。この活性物ヘミンが、
従来、多くの研究者により追求されている内因性のジキ
タリス様物質本体であるかは今後の研究によるが、ヘム
−ヘミンの変換により生体内のＮａポンプの制御に関わ
り合っているものと推定される。また、ヘミンは脳出血
後の神経損傷にも重要な関わりを持っているものと推定
される。本発明におけるヘミンは、プロトポルフィリン
の他、スピログラフィスポルフィリン、コプロポルフィ
リン、ジューテロポルフィリン、ヘマトポルフィリン、
メソポルフィリン、ウロポルフィリン、フリアポルフィ
リン、クリプトポルフィリン、サイトジューテロポルフ
ィリン、ポルフィリンａ（サイトポルフィリン）、ポル
フィリンｃ、エチオポルフィリン及びピロポルフィリン
などの天然型ポルフィリン化合物、及びその及びそのポ
ルフィリン環上の置換基に関する非天然型位置異性体あ
るいはポルフィリン環上の置換基中のカルボキシル基の
メチルあるいはエチルエステルの鉄（ＩＩＩ）錯体と任
意の酸との塩を包含するものである。なお、本発明の実
施例で得られたものは、前述のようにプロトポルフィリ
ン（ＩＸ）鉄（ＩＩＩ）錯体の塩化物であった。

【０００５】本発明の血圧上昇剤は経口的もしくは非経
口的に投与することができるが、静注投与が好ましい。 投与量は０．０１μｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．
１μｇ〜１００μｇ／ｋｇであり、体重に応じた投与量
を１〜１０ｍｌの生理的食塩水中に溶解して用いる。

【０００６】本発明の剤は、主成分としてのヘミンおよ
び副成分を含む乳剤、水和剤、錠剤、水溶剤、粉剤、粒
剤、カプセル剤、丸剤などの種々の形態に製剤化したも
のとして使用できる。副成分としては、薬理的に許容さ
れ得る賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、分散剤、可塑
剤、充填剤、担体などが用いられる。これらの副成分の
例としては、賦形剤としては乳糖、ぶどう糖、白糖など
が、崩壊剤としては澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天
末、カルボキシメチルセルローズカルシウムなどが、滑
沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、流動
パラフィンなどが、結合剤としては単シロップ、ゼラチ
ン溶液、エタノール、ポリビニルアルコールなどが、分
散剤としてはメチルセルロース、エチルセルロース、セ
ラックなどが、可塑剤としてはグリセリン、澱粉などが
挙げられる。

【０００７】作用・効果 このたびブタ赤血球より単離されたジギタリス様物質は
ヘミンと同定され、このものは血圧上昇作用を有し、低
血圧治療剤として利用することができるのみならず、本
態性高血圧症のメカニズムの解析や降圧剤の開発の手掛
かりを与えるものである。本発明明細書および図面にお
いて、用いられている略号は当該分野における慣用略号
に基づくものであり、その例を下記する。

【０００８】ＴＦＡ　　：トリフルオロ酢酸ＡＴＰ　　
：アデノシン三リン酸 ＡＤＰ　　：アデノシン二リン酸 ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＩＣ５０　　：５０％阻害濃度 ＴＣＡ　　：トリクロロ酢酸 ＦＡＢ　　：ファストアトムボンバードメントＨＰＬＣ
：高速液体クロマトグラフィーＣＨ３ＣＮ：アセトニト
リル ＮＭＲ　　：核磁気共鳴 Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ：ナトリウム、カリウム−
アデノシン三リン酸加水分解酵素 ＯＤＳ　　：オクタデシルシリル

【０００９】

【実施例】以下に実施例をもって本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００１０】

【実施例１】（１）血球画分よりＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰ
ａｓｅ阻害活性物質の精製 ブタ血液を２，０００×ｇ、３０分、４℃で遠心分離を
行って得た血球画分１リットルに２リットルのミリＱＨ
２Ｏ（ミリポア社の純水製造装置ＭｉｌｌｉＱによって
作成した純水）を加え、溶血させた。つぎに１０分間煮
沸した後１０，０００ｒｐｍ、３０分遠心分離した。沈
澱画分に７０％ＣＨ３ＣＮ　　０．１％ＴＦＡ７００ｍ
ｌを加え、４℃、２４時間抽出を行った。抽出物は１０
，０００ｒｐｍ、３０分遠心し、上清を分離した。上清
はミリＱＨ２Ｏ　１リットルを加えてＣＨ３ＣＮ濃度を
３０％とし、そのままＯＤＳカラム（イナートシルＯＤ
Ｓ　　２０×５０ｍｍガスクロ工業）にポンプで１０ｍ
ｌ／分で添加した。ついで４０％ＣＨ３ＣＮ　　０．０
５％ＴＦＡ　　１００ｍｌ、５０％ＣＨ３ＣＮ　　０．
０５％ＴＦＡ　　１００ｍｌ、そして９５％ＣＨ３ＣＮ
　　０．０５％ＴＦＡ　　１００ｍｌで溶出し、１０ｍ
ｌづつ分取し、後述の（３）記載の方法でＮａ＋，Ｋ＋
−ＡＴＰａｓｅに対する阻害活性を測定した。阻害活性
は主に５０％ＣＨ３ＣＮ溶出画分に認められた。活性画
分は合して濃縮乾固し、３５％ＣＨ３ＣＮ　０．０５％
ＴＦＡ１０ｍｌに溶解し、分取用ＯＤＳカラム（ＹＭＣ
−Ｓ−１５０ＯＤＳ　　２０×２５０ｍｍ　　山村化学
研究所）　を用いて３５％ＣＨ３ＣＮ　　０．０５％Ｔ
ＦＡから９５％ＣＨ３ＣＮ　　０．０５％ＴＦＡの濃度
勾配法で分画した。活性画分は濃縮乾固後、１ｍｌの５
５％ＣＨ３ＣＮ　　０．０５％ＴＦＡに溶解し、ＯＤＳ
カラム（ＴＳＫｇｅｌ　　ＯＤＳ−８０ＴＭ　　４．６
×２５０ｍｍ　　東ソー）を用いて５５％ＣＨ３ＣＮ、
０．０５％ＴＦＡの単一溶媒溶出法で１００ｕｌづつ、
１０回に分けて精製を行った。

【００１１】（２）Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害物
質の化学的性状 本物質の分子量は最終精製の分画を用いて日本電子ＪＭ
Ｓ−ＨＸ１１０を用いてＦＡＢマススペクトルを測定し
て求めた。紫外・可視吸収スペクトルはＴＳＫｇｅｌ　
　ＯＤＳ−８０ＴＭカラムを用い５５％ＣＨ３ＣＮ、０
．０５％ＴＦＡを溶媒としてクロマトグラフィを行い、
検出器に島津ＳＰＤ−Ｍ６Ａ（島津製作所製）を使用し
て測定し、ヘミン（和光純薬）の溶出位置及びスペクト
ルと比較した。ＮＭＲスペクトルはＤＭＳＯに溶解し、
ＢＲＵＫＥＲ　　ＡＭ−５００を用いて測定した。

【００１２】（３）Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活
性の測定 試料１０ｕｌを遠心チューブ（１．５ｍｌ）にとり、３
２ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４（３ｍＭ　　ＭｇＣｌ２
、１００ｍＭ　　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＫＣｌ、６ｍＭ
ＥＤＴＡを含有）７０ｕｌを加え、３７℃に１０分間保
ち、トリス・マンニトール緩衝液ｐＨ７．４（２５０ｍ
Ｍマンニトール、２０ｍＭトリス塩酸、１ｍＭ　　ＥＤ
ＴＡ）に溶かしたＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ（シグマ
社製）１０ｕｌ（０．００２ユニット）を加え８分間３
７℃に加温後、１０ｍＭ　　ＡＴＰ（オリエンタル酵母
製）１０ｕｌを加え３０分間反応させた。つぎにＴＣＡ
（和光純薬）５５％水溶液１０ｕｌを加え、氷冷して反
応を停止した。次に１０，０００ｒｐｍ５分間遠心し、
上清をＨＰＬＣでＡＤＰ、ＡＴＰを定量した。ＨＰＬＣ
はカラムにＴＳＫｇｅｌ　　ＤＥＡＥ−５ＰＷ（７×７
０ｍｍ　　東ソー）を用い、０．２８Ｍリン酸緩衝液（
２０％ＣＨ３ＣＮ含有）ｐＨ７．０、流速１ｍｌ／分、
４０℃でＡＴＰとＡＤＰを分離定量しＡＤＰの生成阻害
率を求めた。検出は２５４ｎｍの吸収強度で測定した。

【００１３】（４）Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅに対す
る［３Ｈ］−ウワバインの結合阻害活性の測定試料１０
ｕｌを遠心チューブにとり、１０ｎＭ［３Ｈ］−ウワバ
イン１０ｕｌ、Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ１０ｕｌ（
０．００４ユニット）、５００ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝
液ｐＨ７．７（５０ｍＭ　　ＭｇＣｌ２、１Ｍ　　Ｎａ
Ｃｌ、５０ｍＭ　　ＫＣｌ含有）７０ｕｌそして１０ｍ
Ｍ　　ＡＴＰ１０ｕｌを加え、３７℃で２時間反応を行
いワットマンＧＦ／Ｂ濾紙を用いて吸引濾過法で反応を
停止し、濾紙をバイアル瓶に移し、ユニバーサル液体シ
ンチレーションカクテルＡＱＵＡＳＯＬ−２（Ｄｕ　　
Ｐｏｎｔ社）を加え、ベックマンＬＳ５８０１型で放射
能を測定した。試料の代わりにＨ２Ｏ、１ｍＭウワバイ
ンを用いて１００％及び０％の値を求めた。

【００１４】（５）ラット血圧に対する作用ペントバル
ビタール麻酔下２５０ｇのウイスターラット（♂）の大
腿静脈より生食に溶かした試料２５０ｕｌを注入し、大
腿動脈の血圧を測定した。

【００１５】（６）溶解性の検討 １ｍｇの試料を１．５ｍｌの遠心チューブに採り１ｍｌ
の各種溶媒を加え、ボルテックスミキサーで良く撹拌し
た後、目視した。

【００１６】（７）結果 上記（１）〜（６）の方法の項で述べた方法により精製
した結果、図１に示すように分取用カラムを用い、ＣＨ
３ＣＮ、０．０５％ＴＦＡの濃度勾配法により主な阻害
活性はＦｒ２１−２４に溶出された。この活性画分を乾
固後、ＤＭＳＯに溶解しＮＭＲスペクトルを測定したと
ころＦｅなどの常磁性の分子を含むことが示唆された。 次に、分析用カラムを用いて活性画分の精製を行った（
図２）。得られた活性画分を同様の条件で再クロマトグ
ラフィを行い単一ピークであることを確認すると共にＳ
ＰＤ−Ｍ６Ａを用いてその吸収スペクトルを測定した。 その結果、ヘム関連化合物に特徴的な４００ｎｍ付近に
大きな吸収を有していた。同様の条件でヘミンの吸収ス
ペクトルを測定したところ溶出位置及び吸収スペクトル
が完全に一致した（図３）。本活性化合物のＦＡＢマス
スペクトルを測定したところ図４に示すようにｍ／Ｚ６
１６が観測されヘミンの分子量６１６に一致した。また
、ＮＭＲスペクトルについてもヘミンに一致した（図５
）。ヘミンの溶解性をＨ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｃ
Ｈ３ＣＮそしてＤＭＳＯについて検討したところ、ＤＭ
ＳＯには良く溶けるが他の溶媒には難溶であった。しか
し、ＭｅＯＨとＣＨ３ＣＮにはＴＦＡを加えると可溶と
なった。また、Ｈ２Ｏにはアルカリ性にすると良く溶け
た。Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性はヘミンとほ
ぼ同じ用量活性曲線を描き、ウワバインの用量活性曲線
ともほぼ平行の曲線が得られた（図６）。ＩＣ５８は１
０￣６Ｍとウワバインに近い値であった。Ｎａ＋，Ｋ＋
、ＡＴＰａｓｅへの［３Ｈ］−ウワバインの結合阻害活
性はウワバインの１／１００の値でほぼ平行な用量活性
曲線が得られた（図７）。ラットに対する血圧作用はウ
ワバインは１０￣６Ｍ、ヘミンは１０￣５Ｍから同様な
持続的な血圧上昇がみられた（図８）。以上より、今回
、本発明者らが単離したＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻
害活性物質はＨＰＬＣの溶出位置、吸収スペクトル、Ｆ
ＡＢマススペクトル量、ＮＭＲスペクトル、Ｎａ＋，Ｋ
＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性およびＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰ
ａｓｅに対する［３Ｈ］ウワバイン結合阻害活性の結果
から、ヘミンと同定した。ヘミンはＨＰＬＣの溶出位置
が５０〜５５％ＣＨ３ＣＮと疎水性物質であり、内因性
ジキタリス様物質としての基準の検討すべき点がまだ多
く残しているが、現在までに単離・構造が明らかにされ
た化合物の中では最も強いＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ
活性を有していた。またヘミンからＦｅの脱離したポル
フィリン類にも、Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害活
性があること、及びヘミンよりも水溶性になることから
、ウロポルフィリンなどがそのＨＰＬＣの溶出位置にお
いて、多くの研究者により追求されている阻害物質の溶
出位置と近似している。 ヘミンのＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの阻害活性はウワ
バインとほぼ同じ強さの活性であり、用量−活性曲線も
ウワバインの阻害曲線の勾配と平行であることから、ヘ
ミンの活性は、Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅを非可逆的
に破壊することによるものではなく、ウワバインと同様
、可逆的なものと推定される。［３Ｈ］ウワバイン結合
阻害活性は約１／１００と弱い活性であるが、用量−活
性曲線はウワバインと同様な勾配を有しており、ＩＣ５
８　　５ｘ１０￣６Ｍの値は、活性濃度としても弱いも
のではない。これは植物由来の毒性物質と内因性物質の
作用様式または結合部位の親和性の違いによるものと推
定される。ウワバインは培養動脈内皮細胞での結果では
、１０￣９Ｍから細胞毒作用が現われるがヘミンは１０
￣５Ｍでは細胞毒性用は示さなかった（データは示して
いない）。 赤血球の寿命は約１２０日であるからヘムの量として毎
日、約３００ｍｇが代謝分解を受けており、生体内各所
に存在することからヘミンは生体内の酸化・還元反応に
より、ヘムとヘミンの相互変換、またはポルフィリン類
や関連化合物として生体内各所でＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰ
ａｓｅの活性発現の一部を制御しているものと推定され
る。

【００１７】また、Ｆｅ（ＩＩ）やＦｅ（ＩＩ）化合物
はハイドロキシラジカルの生成や脂質の過酸化反応を触
媒する事から、Ｆｅ（ＩＩ）と脳出血後の神経損傷との
関わりが注目されている。Ｒｉｃｈａｄら〔ニューロケ
ミカル　　リサーチ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ）　１４，　８６１−８６４（１９８９
）〕によるとヘムは３０ｕＭでは、Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴ
Ｐａｓｅ阻害活性は示さないが、ヘムオキシゲナーゼで
処理すると７５％の阻害活性が生ずる。これはヘムから
遊離されるＦｅ（ＩＩ）によるものと推定している。３
０ｕＭでの阻害活性の値は、本発明者らのヘミン関連化
合物の活性測定結果から、ヘムの分解過程に生成される
プロトポルフィリンやビリベルジンの活性を測定してい
るものと思われるがヘムは酸化されやすく、容易にヘミ
ンに変換されるので、一部ヘミンへ変換され、これらの
活性を測定していると思われる。また、Ｓａｄｒｚａｄ
ｅｈら〔ジャーナル・オブ・クリニックス・インベステ
ィゲーション（Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．）　
７９，６６２−６６４（１９８７）〕らによるヘモグロ
ビンによる阻害活性も同様の結果と考えられる。ヘミン
のＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性はＮａ＋，Ｋ＋
−ＡＴＰａｓｅとヘミンの反応液中のＡＤＰの生成と残
存するヘミンをＨＰＬＣで分析した結果、ＡＤＰの生成
は抑えてもヘミンは定量的に残っていた。このことから
この活性はヘミンの分解により生成するＦｅ（ＩＩ）イ
オンによるものではないことが明らかになった（データ
は示していない）。これらのことから、ヘミンは脳出血
後の神経損傷には、血中のヘムではなくむしろヘムから
由来するヘミンもしくはこれらの分解物質であるポルフ
ィリン化合物などが重要な関わりを持っているが示唆さ
れる。本発者らがここに得たＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓ
ｅ阻害活性物質としてのヘミンは内因性のジキタリス様
物質であると言うためにはまだ多くの検討が必要である
。しかし、内因性のジキタリス様物質の探索に際しては
生体のどこにでも存在するので、あらかじめポルフィリ
ン関連化合物かどうかを検討する必要があることを示唆
している。また、ポルフィリン骨格や配位している金属
イオンなどを変換することにより更に強力なアンタゴニ
ストやアゴニストの開発が可能と期待される。

【００１８】

【発明の効果】ヘミンはラットの血圧作用において、ウ
ワバインと比較し同様な血圧上昇を有することが認めら
れ、低血圧症の治療薬として用い得る可能性があり、ま
た高血圧症の機構解明ひいては降圧剤の開発への道を拓
くものとして期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】血球画分よりＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害
活性物質を分取用カラム（ＹＭＣ−Ｓ−１５０　　ＯＤ
Ｓ）で分離しているクロマトグラムである。

【図２】図２で得た活性画分を更にＴＳＫ　　ＯＤＳ　
　８０ＴＭカラムで精製しているクロマトグラムである
。

【図３】図２で得られた活性画分（Ｂ）とヘミン（Ａ）
のＨＰＬＣスペクトルを比較して示した図である。

【図４】図２で得られた活性物質のＦＡＢマススペクト
ルである。

【図５】図２で得られた活性物質（Ａ）と標品ヘミン（
Ｂ）のＮＭＲスペクトルを比較して示した図である。

【図６】ウワバインおよびヘミン関連化合物のＮａ＋，
Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性の用量−活性曲線である。

【図７】Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅに対する［３Ｈ］
ウワバイン結合阻害活性の用量−活性曲線である。

【図８】ヘミン（Ｂ）およびウワバイン（Ａ）のラット
血圧に対する作用を示す図である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヘミンを主成分とする血圧上昇剤。
2. 【請求項２】ヘミンが天然型のものである請求項１記載
   の血圧上昇剤。