RU2783957C2 - Антимикробные пептиды и способы их использования - Google Patents
Антимикробные пептиды и способы их использования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783957C2 RU2783957C2 RU2020118460A RU2020118460A RU2783957C2 RU 2783957 C2 RU2783957 C2 RU 2783957C2 RU 2020118460 A RU2020118460 A RU 2020118460A RU 2020118460 A RU2020118460 A RU 2020118460A RU 2783957 C2 RU2783957 C2 RU 2783957C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- arg
- cys
- antimicrobial peptide
- amino acid
- Prior art date
Links
- 101710004799 sm-amp-x Proteins 0.000 title claims abstract description 157
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 144
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims abstract description 58
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 29
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 11
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims abstract description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims abstract 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims abstract 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 56
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 56
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 54
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 39
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 37
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 28
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 claims description 28
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 24
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 24
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 16
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 15
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 14
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 claims description 13
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 13
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 claims description 10
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 7
- 125000000511 arginine group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 241000794282 Staphylococcus pseudintermedius Species 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 125000001116 prolino group Chemical group [H]OC(=O)C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010040872 Skin infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 208000004396 Mastitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 abstract description 13
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 abstract 1
- WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Cysteine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 78
- OSASDIVHOSJVII-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Cysteine Chemical compound SCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCNC(N)=N OSASDIVHOSJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 2-[[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 54
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 51
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 51
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 47
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 39
- JSZMKEYEVLDPDO-ACZMJKKPSA-N (2R)-2-[[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O JSZMKEYEVLDPDO-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 38
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 37
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Phenylalanine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- SYELGNBERZZXAG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CS)N)C(O)=O)=CNC2=C1 SYELGNBERZZXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 32
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 29
- RVKIPWVMZANZLI-ZFWWWQNUSA-N Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 27
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 26
- KNPVDQMEHSCAGX-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Cysteine Chemical compound SCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KNPVDQMEHSCAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 24
- DSTWKJOBKSMVCV-UWVGGRQHSA-N (2S)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DSTWKJOBKSMVCV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 23
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 22
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 22
- RGTVXXNMOGHRAY-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Arginine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RGTVXXNMOGHRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 15
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 14
- 229960004441 Tyrosine Drugs 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 description 13
- NIKBMHGRNAPJFW-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Arginine Chemical compound NC(=N)NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 NIKBMHGRNAPJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 9
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 9
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 7
- JSLGXODUIAFWCF-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Asparagine Chemical compound NC(N)=NCCCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O JSLGXODUIAFWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- -1 elixirs Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Asparagine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVNMAAGSAUGNIC-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Histidine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 LVNMAAGSAUGNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N gly-val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N Alanyl-Cysteine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 3
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 3
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N Asn-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 3
- OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- SMDQRGAERNMJJF-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Cysteine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O)=CNC2=C1 SMDQRGAERNMJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 3
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N Adenosine monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229950006790 Adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N Cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 206010014013 Ear infection Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 2
- MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N Gly-Cys Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C([O-])=O MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- MAJYPBAJPNUFPV-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Cysteine Chemical compound SCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 MAJYPBAJPNUFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Asparagine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 241000606752 Pasteurellaceae Species 0.000 description 2
- UEKYKRQIAQHOOZ-KBPBESRZSA-N Pro-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)[O-])C(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 UEKYKRQIAQHOOZ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- ZQOOYCZQENFIMC-STQMWFEESA-N Tyr-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZQOOYCZQENFIMC-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 2
- 125000003372 histidine group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-TUJWMRSMSA-N 2-[(2S)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-TUJWMRSMSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940009192 Apoquel Drugs 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BNODVYXZAAXSHW-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Histidine Chemical compound NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 BNODVYXZAAXSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Arginine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBFDTRILNZGAI-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O FKBFDTRILNZGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 240000001817 Cereus hexagonus Species 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 210000002895 Cranial Sinuses Anatomy 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 210000000883 Ear, External Anatomy 0.000 description 1
- 229960003913 Econazole Drugs 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N Econazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940079360 Enema for Constipation Drugs 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- 241000606807 Glaesserella parasuis Species 0.000 description 1
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XIPZDANNDPMZGQ-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Cysteine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O XIPZDANNDPMZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N Gly-His Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- VLDVBZICYBVQHB-IUCAKERBSA-N His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CN=CN1 VLDVBZICYBVQHB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N Isopropyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C AXISYYRBXTVTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N Ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N L-tyrosyl-L-arginine Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- HIZYETOZLYFUFF-BQBZGAKWSA-N Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O HIZYETOZLYFUFF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OAPNERBWQWUPTI-YUMQZZPRSA-N Lys-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O OAPNERBWQWUPTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 210000004293 Mammary Glands, Human Anatomy 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000036091 Metabolic activity Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241001134667 Mycobacterium celatum Species 0.000 description 1
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 1
- 241001509451 Mycobacterium genavense Species 0.000 description 1
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 description 1
- 241001147828 Mycobacterium haemophilum Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187493 Mycobacterium malmoense Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 1
- 241000187496 Mycobacterium szulgai Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- HJWLJNBZVZDLAQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-1-[4-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CC(CS(=O)(=O)NC)CCC1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 HJWLJNBZVZDLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001834 NPE Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 1
- 208000007313 Reproductive Tract Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000606697 Rickettsia prowazekii Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010039447 Salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 240000003670 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000201854 Staphylococcus chromogenes Species 0.000 description 1
- 241000192099 Staphylococcus schleiferi Species 0.000 description 1
- 241000191978 Staphylococcus simulans Species 0.000 description 1
- 241000191973 Staphylococcus xylosus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194042 Streptococcus dysgalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- 241000194054 Streptococcus uberis Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- ZJQFYZCNRTZAIM-PMXBASNASA-N Tachyplesin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C(=O)N1)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZJQFYZCNRTZAIM-PMXBASNASA-N 0.000 description 1
- 108010070741 Tachypleus tridentatus tachyplesin peptide Proteins 0.000 description 1
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 Triamcinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N Triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- LCPVBXOHXMBLFW-JSGCOSHPSA-N Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)=CNC2=C1 LCPVBXOHXMBLFW-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- LWFWZRANSFAJDR-JSGCOSHPSA-N Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LWFWZRANSFAJDR-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- UBAQSAUDKMIEQZ-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UBAQSAUDKMIEQZ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- QZOSVNLXLSNHQK-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Aspartate Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 QZOSVNLXLSNHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001010 compromised Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000002498 deadly Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 230000000369 enteropathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000000688 enterotoxigenic Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005429 turbidity Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к биотехнологии, в частности к области антимикробных пептидов и их использованию при лечении инфекций. Предложен антимикробный пептид, имеющий аминокислотную последовательность длиной 18-21 аминокислот и содержащий на ее N-конце SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 29, или пептид, отличающийся от SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 29 одной, двумя или тремя аминокислотами. Если аминокислота в позиции, соответствующей позиции 1 SEQ ID NO: 1, представляет собой глицин, то тогда этот глицин не является модифицированным ацилом или пальмитиновой кислотой. Также предложены мультимер для получения пептида, композиция и способ для лечения бактериальной инфекции, вызванной бактериями рода Escherichia, Pseudomonas, Streptococcus или Staphylococcus. Пептид обладает улучшенной антимикробной активностью, снижает токсический эффект для эритроцитов, безопасен, особенно при несистемном, например местном применении. 4 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[1] Настоящее изобретение относится к области антимикробных пептидов и их использования при лечении инфекций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[2] Антибиотики являют собой химические вещества, обладающие способностью уничтожать или ингибировать рост микроорганизмов в разбавленном растворе. Антибиотики, в достаточной степени нетоксичные для организма-хозяина, используются в качестве химиотерапевтических агентов при лечении инфекционных заболеваний людей, животных и растений. Данный термин первоначально описывал только вещества, продуцируемые микроорганизмами, однако его область применения была расширена для включения синтетических и полусинтетических соединений с аналогичной химической активностью.
[3] Широкое и повсеместное использование антимикробных препаратов привело к появлению устойчивых штаммов микроорганизмов. Доступные в настоящее время антимикробные препараты больше не воздействуют на эти микроорганизмы. В целях снижения или предотвращения возникновения смертельных инфекционных заболеваний и поддержания общественного здоровья необходимы новые антимикробные препараты.
[4] Антимикробные пептиды (АМП) являются важным компонентом системы защиты организма-хозяина повсеместно в природе и обеспечивают защиту от вторжения патогенных микроорганизмов. Они проявляют мощную антимикробную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, паразитов и вирусов. АМП меньшего размера (обычно около 15-40 аминокислот) действуют в основном за счет нарушения структуры или функции мембран микробных клеток, они не поражают единичные определенные молекулярные структуры. Следовательно, в отличие от обычных антибиотиков, они эффективны независимо от метаболической активности бактерий. Человеческие АМП, такие как дефензины и кателицидин (LL-37), присутствуют в лейкоцитах и секретируются различными эпителиальными клетками на поверхности кожи и слизистой оболочки. В дополнение к их антимикробной активности, АМП являются важными эффекторными молекулами при воспалении, иммунной активации и заживлении ран. Последовательности и вторичные структуры АМП довольно разнообразны, но все они имеют некоторые общие свойства. Обычно они являются катионными, АМП ипатическими молекулами и проявляют свой микробицидный эффект, нарушая целостность бактериальной мембраны. Взаимодействие АМП с поверхностью анионной мембраны микробов-мишеней приводит к повышению проницаемости мембраны, лизису и гибели клеток.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[5] В первом аспекте, изобретение является аминокислотной последовательностью длиной 17-22 аминокислоты, содержащей на N-конце SEQ ID №12 (X0X1X2CX3X4X5CX6X7X8X9CYX10X11CX12X13), где Х0 обозначает отсутствие пролина; X1 является лизином, аргинином, глицином или пролином; Х2 является фенилаланином, триптофаном или аргинином; Х3 является фенилаланином, валимом или триптофаном; Х4 обозначает аргинин, тирозин или фенилаланин; Х5 является валином или аланином; Х6 является тирозином или аргинином, или лизином, или триптофаном; Х7 является аргинином, фенилаланином или глицином; Х8 является аргинином, фенилаланином или глицином; Х9 является изолейцином, аланином, фенилаланином, тирозином или валином; X10 является аргинином или гистидином; Х11 является аргинином или лизином; Х12 является аргинином, лизином или аспарагином; X13 является полипептидом длиной 0-4 аминокислоты с условием, если X0 является пролином, то X1 не является пролином; если указанная аминокислотная последовательность включает SEQ ID №13 (KWCFRVCYRGICYRRCR), или SEQ ID №28 (KWCFRVCYRGICYRRCR), то Х13 имеет длину 1-4 аминокислоты; если Х13 имеет длину 1 аминокислоты или более, то N-концевая аминокислота Х13 является аспартамовой или глутаминовой кислотой; если аминокислота в положении, соответствующему положению 1 SEQ ID №1 является глицином, то указанный глицин не является ацилом или пальмитиновой модифицированной; если аминокислота в Х11 является лизином, то Х6Х7Х8Х9 (SEQ ID №14) не является RRRF (SEQ ID №15); и если аминокислота является GFCWYVCYRGICYRRCN (SEQ ID №16), то С-концевой аспарагин амидирован.
[6] В некоторых вариантах воплощения изобретения, Х0 отсутствует и Х6 является аргинином или лизином; и/или Х7 является аргинином или лизином; Х6Х7Х8Х9 (SEQ ID №14) выбран из группы, состоящей из YRGI (SEQ ID №17), YRGV (SEQ ID №18), YRGF (SEQ ID №19); и/или X10 является аргинином; и/или X3X4X5 (SEQ ID №20) является FRV (SEQ ID №21), WYV (SEQ ID №22); и/или длина X13 - одна аминокислота или более, и N-концевая аминокислота Х13 является аспартамовой кислотой.
[7] В конкретном наборе вариантов воплощения изобретения аминокислотная последовательность имеет длину 17-21 аминокислоты и содержит на своем N-конце SEQ ID №12 (Х0Х1Х2С X3X4X5CX6X7X8X9CYX10X11CX12X13), где Х0 отсутствует; X1 обозначает лизин, аргинин или глицин; Х2 является фенилаланином, триптофаном или аргинином; Х3 является фенилаланином, валином или триптофаном; Х4 является тирозином или фенилаланином; Х5 является валином или аланином; Х6 является тирозином или аргинином; Х7 является аргинином или глицином; Х8 является аргинином, фенилаланином или глицином; Х9 является аланином, фенилаланином, тирозином или валином; Х10 является аргинином или гистидином; Х11 является аргинином или лизином; X12 является аргинином, лизином или аспарагином; X13 является полипептидом длиной 0-4 аминокислоты.
[8] В другом наборе вариантов воплощения изобретения, согласно первому аспекту, аминокислотная последовательность имеет длину 18-21 аминокислоты и содержит на своем N-конце SEQ ID №1 (KWCFRVCYRGICYRRCRD) или пептид, который отличается от SEQ ID №1 по одной, двум, трем или четырем аминокислотам, при том, что аминокислоты, отличающиеся от аминокислот SEQ ID №1, независимо выбраны из группы, состоящей из аргинина или глицина, в положении, соответствующем положению 1 SEQ ID №1; фенилаланина или аргинина в положении, соответствующем положению 2 SEQ ID №1; валина или триптофана в положении, соответствующем положению 4 SEQ ID №1; тирозина в положении, соответствующем положению 5 SEQ ID №1; аргинина в положении, соответствующем положению 8 SEQ ID №1; глицина в положении, соответствующем положению 9 SEQ ID №1; аргинина в положении, соответствующем положению 10 SEQ ID №1; аланина, фенилаланина или валина в положении, соответствующем положению 11 SEQ ID №1; гистидина в положении, соответствующем положению 14 SEQ ID №1; лизина в положении, соответствующем положению 15 SEQ ID №1; аспарагина в положении, соответствующем положению 17 SEQ ID №1. [9] Точнее говоря, аминокислотная последовательность включает аспарагиновую кислоту в положении, соответствующем положению 18 SEQ ID №1; и/или аспарагин в положении, соответствующем положению 17 SEQ ID №1; и/или глицин в положении, соответствующем положению 1 SEQ ID №1; аланин в положении, соответствующем положению 11 SEQ ID №1; и/или аргинин в положении, соответствующем положению 14 SEQ ID №1, в положении, соответствующем положению 15 SEQ ID №1, или им обоим. [10] В ряде вариантов воплощения изобретения, аминокислотную последовательность выбирают из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, содержащих на соответствующем N-конце SEQ ID №1, SEQ ID №2 (RWCFRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №3 (GWCFRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №4 (KFCFRVCYRGICYRRCRD); SEQ ID №5 (KWCFYVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №6 (KWCFRVCRRGICYRRCRD), SEQ ID №7 (KWCFRVCYRGVCYRRCRD), SEQ ID №8 (KWCFRVCYRGACYRRCRD), SEQ ID №9 (KWCFRVCYRGFCYRRCRD), SQE ID №10 (KWCFRVCYRGICYHRCRD), или SEQ ID №11 (KWCFRVCYRGICYRRCND).
[11] В дополнительных вариантах воплощения изобретения, аминокислотную последовательность выбирают из группы, состоящей из SEQ ID №97 (KRCFRVCYRGICYRRCRD); SEQ ID №98 (KWCVRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №99 (KWCFFVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №100 (KWCFWVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №102 (KWCFRACYRGICYRRCRD), SEQ ID №104 (KWCFRVCYFGICYRRCRD), SEQ ID №105 (KWCFRVCYRGICYRRCRN), SEQ ID №106 (KWCWRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №107 (KWCFRVCWRGICYRRCRD), SEQ ID №108 (KWCFRVCYGGICYRRCRD), SEQ ID №109 (KWCFRVCYRRICYRRCRD), SEQ ID №110 (KWCFRVCYRGYCYRRCRD), SEQ ID №112 (KWCFRVCYRGICYRRCKD), SEQ ID №113 (KWCFRVCYRGICYRRCAD), SEQ ID №114 (KWCFRVCYRGICYRRCRR), SEQ ID №115 (GWCFRVCYRGICYRRCND), SEQ ID №116 (KWCFYVCYRGICYRRCND), SEQ ID №117 (GWCFYVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №118 (GWCFYVCYRGICYRRCND).
[12] В других дополнительных вариантах воплощения изобретения аминокислотную последовательность выбирают из группы, состоящей из SEQ ID №28, 29, 30, 31.
[13] Во втором аспекте, изобретение относится к мультимеру, содержащему множество повторов аминокислотных последовательностей в соответствии с предыдущим аспектом изобретения, где, в дополнение, N-концевая аминокислота указанной последовательности является пролином, и С-концевая аминокислота указанной последовательности является аспарагиновой кислотой. Преимущественно, повторы аминокислотных последовательностей соединены непосредственно друг с другом, тем самым образуя D-P связи. В некоторых вариантах воплощения изобретения, множество составляет от 2 до 20. [14] Изобретение также обеспечивает способ получения аминокислотной последовательности, который подходит для получения мультимера, описанного во втором аспекте изобретения. Способ включает синтез мультимера и проведение контакта мультимера с мягкой кислотой (например, муравьиной), в результате чего происходит разрыв D-P связи.
[15] В третьем аспекте, изобретение является способом лечения инфекций нуждающегося в этом животного, включающий введение животному композиции, содержащей аминокислотную последовательность в соответствии с первым аспектом изобретения. В некоторых вариантах воплощения изобретения, инфекция представляет собой инфекцию кожи. В других вариантах воплощения изобретения, инфекция представляет собой мастит, респираторную инфекцию, инфекцию уха, инфекцию мочевыводящих путей или инфекцию репродуктивного тракта.
[16] В некоторых вариантах воплощения изобретения под животным подразумевается домашнее животное, например собака, кошка или лошадь. В конкретном варианте воплощения изобретения животное является собакой. В некоторых вариантах воплощения изобретения препарат составлен для наружного применения. В некоторых вариантах воплощения изобретения препарат является гелем, кремом, эмульсией или спреем.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[17] На фиг. 1 показана токсичность SEQ ID №1 и 13 для эритроцитов человека, собаки - бигля и крысы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Определения
[18] Для лучшего понимания изобретения ниже приведены следующие неограничивающие определения:
[19] «Около» или «приблизительно», при использовании в связи с измеряемой числовой переменной, относится к указанному значению переменной и ко всем значениям переменной, которые находятся в пределах экспериментальной ошибки указанного значения (например, в пределах 95% доверительного интервала для среднего значения) или в пределах 10% от указанного значения, в зависимости от того, какое из значений больше, кроме использования определения в отношении временных интервалов в неделях, где «около 3 недель» составляет от 17 до 25 дней и от около 2 до около 4 недель составляет от 10 до 40 дней.
[20] «Эмульсия» означает композицию из двух несмешивающихся жидкостей, в которой маленькие капли одной жидкости суспендированы в непрерывной фазе другой жидкости.
[21] «Парентеральное введение» относится к введению вещества, такого как вакцина, в организм субъекта посредством или путем, который не включает пищеварительный тракт. Парентеральное введение включает подкожное, внутримышечное, чрескожное, внутрикожное, внутрибрюшинное, внутриглазное и внутривенное введение.
[22] «Положение [в интересующей последовательности], соответствующее» обозначает некоторую позицию эталонной последовательности, определяемую таким выравниванием эталонной и интересующей последовательностей, где остатки цистеина интересующей и эталонной последовательности совпадают друг с другом, после чего определяют положение в интересующей последовательности, которое соответствует интересуемому положению в эталонной последовательности.
[23] «Фармацевтически приемлемый» относится к веществам, которые с медицинской точки зрения подходят для контактного использования с тканями субъектов без формирования чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобных реакций, соразмерно с разумным соотношением пользы и риска, и эффективным в сфере целевого использования.
[24] «Терапевтически эффективное количество» относится к количеству аминокислотной последовательности и/или содержащей ее композиции, которая индуцирует ответ у субъекта, получающего аминокислоту или композицию, являющуюся адекватной для предотвращения или уменьшения признаков или симптомов инфекции.
[25] «Лечение» относится к предотвращению расстройства, состояния или заболевания, включая, в частности, инфекции, к которым применяется данный термин, или к предотвращению или уменьшению одного или более симптомов такого расстройства, состояния или заболевания.
[26] «Лечение» относится к действию «лечения», определенному выше.
Пептиды
[27] В общем, изобретение является аминокислотной последовательностью длиной 17-22 аминокислоты, содержащей на N-конце SEQ ID №12 (X0X1X2CX3X4X5CX6X7X8X9CYX10X11CX12X13), где
X0 отсутствует или является пролином;
X1 является лизином, аргинином, глицином или пролином;
Х2 является фенилаланином, триптофаном или аргинином;
Х3 является фенилаланином, валином или триптофаном;
Х4 является аргинином, тирозином или фенилаланином;
Х5 является валином или аланином;
Х6 является тирозином или аргинином;
Х7 является аргинином, фенилаланином или глицином;
Х8 является аргинином, фенилаланином или глицином;
Х9 является изолейцином, аланином, фенилаланином, тирозином или валином;
Х10 является аргинином или гистидином;
Х11 является аргинином или лизином;
Х12 является аргинином, лизином или аспарагином;
Х13 является полипептидом длиной 0-4 аминокислоты;
при условии, что если Х0 является пролином, то X1 не является пролином; если указанная аминокислотная последовательность содержит SEQ ID №13 (KWCFRVCYRGICYRRCR) или SEQ ID №28 (KWCFRVCYRGICYRKCR), то Х13 имеет длину 1-4 аминокислоты; если X13 имеет длину 1 или более аминокислот, то N-концевой аминокислотой в X13 является аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота; если аминокислота в положении, соответствующем положению 1 SEQ ID №1, представляет собой глицин, то указанный глицин не является модифицированным ацилом или пальмитиновой кислотой; если аминокислотой Х11 является лизин, то Х6Х7Х8Х9 (SEQ ID №14) не является RRRF (SEQ ID №15); и если аминокислота представляет собой GFCWYVCYRGICYRRCN (SEQ ID №16), то С-концевой аспарагин амидирован.
[28] В некоторых вариантах воплощения изобретения Х0 отсутствует, а Х6 является аргинином или лизином; и/или Х7 представляет собой аргинин или лизин; Х6Х7Х8Х9 (SEQ ID №14) выбирают из группы, состоящей из YRGI (SEQ ID №17), YRGV (SEQ ID №18), YRGF (SEQ ID №19); и/или X10 представляет собой аргинин; и/или Х3Х4Х5 (SEQ ID №20) является FRV (SEQ ID №21), WYV (SEQ ID №22); и/или длина X13 - 1 аминокислота или более (например, 1, 2, 3 или 4 аминокислоты), и N-концевая аминокислота в X13 является аспарагиновой кислотой.
[29] В конкретном наборе вариантов воплощения изобретения, согласно первому аспекту, аминокислотная последовательность имеет длину 18-21 аминокислоты и содержит на N-конце SEQ ID №1 (KWCFRVCYRGICYRRCRD) или пептид, который отличается от SEQ ID №1 одной, двумя, тремя или четырьмя аминокислотами, причем аминокислоты, отличающиеся от аминокислот SEQ ID №1, независимо выбраны из группы, состоящей из аргинина или глицина, в положении, соответствующем положению 1 SEQ ID №1; фенилаланина или аргинина в положении, соответствующем положению 2 SEQ ID №1; валина или триптофана в положении, соответствующем положению 4 SEQ ID №1; тирозина в положении, соответствующем положению 5 SEQ ID №1; аргинина в положении, соответствующем положению 8 SEQ ID №1; глицина в положении, соответствующем положению 9 SEQ ID №1; аргинина в положении, соответствующем положению 10 SEQ ID №1; аланина, фенилаланина или валина в положении, соответствующем положению 11 SEQ ID №1; гистидина в положении, соответствующем положению 14 SEQ ID №1; лизина в положении, соответствующем положению 15 SEQ ID №1; аспарагина в положении, соответствующем положению 17 SEQ ID №1.
[30] В различных вариантах воплощения изобретения аминокислотная последовательность отличается от SEQ ID №1 одной, двумя или тремя аминокислотами.
[31] В определенных вариантах воплощения изобретения аминокислотная последовательность содержит аспарагиновую кислоту в положении, соответствующем положению 18 SEQ ID №1; и/или аспарагин в положении, соответствующем положению 17 SEQ ID №1; и/или глицин в положении, соответствующем положению 1 SEQ ID №1; аланин в положении, соответствующем положению 11 SEQ ID №1; и/или аргинин в положении, соответствующем положению 14 SEQ ID №1, в положении, соответствующем положению 15 SEQ ID №1, или в обоих.
[32] В раде вариантов воплощения изобретения аминокислотную последовательность выбирают из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, содержащих на соответствующих N-концах, SEQ ID №1, SEQ ID №2 (RWCFRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №3 (GWCFRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №4 (KFCFRVCYRGICYRRCRD); SEQ ID №5 (KWCFYVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №6 (KWCFRVCRRGICYRRCRD), SEQ ID №7 (KWCFRVCYRGVCYRRCRD), SEQ ID №8 (KWCFRVCYRGACYRRCRD), SEQ ID №9 (KWCFRVCYRGFCYRRCRD), SEQ ID №10 (KWCFRVCYRGICYHRCRD), или SEQ ID №11 (KWCFRVCYRGICYRRCND).
[33] Дополнительные аминокислотные последовательности могут быть выбраны среди SEQ ID №97 (KRCFRVCYRGICYRRCRD); SEQ ID №98 (KWCVRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №99 (KWCFFVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №100 (KWCFWVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №101 (KWCFRVYCYRGICYRRCRD), SEQ ID №102 (KWCFRACYRGICYRRCRD), SEQ ID №103 (KWCFRVCRRGICYRRCRD), SEQ ID №104 (KWCFRVCYFGICYRRCRD), SEQ ID №105 (KWCFRVCYRGICYRRCRN), SEQ ID №106 (KWCWRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №107 (KWCFRVCWRGICYRRCRD), SEQ ID №108 (KWCFRVCYGGICYRRCRD), SEQ ID №109 (KWCFRVCYRRICYRRCRD), SEQ ID №110 (KWCFRVCYRGYCYRRCRD), SEQ ID №111 (KWCFRVCYRGICRYRRCRD), SEQ ID №112 (KWCFRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №113 (KWCFRVCYRGICYRRCAD), SEQ ID №114 (KWCFRVCYRGICYRRCRR), SEQ ID №115 (GWCFRVCYRGICYRRCND), SEQ ID №116 (KWCFYVCYRGICYRRCND), SEQ ID №117 (GWCFYVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №118 (GWCFYVCYRGICYRRCND).
[34] Таким образом, аминокислотная последовательность может быть выбрана из группы, состоящей из SEQ ID №97 (KRCFRVCYRGICYRRCRD); SEQ ID №98 (KWCVRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №99 (KWCFFVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №100 (KWCFWVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №102 (KWCFRACYRGICYRRCRD), SEQ ID №104 (KWCFRVCYFGICYRRCRD), SEQ ID №105 (KWCFRVCYRGICYRRCRN), SEQ ID №106 (KWCWRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №107 (KWCFRVCWRGICYRRCRD), SEQ ID №108 (KWCFRVCYGGICYRRCRD), SEQ ID №109 (KWCFRVCYRRICYRRCRD), SEQ ID №110 (KWCFRVCYRGYCYRRCRD), SEQ ID №112 (KWCFRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №113 (KWCFRVCYRGICYRRCAD), SEQ ID №114 (KWCFRVCYRGICYRRCRR), SEQ ID №115 (GWCFRVCYRGICYRRCND), SEQ ID №116 (KWCFYVCYRGICYRRCND), SEQ ID №117 (GWCFYVCYRGICYRRCRD), SEQ ID №118 (GWCFYVCYRGICYRRCND).
[35] Пептиды, согласно изобретению, могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники, включая, без ограничений, твердофазный пептидный синтез. Пептиды также могут быть синтезированы с использованием биоинженерных техник (например, ферментации) в грибковых, бактериальных или эукариотических системах.
[36] В некоторых вариантах воплощения изобретения, где N-концевой аминокислотой антимикробного пептида является пролин, а С-концевой аминокислотой является аспарагиновая кислота, способ получения антимикробного пептида может включать синтез мультимера антимикробного пептида. В различных вариантах воплощения изобретения количество мономеров в мультимере может составлять от 1 до приблизительно 20, например, приблизительно 5, приблизительно 10 или приблизительно 15. В целях удобства, мономеры антимикробного пептида соединены пептидной связью между С-концевой аспарагиновой кислотой вышестоящего мономера и N-концевым пролином нижестоящего мономера (D-P связь). Указанная D-P связь может быть легко расщеплена посредством гидролиза слабой кислотой (например, муравьиной или лимонной). Таким образом, молекула, описанная, например, как (SEQ ID №29)n или (SEQ ID №31)n, где n представляет собой целое число от 1 до 20, может использоваться в композициях и способах изобретения.
КОМПОЗИЦИИ
[37] Пептиды, соответствующие вышеуказанным вариантам воплощения изобретения, могут входить в композиции для доставки к целевому сайту (то есть участку, который инфицирован, или участку, который находится в опасности заражения из-за раны, раздражения и тому подобного). Без ограничения такие участки включают кожу, глаза, уши, молочные железы, репродуктивный тракт, мочевой пузырь, носовые и ротовые полости. Композиция, содержащая пептиды, указанные в настоящем изобретении, составляется в зависимости от интересующего сайта.
[38] Также, для лечения или ослабления различных бактериальных инфекций, представленные композиции могут быть приготовлены путем смешивания одного или более антимикробных пептидов, описанных в данном изобретении, с фармацевтическими общепринятыми носителями, наполнителями, связующими веществами, разбавителями или тому подобным. Терапевтически эффективная доза или количество относится к такому количеству одного или более соединений, описанных в настоящем документе, которое достаточно для ослабления симптомов инфекции. Фармацевтические композиции, в рамках настоящего изобретения, могут быть изготовлены, среди прочего, способами, хорошо известными в данной области, такими как обычные процессы гранулирования, смешивания, растворения, капсулирования, лиофилизации или эмульгирования. Композиции могут быть представлены, например, в форме гранул, порошков, таблеток, капсульного сиропа, суппозиториев, инъекций, эмульсий, эликсиров, суспензий или растворов. Указанные композиции могут быть составлены для различных путей введения, например, перорального, накожного, трансмукозального, ректального или подкожного введения, а также интратекальной, внутривенной, интрамаммарной, внутримышечной, внутрибрюшинной, интраназальной, внутриглазной или внутрижелудочковой инъекции. Соединение или соединения, согласно настоящему изобретению, также можно вводить местным способом, таким как инъекция композиции с замедленным высвобождением. Указанные ниже лекарственные формы приведены в качестве примера, без ограничения.
[39] Порошки, суспензии, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы, желатиновые капсулы и капсуловидные таблетки приемлемы в качестве твердых лекарственных форм для перорального, трансбуккального и сублингвального введения. Они могут быть получены, например, путем смешивания одного или более соединений, приведенных в настоящем изобретении, или их фармацевтически используемых солей или таутомеров, с по меньшей мере, одной добавкой или наполнителями, такой как крахмал или иная добавка. Подходящими добавками или наполнителями являются сахароза, лактоза, целлюлозный сахар, маннит, мальтит, декстран, сорбит, крахмал, агар, алы инаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакантовая камедь, гуммиарабик, желатины, коллагены, казеин, альбумин, синтетические или полусинтетические полимеры или глицериды, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. Необязательно пероральные лекарственные формы могут содержать и другие ингредиенты для облегчения употребления, такие как неактивный разбавитель или смазывающие вещества, например, стеарат магния, или консерванты, такие как парабен или сорбиновая кислота, или антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, токоферол или цистеин, разрыхлители, связующие вещества, загустители, буферы, подсластители, ароматизаторы или отдушки. Кроме того, для идентификации могут быть добавлены красители или пигменты. Таблетки и пилюли могут быть дополнительно обработаны подходящими покровными материалами, известными в данной области техники.
[40] Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут быть представлены в форме фармацевтически используемых эмульсий, сиропов, эликсиров, суспензий, кашиц и растворов, и могут содержать такой неактивный разбавитель как вода. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде жидких суспензий или растворов с использованием стерильных жидкостей, таких как масло, вода, спирт и их комбинации без ограничений. Для перорального или парентерального введения могут быть добавлены фармацевтически используемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты.
[41] Как было отмечено выше, суспензии могут включать масла. Это могут быть такие масла как арахисовое, кунжутное, хлопковое, кукурузное, оливковое и смеси масел. Суспензионный препарат также может содержать сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Композиции суспензии могут включать, без ограниченийспирты, такие какэтанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. Также, суспензионные композиции могут включать без ограничений простые эфиры, поли (этиленгликоль) и другие, нефтяные углеводороды, такие как минеральное масло и вазелин; вода также может быть использована в суспензионных композициях.
[42] При некоторых способах использования фармацевтические композиции могут быть, без ограничений, аэрозолем или аэрозолями, содержащими соответствующие растворители и другие необязательные соединения, такие как, стабилизаторы, антимикробные агенты, антиоксиданты, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и комбинации из этих препаратов. Пропеллент аэрозольной композиции может включать сжатый воздух, азот, диоксид углерода или низкокинящий растворитель на углеводородной основе. Соединение или соединения, указанные в настоящем изобретении, удобно доставлять в форме аэрозольного распыления из небулайзера или тому подобной.
[43] Инъекционные лекарственные формы обычно включают водные суспензии или масляные суспензии, которые могут быть получены с использованием подходящего диспергирующего вещества или увлажняющего агента и суспендирующего агента. Инъекционные формы могут быть в фазе раствора или в форме суспензии, которую готовят с растворителем или разбавителем. Приемлемые растворители или носители включают стерилизованную воду, раствор Рингера или изотонический водный солевой раствор. Стерильные масла могут быть использованы в качестве альтернативных растворителей или суспендирующих агентов. Как правило, масло или жирная кислота являются нелетучими, включая натуральные или синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.
[44] Фармацевтическая композиция для инъекции может быть порошком, подходящим для растворения в подходящем растворе, как описано выше. Например, это могут быть лиофилизированные, высушенные в сушильном барабане или высушенные с использованием распылителя порошки, аморфные порошки, гранулы, осажденные вещества или частицы. Композиции для инъекций могут необязательно содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и их комбинации. Соединения могут быть составлены для парентерального введения путем инъекции, такой как болюсная инъекция или непрерывная инфузия. Однократная инъекционная дозировка лекарственной формы для инъекций может быть в ампулах или в многодозовых контейнерах.
[45] Для ректального введения фармацевтических композиций в кишечнике, сигмовидном изгибе и/или прямой кишке, фармацевтические препараты могут быть составлены в форме суппозиториев, мазей, клизм, таблеток или кремов. Суппозитории для ректального введения получают путем смешивания одного или более соединений, указанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей, или таутомеров с принятыми носителями, например, маслом какао или полиэтиленгликолем, который при стандартных температурах хранения находится в твердой фазе и переходит в жидкую фазу при температурах, подходящих для высвобождения лекарственного средства из организма, например, в прямой кишке. При приготовлении суппозиториев и композиций типа мягкого желатина могут быть использованы также масла. Вода, физиологический раствор, водные растворы декстрозы и родственных Сахаров, глицерины могут быть использованы при приготовлении суспензионных композиций, которые также могут содержать суспендирующие агенты, такие как пектины, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, а также буферы и консерванты.
[46] Помимо типичных лекарственных форм, описанных выше, фармацевтически используемые наполнители и носители, как правило, общеизвестны специалистам в данной области техники и, таким образом, включены в настоящее изобретение. Такие наполнители и носители описаны, например, в «Remington's Pharmaceutical Sciences», Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
[47] Композиции согласно изобретению, могут быть предназначены как для кратковременного действия и быстрого высвобождения, так и длительного действия и длительного высвобождения. Таким образом, также могут быть составлены фармацевтические композиции контролируемого или замедленного высвобождения.
[48] Настоящие композиции также могут содержать, например, мицеллы или липосомы, или какую-либо другую инкапсулированную форму, или же могут вводиться в форме с пролонгированным высвобождением для обеспечения длительного хранения и/или длительного эффекта доставки. Следовательно, фармацевтические препараты могут быть спрессованы в таблетки или цилиндры и имплантированы внутримышечно или подкожно в виде инъекций замедленного всасывания или в виде имплантатов, таких как стенты. Такие имплантаты могут быть произведены из известных материалов, таких как силиконы и биоразлагаемые полимеры.
[49] Композиция также может содержать противозудные лекарственные средства, включая, без ограничения, оклатиниб и его соли (например, APOQUEL® и анти-IL-31 антитела (например, CYTOPOINT™).
[50] Композиция также может содержать стероид или противогрибковое лекарственное средство. Подходящими стероидами являются бетаметазон, триамцинолона ацетонид, гидрокортизона ацетонат, гидрокортизон, триамцинолон, метилпреднизолона ацетат и тому подобные вещества без ограничений. Подходящие противогрибковые лекарственные средства включают хлотримазол, эконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол.
[51] Как пример, композиции могут содержать антимикробный пептид от приблизительно 0,1 до приблизительно 90 мас. % или более в зависимости от способа введения. В случае, когда композиции содержат дозированные единицы, каждая единица может содержать, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг на дозу антимикробного пептида. Например, одна доза композиции может содержать приблизительно 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг. Композиция может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг антимикробного пептида на дозу, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 5 мг антимикробного пептида на дозу, или от приблизительно 2,5 до приблизительно 7,5 мг на дозу, или от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 мг на дозу, в зависимости от тяжести раны и размера животного.
СПОСОБЫ
[52] В еще одном аспекте изобретение также относится к способам лечения или профилактики бактериальной инфекции субъекта, включающим введение субъекту эффективного количества одного или более соединений, описанных в данном изобретении. Субъекты, подлежащие лечению, включают собак, кошек, лошадей, крупный рогатый скот, овец, свиней, домашнюю птицу, приматов (например, макак-резус и яванских макак (также известных как макаки-крабоеды или длиннохвостые макаки), обезьян, мартышек, тамаринов, шимпанзе, макак), кроликов и грызунов (крыс, мышей, морских свинок и тому подобных). В одном варианте воплощения изобретения субъект представляет собой собаку, и антимикробный пептид, согласно изобретению, может быть доставлен местно, интраназально, внутриглазно или интраурально. Антимикробный пептид может быть доставлен в форме капель, спрея, крема, геля, мази и тому подобных форм.
[53] Инфекции, которые могут подвергаться лечению описанными соединениями, включают инфекции наружного уха, инфекции среднего уха, такие как острый средний отит, инфекции черепных пазух, инфекции глаз, инфекции полости рта, такие как инфекции зубов, десны и слизистых оболочек, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы, желудочно-кишечные инфекции, гинекологические инфекции, сепсис, инфекции костей и суставов, инфекции кожи и ее структуры, ожоги, антибактериальная профилактика в хирургии и антибактериальная профилактика пациентов с иммунодефицитом, например, находящихся под действием химиотерапии рака, или после трансплантации органов. Эти инфекции можно лечить в больничных условиях или в сообществах с помощью различных способов введения, описанных в данном изобретении.
[54] Соединения или композиции, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в целях профилактики. Соответственно, одно или более настоящих соединений или композиций могут быть введены субъекту, потенциально подверженному риску развития микробной инфекции. Субъекты, подверженные риску развития микробной инфекции, включают индивидуумов, подвергнутых воздействию определенного микроорганизма, принадлежащего к патогенным видам бактерий; индивидуумов с нарушениями иммунной системы, или субъектов, особенно уязвимых для инфекций из-за нарушения естественной защиты (например, кожа, подверженная риску из-за ожогов или порезов). [55] Описанные в данном изобретении антимикробные пептиды могут быть использованы для лечения или профилактики инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериальными организмами, включая инфицирование видами патогенных бактерий. Примеры бактериальной инфекции, без ограничений, включают грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, такие как стафилококки, например, S. aureus; энтерококки, например, E. faecalis; стрептококки, например, S. pyogenes и S. pneumoniae; виды эшерихий, например, E.coli, включая энтеротокси генные, энтеропатогенные, энтероинвазивные, энтерогеморрагические и энтероагрегационные штаммы E.coli; штаммы пропионовых бактерий, например, P. acnes; гемофиллезы, например, Н. influenza; моракселлы, например, М. catarrhalis. Другие примеры включают микобактерии, например, М. tuberculosis, М. avian-intracellulare, М. kansasii, М. bovis, М. africanum, М. genavense, М. leprae, М. xenopi, М. simiae, М. scrofulaceum, М. malmoense, М. celatum, М. abscessus, М. chelonae, М. szulgai, М. gordonae, М. haemophilum, М. fortuni и М. marinum; коринебактерии, например, С. diphtheriae; виды псевдомонад, например, P. aeruginosa; виды боррелий, например, В. burgdorferi; виды листерий, например, L. Monocytogenes, виды бацилл, например, В. cereus; виды бордетелл, например, В. bronchiseptica; виды клебсиелл, виды клостридий, например, С. perfringens, С.tetani; виды хламидий, например, С. psittaci,; виды риккетсий, например, R. rickettsii и R. prowazekii; виды сальмонелл, например, S. typhimurium; виды ерсиний, например, Y. enterocolitica и Y. pseudotuberculosis; виды клебсиелл, например, K. pneumoniae; и микоплазм, например, М. pneumonia, виды актинобактерий, H. parasuis; и Trueperella pyogenes.
[56] В определенных аспектах изобретения, были выбраны стафиллококковые бактерии, например, S. pseudintermedius, S. aureus, S. schleiferi, S. chromogenes, S. simulans, S. xylosus. Также, могут быть выбраны стрептококковые бактерии, например, S. uberis, S. agalactiae, S. dysgalactiae, S. suis. Кроме того, бактерии семейства Pasteurellaceae также подходят для лечения композициями, описанными в данном изобретении. Подходящие бактерии семейства Pasteur ellaceae включают М. haemolytica, P. multocida, H. somni, виды рода Escherichia, например, E.coli и виды рода Klebsiella.
[57] В определенных вариантах воплощения изобретения бактериями являются S. pseudintermedius и/или P. aeruginosa.
[58] Композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть введены при разных режимах дозирования. Например, подходящие режимы включают от 4 раз в день до одного раза в неделю, например, три раза в день, два раза в день, один раз в день, каждые два дня, каждые три дня, два раза в неделю, каждые пять дней и так далее. Аналогично изобретения, описанные здесь, можно применять для различных режимов длительности, например, за одно применение, в течение двух дней, в течение трех дней, в течение четырех дней, в течение недели, в течение двух недель, в течение месяца, в течение шести недель, и так далее. Длительность, частота и количество антимикробного пептида на дозу, а также вид и состояние раны и/или состояние инфекции могут быть совместно учтены при определении подходящей частотно-временной схемы для введения антимикробных композиций, заявляемых в данном изобретении.
[59] В качестве иллюстративных вариантов воплощения изобретения ниже предоставлены следующие примеры, но их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Для специалистов в данной области техники многие изменения, вариации, модификации и другие использования и применения этого изобретения будут очевидны.
ПРИМЕРЫ
[60] Пример 1. Антимикробная активность и безопасность in vitro
[61] Пептиды в соответствии с указанными в Таблице 1 SEQ ID NO были приготовлены коммерческим производителем (CS Bio, Menlo Park, Калифорния) с использованием твердофазного синтеза. Антимикробную активность оценивали путем определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении S. aureus и Е. coli. Вкратце, проводили микроразведения МПК в бульоне с применением методологии Института клинических и лабораторных стандартов (VET01-S2). Для штаммов АТСС S. aureus и Е. coli использовали триптиказо-соевый агар с 5% лизированной лошадиной крови для культивирования в течение ночи при температуре воздушной окружающей среды 37°С. Для каждого пептида готовили исходный 0,5 мМ раствор с культуральной водой и 0,01% уксусной кислоты, проводили серийные разведения и наносили по 10 мкл концентрации от 50 мкМ до 0,05 мкМ в 96-луночный планшет для анализа титрования дозы. Разводили стандарт мутности по МакФарланду 0,5 для каждого штамма в соотношении 1:250 на бульоне Мюллера-Хинтона (БМХ). Затем в 96-луночный планшет на препарат добавляли 90 мкл культуральной суспензии для инкубации в течение ночи на 18-20 часов. МПК определяли визуально в первой лунке без видимого роста при соответствующей концентрации
[62] Результаты данных экспериментов приведены в Таблице 1.
[63] SEQ ID №1 был выбран для дальнейшего исследования. Токсичность SEQ ID №1 для эукариотических клеток крови сравнивали с токсичностью тахиплезина (SEQ ID №13). Для проверки потенциала лизиса пептидов у нескольких видов применяли стандартный, поверенный анализ гемолиза эритроцитов. Красные кровяные клетки (эритроциты) подготавливали и выделяли с помощью нескольких этапов центрифугирования и отмывки для удаления фракции плазмы. Для титрование дозы (от 50 мкМ до 0,05 мкМ) тестируемый пептид и контрольный пептид мелиттин вносили из стокового 50 мМ раствора в 384-луночный планшет. Подготовленные эритроциты инкубировали с пептидом в течение одного часа при 37°С. Процент гемолиза измеряли по оптической плотности при 405 им и использовании 1% Triton X-100 в качестве калибратора для 100% эффективности (СПЭ) и чистого фосфатного буфера в качестве калибратора для 0% эффективности (НПЭ).
[64] Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что SEQ ID №1 обладает не только улучшенной антимикробной активностью, но также снижает токсический эффект для эритроцитов. Результаты экспериментов с использованием эритроцитов человека, бигля и крысы показаны на Фиг. 1. Вкратце, SEQ ID №1 был в 2-4 раза менее токсичен для эритроцитов человека, бигля или крысы, чем SEQ ID №13. Для мышиных или бычьих эритроцитов различия были незначительными.
[65] Дополнительные производные SEQ ID №1 были синтезированы методом твердофазного синтеза, как было описано выше. Антимикробную активность оценивали путем определения МИК для S. aureus и E. coli, как было описано выше. Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 2.
[66] Далее оценивали антимикробную активность пептидов, перечисленных в Таблице 2, в отношении различных штаммов MSSP (метициллин-чувствительного Staphylococcus pseudintermedius) и MRSP (метициллин-резистентного Staphylococcus pseudintermedius). Результаты представлены, соответственно, в Таблице 3 и Таблице 4.
(0067) Дополнительные пептиды были синтезированы как было описано выше. Антимикробные свойства этих пептидов определены и суммированы ниже.
(0068) Безопасность пептидов, перечисленных в Таблице 2, определяли путем измерения жизнеспособности клеток. Клетки эпителиальных кератиноцитов, выделенные от собак (CPEK), наращивали для определения жизнеспособности клеток в присутствии пептидов. Клетки выращивали из замороженного исходного материала в предварительно нагретой среде CnT-09-5 (с добавками) на матрасе Т75 и инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% CO2. Клетки промывали фосфатным буфером и снова добавляли предварительно нагретую среду CnT-05-9, этот процесс повторяли в течение нескольких дней до достижения клетками плотности 6,6×104 клеток/мл. Затем клетки переносили в 384-луночный планшет, давали возможность осесть и титровали пептиды и контрольный пептид мелиттин (от 50 мкМ до 0,05 мкМ), после чего проводили ночную инкубацию при 37°С, 5% CO2. В планшеты добавляли 0,1% Triton X-100 (СПЭ) и чистый фосфатный буфер (НПЭ) для расчета процентного эффекта после остановки анализа с помощью добавления 10 мкл реагентов анализа CELLTITER-GLO® для люминесцентного считывания. Результаты представлены в Таблице 7.
(0069) Безопасность пептидов, перечисленных в Таблице 6, определяли путем измерения жизнеспособности клеток, как было описано выше. Результаты представлены в Таблице 8.
(0070) Приведенные данные демонстрируют, что антимикробные пептиды, указанные в настоящем изобретении, не только эффективны против тестируемых штаммов бактерий, но также и безопасны, особенно при несистемном, например, местном применении.
(0071) Все публикации, цитируемые в данной спецификации, включая патентные и непатентные публикации, демонстрируют уровень квалификации специалистов в области техники, к которой относится данное изобретение. Все эти публикации полностью включены в настоящее описание посредством ссылок в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.
(0072) Несмотря на то, что изобретение, приведенное в данном документе, было описано со ссылками на конкретные варианты воплощения, следует понимать, что эти варианты воплощения являются просто иллюстрацией принципов и применений настоящего изобретения. Следовательно, следует понимать, что в приведенные иллюстративные варианты воплощения могут быть внесены многочисленные модификации и что могут быть разработаны другие варианты воплощения, не выходящие за пределы сущности и объема настоящего изобретения, определенного в следующей формуле изобретения.
--->
SEQUENCE LISTING
<110> ZOETIS SERVICES LLC
ZOOK, Christopher A
KUHN, Michael
SHEEHAN, Derek J
PHELPS, Hilary J
BAIMA, Eric J
EWIN, Richard A
<120> ANTIMICROBIAL PEPTIDES AND METHOD OF USING SAME
<130> ZP000218A
<140> PCT/US2018/064029
<141> 2018-12-05
<150> 62/595,725
<151> 2017-12-07
<160> 117
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antimicrobial peptide
<400> 1
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial antimicrobial peptide
<400> 2
Arg Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 3
Gly Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 4
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial antimicrobial peptide
<400> 4
Lys Phe Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 5
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 5
Lys Trp Cys Phe Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 6
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 6
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Arg Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 7
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 7
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Val Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 8
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 8
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ala Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 9
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 9
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 10
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 10
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr His Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 11
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 11
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn Asp
<210> 12
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Absent or Proline
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Lysine, Arginine, Glycine, or Proline
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Phenylalanine, Tryptophan or Arginine
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> phenylalanine, valine or tryptophan
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> arginine, tyrosine or phenylalanine
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> valine or alanine
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> tyrosine, arginine, lysine or tryptophan
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> arginine, phenylalanine, or glycine
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> arginine or glycine
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> isoleucine, alanine, phenylalanine, tyrosine or valine
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> arginine or histidine
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> arginine or lysine
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> arginine, lysine, alanine, or asparagine
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Any amino acid, may be 0-4 amino acids long
<400> 12
Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Xaa
1 5 10 15
Cys Xaa Xaa
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 13
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg
<210> 14
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(4)
<223> Not Arg Arg Arg Phe
<400> 14
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 15
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 15
Arg Arg Arg Phe
1
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 16
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 17
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 17
Tyr Arg Gly Ile
1
<210> 18
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide fragment
<400> 18
Tyr Arg Gly Val
1
<210> 19
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide fragment
<400> 19
Tyr Arg Gly Phe
1
<210> 20
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide fragment
<220>
<221> peptide
<222> (1)..(3)
<223> Phe Arg Val or Trp Tyr Val
<400> 20
Xaa Xaa Xaa
1
<210> 21
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide fragment
<400> 21
Phe Arg Val
1
<210> 22
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide fragment
<400> 22
Trp Tyr Val
1
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 23
Lys Phe Cys Val Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 24
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Val Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 25
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> Mod_res
<222> (17)..(17)
<223> Amidated
<400> 26
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Amidated
<400> 27
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 28
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 28
Pro Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Cys Arg
<210> 29
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 29
Pro Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Cys Arg Asp
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 30
Pro Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg
<210> 31
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 31
Pro Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 32
<400> 32
000
<210> 33
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 33
Pro Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Cys Asn
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 34
Pro Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 35
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 36
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 36
Gly Val Cys Val Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 37
Gly Val Cys Val Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Amidation
<400> 38
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 39
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 39
Pro Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Cys Asn Asp
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 40
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg His Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 41
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 41
Lys Phe Cys Val Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 42
Gly His Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 43
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Ser
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N-Acetylated
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Amidated
<400> 44
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 45
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> Mod-res
<222> (1)..(1)
<223> N-Acetylated
<220>
<221> Mod-res
<222> (17)..(17)
<223> Amidated
<400> 45
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 46
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 46
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 47
Lys Phe Cys Trp Arg Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 48
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 48
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Gly Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 49
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Arg Asn Gly Val Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 50
Gly Phe Cys Trp Tyr Thr Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 51
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 52
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> mod-res
<222> (1)..(1)
<223> N-Palmitoylated
<400> 53
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 54
Lys Phe Cys Trp Asn Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 55
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 56
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 57
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 57
Gly Phe Cys Trp Asn Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 58
Lys Phe Cys Val Asn Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 59
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 59
Lys Phe Cys Val Asn Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 60
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 60
Lys Phe Cys Val Asn Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 61
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 61
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr Gln Gln Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 62
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr Asp Asp Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 63
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Pro Lys Gly Tyr Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 64
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Lys Asn Gly Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 65
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<220>
<221> mod_res
<222> (14)..(14)
<223> Amidated
<400> 65
Arg Lys Gly Cys Lys Cys Lys Asn Gly Phe Cys Val Cys Arg
1 5 10
<210> 66
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 66
Gly Phe Cys Trp Asn Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 67
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 67
Gly Phe Cys Trp Asn Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 68
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 68
Gly Phe Cys Trp Asn Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 69
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 69
Lys Val Cys Val Asn Val Cys Lys Gln Gly Ile Cys Arg Lys Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 70
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 70
Gly Cys Trp Tyr Val Cys Arg Asn Gly Val Cys Tyr Arg Arg Cys Asn
1 5 10 15
<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 71
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Asn Gly Val Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 72
Gly Phe Cys Trp Asn Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 73
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr His His Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 74
Asn Val Cys Val Val Arg Cys Arg Arg Gly Phe Cys Asn Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 75
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 75
Lys Cys Val Arg Val Cys Arg Arg Arg Ala Cys Arg Arg Arg Cys Lys
1 5 10 15
<210> 76
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 76
Lys Cys Val Arg Val Cys Arg Arg Gly Phe Cys Asn Arg Arg Cys Lys
1 5 10 15
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 77
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Lys Asn Gly Tyr Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 78
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 78
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Asn Gly Tyr Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 79
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Asn Gly Tyr Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 80
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 81
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 81
Lys Cys Val Arg Val Cys Arg Arg Gly Phe Cys Asn Arg Arg Cys Lys
1 5 10 15
<210> 82
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 82
Gly Phe Cys Arg Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 83
Lys Phe Cys Val Asn Val Cys Arg Asn Gly Ile Cys Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 84
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 84
Gly Val Cys Val Asn Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 85
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 85
Lys Lys Val Cys Val Asn Val Cys Lys Gln Gly Ile Cys His Lys Arg
1 5 10 15
Cys Lys
<210> 86
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 86
Lys Lys Val Cys Val Asn Val Cys Arg Gln Gly Ile Cys His Arg Arg
1 5 10 15
Cys Lys
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 87
Gly Phe Cys Arg Tyr Val Cys Arg Arg Gly Ile Cys Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 88
Lys Phe Cys Val Asn Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Arg Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys
<210> 89
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 89
Lys Cys Arg Arg Val Cys Arg Arg Gly Phe Cys Tyr Val Val Cys Asn
1 5 10 15
<210> 90
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 90
Gly His Cys His His Val Cys Arg Arg Arg His Cys His Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 91
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 92
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 92
Arg Gly Gly Arg Leu Cys Tyr Cys Arg Arg Arg Phe Cys Val Cys Val
1 5 10 15
Gly Arg
<210> 93
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 93
Arg Arg Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Phe Cys Tyr Arg Lys
1 5 10 15
Cys Arg
<210> 94
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 94
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 95
Gly Phe Cys Trp Tyr Val Cys Arg Arg Arg Phe Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn
<210> 96
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 96
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Gly Arg Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 97
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 97
Lys Arg Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 98
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 98
Lys Trp Cys Val Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 99
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 99
Lys Trp Cys Phe Phe Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 100
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 100
Lys Trp Cys Phe Trp Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 101
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 101
Lys Trp Cys Phe Arg Val Tyr Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Cys Arg Asp
<210> 102
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 102
Lys Trp Cys Phe Arg Ala Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 103
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 103
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Lys Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 104
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 104
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Phe Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 105
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 105
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asn
<210> 106
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 106
Lys Trp Cys Trp Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 107
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 107
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Trp Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 108
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 108
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Gly Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 109
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 109
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Arg Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 110
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 110
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Tyr Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<210> 111
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 111
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Arg Tyr Arg Arg
1 5 10 15
Cys Arg Asp
<210> 112
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 112
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Lys Asp
<210> 113
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 113
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Ala Asp
<210> 114
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 114
Lys Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Arg
<210> 115
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 115
Gly Trp Cys Phe Arg Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn Asp
<210> 116
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 116
Lys Trp Cys Phe Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Asn Asp
<210> 117
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Antimicrobial peptide
<400> 117
Gly Trp Cys Phe Tyr Val Cys Tyr Arg Gly Ile Cys Tyr Arg Arg Cys
1 5 10 15
Arg Asp
<---
Claims (40)
1. Антимикробный пептид, имеющий аминокислотную последовательность длиной 18-21 аминокислот и содержащий на ее N-конце SEQ ID NO: 1 (KWCFRVCYRGICYRRCRD) или SEQ ID NO: 29 (PKWCFRVCYRGICYRRCRD), или пептид, отличающийся от SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 29 одной, двумя или тремя аминокислотами, при этом аминокислоты, отличающиеся от аминокислот SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 29, независимо выбраны из группы, состоящей из:
глицина в позиции, соответствующей позиции 1 SEQ ID NO: 1;
фенилаланина в позиции, соответствующей позиции 2 SEQ ID NO: 1;
валина или триптофана в позиции, соответствующей позиции 4 SEQ ID NO: 1;
тирозина в позиции, соответствующей позиции 5 SEQ ID NO: 1;
аланина в позиции, соответствующей позиции 6 SEQ ID NO: 1;
лизина, триптофана или аргинина в позиции, соответствующей позиции 8 SEQ ID NO: 1;
глицина или фенилаланина в позиции, соответствующей позиции 9 SEQ ID NO: 1;
аргинина в позиции, соответствующей позиции 10 SEQ ID NO: 1;
аланина или тирозина в позиции, соответствующей позиции 11 SEQ ID NO: 1;
гистидина в позиции, соответствующей позиции 14 SEQ ID NO: 1;
лизина, аланина или аспарагина в позиции, соответствующей позиции 17 SEQ ID NO: 1;
аспарагина или аргинина в позиции, соответствующей позиции 18 SEQ ID NO: 1;
при условии, что если аминокислота в позиции, соответствующей позиции 1 SEQ ID NO: 1, представляет собой глицин, то тогда этот глицин не является модифицированным ацилом или пальмитиновой кислотой.
2. Антимикробный пептид по п. 1, где указанная аминокислотная последовательность содержит аспарагиновую кислоту в позиции, соответствующей позиции 18 SEQ ID NO: 1.
3. Антимикробный пептид по любому из пп. 1, 2, где указанная аминокислотная последовательность содержит аспарагин в позиции, соответствующей позиции 17 SEQ ID NO: 1.
4. Антимикробный пептид по любому из пп. 1-3, где указанная аминокислотная последовательность содержит глицин в позиции, соответствующей позиции 1 SEQ ID NO: 1.
5. Антимикробный пептид по любому из пп. 1-4, где указанная аминокислотная последовательность содержит аланин в позиции, соответствующей позиции 11 SEQ ID NO: 1.
6. Антимикробный пептид по любому из пп. 1-5, где аргинин находится в позиции, соответствующей позиции 14 SEQ ID NO: 1, в позиции, соответствующей позиции 15 SEQ ID NO: 1, или в обеих позициях.
7. Антимикробный пептид по любому из пп. 1-6, где указанная аминокислотная последовательность содержит аргинин в позиции, соответствующей позиции 14 SEQ ID NO: 1, и в позиции, соответствующей позиции 15 SEQ ID NO: 1.
8. Антимикробный пептид по любому из пп. 1-7, где длина указанной аминокислотной последовательности составляет 18 аминокислот.
9. Антимикробный пептид по любому из пп. 1-8, где пептид отличается от SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 29 одной аминокислотой.
10. Антимикробный пептид по п. 1, где указанная аминокислотная последовательность содержит на ее N-конце SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 (KFCFRVCYRGICYRRCRD), SEQ ID NO: 5 (KWCFYVCYRGICYRRCRD), SEQ ID NO: 6 (KWCFRVCRRGICYRRCRD), SEQ ID NO: 8 (KWCFRVCYRGACYRRCRD), SEQ ID NO: 10 (KWCFRVCYRGICYHRCRD) или SEQ ID NO: 11 (KWCFRVCYRGICYRRCND).
11. Антимикробный пептид по п. 10, где указанная аминокислотная последовательность содержит SEQ ID NO: 1.
12. Антимикробный пептид по п. 10, где указанная аминокислотная последовательность содержит SEQ ID NO: 4, или SEQ ID NO: 5, или SEQ ID NO: 6, или SEQ ID NO: 8.
13. Антимикробный пептид по любому из пп. 1-8, где указанная аминокислотная последовательность содержит SEQ ID NO: 17 (YRGI).
14. Антимикробный пептид по п. 1, где указанная аминокислотная последовательность содержит на своем N-конце одну из SEQ ID NO: 97-100, 102-110, 112-118.
15. Антимикробный пептид по п. 14, где указанная аминокислотная последовательность содержит на своем N-конце SEQ ID NO: 102, 103, 108.
16. Антимикробный пептид по любому из пп. 1-12, где C-концевая аминокислота указанной последовательности является аспарагиновой кислотой.
17. Мультимер для получения пептида по п. 16, где указанный мультимер содержит множество повторов аминокислотной последовательности, как она определена в п. 16, которые соединены посредством пептидной D-P связи между C-концевой аспарагиновой кислотой вышестоящего мономера и N-концевым пролином нижестоящего мономера.
18. Мультимер по п. 17, где указанные повторы соединены друг с другом напрямую.
19. Мультимер по п. 17 или 18, где множество составляет от 2 до 20.
20. Композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая терапевтически эффективное количество антимикробного пептида, имеющего аминокислотную последовательность согласно любому из пп. 1-16.
21. Композиция по п. 20, которая адаптирована для местного введения.
22. Композиция по п. 21, которая изготовлена в виде крема, мази, спрея или эмульсии.
23. Способ лечения бактериальной инфекции у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту композиции по любому из пп. 20-22, где указанная бактериальная инфекция вызвана бактериями рода, выбранного из Escherichia, Pseudomonas, Streptococcus и Staphylococcus.
24. Способ по п. 23, где указанная бактериальная инфекция вызвана S. aureus, E. coli, P. aeruginosa или S. pseudintermedius.
25. Способ по п. 23 или 24, где указанная бактериальная инфекция представляет собой респираторную инфекцию, кожную инфекцию или мастит.
26. Способ по п. 25, где указанная инфекция представляет собой кожную инфекцию и композицию наносят местно.
27. Способ по п. 26, где нуждающимся субъектом является собака.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762595725P | 2017-12-07 | 2017-12-07 | |
US62/595,725 | 2017-12-07 | ||
PCT/US2018/064029 WO2019113181A1 (en) | 2017-12-07 | 2018-12-05 | Antimicrobial peptides and methods of using same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020118460A RU2020118460A (ru) | 2022-01-10 |
RU2020118460A3 RU2020118460A3 (ru) | 2022-01-10 |
RU2783957C2 true RU2783957C2 (ru) | 2022-11-22 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2136696C1 (ru) * | 1993-10-14 | 1999-09-10 | Сейкагаку Корпорейшн | Новый полипептид и фармацевтическая композиция против вич-инфекции |
WO2016026354A1 (zh) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | 天津兰瑞生物技术有限公司 | 一种鲎素肽-抗体融合蛋白及制备方法 |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2136696C1 (ru) * | 1993-10-14 | 1999-09-10 | Сейкагаку Корпорейшн | Новый полипептид и фармацевтическая композиция против вич-инфекции |
WO2016026354A1 (zh) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | 天津兰瑞生物技术有限公司 | 一种鲎素肽-抗体融合蛋白及制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI746908B (zh) | 抗微生物肽及其使用方法 | |
EP1896386B1 (en) | Hyaluronic acid binding peptides enhance host defense against pathogenic bacteria | |
JP5335241B2 (ja) | 抗微生物ヘキサペプチド | |
ES2627321T3 (es) | Una lisina de bacteriófago quimérica con actividad contra bacterias estafilocócicas | |
JP6964577B2 (ja) | 抗菌性ペプチド及びその使用方法 | |
JP6818349B2 (ja) | アシネトバクター溶解素 | |
KR102499670B1 (ko) | 라이신 치환을 포함하는 Romo1 유래 항균 펩타이드 및 그 변이체 | |
WO2015161820A1 (zh) | 两亲性合成抗菌肽、其药物组合物及其用途 | |
RU2783957C2 (ru) | Антимикробные пептиды и способы их использования | |
CN111574619A (zh) | 脂肽Lin-Lf4NH2和Lin-Lf5NH2及其应用 | |
TWI577697B (zh) | 耐高鹽及抗蛋白之抗菌胜肽及其製造方法 | |
NZ795498A (en) | Antimicrobial peptides and methods of using same | |
CN109627312B (zh) | 一种新型抗菌肽及其应用 | |
JP2005532784A (ja) | 新規の抗菌ボリシンペプチド |