CN111629757A - 治疗癌症的选择性parp1抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了用于治疗、改善或预防癌症的用途的DNA结合聚(ADP‑核糖)聚合酶1(PARP1)的选择性抑制剂,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。可向患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的受试者或需要长期治疗的受试者提供治疗。
Description
技术领域
本发明涉及癌症,并且特别地涉及用于治疗、预防或改善癌症的新型组合物、治疗和方法。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶l(PARP1)在细胞核中起到修复单链DNA断裂(SSB)和双链断裂(DSB)两者的作用,包括同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)修复。这种PARP1介导的DNA修复机制提供了杀死癌细胞(其BRCA基因为天然缺陷的或受到损坏DNA的抗肿瘤药物/电离辐射的影响)的机会。这是因为BRCA1和BRCA2是参与重要DNA修复机制的蛋白质。如果这些蛋白质中的一种或两种由于任何原因而有缺陷,则细胞更加强烈地依赖PARP介导的DNA修复途径。在这种情况下,PARP1抑制在癌细胞中诱导所谓的“合成致死”。这是PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)(LYNPARZATM)、卢卡帕尼(rucaparib)(RUBRACATM)、尼拉帕尼(niraparib)(ZEJULATM)和他拉唑帕尼(talazoparib)(TALZENNATM)药物批准的基础。
PARP1通过锌指结构域结合损伤的DNA,该事件造成PARP1的结构的一系列变构变化,显著激活其催化功能。NAD+介导的聚腺苷二磷酸核糖基化(PARylation)过程发生在催化PARP结构域处,催化PARP1本身的聚(ADP-核糖)基化(自修饰反应)和其他各种核蛋白质(包括组蛋白质)的聚(ADP-核糖)基化(杂化修饰反应)(见De Vos等“The diverse rolesand clinical relevance of PARPs in DNA damage repair:Current state of theart”,Biochemical Pharmacology 84(2012)137-146),给修复蛋白质发信号并将其吸引至DNA损害位点。PARP1的自聚腺苷二磷酸核糖基化(autoPARylation)改变其构象,并且这允许PARP1随后从DNA结合位点释放。一旦释放,其他分子则从PARP1去除聚腺苷二磷酸核糖基化(PARylation)修饰,使得它可然后与另一DNA损害位点结合并且重复修复过程(Lord等,“PARP inhibitors:Synthetic lethality in the clinic”Science 2017年3月17日:第355卷,第6330期)。
现有的PARP1抑制剂被认为与PARP1的催化结构域(包括经由其锌指结构域与DNA损害位点结合的PARP1的重组催化结构域)结合。抑制剂通过抑制酶底物(β-NAD)的结合来防止在催化结构域处发生聚腺苷二磷酸核糖基化。在SSB/DSB修复的情况下,这导致与DNA结合的PARP1不被聚腺苷二磷酸核糖基化,并且因此参与DNA修复的其他蛋白质不被吸引到SSB/DSB位点,所以不发生修复,并且PARP1在DNA损害位点处被“捕获”,因为除非它被聚腺苷二磷酸核糖基化,否则它不能从DNA解离(Lord等,同上)。
PARP1的作用不依赖于DNA损伤。例如,即使在没有DNA的情况下,在细胞应激条件下PARP1的乙酰化也会激活其酶促活性(“SIRT1 Promotes Cell Survival under Stressby Deacetylation-Dependent Deactivation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase 1,”Rajamohan等,Molec.Cell Biol.2009;29(15):4116-4129)。有大量证据,即PARP1参与对氧化应激的细胞反应,其不依赖于DNA损伤,与非癌细胞有关,被综述在例如“On PAR withPARP:cellular stress signaling through poly(ADP-ribose)and PARP-1,”Luo和Kraus,Genes and Development 2012;26:417-432中。此外,PARP1在细胞代谢调节和代谢活性中起到作用,其再次与非癌细胞有关(“The role of PARP-1 and PARP-2 enzymes inmetabolic regulation and disease,”Bai和Cant,Cell Metabolism,2012;16(3):290-295;Brunyanszki等“Mitochondrial poly(ADP-ribose)polymerase:The Wizard of Ozat work.”Free Radical Biology and Medicine 100(2016)257-270)。具有与其催化结构域结合的抑制剂的PARP1不能进行任何其他作用,包括刚刚描述的对于非癌细胞的运作至关重要的作用(Morales等,“Review of Poly(ADP-ribose)Polymerase(PARP)Mechanismsof Action and Rationale for Targeting in Cancer and Other Diseases”.Crit RevEukaryot Gene Expr.2014;24(1):15-28)。相应地,能够抑制PARP1的DNA修复机制,同时允许它继续它的其他作用将是有利的。
类似地,其他与DNA修复相关的PARP酶(即PARP2和PARP3)也具有DNA修复以外的作用,比如代谢功能和细胞应激反应(“Identification of candidate substrates forpoly(ADP-ribose)polymerase-2(PARP2)in the absence of DNA damage using high-density protein microarrays,”Troiani等,FEBS J.2011;278(19):3676-3687;“Asystematic analysis of the PARP protein family identifies new functionscritical for cell physiology,”Vyas等,Nature Comm.2013;4:2240;“TRPM2 channelopening in response to oxidative stress is dependent on activation of poly(ADP-ribose)polymerase,”British J.Pharmacol.2004;143(1):186-192;“Biology ofPoly(ADP-Ribose)Polymerases:The Factotums of Cell Maintenance,”Bai,Molec.Cell2015;58(6):947-958;“A fast signal-induced activation of poly(ADP-ribose)polymerase:A novel downstream target of phospholipase C,”Homburg等,J.CellBiol.2000;150(2):293-307;)以及线粒体功能(“Poly(ADP-ribose)polymerases asmodulators of mitochondrial activity,”Bai等,Trends Endocrin.Metabol.2015;26(2):75-83)。如果PARP1不参与,则PARP2和PARP3都无法进行DNA修复,因而,在BRCA“合成致死”的概念中抑制它们是不必要的。此外,它们的抑制对于以上列出的其他基本细胞功能可能是损伤性的。特别地,PARP2参与细胞代谢调节和代谢活性、钙信号传导和钙化以及凋亡。我们描述了抑制PARP2如何造成成骨细胞功能丧失。因此,抑制PARP2是骨质疏松症的重要风险因素,骨质疏松症是包括乳腺癌和前列腺癌的几种癌症类型的众所周知的并发症,以及长期使用维持治疗设置(例如,在维持治疗设置中)的可能的并发症。
因而,在使用PARP抑制的癌症治疗中,选择性地抑制DNA依赖性PARP1活性以免干扰非癌细胞中正常的可能保护性的PARP活性可能是重要的。可选地或另外,在治疗方案中如果癌症对靶向PARP酶的催化位点的PARP抑制剂产生耐药性,则具有不同作用机制的第二PARP抑制剂可能是有利的。这样的耐药机制可包括通过c-Met的PARP1的磷酸化、ABCB1(MDR1)-药物外排泵的表达升高、经由S6磷酸化激活mTOR途径,以及其他尚待发现的耐药机制,其中不包括PARP1的受损的捕获(综述在“Reverse the resistance to PARPinhibitiors”,Kim等,Int.J.Biol.Sci.2017;13(2):198-208中)。
本发明源于发明人试图克服与现有技术相关的问题而进行的工作。
发明内容
根据本发明的第一方面,提供了用于在患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的受试者或需要长期治疗的受试者中治疗、改善或预防癌症的DNA结合聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)的选择性抑制剂,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在第二方面中,提供了治疗、预防或改善受试者中的癌症的方法,方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的DNA结合聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)的选择性抑制剂,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中受试者患有骨质疏松症或有骨质疏松症的风险或需要长期治疗。
有利地,DNA结合PARP1的选择性抑制防止SSB修复。相应地,保留了旨在杀死癌细胞的合成致死机制。但是,在身体的其余位点的非癌细胞中,PARP1将可用于进行不需要DNA结合PARP1的它的其他基本细胞作用。
可理解,DNA结合PARP1的选择性抑制剂除了抑制DNA结合之外,不抑制PARP1的其他功能。PARP1的其他功能可包括PARP1在不依赖于DNA损伤的对氧化应激的细胞反应中的作用,和/或PARP1在细胞代谢调节和代谢活性、钙信号传导和钙化以及凋亡中的作用。抑制剂可不抑制或阻断PARP1的NAD+结合位点。优选地,抑制剂为PARP1的锌指的抑制剂。
如果受试者为绝经后女性、45岁之前进行子宫切除的女性、由于过度运动或过分节食而患有停经超过6个月的女性,或患有性腺功能低下症的男性,则可认为受试者有骨质疏松症的风险。绝经后女性可能已经遭受早期绝经,即,她可能在45岁之前就已经遭受绝经。
可选地,或另外,如果受试者患有类风湿关节炎,则可认为受试者有骨质疏松症的风险。
癌症可为实体瘤或实体癌。癌症可为血液癌、肠癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或皮肤癌。血液癌可为骨髓瘤。肠癌可为结肠癌或直肠癌。脑癌可为神经胶质瘤或成胶质细胞瘤。乳腺癌可为BRCA阳性乳腺癌。乳腺癌可为HER2阳性乳腺癌或HER2阴性乳腺癌。肝癌可为肝细胞癌。肺癌可为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。皮肤癌可为黑色素瘤。
一些类型的癌症增加了骨质疏松症的风险。相应地,如果癌症为乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤或宫颈癌,则可认为受试者有骨质疏松症的风险。
长期治疗可为维持治疗。相应地,受试者可能具有缓解中的癌症。
可理解,PARP1的锌指结构域涉及DNA结合,并且所以抑制剂防止、减少或抑制PARP1与DNA结合的能力。如图5中显示,发明人意识到仅仅PARP1在其结构中具有锌指结构域,而其他被认为参与DNA修复的PARP酶,PARP2和PARP3,则没有。PARP2和PARP3在非癌细胞中也具有许多不涉及DNA修复的其他细胞作用。因此,优选地,抑制剂不是PARP2和/或PARP3的抑制剂。
优选地,抑制剂为金络合物,并且更优选地为金(I)络合物。优选地,抑制剂为聚合水溶性络合物。优选地,抑制剂为式I、式II、式III、式IV或式V的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。可理解,上述化合物中的原子可被其同位素取代,并且化合物仍将落入式的范围内。例如,上述结构中的一个中的氢可被氘取代,并且这种化合物将落入相关式的范围内。
因此,抑制剂可包括金硫苹果酸盐、金硫葡萄糖、硫丙醇磺酸金、硫代硫酸金或4-氨基-2-巯基苯甲酸金或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
更优选地,化合物为式I或式II的化合物。优选地,式II的化合物为式IIa的化合物:
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
相应地,抑制剂可为金硫苹果酸盐、金硫葡萄糖或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
药学上可接受的盐包括本文提供的DNA结合PARP1的选择性抑制剂的任何盐,其保留其生物学性质,并且其不是有毒的或以其他方式对于制药用途不符合期望的。药学上可接受的盐可衍生自本领域众所周知的各种有机抗衡离子和无机抗衡离子。
药学上可接受的盐可包括与有机酸或无机酸形成的酸加成盐,有机酸或无机酸为,比如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等酸。可选地,药学上可接受的盐可包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如,碱金属离子、碱土离子、铝离子)、碱金属或碱土金属氢氧化物(比如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡)替代,或与有机碱(比如脂肪族胺、脂环族胺或芳香族有机胺,比如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等)配位时,形成的碱加成盐。
相应地,盐可包括I族或II族金属盐,即碱金属盐或碱土金属盐。相应地,盐可包括锂盐、钠盐、钾盐、铍盐、镁盐或钙盐。
相应地,金硫苹果酸盐可包括金硫苹果酸钠、金硫苹果酸钾或金硫苹果酸钙。优选地,金硫苹果酸盐包括金硫苹果酸钠。
相应地,抑制剂可为式Ia的化合物:
或其药学上可接受的溶剂化物。
药学上可接受的溶剂化物指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的溶剂的DNA结合PARP1的选择性抑制剂或其盐。当溶剂为水时,溶剂化物为水合物。
应理解,本文描述的抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物,可在用于治疗、改善或预防癌症的单一治疗(即,单独抑制剂的使用)中使用的药物中使用。可选地,抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用作用于治疗、改善或预防癌症的已知治疗的辅助或与其组合。例如,抑制剂可以与损伤DNA的药物组合使用。相应地,抑制剂可与共济失调-毛细血管扩张突变的并且与rad3有关的蛋白质激酶(ATR)抑制剂、检查点抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂或wee1抑制剂组合使用。检查点抑制剂可为程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)抑制剂、程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)抑制剂。
可选地或另外,抑制剂可与损伤DNA的电离辐射组合使用。
可将抑制剂在特别取决于使用组合物的方式而具有许多不同形式的组合物中组合。因此,例如,组合物可为可施用至需要治疗的人或动物的粉末、片剂、胶囊、液体、软膏、乳膏、凝胶、水凝胶、气溶胶、喷雾剂、胶束溶液、透皮贴剂、脂质体悬浮液的形式或任何其他合适的形式。应理解,根据本发明的药物的载体应为被其所给予的受试者良好耐受的载体。
包括本文描述的抑制剂的药物可以以许多方式使用。包括本发明的抑制剂的组合物可通过吸入(例如,鼻内吸入)施用。组合物也可被配制用于局部使用。例如,可将乳膏或软膏施加到皮肤。
根据本发明的抑制剂也可并入到缓慢释放装置或延迟释放装置中。这种装置可例如被插在皮肤上或皮肤下,并且药物可在数周甚至数月内释放。装置可至少邻近治疗位点放置。当需要使用根据本发明使用的抑制剂并且通常将需要频繁施用(例如,至少每天注射)的长期治疗时,这种装置可为特别有利的。
根据本发明的抑制剂和组合物可通过注射到血流中或直接注射到需要治疗的位点(例如,注射到癌性肿瘤或与其邻近的血流中)而施用至受试者。注射可为静脉内(推注或输注)或皮下(推注或输注)、皮内(推注或输注)或肌肉内(推注或输注)。
在优选的实施方式中,抑制剂为口服施用的。相应地,抑制剂可包含在可例如以片剂、胶囊或液体的形式口服摄入的组合物中。
将理解,所需要的抑制剂的量由其生物活性和生物有效性确定,而生物活性和生物有效性又取决于施用模式、抑制剂的理化性质,以及其是否作为单一治疗使用或在组合治疗中使用。施用频率也将受到抑制剂在被治疗的受试者内的半衰期的影响。最佳的施用剂量可由本领域技术人员确定,并且将随着使用的特定抑制剂、药物组合物的强度、施用模式和癌症的进展而变化。取决于被治疗的特定受试者的另外的因素(包括受试者年龄、体重、性别、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量。
可在治疗的癌症发作之前、期间或之后施用抑制剂。每天剂量可给予为单次施用。但是,优选地,在一天中给予两次或更多次抑制剂,并且最优选地,每天两次。
通常,每天剂量在0.01μg/kg体重和500mg/kg体重之间的根据本发明的抑制剂可用于治疗、改善或预防癌症。更优选地,每天剂量在0.01mg/kg体重和400mg/kg体重之间,更优选地在0.1mg/kg和200mg/kg体重之间,并且最优选地在大约1mg/kg和l00mg/kg体重之间。
接受治疗的患者在醒来时可以服用第一剂,并且然后在晚上(如果采用两剂方案)或之后间隔3小时或4小时服用第二剂。可选地,可使用缓释装置向患者提供最佳剂量的根据本发明的抑制剂,而无需施用重复的剂量。
已知的程序,比如制药业常规采用的程序(例如,体内实验、临床试验等),可以用于形成包括根据本发明的抑制剂的特定制剂和精确的治疗方案(比如,抑制剂的每天的剂量和施用频率)。发明人认为它们首先描述了基于本发明的抑制剂的用途而用于治疗癌症的药物组合物。
所以,在本发明的第三方面中,提供了用于在患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的受试者或需要长期治疗的受试者中治疗癌症的药物组合物以及药学上可接受的载体,组合物包括第一方面的抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
药物组合物可用于癌症受试者的治疗性改善、预防或治疗。
药物组合物可进一步包括损伤DNA的药物。DNA损伤性药物可为共济失调-毛细血管扩张突变的且与rad3有关的蛋白质激酶(ATR)抑制剂、检查点抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂或wee1抑制剂。检查点抑制剂可为程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)抑制剂、程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)抑制剂。
在第四方面中,本发明还提供了用于制备根据第三方面的组合物的方法,方法包括使治疗有效量的第一方面的抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体接触。
“受试者”可为脊椎动物、哺乳动物或家养动物。因此,根据本发明的抑制剂、组合物和药物可用于治疗任何哺乳动物,例如,家畜(例如,马)、宠物,或可用于其他兽医应用。但是,最优选地,受试者为人。
抑制剂的“治疗有效量”是当向受试者施用时为治疗癌症所需的药物的量的任何量。
例如,使用的抑制剂的治疗有效量可为约0.01mg至约800mg,并且优选地约0.01mg至约500mg。优选地,抑制剂的量为约0.1mg至约250mg的量,并且最优选约0.1mg至约20mg。
如本文所指,“药学上可接受的载体”为本领域技术人员已知可用于配制药物组合物的任何已知化合物或已知化合物的组合。
在一个实施方式中,药学上可接受的载体可为固体,并且组合物可为粉末或片剂的形式。固体药学上可接受的载体可包括一种或多种物质,一种或多种物质也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、染料、填充剂、助流剂、压缩助剂、惰性粘合剂、甜味剂、防腐剂、染料、包衣或片剂崩解剂。载体也可为封装材料。在粉末中,载体为细碎的固体,其与根据本发明的细碎的活性剂(即抑制剂)掺混。在片剂中,抑制剂可以以合适的比例与具有必要压缩性质的载体混合,并且压缩成期望的形状和尺寸。粉末和片剂优选含有高达99%的抑制剂。合适的固体载体包括,例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。在另一个实施方式中,药物载体可为凝胶,并且组合物可为乳膏等的形式。
然而,药物载体可为液体,并且药物组合物为溶液的形式。液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、药剂(elixirs)和加压组合物。根据本发明的抑制剂可溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体(比如,水、有机溶剂,两者的混合物,或药学上可接受的油或脂肪)中。液体载体可含有其他合适的药物添加剂,比如,增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的合适的示例包括水(部分含有以上添加剂,例如纤维素衍生物,优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇,例如,乙二醇)以及它们的衍生物,和油(例如,分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用,载体也可为油酯,比如,油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于肠胃外施用的无菌液体形式组合物。用于加压组合物的液体载体可为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。
可通过例如肌肉内注射、鞘内注射、硬膜外注射、腹膜内注射、静脉内注射和特别是皮下注射来利用作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物。抑制剂可以制备为无菌固体组合物,在施用时可以使用无菌水、盐水或其他适当的无菌注射介质溶解或悬浮该无菌固体组合物。
本发明的抑制剂和组合物可以以无菌溶液或含有其他溶质或悬浮剂(例如,足以使溶液等渗的盐水或葡萄糖)、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、山梨醇单油酸酯、聚山梨酯80(山梨醇的油酸酯和其与氧化乙烯共聚的酸酐)等的悬浮液形式施用。根据本发明使用的抑制剂也可以以液体组合物或固体组合物形式口服施用。适用于口服的组合物包括固体形式,比如丸剂、胶囊、颗粒、片剂和粉末,以及液体形式,比如溶液、糖浆、药剂和悬浮液。可用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。
根据本发明的进一步的方面,提供了在治疗、改善或预防癌症中供使用的DNA结合聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)的选择性抑制剂,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在又进一步的方面中,提供了治疗、预防或改善受试者中的癌症的方法,该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)的DNA结合的选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文描述的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤,可以以任何组合与任何以上方面进行组合,除了其中至少一些这样的功能和/或步骤是互斥的组合以外。
附图说明
为了更好地理解本发明,并且显示可如何实施本发明的实施方式,现将以举例的方式参考附图,其中:
图1为显示PARP1和PARP2活性在DNA依赖性和DNA非依赖性反应之间如何分割的图;
图2为显示对于不同浓度的金诺芬(auranofin)和金硫苹果酸盐,PARP1的抑制百分比的图;
图3为显示对于不同浓度的金硫苹果酸盐,PARP1和PARP2的抑制百分比的图;
图4为显示对于不同浓度的金硫葡萄糖,PARP1和PARP2的抑制百分比的图;
图5为PARP氨基酸序列比对;
图6为显示对于不同浓度的米诺环素,PARP1和PARP2的抑制百分比的图;
图7显示了来自大鼠的长肢骨的横截面的扫描电子显微镜(SEM)图像和透射电子显微镜(TEM)图像,其中(a)未处理的;(b)饲喂造成慢性肾脏疾病(CKD)的高腺嘌呤/低蛋白质饮食;或(c)饲喂造成CKD的高腺嘌呤/低蛋白质饮食并且施用米诺环素;并且
图8显示了大鼠中长肢骨的骨密度的分析。
具体实施方式
实施例1-测定DNA依赖性和DNA非依赖性的PARP1活性和抑制剂的剂量反应
PARP抑制剂测定为反应产物形成的直接的基于荧光的浓度测量。测定试剂作为商业试剂盒出售(见http://www.merckmillipore.com/GB/en/product/PARP1-Enzyme-Activity-Assay,MM_NF-17-10149)。为了测量PARP抑制,应将NAD+底物浓度设置为Km(米氏常数),以能够鉴定所有类型的抑制剂(竞争性、无竞争性和非竞争性(变构)(后者代表锌指抑制剂的作用模式)),抑制剂效价(Ki)的直接计算和体内建模。(见本文引用的文献:Michael G.Acker,Douglas S.Auld.Considerations for the design and reporting ofenzyme assays in high-throughput screening applications.Perspectives inScience(2014)1,56-73)。文献中报道的所有其他PARP抑制剂测定(且包括商业上可获得的PARP抑制剂测定)显著改变NAD+,以标记NAD+用于测量,或仅仅包括非常少量的NAD+(如果有的话)的浓度,使得竞争动力学不具有代表性。
对于人全长活性PARP1(CS207770,Merck)、PARP2(ab198766,Abcam)和PARP3(ab79638,Abcam)蛋白质,测量PARP活性和抑制性。将不同浓度(1nM、10nM和100nM,终浓度1μM、10μM和100μM)的抑制剂化合物(金硫苹果酸钠和金硫葡萄糖,Sigma-Aldrich,以及金诺芬,Bio-Techne)加入反应缓冲液,将Merck试剂盒缓冲液与50mMTris-HCl、100mMNaCl、5mMMgCl2、0.05%Tween-20,pH 8.0,Sigma)以1:1的混合物混合,并且与PARP1(终浓度2.5ng/μL)、PARP2(终浓度2.2ng/μL)或PARP3(终浓度55ng/μL)在室温下孵育30分钟。
进一步,加入活化的DNA(终浓度2ng/μL)、β-NAD(PARP1/2和PARP3的终浓度分别为60μM和400μM)和烟酰胺酶(终浓度200ng/μL),并在37℃下孵育45分钟。总反应体积为25μL。
实施的对照如下:
1、0%的抑制的对照含有没有抑制剂的反应样品;
2、100%的抑制PARP1/2/3活性的对照含有没有β-NAD的反应样品;并且
3、100%的抑制DNA依赖性活性的对照含有没有DNA的反应样品。
将平板冷却至室温后,将25μL的Merck专有试剂加入反应混合物,并且在温和摇动下孵育45分钟。在Fluostar Omega酶标仪(BMG Labtech)中在410nm的激发波长和460nm的发射波长下进行荧光测量。
PARP1/2/3活性的计算
总的PARP1/2/3活性计算为对照(1)和对照(2)之间的差。DNA非依赖性活性计算为对照(1)和对照(3)之间的差。DNA依赖性活性计算为总PARP1/2/3活性与DNA非依赖性活性之间的差。如图1中显示,约80%的PARP1活性为DNA依赖性的。但是,潜在地高达30%的PARP1活性可为DNA非依赖性的。
PARP抑制的计算
根据对照将抑制值转化为百分比。因为仅观察DNA依赖性活性的抑制,所以在PARP1的情况下使用对照(1)和对照(3),并且结果显示在图2中。因为观察总PARP2/3活性(DNA依赖性和DNA非依赖性反应两者)的抑制,所以在PARP2/3的情况下使用对照(1)和对照(2)。图3和图4分别显示了对于不同浓度的金硫苹果酸和金硫葡萄糖,PARP1和PARP2的抑制百分比。
将IC50值确定为50%抑制时的抑制剂浓度,并在表1中给出。
表1:金诺芬、金硫苹果酸盐和金硫葡萄糖的IC
5
0值
如图2和表1中显示,作为金硫化合物和膦化合物混合组的金诺芬,仅仅在非常高的浓度下抑制PARP1和PARP2。相应地,金诺芬不适合作为候选药物,因为已知这么高的剂量不安全。
但是,金硫苹果酸钠和金硫葡萄糖,即纯的金硫化合物的PARP1的IC50比金诺芬强30倍-10倍,因此二者均在可接受的安全剂量内。此外,如图3和图4以及表1中显示,金硫苹果酸盐和金硫葡萄糖都不抑制PARP2或PARP3,并且所以可视为选择性的PARP1抑制剂。
实施例2-PARP2抑制对骨密度的影响
为了证明抑制PARP2是骨质疏松症的重要风险因素,我们首先使用实施例1中描述的PARP抑制剂测定来鉴定PARP2特异性抑制剂。使用该测定,发明人发现米诺环素为特异性的PARP2抑制剂,并且以2.8μM的IC50抑制PARP2,并且以204.5μM的IC50抑制PARP1,见图6。应注意,米诺环素的PARP2对PARP1选择性因子大于70倍。
在体内大鼠模型中评估了米诺环素对骨钙化过程的影响。给大鼠饲喂高腺嘌呤/低蛋白质饮食,以便发展慢性肾脏疾病(CKD)以及相关的高磷酸盐血症和内侧血管钙化。还期望造成增加的骨转换速率,允许发明人检查在骨重塑期间对PARP2酶活性的抑制是否影响矿化作用。
14只进行高腺嘌呤/低蛋白质饮食的大鼠,用50mg/kg/天的米诺环素治疗6周。在研究期最后,使用扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)分析长肢骨的横截面,见图7,并且从这些图像量化骨横截面的皮层区中密质骨的面积分数,见图8。通过Mann-Whitney检验确定统计显著性。
如图8b中显示,当与对照和已饲喂了高腺嘌呤/低蛋白质饮食但未用米诺环素处理的大鼠两者相比时,在用米诺环素处理的大鼠中观察到密质骨的面积分数减少了25%。
结论
发明人认为,金硫苹果酸钠和金硫葡萄糖抑制PARP1而不抑制PARP2/3的原因是因为它们抑制PARP1锌指结构域/多个锌指结构域与DNA结合,这是DNA修复中激活PARP1的先决步骤。认为Zn2+离子被释放并且被Au+离子取代,并且存在构象变化。所得“金指”结构域不与DNA结合,并且因此不修复SSB。相应地,保留了旨在杀死癌细胞的合成致死机制。
发明人已经显示PARP1具有DNA非依赖性活性。在存在金硫苹果酸钠和金硫葡萄糖的情况下,保持了该活性。因此,PARP1可用于在身体其余部分的非癌细胞中进行它的其他DNA非依赖性的基本细胞作用。
发明人已经显示PARP2抑制影响成骨细胞功能。在患有骨质疏松症或有增加的骨质疏松症风险的患者(例如,患有乳腺癌或前列腺癌的患者)中,这种抑制将特别地成问题。在需要长期治疗的患者(比如,接受维持治疗的患者)中,成骨细胞功能的抑制也将成问题,并且大大增加了骨质疏松症的风险。
此外,PARP2/3活性不受金硫苹果酸和金硫葡萄糖的抑制,因此两种酶均保留进行它们的基本细胞作用,并且成骨细胞功能将不受影响。相应地,发明人已经显示,金硫化合物(比如,金硫苹果酸和金硫葡萄糖)可用作用于癌症治疗的高选择性肿瘤学药物和/或减少对靶向PARP酶的催化位点的其他PARP抑制剂的耐药性的第二线的治疗。这对于患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的患者将是特别有益的。应注意,这些化合物比抑制PARP1和PARP2两者的已批准药物(比如,奥拉帕尼(LYNPARZATM))提供显著优势。
Claims (25)
1.一种DNA结合聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)的选择性抑制剂,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,用于在患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的受试者中或需要长期治疗的受试者中治疗、改善或预防癌症的用途。
2.根据权利要求1所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂除了抑制DNA结合之外,不抑制PARP1的其他功能。
3.根据权利要求2所述的用途的选择性抑制剂,其中PARP1的所述其他功能包括PARP1在不依赖于DNA损伤的对氧化应激的细胞反应中的作用,和/或PARP1在细胞代谢调节和代谢活性、钙信号传导和钙化以及凋亡中的作用。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂不抑制或不阻断PARP1的NAD+结合位点。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂为PARP1的锌指的抑制剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述受试者为绝经后女性、45岁之前进行子宫切除的女性、由于过度运动或过分节食而患有停经超过6个月的女性,或患有性腺功能低下症的男性。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述受试者患有类风湿性关节炎。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述癌症为实体瘤或实体癌。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述癌症为血液癌、肠癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或皮肤癌。
10.根据权利要求9所述的用途的选择性抑制剂,其中所述癌症为乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤或宫颈癌。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述长期治疗为维持治疗。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂不是PARP2和/或PARP3的抑制剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂为金络合物。
14.根据权利要求13所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂为金(I)络合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂为聚合水溶性络合物。
17.根据权利要求16所述的用途的选择性抑制剂,其中所述化合物为式I或式II的化合物。
19.根据权利要求17所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂为金硫苹果酸钠、金硫苹果酸钾或金硫苹果酸钙。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂与损伤DNA的药物组合使用。
22.根据权利要求21所述的用途的选择性抑制剂,其中所述抑制剂与共济失调-毛细血管扩张突变的并且与rad3有关的蛋白质激酶(ATR)抑制剂、检查点抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂或wee1抑制剂组合使用。
23.根据权利要求22所述的用途的选择性抑制剂,其中所述检查点抑制剂为程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)抑制剂、程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)抑制剂。
24.一种用于在患有骨质疏松症或有骨质疏松症风险的受试者中或需要长期治疗的受试者中治疗癌症的药物组合物,所述组合物包括根据权利要求1-19中任一项限定的DNA结合PARP1的选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及药学上可接受的载体。
25.一种用于制备根据权利要求24所述的组合物的方法,所述方法包括使治疗有效量的根据权利要求1-19中任一项限定的DNA结合PARP1的选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体接触。
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