JP2021505624A - 抗菌ペプチドおよびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
アミノ酸配列、を提供する。
第2の態様では、本発明は、本発明の前の態様によるアミノ酸配列の複数の繰り返しを含む多量体を提供し、さらに、前記配列のN末端アミノ酸はプロリンであり、前記配列のC末端アミノ酸はアスパラギン酸である。有利には、アミノ酸配列の繰り返しは、互いに直接連結され、それによってD−P結合を形成する。特定の実施形態では、複数は2〜20である。
本発明をより良く理解するために、以下の限定されない定義を提供する:
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数と関連して使用される場合、変数の示された値、および示された値の実験誤差内(例えば、平均に対する95%信頼区間内)または示された値の10%内のいずれか大きい方である変数のすべての値を指し、「約3週間」が17〜25日であり、約2〜約4週間が10〜40日である週単位の時間区間に関して約が使用される場合を除く。
「非経口投与」とは、消化管を含まない経路を介して、またはその経路を介して、被検者の体内に、ワクチンなどの物質を導入することをいう。非経口投与には、皮下、筋肉内、経皮、皮内、腹腔内、眼内、静脈内投与がある。
ペプチド
概して、本発明は、17〜22アミノ酸長のアミノ酸配列であって、そのN末端において配列番号12(X0X1X2CX3X4X5CX6X7X8X9CYX10X11CX12X13)を含み、
X0は、存在しない、またはプロリンであり、
X1は、リジン、アルギニン、グリシン、またはプロリンであり、
X2は、フェニルアラニン、トリプトファン、またはアルギニンであり、
X3は、フェニルアラニン、バリン、またはトリプトファンであり、
X4は、アルギニン、チロシン、またはフェニルアラニンであり、
X5は、バリンまたはアラニンであり、
X6は、チロシン、またはアルギニンであり、
X7は、アルギニン、フェニルアラニン、またはグリシンであり、
X8は、アルギニン、フェニルアラニン、またはグリシンであり、
X9は、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、またはバリンであり、
X10は、アルギニンまたはヒスチジンであり、
X11は、アルギニンまたはリジンであり、
X12は、アルギニン、リジン、またはアスパラギンであり、
X13は、0〜4アミノ酸長ポリペプチドであり、
ただし、
X0がプロリンの場合、X1はプロリンではなく、前記アミノ酸配列が配列番号13(KWCFRVCYRGICYRRCR)または配列番号28(KWCFRVCYRGICYRKCR)を含む場合、X13は、1〜4アミノ酸長であり、X13が1アミノ酸長以上の場合、X13中のN末端アミノ酸はアスパラギン、アルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり、配列番号1の位置1に対応する位置のアミノ酸がグリシンである場合、前記グリシンはアシル−またはパルミチン−酸修飾されておらず、アミノ酸がX11リジンである場合、X6X7X8X9(配列番号14)はRRRF(配列番号15)ではなく、アミノ酸がGFCWYVCYRGICYRRCN(配列番号16)である場合、C末端アスパラギンはアミド化される、アミノ酸配列、を提供する。
特定の実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号1の位置18に対応する位置にアスパラギン酸、および/または配列番号1の位置17に対応する位置にアスパラギン、および/または配列番号1の位置1に対応する位置にグリシン、配列番号1の位置11に対応する位置にアラニン、および/または配列番号1の位置14に対応する位置にアルギニン、配列番号1の位置15に対応する位置にアルギニン、またはその両方を含む。
実施形態のセットにおいて、アミノ酸配列は、それぞれのN末端において、配列番号1、配列番号2(RWCFRVCYRGICYRRCRD)、配列番号3(GWCFRVCYRGICYRRCRD)、配列番号4(KFCFRVCYRGICYRRCRD);配列番号5(KWCFYVCYRGICYRRCRD)、配列番号6(KWCFRVCRRGICYRRCRD)、配列番号7(KWCFRVCYRGVCYRRCRD)、配列番号8(KWCFRVCYRGACYRRCRD)、配列番号9(KWCFRVCYRGFCYRRCRD)、配列番号10(KWCFRVCYRGICYHRCRD)、または配列番号11(KWCFRVCYRGICYRRCND)を含むアミノ酸配列からなる群から選択される。
製剤
上記の実施形態によるペプチドは、標的部位(すなわち、感染した部位、または創傷、刺激などによって感染する危険性のある部位)への送達のために処方され得る。限定するものではないが、部位は、表皮、眼、耳、乳腺、生殖器、膀胱、鼻および口腔キャビティを含む。本発明のペプチドを含む組成物は、目的の部位に依存して処方される。
方法
さらに別の態様において、本明細書中に記載される1つ以上の化合物の有効量を被検者に投与する工程を包含する、被検者における細菌感染を処置または予防する方法もまた提供する。治療可能な適当な被検者としては、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、家禽、霊長類(例えば、アカゲザルおよびカニクイザル(カニクイザルまたはロングテイルとしても知られる)サル、マーモセット、タマリンド、チンパンジー、マカク)、ウサギ、およびげっ歯類(ラット、マウス、モルモットなどとしても知られる)が挙げられる。特定の実施形態では、被検者はイヌであり、本発明の抗菌ペプチドは、局所的に、鼻腔内に、眼内に、または耳内に送達される。抗菌ペプチドは、滴剤、スプレー、クリーム、ゲル、軟膏などの形態で送達されてもよい。
本明細書中に記載される組成物は、異なる頻度の領域で投与され得る。例えば、適切なレジメンは、毎日4時間〜毎週1時間、例えば、毎日3時間、毎日2時間、毎日1時間、2日毎、3日毎、週2回、週5回などを含む。同様に、本明細書に記載される発明は、異なる時間のレジメン、例えば、単回投与、2日間、3日間、4日間、1週間、2週間、1ヶ月間、6週間などで投与され得る。用量当たりの抗菌ペプチドの持続期間、頻度および量、ならびに創傷の種および状態および/または感染の状態は、本明細書中に特許請求される抗菌組成物の投与のための適切な用量−時間−頻度レジメンを決定する際に、一緒に考慮され得る。
表1に列挙される配列番号に従うペプチドは、固相合成を使用して、市販の製造業者(CS Bio、Menlo Park、California)によって調製された。抗菌活性は、黄色ブドウ球菌および大腸菌に対する最小阻止濃度(MIC)を測定することにより評価した。簡単に述べると、CLSI法(VET01−S2)を用いてマイクロブロスMICを行った。黄色ブドウ球菌および大腸菌ATCC株については、5%溶解ウマ血寒天を含むTSAを、37℃の周囲大気で一晩培養するために使用した。各ペプチドの0.5mMストックを、細胞培養水、0.01%酢酸で作製し、50μM〜0.05μMのアッセイ用量滴定濃度で96ウェルプレート中で連続希釈し、スポットした(10μL)。各株の0.5マクファーランドスタンダード(McFarland Standard)を、ミューラー・ヒントンブロス(Mueller−Hinton Broth)(MHB)中で1:250に希釈した。次いで、90μLの培養懸濁液を、96ウェルプレート中の薬剤に添加し、18〜20時間一晩インキュベートした。MICは、対応する濃度で目に見える成長がない最初のウェルで視覚的に決定した。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許文献および非特許文献は、本発明が関係する当業者の技術レベルを示す。全てのこれらの刊行物は、あたかも各個々の刊行物が、参照により組み込まれるものとして具体的かつ個別に示されたかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
Claims (49)
- 17〜22アミノ酸長のアミノ酸配列であって、そのN末端において配列番号12(X0X1X2C X3X4X5CX6X7X8X9CYX10X11CX12X13)を含み、
X0は、存在しない、またはプロリンであり、
X1は、リジン、アルギニン、グリシン、またはプロリンであり、
X2は、フェニルアラニン、トリプトファン、またはアルギニンであり、
X3は、フェニルアラニン、バリン、またはトリプトファンであり、
X4は、アルギニン、チロシン、またはフェニルアラニンであり、
X5は、バリンまたはアラニンであり、
X6は、チロシン、アルギニン、リジン、またはトリプトファンであり、
X7は、アルギニン、フェニルアラニン、またはグリシンであり、
X8は、アルギニンまたはグリシンであり、
X9は、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、またはバリンであり、
X10は、アルギニンまたはヒスチジンであり、
X11は、アルギニンまたはリジンであり、
X12は、アルギニン、リジン、アラニン、またはアスパラギンであり、
X13は、0〜4アミノ酸長ポリペプチドであり、
ただし、
X0がプロリンの場合、X1はプロリンではなく、
前記アミノ酸配列が配列番号13(KWCFRVCYRGICYRRCR)または配列番号28(KWCFRVCYRGICYRKCR)を含む場合、X13は、1〜4アミノ酸長であり、
X13が1アミノ酸長以上の場合、X13中のN末端アミノ酸はアスパラギン、アルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり、
配列番号1の位置1に対応する位置のアミノ酸がグリシンである場合、前記グリシンはアシル−またはパルミチン−酸修飾されておらず、
アミノ酸がX11リジンである場合、X6X7X8X9(配列番号14)はRRRF(配列番号15)ではなく、
アミノ酸がGFCWYVCYRGICYRRCN(配列番号16)である場合、C末端アスパラギンはアミド化される、アミノ酸配列。 - X0がプロリンである、請求項1に記載のアミノ酸配列。
- X6がアルギニンまたはチロシンである、請求項1または2に記載のアミノ酸配列。
- X7がアルギニンまたはグリシンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X7がアルギニンである、請求項4に記載のアミノ酸配列。
- X9がイソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、またはバリンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X9がイソロイシンである、請求項1に記載のアミノ酸配列。
- X1がリジンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X12は、アルギニン、リジン、またはアスパラギンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X13が1アミノ酸長以上であり、X13中のN末端アミノ酸はアスパラギン酸またはグルタミン酸である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X6X7X8X9(配列番号14)が、YRGI(配列番号17)、YRGV(配列番号18)、YRGF(配列番号19)からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X10がアルギニンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X11がアルギニンである、請求項1〜12のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X3X4X5(配列ID番号20)がFRV(配列ID番号21)、WYV(配列ID番号22)である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- X1がプロリンである、請求項1〜14のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- 前記配列のC末端アミノ酸がアスパラギン酸である、請求項1〜15のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- 請求項16に記載のアミノ酸配列の複数の繰り返しを含む多量体。
- 前記反復が互いに直接結合している、請求項17に記載の多量体。
- 前記複数が2〜20である、請求項17または18に記載の多量体。
- a)請求項17〜19のいずれか1項に記載の多量体を合成し、
b)前記多量体をマイルドな酸と接触させ、それによってD−P結合を破壊する、ことを含む、請求項16に記載のアミノ酸配列を作製する方法。 - KFCVYVCYRGICYRRCK(配列番号23)、KWCFRVCYRGVCYRRCR(配列番号24)、KWCFRVCRRRFCYRRCR(配列番号25)、GFCWYVCYRGICYRRCN−NH2(配列番号26)、およびGFCWYVCYRGFCYRRCN−NH2(配列番号27)、PKWCFRVCYRGICYRRCR(配列番号28)、PKWCFRVCYRGICYRRCRD(配列番号29)、PWCFRVCYRGICYRRCR(配列番号30)、PWCFRVCYRGICYRRCRD(配列番号31)からなる群より選択される、請求項1に記載のアミノ酸配列。
- 前記アミノ酸配列が18〜21アミノ酸長であり、そのN末端に、配列番号1(KWCFRVCYRGICYRRCRD)または配列番号29(PKWCFRVCYRGICYRRCRD)または配列番号1または配列番号29と1、2、3、または4アミノ酸だけ異なるペプチドを含み、配列番号1または配列番号29のアミノ酸と異なるアミノ酸が、
配列番号1の位置1に対応する位置のアルギニンまたはグリシン、
配列番号1の位置2に対応する位置のフェニルアラニンまたはアルギニン、
配列番号1の位置4に対応する位置のバリンまたはトリプトファン、
配列番号1の位置5に対応する位置のチロシン、
配列番号1の位置8に対応する位置のアルギニン、
配列番号1の位置9に対応する位置のグリシン、
配列番号1の位置10に対応する位置のアルギニン
配列番号1の位置11に対応する位置のアラニン、フェニルアラニン、またはバリン、
配列番号1の位置14に対応する位置のヒスチジン、
配列番号1の位置15に対応する位置のリジン、
配列番号1の位置17に対応する位置のアスパラギン、からなる群から独立して選択される、請求項1に記載のアミノ酸配列。 - 配列番号1の位置18に対応する位置にアスパラギン酸を含む、請求項22に記載のアミノ酸配列。
- 配列番号1の位置17に対応する位置にアスパラギンを含む、請求項22〜23のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- 配列番号1の位置1に対応する位置にグリシンを含む、請求項22〜24のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- 配列番号1の位置11に対応する位置にアラニンを含む、請求項22〜25のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- アルギニンが、配列番号1の位置14に対応する位置、配列番号1の15位に対応する位置、またはその両方に存在する、請求項22〜26のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- 配列番号1の位置14に対応する位置および配列番号1の位置15に対応する位置にアルギニンを含む、請求項22〜27のいずれか1項に記載のアミノ酸配列
- 前記アミノ酸配列が18アミノ酸長である、請求項22〜28のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- ペプチドが、3、2、または1アミノ酸だけ配列番号1と異なる、請求項22〜29のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- そのN末端に、配列番号1、配列番号2(RWCFRVCYRGICYRRCRD)、配列番号3(GWCFRVCYRGICYRRCRD)、配列番号4(KFCFRVCYRGICYRRCRD)、配列番号5(KWCFYVCYRGICYRRCRD)、配列番号6(KWCFRVCRRGICYRRCRD)、配列番号7(KWCFRVCYRGVCYRRCRD)、配列番号8(KWCFRVCYRGACYRRCRD)、配列番号9(KWCFRVCYRGFCYRRCRD)、配列番号10(KWCFRVCYRGICYHRCRD)、配列番号11(KWCFRVCYRGICYRRCND)を含む、請求項22に記載のアミノ酸配列。
- 配列番号1、配列番号3または配列番号12を含む、請求項31に記載のアミノ酸配列。
- 配列番号4または配列番号5または配列番号6または配列番号8を含む、請求項31に記載のアミノ酸配列。
- 請求項1〜16、22〜33のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を含む製剤を動物に投与することを含む、それを必要とする動物における皮膚感染を治療する方法。
- 請求項22〜33のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を含む製剤を動物に投与することを含む、それを必要とする動物における皮膚感染を治療する方法。
- 前記製剤が局所的に投与される、請求項34または35に記載の方法。
- 動物がイヌである、請求項33〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜16、22〜33のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を含む製剤を動物に投与することを含む、それを必要とする動物における乳腺炎を治療する方法。
- 前記製剤が、前記動物の乳腺に投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記動物が、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、またはヤギである、請求項38または39に記載の方法。
- 請求項1〜16、22〜33のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を含む製剤を動物に投与することを含む、それを必要とする動物における呼吸器感染症を治療する方法。
- 前記動物が、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ネコまたはイヌの動物である、請求項41に記載の方法。
- 動物における医学的状態の治療のための、請求項1〜16、22〜33のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- 動物における医学的状態の治療のための、請求項22〜33のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- 前記医学的状態が皮膚感染である、請求項43または44に記載のアミノ酸配列。
- 動物がイヌである、請求項43〜45のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- 前記医学的状態が呼吸器感染症または乳房炎である、請求項43または44に記載のアミノ酸配列。
- 局所投与のために製剤化された、請求項45〜47のいずれか1項に記載のアミノ酸配列。
- クリーム、軟膏、噴霧剤、または乳剤に製剤化された、請求項48に記載のアミノ酸配列。
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