JP2021510677A

JP2021510677A - がんを治療するための選択的ｐａｒｐ１阻害剤

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Publication number: JP2021510677A
Application number: JP2020534949A
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Inventors: メリンダデュア，; デイヴィッドリード，; ウリアナバッシュタノヴァ，
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Abstract

本開示は、がんの治療、改善、又は予防における使用のための、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供する。治療は、骨粗鬆症に罹患している若しくは骨粗鬆症のリスクのある被験者又は長期療法を必要とする被験者に施すことができる。【選択図】図６

Description

本発明は、がん、及び特にがんを治療、予防、又は改善するための新規の組成物、療法、及び方法に関する。

ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）は、一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）の修復、並びに相同組換え（ＨＲ）及び非相同末端結合（ＮＨＥＪ）の修復を含む、二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復の双方をするために、細胞核内で作用する。ＰＡＲＰ１媒介ＤＮＡ修復機構は、がん性細胞を死なせる機会をもたらすが、このがん性細胞は、ＢＲＣＡ遺伝子で自然に欠損しているか又はＤＮＡに損傷性の抗腫瘍剤／電離放射線による影響を受けたかのいずれかである。その理由は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が重要なＤＮＡ修復機構に関与するタンパク質であるからである。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２のタンパク質のうちの双方又は一方が何らかの理由で欠損していると、細胞は、ＰＡＲＰ媒介ＤＮＡ修復経路にはるかに強く依存する。このような場合にＰＡＲＰ１阻害は、がん細胞にいわゆる「合成致死」を誘発する。「合成致死」の誘発は、ＰＡＲＰ阻害剤である、オラパリブ（リンパルザ（ＬＹＮＰＡＲＺＡ）（商標））、ルカパリブ（ルブラカ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（商標））、ニラパリブ（ゼジュラ（ＺＥＪＵＬＡ）（商標））及びタラゾパリブ（タラゼンナ（ＴＡＬＺＥＮＮＡ）（商標））の医薬品承認の根拠である。

ＰＡＲＰ１は、ジンクフィンガードメインを介して損傷したＤＮＡと結合するが、これは、ＰＡＲＰ１の触媒機能を著しく活性化させる、ＰＡＲＰ１の構造の一連のアロステリック変化を引き起こす事象である。ＮＡＤ＋媒介ＰＡＲ化プロセスは、ＰＡＲＰ触媒ドメインで発現し、ＰＡＲＰ１自身のポリ（ＡＤＰ−リボシル化）（自己修飾反応）及びヒストンを含む他の種々の核タンパク質のポリ（ＡＤＰ−リボシル化）（ヘテロ修飾反応）を触媒し（ＤｅＶｏｓら、「ＴｈｅｄｉｖｅｒｓｅｒｏｌｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆＰＡＲＰｓｉｎＤＮＡｄａｍａｇｅｒｅｐａｉｒ：Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｒｔ」、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ８４巻（２０１２年）１３７〜１４６頁参照）、シグナルを修復タンパク質に送り、ＤＮＡ傷害部位に誘引する。ＰＡＲＰ１の自己ＰＡＲ化は、ＰＡＲＰ１の立体構造を変化させ、立体構造の変化によってその後ＤＮＡ結合した部位からＰＡＲＰ１が放出される。ＰＡＲＰ１が放出されると、他の分子は、次にＰＡＲＰ１からＰＡＲ化修飾を除去し、ＰＡＲＰ１が別のＤＮＡ傷害部位に結合し、修復プロセスを繰り返すことができるようにする（Ｌｏｒｄら、「ＰＡＲＰｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃ」Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１７年３月１７日：３５５巻、６３３０号）。

既存のＰＡＲＰ１阻害剤は、ＰＡＲＰ１のジンクフィンガードメインを介してＤＮＡ傷害部位に結合して再構築されたＰＡＲＰ１の触媒ドメインを含む、ＰＡＲＰ１の触媒ドメインと結合すると考えられている。阻害剤は、酵素の基質（β−ＮＡＤ）との結合を阻害することによって、触媒ドメインで発現するＰＡＲ化を妨げる。ＳＳＢ／ＤＳＢ修復の場合、阻害剤の結合によってＤＮＡに結合したＰＡＲＰ１がＰＡＲ化されないため、ＤＮＡ修復に関与する他のタンパク質がＳＳＢ／ＤＳＢ部位に誘引されることはなく、したがって修復は発現せず、ＰＡＲＰ１がＰＡＲ化されなければ、ＰＡＲＰ１はＤＮＡから分離できないので、ＰＡＲＰ１はＤＮＡ傷害部位に「捕捉される」（上記Ｌｏｒｄら）。

ＰＡＲＰ１は、ＤＮＡ損傷に非依存性の役割を有する。例えば、細胞ストレス条件下のＰＡＲＰ１のアセチル化は、ＤＮＡ不在であってもＰＡＲＰ１の酵素活性を活性化させる（「ＳＩＲＴ１ＰｒｏｍｏｔｅｓＣｅｌｌＳｕｒｖｉｖａｌｕｎｄｅｒＳｔｒｅｓｓｂｙＤｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ−ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＤｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ１」Ｒａｊａｍｏｈａｎら、Ｍｏｌｅｃ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．、２００９年、２９巻（１５号）：４１１６〜４１２９頁）。ＰＡＲＰ１は、ＤＮＡ損傷に非依存性の、非がん性細胞に関連する、酸化ストレスに対する細胞応答に関与しているという重要な証拠があり、例えば、「ＯｎＰＡＲｗｉｔｈＰＡＲＰ：ｃｅｌｌｕｌａｒｓｔｒｅｓｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ａｎｄＰＡＲＰ−１」Ｌｕｏ及びＫｒａｕｓ、ＧｅｎｅｓａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１２年、２６巻：４１７〜４３２頁、で検討されている。さらに、ＰＡＲＰ１は、同じく非がん性細胞に関連する、細胞の代謝制御及び代謝活性における役割を有する（「ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＰＡＲＰ−１ａｎｄＰＡＲＰ−２ｅｎｚｙｍｅｓｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｅａｓｅ」、Ｂａｉ及びＣａｎｔ、ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０１２年、１６巻（３号）：２９０〜２９５頁；Ｂｒｕｎｙａｎｓｚｋｉら、「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ：ＴｈｅＷｉｚａｒｄｏｆＯｚａｔｗｏｒｋ．」ＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ１００（２０１６年）２５７〜２７０頁）。ＰＡＲＰ１の触媒ドメインに結合した阻害剤を有するＰＡＲＰ１は、非がん性細胞の機能に重要な前述の役割を含む他のいかなる役割も果たすことができない（Ｍｏｒａｌｅｓら、「ＲｅｖｉｅｗｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＡｃｔｉｏｎａｎｄＲａｔｉｏｎａｌｅｆｏｒＴａｒｇｅｔｉｎｇｉｎＣａｎｃｅｒａｎｄＯｔｈｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ」ＣｒｉｔＲｅｖＥｕｋａｒｙｏｔＧｅｎｅＥｘｐｒ．、２０１４年、２４巻（１号）：１５〜２８頁）。したがって、ＰＡＲＰ１にＰＡＲＰ１の他の役割を継続させながら、ＰＡＲＰ１のＤＮＡ修復機構を阻害することができれば、有利であろう。

同様に、ＤＮＡ修復に関連する他のＰＡＲＰ酵素、すなわちＰＡＲＰ２及びＰＡＲＰ３も、ＤＮＡ修復以外の役割、例えば代謝機能及び細胞ストレス応答（「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃａｎｄｉｄａｔｅｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｆｏｒｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ−２（ＰＡＲＰ２）ｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆＤＮＡｄａｍａｇｅｕｓｉｎｇｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙｐｒｏｔｅｉｎｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ」、Ｔｒｏｉａｎｉら、ＦＥＢＳＪ．２０１１年、２７８巻（１９号）：３６７６〜３６８７頁、「ＡｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＰＡＲＰｐｒｏｔｅｉｎｆａｍｉｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｎｅｗｆｕｎｃｔｉｏｎｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒｃｅｌｌｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」、Ｖｙａｓら、ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍ．２０１３年、４巻：２２４０号、「ＴＲＰＭ２ｃｈａｎｎｅｌｏｐｅｎｉｎｇｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ」、ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４３巻（１号）：１８６〜１９２頁、「ＢｉｏｌｏｇｙｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ、ＴｈｅＦａｃｔｏｔｕｍｓｏｆＣｅｌｌＭａｉｎｔｅｎａｎｃｅ」、Ｂａｉ、Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ、２０１５年、５８巻（６号）：９４７〜９５８頁、「Ａｆａｓｔｓｉｇｎａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ：ＡｎｏｖｅｌｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｔａｒｇｅｔｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣ」、Ｈｏｍｂｕｒｇら、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．、２０００年、１５０巻（２号）：２９３〜３０７頁）、及びミトコンドリアの機能を有している（「Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓａｓｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｂａｉら、ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．、２０１５年、２６巻（２号）：７５〜８３頁）。ＰＡＲＰ１が関与しなければ、ＰＡＲＰ２もＰＡＲＰ３も、ＤＮＡ修復ができないため、「合成致死」というＢＲＣＡコンセプトにおいて、ＰＡＲＰ２及びＰＡＲＰ３の阻害は、不要である。さらに、ＰＡＲＰ２及びＰＡＲＰ３の阻害は、上記に挙げた他の本質的な細胞の機能にとって障害となることがある。特に、ＰＡＲＰ２は、細胞の代謝制御と代謝活性、カルシウムシグナリングと石灰化、及びアポトーシスに関与している。発明者らは、ＰＡＲＰ２を阻害することがどのように骨芽細胞の機能消失を引き起こすかを記載する。したがって、ＰＡＲＰ２を阻害することは、乳がん及び前立腺がんを含む数種類のがんの周知の合併症であり、長期の使用、例えば、維持療法の状況下で起こりやすい合併症である、骨粗鬆症の重大な危険因子である。

したがって、非がん性細胞で正常でおそらく保護的なＰＡＲＰ活性を妨げないように、ＤＮＡ依存性のＰＡＲＰ１活性を選択的に阻害することは、ＰＡＲＰ阻害を使用するがん治療において重要となり得る。或いは又はさらに、がんが、ＰＡＲＰ酵素の触媒部位を標的とするＰＡＲＰ阻害剤に対して薬剤耐性を獲得した場合、治療プロトコルで異なる作用機構を有する第２のＰＡＲＰ阻害剤が、有利となり得る。このような耐性機構は、ｃ−ＭｅｔによるＰＡＲＰ１のリン酸化、ＡＢＣＢ１（ＭＤＲ１）薬剤排出ポンプの発現の上昇、Ｓ６リン酸化を介するｍＴＯＲ経路の活性化、及び今後発見されることになる他の耐性機構を含むことがあるが、その耐性にＰＡＲＰ１の捕捉障害を含まない（「ＲｅｖｅｒｓｅｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＰＡＲＰｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒｓ」、Ｋｉｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．、２０１７年；１３巻（２号）：１９８〜２０８頁において検討されている）。

本発明は、先行技術に関連する課題を克服しようとする発明者らの研究から生まれた。

本発明の第１の態様によると、骨粗鬆症に罹患している若しくは骨粗鬆症のリスクのある被験者又は長期療法を必要とする被験者のがんの治療、改善、又は予防における使用のための、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物が提供される。

第２の態様において、被験者のがんを治療、予防、又は改善する方法であって、そのような治療を必要とする被験者に治療有効量の、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含み、被験者が骨粗鬆症に罹患している若しくは骨粗鬆症のリスクのある、又は長期療法を必要とする、方法が提供される。

有利なことに、ＰＡＲＰ１へのＤＮＡ結合の選択的阻害は、ＳＳＢが修復されることを妨げる。したがって、がん細胞を死なせることを狙う合成致死機構は、維持される。しかしながら、ＰＡＲＰ１を、身体のがん細胞以外にある非がん性細胞でＰＡＲＰ１へのＤＮＡ結合を必要としない、ＰＡＲＰ１の他の本質的な細胞の役割を果たすことに利用できるであろう。

ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の活性がＤＮＡ依存性とＤＮＡ非依存性の反応間でどのように分割されるかを示すグラフである。オーラノフィン及び金チオリンゴ酸塩の異なる濃度に対するＰＡＲＰ１の阻害百分率を示すグラフである。金チオリンゴ酸塩の異なる濃度に対するＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の阻害百分率を示すグラフである。金チオグルコースの異なる濃度に対するＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の阻害百分率を示すグラフである。ＰＡＲＰアミノ酸配列アラインメントを示す図である。ミノサイクリンの異なる濃度に対するＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の阻害百分率を示すグラフである。ラットに（ａ）無処置（ｂ）慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を引き起こす高アデニン／低タンパク食の摂食、又は（ｃ）ＣＫＤを引き起こす高アデニン／低タンパク食の摂食及びミノサイクリンの投与、を行い、ラットから得た肢長骨の断面図の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及び透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）の画像である。ラットの肢長骨の骨密度の分析を示す図である。

ＰＡＲＰ１へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤が、ＤＮＡ結合以外のＰＡＲＰ１の他の機能を阻害しないことは、理解されるであろう。ＰＡＲＰ１の他の機能は、ＤＮＡ損傷に非依存性の酸化ストレスに対する細胞応答におけるＰＡＲＰ１の役割並びに／又は細胞の代謝制御と代謝活性、カルシウムシグナリングと石灰化、及びアポトーシスにおけるＰＡＲＰ１の役割を含むことがある。阻害剤は、ＰＡＲＰ１のＮＡＤ＋結合部位を阻害も遮断もしないであろう。好ましくは、阻害剤は、ＰＡＲＰ１のジンクフィンガーの阻害剤である。

被験者が、閉経後の女性、４５歳までに子宮摘出をしている女性、過度の運動若しくは過度の食事制限の結果６ヵ月間より長く無月経である女性、又は性腺機能低下症に罹患している男性である場合、被験者は骨粗鬆症のリスクがあると考えられる。閉経後の女性は、早期閉経、すなわち４５歳までに閉経している可能性がある。

或いは又はさらに、被験者がリューマチ性関節炎に罹患している場合、被験者は、骨粗鬆症のリスクがあると考えることができる。

がんは、固形腫瘍又は固形がんでもよい。がんは、血液がん、腸がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、胃がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、又は皮膚がんでもよい。血液がんは、骨髄腫でもよい。腸がんは、結腸がん又は直腸がんでもよい。脳がんは、グリオーマ又はグリオブラストーマでもよい。乳がんは、ＢＲＣＡ陽性乳がんでもよい。乳がんは、ＨＥＲ２陽性乳がん又はＨＥＲ２陰性乳がんでもよい。肝臓がんは、肝細胞がんでもよい。肺がんは、非小細胞肺がん又は小細胞肺がんでもよい。皮膚がんは、メラノーマでもよい。

数種のがんは、骨粗鬆症のリスクを増大させる。したがって、がんが乳がん、前立腺がん、骨髄腫、又は子宮頸がんである場合、被験者は、骨粗鬆症のリスクがあると考えることができる。

長期療法は、維持療法であってもよい。したがって、被験者は、寛解期のがんを有してもよい。

ＰＡＲＰ１のジンクフィンガードメインがＤＮＡ結合に関与しているため、ＰＡＲＰ１がＤＮＡに結合する能力を阻害剤が予防、低減、又は阻害することは、認識し得る。図５に示される通り、発明者らは、ＰＡＲＰ１のみが、構造にジンクフィンガードメインを有しているが、ＤＮＡ修復に関与していると考えられる他のＰＡＲＰ酵素、ＰＡＲＰ２及びＰＡＲＰ３は、ジンクフィンガードメインを有していないことを認識した。ＰＡＲＰ２及びＰＡＲＰ３は、非がん性細胞で他の多くの細胞の役割も有し、ＤＮＡ修復に関与しない。したがって、阻害剤がＰＡＲＰ２及び／又はＰＡＲＰ３の阻害剤ではないことが好ましい。

好ましくは、阻害剤は、金錯体であり、さらに好ましくは、金（Ｉ）錯体である。好ましくは、阻害剤は、水溶性高分子錯体である。好ましくは、阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖ

の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物である。上記の化合物の原子は、その同位体に置換されてもよく、その化合物が依然として式の範囲内にあることは認識し得る。例えば、上記の構造のうちの１つにある水素は、重水素に置換されてもよく、そのような化合物は、適切な式の範囲内にあるであろう。

したがって、阻害剤は、金チオリンゴ酸塩、金チオグルコース、金チオプロパノールスルホン酸塩、金チオ硫酸塩、若しくは金４−アミノ−２−メルカプト安息香酸、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含んでもよい。

さらに好ましくは、化合物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物である。好ましくは、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ

の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物である。

したがって、阻害剤は、金チオリンゴ酸塩、金チオグルコース、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物であってもよい。

薬学的に許容できる塩は、ＰＡＲＰ１の生物学的特性を保持し、毒性がないかそれとも医薬としての使用に不所望でない、本明細書で提供されるＰＡＲＰ１へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤の任意の塩を含む。薬学的に許容できる塩は、当技術分野では公知の、多様な、有機及び無機の対イオン由来であってもよい。

薬学的に許容できる塩は、有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２,２,２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等の酸を伴って形成された酸付加塩を含んでもよい。或いは、薬学的に許容できる塩は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウムによって置換されるか、又は有機塩基、例えば脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、若しくは芳香族有機アミン、例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムの水酸化物等と配位するかのいずれかの場合に、形成された塩基付加塩を含んでもよい。

したがって、塩は、第１族又は第２族の金属塩、すなわちアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を含んでもよい。したがって、塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベリリウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩を含んでもよい。

したがって、金チオリンゴ酸塩は、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオリンゴ酸カリウム、又は金チオリンゴ酸カルシウムを含んでもよい。好ましくは、金チオリンゴ酸塩は、金チオリンゴ酸ナトリウムを含む。

したがって、阻害剤は、式Ｉａ

の化合物又はその薬学的に許容できる溶媒和物であってもよい。

薬学的に許容できる溶媒和物とは、非共有結合性分子間力により結合された、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、ＰＡＲＰ１へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。

本明細書に記載の阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物が、がんを治療、改善、又は予防するための単剤療法に使用され得る（すなわち阻害剤単独の使用）薬物に使用されてもよいことは、認識されるであろう。或いは、阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、がんを治療、改善、又は予防するための既知の療法の補助として、或いはその療法と組み合わせて使用され得る。例えば、阻害剤は、ＤＮＡを損傷する薬剤と組み合わせて使用され得る。したがって、阻害剤は、毛細血管拡張性失調症変異及びｒａｄ３関連プロテインキナーゼ（ＡＴＲ）阻害剤、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、又はｗｅｅ１阻害剤と組み合わせて使用され得る。チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、又は細胞障害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤であってもよい。

或いは又はさらに、阻害剤は、ＤＮＡを損傷する電離放射線と組み合わせて使用され得る。

阻害剤は、特に、組成物を使用する方法に応じて、幾つもの異なる形態を有する組成物に組み合わせ得る。したがって、例えば、組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、ハイドロゲル、エアロゾル、噴霧剤、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁液、又は治療を必要とするヒト若しくは動物に投与されてもよい、他の任意の適切な形態であってもよい。本発明による薬物の賦形剤は、賦形剤を与えられる被験者によって十分に耐容される賦形剤であるべきことは、認識されるであろう。

本明細書に記載の阻害剤を含む薬物は、ある数の方法で使用され得る。本発明の阻害剤を含む組成物は、吸入（例えば鼻腔内に）によって投与されてもよい。組成物は、外用としても製剤化されることができる。例えば、クリーム剤や軟膏剤は皮膚に塗布されてもよい。

本発明による阻害剤は、徐放性の又は遅延放出性の装置にも組み込まれてもよい。そのような装置は、例えば、皮膚上又は皮膚下に挿入され、薬物は、数週間又はさらに数ヵ月間かけて放出されてもよい。装置は、少なくとも治療部位の近傍に置かれてもよい。このような装置は、通常、頻繁な投与（例えば、少なくとも１日１回の注射）が必要になるであると考えられ、本発明により使用される阻害剤による長期治療が必要な場合、特に有利となり得る。

本発明による、阻害剤及び組成物は、血流に注射することにより又は治療を必要とする部位、例えばがん性腫瘍若しくはがん性腫瘍の近傍の血流に直接注射することにより、被験者に投与され得る。注射は、静脈内注射（ボーラス若しくは点滴）又は皮下注射（ボーラス若しくは点滴）、皮内注射（ボーラス若しくは点滴）又は筋肉内注射（ボーラス若しくは点滴）であってもよい。

好ましい一実施形態では、阻害剤は、経口投与される。したがって、阻害剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、又は液剤の形態で経口摂取され得る組成物中に含有され得る。

必要な阻害剤の量は、阻害剤の生物活性及び生物学的利用能によって決定され、次に阻害剤の量は、阻害剤の投与方式、物理化学特性、及び単剤療法として又は併用療法で使用されるかどうかに依存することは、認識されるであろう。投与頻度は、治療を受けている被験者の体内での阻害剤の半減期にも影響を受けるであろう。投与される最適投用量は、当業者によって決定されてもよく、使用される特定の阻害剤、医薬組成物の強度、投与方式、及びがんの進行により変化する。被験者の年齢、体重、性差、食餌、及び投与回数を含む、治療中の特定の被験者に応じた追加要因によって、投用量を調整する必要が生じるであろう。

阻害剤は、治療されるがんの発症前、発症中、又は発症後に投与されてもよい。１日用量を、単回投与として与えられてもよい。しかしながら、好ましくは、阻害剤は、１日に２回以上最も好ましくは１日に２回与えられる。

一般に、本発明による阻害剤の０．０１μｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の間の１日用量が、がんを治療、改善又は予防するために使用され得る。さらに好ましくは、１日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜４００ｍｇ／ｋｇ体重の間、さらに好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の間、最も好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の間である。

治療を受ける患者は、第１の用量を起床時に、次いで第２の用量を夕方に（２回用量計画の場合）又は第１の用量後の３若しくは４時間おきに服用することができる。或いは、本発明による阻害剤の最適用量を反復投与する必要なく患者に提供するために、徐放性装置が使用され得る。

既知の手順、例えば薬学業界によって従来使用されている手順（例えばｉｎｖｉｖｏ実験、臨床試験等）が、本発明による阻害剤を含む特定の製剤及び詳細な治療計画（例えば阻害剤の１日用量及び投与頻度）を作製するために使用され得る。発明者らは、彼らが本発明の阻害剤の使用に基づいてがんを治療するための医薬組成物を最初に記載したと考えている。

したがって、本発明の第３の態様において、骨粗鬆症に罹患している若しくは骨粗鬆症のリスクのある被験者又は長期療法を必要とする被験者のがんを治療するための医薬組成物であって、第１の態様の阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

医薬組成物は、がんの被験者の治療改善、予防、又は治療に使用されてもよい。

医薬組成物は、ＤＮＡを損傷する薬剤をさらに含んでもよい。ＤＮＡ損傷性の薬剤は、毛細血管拡張性失調症変異及びｒａｄ３関連プロテインキナーゼ（ＡＴＲ）阻害剤、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、又はｗｅｅ１阻害剤であってもよい。チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、又は細胞障害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤であってもよい。

第４の態様において、本発明はまた、第３の態様による組成物を製造する方法であって、第１の態様の阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の治療有効量、及び薬学的に許容できる賦形剤を接触させるステップを含む、方法を提供する。

「被験者」は、脊椎動物、哺乳動物、又は家畜であってもよい。したがって、本発明による阻害剤、組成物、及び薬物は、任意の哺乳動物、例えば家畜（例えば、ウマ）、ペットの治療又は他の獣医学の応用に使用されてもよい。しかしながら、最も好ましくは、被験者はヒトである。

阻害剤の「治療有効量」は、被験者に投与された場合、がんを治療するために必要な薬剤の量である、任意の量である。

例えば、使用される阻害剤の治療有効量は、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇであってもよい。阻害剤の量は、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの量であることが好ましく、最も好ましくは、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。

本明細書において称される「薬学的に許容できる賦形剤」は、医薬組成物を製剤化する際に有用であることが当業者に公知である、任意の既知の化合物又は既知の化合物の組合せである。

一実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は固体であってもよく、組成物は散剤又は錠剤の形態であってもよい。固体の薬学的に許容できる賦形剤は、着香剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁剤、色素、増量剤、流動化剤、圧縮補助剤、不活性結合剤、甘味剤、保存剤、色素、コーティング剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る、１種又は複数の物質を含んでもよい。賦形剤はまた、カプセル化材料であってもよい。散剤においては、賦形剤は、微細に分割された本発明による活性剤（すなわち阻害剤）と混合された、微細に分割された固体である。錠剤においては、阻害剤は、必要な圧縮特性を有する賦形剤と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形され得る。散剤及び錠剤は、好ましくは、最大９９％の阻害剤を含有する。適切な固体の賦形剤は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂を含む。別の実施形態においては、医薬用賦形剤は、ゲルであってもよく、組成物は、クリーム剤等の形態であってもよい。

しかしながら、医薬用賦形剤は、液状であってもよく、医薬組成物は、溶液の形態である。液状賦形剤は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤及び加圧組成物を調製する際に使用される。本発明による阻害剤は、薬学的に許容できる液状賦形剤、例えば、水、有機溶媒、双方の混合物、又は薬学的に許容できる油類若しくは脂肪類に、溶解又は懸濁されてもよい。液状賦形剤は、他の適切な医薬添加剤、例えば、溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、又は浸透圧調整剤を含有することがある。経口及び非経口の投与のための液状賦形剤の適切な例には、水（一部上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びその誘導体、並びに油類（例えば、分留されたヤシ油及びラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与には、賦形剤は、油性のエステル例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルであってもよい。滅菌液状賦形剤は、非経口投与のための滅菌液状形態の組成物に有用である。加圧組成物のための液状賦形剤は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容できる噴霧剤であってもよい。

液状医薬組成物は、滅菌溶液又は懸濁液であり、例えば、筋肉内注射、髄腔内注射、硬膜外注射、腹腔内注射、静脈内注射、及び特に皮下注射によって利用されてもよい。阻害剤は、滅菌水、生理食塩液、又は他の適切な注入可能な滅菌媒体を使用して投与時に溶解又は懸濁され得る滅菌固体組成物として調製されてもよい。

本発明の阻害剤及び組成物は、他の溶質又は懸濁剤（例えば、溶液を等張にするために十分な生理食塩液又はグルコース）、胆汁酸塩、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０（ソルビトール及び無水ソルビトールのオレイン酸エステルが酸化エチレンで共重合された）等を含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で投与されてもよい。本発明により使用される阻害剤は、液状又は固体、いずれかの組成物の形態で経口投与されてもよい。経口投与に適切な組成物は、固体形態、例えば、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、及び散剤並びに液状形態、例えば、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤を含む。非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、乳液、及び懸濁液を含む。

本発明のさらにもう１つの態様によると、がんの治療、改善、又は予防における使用のための、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物が、提供される。

さらにもう1つの態様では、被験者のがんを治療、予防、又は改善する方法であって、そのような治療を必要とする被験者に、治療有効量の、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む方法が、提供される。

本明細書（付随する任意の、請求項、要約及び図面を含む）に記載されるすべての特徴及び／又は本明細書で公開される任意の方法若しくはプロセスのステップのうちのすべては、そのような特徴及び／又はステップのうちの少なくともいくつかが相互に排除的である組合せを除き、任意の組合せにおいて上記の態様のうちのいずれとも組み合わせることができる。

本発明をより良く理解し、本発明の実施形態がどのように実施され得るかを示すために、例示を通して付随する図をこれから参照する。

実施例１−ＤＮＡ依存性及びＤＮＡ非依存性のＰＡＲＰ１活性並びに阻害剤の用量反応のアッセイ
ＰＡＲＰ阻害剤アッセイは、直接蛍光法に基づく反応生成物形成の濃度測定である。アッセイ試薬は、市販キットとして販売されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ＧＢ／ｅｎ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ＰＡＲＰ１−Ｅｎｚｙｍｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ−Ａｓｓａｙ、ＭＭ＿ＮＦ−１７−１０１４９参照）。ＰＡＲＰ阻害を測定するためには、すべての種類の阻害剤（競合的な、不競合的な、及び非競合的な（アロステリック）（後者は、ジンクフィンガー阻害剤の作用方式を示す））の特定、阻害能（Ｋｉ）の直接計算、及びｉｎｖｉｖｏモデリングが可能となるように、ＮＡＤ＋基質濃度をＫｍ（ミカエリス定数）に設定するべきである（ＭｉｃｈａｅｌＧ．Ａｃｋｅｒ、ＤｏｕｇｌａｓＳ．Ａｕｌｄ．、Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｄｅｓｉｇｎａｎｄｒｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆｅｎｚｙｍｅａｓｓａｙｓｉｎｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎＳｃｉｅｎｃｅ（２０１４年）１巻、５６〜７３頁及びその中で引用されている文献を参照）。文献で報告されている他のすべてのＰＡＲＰ阻害剤アッセイ（及び市販で入手可能なＰＡＲＰ阻害剤アッセイを含む）は、測定用にＮＡＤ＋を大幅に変換してＮＡＤ＋を標識するか、又は（仮に含んでいたとしても）極めて低い濃度のＮＡＤ＋を含むだけであり、競合的な動態が典型的にならないようにする。

ヒト全長活性のＰＡＲＰ１（ＣＳ２０７７７０、Ｍｅｒｃｋ）、ＰＡＲＰ２（ａｂ１９８７６６、Ａｂｃａｍ）及びＰＡＲＰ３（ａｂ７９６３８、Ａｂｃａｍ）のタンパク質について、ＰＡＲＰの活性及び阻害を測定した。異なる濃度（１、１０、及び１００ｎＭ、１、１０、及び１００μＭ最終）の阻害化合物（金チオリンゴ酸ナトリウム及び金チオグルコース、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）並びにオーラノフィン、バイオテクネ（Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｅ））を反応緩衝液に添加し、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ８．０のＭｅｒｃｋキット緩衝液、シグマ（Ｓｉｇｍａ））の１：１の混合物として調合し、ＰＡＲＰ１（２．５ｎｇ／μＬ最終）、ＰＡＲＰ２（２．２ｎｇ／μＬ最終）、又はＰＡＲＰ３（５５ｎｇ／μＬ最終）とともに室温で３０分間インキュベートした。

さらに、活性化したＤＮＡ（２ｎｇ／μＬ最終）、β−ＮＡＤ（ＰＡＲＰ１／２及びＰＡＲＰ３についてそれぞれ６０及び４００μＭ最終）及びニコチンアミダーゼ（２００ｎｇ／μＬ最終）を添加し、３７℃で４５分間インキュベートした。総反応量は２５μＬであった。

コントロールを下記の通り実施した。
１．０％阻害のコントロールは、阻害剤のない反応試料を含有し、
２．ＰＡＲＰ１／２／３活性の１００％阻害のコントロールは、β−ＮＡＤのない反応試料を含有し、且つ
３．ＤＮＡ依存の活性の１００％阻害のコントロールは、ＤＮＡのない反応試料を含有した。

室温までプレートを冷却した後、Ｍｅｒｃｋ専用試薬２５μＬを反応混合物に添加し、弱振盪で４５分間インキュベートした。フルオスターオメガマイクロプレートリーダー（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）の４１０ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの励起放出で蛍光測定を行った。

ＰＡＲＰ１／２／３活性の算出
ＰＡＲＰ１／２／３総活性を、コントロール（１）とコントロール（２）間の差として算出した。ＤＮＡ非依存性の活性を、コントロール（１）とコントロール（３）間の差として算出した。ＤＮＡ依存性の活性を、ＰＡＲＰ１／２／３総活性とＤＮＡ非依存性の活性の差として算出した。図１に示される通り、約８０％のＰＡＲＰ１活性は、ＤＮＡ依存性である。しかしながら、潜在的に、ＰＡＲＰ１活性の最大３０％がＤＮＡ非依存性となり得る。

ＰＡＲＰ阻害の算出
コントロールにしたがって阻害値を百分率に変換した。ＤＮＡ依存性の活性の阻害のみがみとめられたので、コントロール（１）及びコントロール（３）を、ＰＡＲＰ１のケースに使用し、結果を図２に示している。ＰＡＲＰ２／３総活性の阻害（ＤＮＡ依存性及びＤＮＡ非依存性の反応の双方）がみとめられたので、コントロール（１）及びコントロール（２）をＰＡＲＰ２／３のケースに使用した。図３及び図４は、それぞれ金チオリンゴ酸塩及び金チオグルコースの異なる濃度に対するＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の阻害百分率を示す。

ＩＣ５０値を５０％阻害における阻害剤濃度として決定し、表１に示す。

図２及び表１に示される通り、金チオ化合物とホスフィン化合物の混合群としてのオーラノフィンは、極めて高い濃度でのみＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２を阻害する。したがって、この高濃度の用量が安全であるかどうかが不明であるので、オーラノフィンは薬剤候補として適切ではない。

しかしながら、金チオリンゴ酸ナトリウム及び金チオグルコース、すなわち純粋の金チオ化合物は、オーラノフィンに比べて３０倍〜１０倍強力なＰＡＲＰ１のＩＣ_５０を有するので双方とも許容できる安全投用量である。さらに、図３及び図４並びに表１に示される通り、金チオリンゴ酸塩及び金チオグルコースはいずれも、ＰＡＲＰ２もＰＡＲＰ３も阻害しないので、ＰＡＲＰ１の選択的阻害剤と考えることができる。

実施例２−骨密度に対するＰＡＲＰ２阻害の影響
ＰＡＲＰ２を阻害することが骨粗鬆症の重大な危険因子であることを証明するために、実施例１に記載のＰＡＲＰ阻害剤アッセイを使用してＰＡＲＰ２特異的阻害剤を最初に特定した。ＰＡＲＰ阻害剤アッセイを使用して、ミノサイクリンが特異的ＰＡＲＰ２阻害剤であり、ＰＡＲＰ２を２．８μＭのＩＣ_５０で阻害し、ＰＡＲＰ１を２０４．５μＭのＩＣ_５０で阻害することを発明者らは見出した、図６参照。ミノサイクリンに対するＰＡＲＰ２の選択要因がＰＡＲＰ１と比べて７０倍を超えていることに注目されるであろう。

骨の石灰化プロセスに与えるミノサイクリンの影響を、ｉｎｖｉｖｏラットモデルで評価した。慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）及び随伴性の高リン酸血症、並びに血管中膜石灰化を発症させるために、ラットに高アデニン／低タンパク食を摂食させた。骨代謝率の上昇をもたらすことも予想され、発明者らは、骨のリモデリング中のＰＡＲＰ２の酵素活性の阻害が石灰化に影響したかどうかを、調査することができた。

高アデニン／低タンパク食のラットのうちの１４匹を、６週間、５０ｍｇ／ｋｇ／日のミノサイクリンで処置をした。試験期間の終了時に、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）及び透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を使用して肢長骨の断面図を分析した、図７を参照されたい、ＳＥＭ及びＴＥＭの画像から骨の断面図の皮質面積における中実骨の面積率を定量した、図８を参照されたい。統計学的有意性をマン・ホイットニーの検定によって決定した。

図８ｂに示される通り、コントロール及び高アデニン／低タンパク食を摂食させたがミノサイクリンで処置されなかったラットの双方と比べると、ミノサイクリンで処置されたラットには、中実骨の面積率に２５％の低下が認められた。

結論
金チオリンゴ酸ナトリウム及び金チオグルコースがＰＡＲＰ１を阻害するがＰＡＲＰ２／３を阻害しない理由は、ＤＮＡ修復のＰＡＲＰ１の活性化に必須のステップである、ＰＡＲＰ１の１種又は複数のジンクフィンガードメインとＤＮＡとの結合を、金チオリンゴ酸ナトリウム及び金チオグルコースが阻害するからであると発明者らは考えている。Ｚｎ^２＋イオンが放出され、Ａｕ^＋イオンに置換されると、立体構造の変化があると考えられる。結果として得られる「ゴールドフィンガー」ドメインは、ＤＮＡに結合しないため、ＳＳＢは修復されない。したがって、がん細胞を死なせることを目的とする合成致死機構は、維持される。

発明者らは、ＰＡＲＰ１がＤＮＡ非依存性の活性を有していることを示している。ＤＮＡ非依存性の活性は、金チオリンゴ酸ナトリウム及び金チオグルコースの存在下で維持される。したがって、身体のがん細胞以外にある非がん性細胞で他の本質的な細胞の、ＤＮＡ非依存性の役割を果たすために、ＰＡＲＰ１を利用することができる。

発明者らは、ＰＡＲＰ２阻害が骨芽細胞の機能に影響することを示している。このような阻害は、骨粗鬆症に罹患している又は骨粗鬆症のリスクが増大している患者、例えば乳がん又は前立腺がんに罹患する患者には、特に問題になるであろう。長期治療を必要とする患者、例えば維持療法を受ける患者にも、骨芽細胞機能の阻害は、問題であり、骨粗鬆症のリスクを顕著に増大させるであろう。

さらに、ＰＡＲＰ２／３活性は、金チオリンゴ酸塩及び金チオグルコースに阻害されず、したがって、酵素は双方とも、本質的な細胞の役割を果たすために維持され、骨芽細胞機能は影響を受けないであろう。したがって、発明者らは、金チオ化合物、例えば、金チオリンゴ酸塩及び金チオグルコースががん療法のための高度に選択的なオンコロジー薬剤及び／又はＰＡＲＰ酵素の触媒部位を標的とする他のＰＡＲＰ阻害剤に対する薬剤耐性を軽減させるための治療の第二選択薬として、使用することができることを示している。これは、骨粗鬆症に罹患している又は骨粗鬆症のリスクのある患者にとっては、特に有益であろう。金チオ化合物が、ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の双方を阻害する認可済薬剤、例えばオラパリブ（リンパルザ（商標））に比べて重要な優位性を提供することに注目されるであろう。

Claims

骨粗鬆症に罹患している若しくは骨粗鬆症のリスクのある被験者又は長期療法を必要とする被験者のがんの治療、改善、又は予防における使用のための、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
ＤＮＡ結合以外のＰＡＲＰ１の他の機能を阻害しない、請求項１に記載の使用のための選択的阻害剤。
ＰＡＲＰ１の他の機能が,ＤＮＡ損傷に非依存性の酸化ストレスに対する細胞応答におけるＰＡＲＰ１の役割,並びに／又は細胞の代謝制御と代謝活性、カルシウムシグナリングと石灰化、及びアポトーシスにおけるＰＡＲＰ１の役割を含む、請求項２に記載の使用のための選択的阻害剤。
ＰＡＲＰ１のＮＡＤ＋結合部位を阻害も遮断もしない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
ＰＡＲＰ１のジンクフィンガーの阻害剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
被験者が、閉経後の女性、４５歳までに子宮摘出をしている女性、過度の運動若しくは過度の食事制限の結果６ヵ月間より長く無月経である女性、又は性腺機能低下症に罹患している男性である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
被験者がリューマチ性関節炎に罹患している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
がんが固形腫瘍又は固形がんである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
がんが、血液がん、腸がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、胃がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、又は皮膚がんである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
がんが、乳がん、前立腺がん、骨髄腫、又は子宮頸がんである、請求項９に記載の使用のための選択的阻害剤。
長期療法が維持療法である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
ＰＡＲＰ２及び／又はＰＡＲＰ３の阻害剤ではない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
金錯体である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
金（Ｉ）錯体である、請求項１３に記載の使用のための選択的阻害剤。
水溶性高分子錯体である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、若しくは式Ｖ

の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
前記化合物が式Ｉ又は式ＩＩの化合物である、請求項１６に記載の使用のための選択的阻害剤。
前記化合物が式ＩＩａ

の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物である、請求項１７に記載の使用のための選択的阻害剤。
金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオリンゴ酸カリウム、又は金チオリンゴ酸カルシウムである、請求項１７に記載の使用のための選択的阻害剤。
式Ｉａ

の化合物又はその薬学的に許容できる溶媒和物である、請求項１９に記載の使用のための選択的阻害剤。
ＤＮＡを損傷する薬剤と組み合わせて使用される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための選択的阻害剤。
毛細血管拡張性失調症変異及びｒａｄ３関連プロテインキナーゼ（ＡＴＲ）阻害剤、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、又はｗｅｅ１阻害剤と組み合わせて使用される、請求項２１に記載の使用のための選択的阻害剤。
前記チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、又は細胞障害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤である、請求項２２に記載の使用のための選択的阻害剤。
骨粗鬆症に罹患している若しくは骨粗鬆症のリスクのある被験者又は長期療法を必要とする被験者のがんを治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に定義された、ＰＡＲＰ１へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項２４に記載の前記組成物を製造する方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に定義された、ＰＡＲＰ１へのＤＮＡ結合の選択的阻害剤又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の治療有効量、及び薬学的に許容できる賦形剤を接触させるステップを含む、方法。