JP2021505587A5 - - Google Patents
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Claims (18)
- ヒトB細胞リンパ腫11A(BCL11A)遺伝子の赤血球系統特異的エンハンサー内の+58 DNアーゼI高感受性部位(DHS)内に遺伝子改変を含むCD34+ヒト造血幹・前駆細胞(hHSPC)を含む、組成物。
- 血清を実質的に含まない凍結保存培地、5%ジメチルスルホキシド(DMSO)、及び/またはデキストラン−40をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記遺伝子改変が、CD34+ hHSPCに、Cas9エンドヌクレアーゼと、ヒトBCL11A遺伝子の前記+58 DHSを標的とするガイドRNA(gRNA)とを送達することによって生成される、請求項1または2に記載の組成物であって、
任意選択で前記gRNAが、配列番号1または配列番号2のヌクレオチド配列を含み、および/または前記Cas9エンドヌクレアーゼが、S.pyogenes Cas9エンドヌクレアーゼまたはそのバリアントであり、
さらに任意選択で前記gRNAが、3つの2’−O−メチル−ホスホロチオアート残基を、それぞれの5’及び3’末端に、またはその付近に含む、組成物。
。 - (i)前記改変CD34+ hHSPCが、0.1〜0.5のγ/(γ+α)−グロビンmRNA比の増加を示す、及び/または前記改変CD34+ hHSPCが、0.2〜0.6のγ/(γ+β)−グロビンmRNA比の増加を示す;および/または
(ii)前記改変CD34+ hHSPCが、15%〜50%のHbF/(HbF+HbA)タンパク質レベルのHbF平均パーセンテージを示す;および/または
(iii)前記改変CD34+ hHSPCが、70%〜90%の平均アレル編集頻度を示す;および/または
(iv)前記改変CD34+ hHSPCの少なくとも75%が、対象への前記改変CD34+ hHSPCの投与後少なくとも16週間、多系統分化能を維持する;および/または
(v)前記改変CD34+ hHSPCが、少なくとも40%のオンターゲットインデル率を示す;および/または
(vi)前記改変CD34+ hHSPCが、少なくとも80%のオンターゲットインデル率を示す;および/または
(vii)前記改変CD34+ hHSPCが、5%未満のオフターゲットインデル率を示す;および/または
(viii)前記改変CD34+ hHSPCが、1%未満のオフターゲットインデル率を示す、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記改変CD34+ hHSPCの単回用量を含み、
任意選択で前記単回用量が、少なくとも2×10 6 改変CD34+ hHSPC/kgを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記遺伝子改変が、前記CD34+ hHSPCに、N末端SV40核局在化シグナル(NLS)を含むS.pyogenes Cas9エンドヌクレアーゼまたはそのバリアントを送達することによって生成され、
任意選択で前記S.pyogenes Cas9エンドヌクレアーゼまたはそのバリアントが、C末端NLS、任意選択でC末端SV40 NLSをさらに含み、
さらに任意選択で配列番号1または配列番号2のヌクレオチド配列を含むgRNA(gRNA)を含み、
さらに任意選択で前記gRNA:前記エンドヌクレアーゼの重量比が1:1である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。 - ヘモグロビン異常症を有する対象を治療するための組成物であって、前記組成物が、ヒトB細胞リンパ腫11A(BCL11A)遺伝子の赤血球系統特異的エンハンサー内の+58 DNアーゼI高感受性部位(DHS)内に遺伝子改変を含むCD34+ヒト造血幹・前駆細胞(hHSPC)を含み、前記hHSPCが、ベースラインとの対比で、前記対象に投与される輸血回数を低減するのに、及び/または前記対象における胎児ヘモグロビン(HbF)レベルを少なくとも20%まで増加させるのに有効な量で投与される、組成物。
- ヘモグロビン異常症を有する対象を治療するための改変CD34+ hHSPCの製造方法であって、
(a)ヘモグロビン異常症を有する対象から収集されたCD34+ hHSPCを提供することであって、ここで前記対象は幹細胞が動員された対象であり;
(b)前記CD34+ hHSPCから、ヒトBCL11A遺伝子の赤血球系統特異的エンハンサー内の+58 DNアーゼI高感受性部位(DHS)内に遺伝子改変を含む改変CD34+ hHSPCを生成することと、
を含み、
前記対象は、前記改変CD34+ hHSPCの用量を、ベースラインとの対比で、前記対象に投与される輸血回数を低減するのに、及び/または前記対象における胎児ヘモグロビン(HbF)レベルを少なくとも20%まで増加させるのに有効な量で投与される、方法。 - (i)ステップ(a)の前記対象は、CXCR4ケモカイン受容体の阻害剤が投与された対象であり、任意選択で、前記CXCR4ケモカイン受容体の阻害剤がプレリキサホルであり、さらに任意選択でステップ(a)の前記対象は、顆粒球コロニー刺激因子が投与された対象であり、および/または
(ii)赤血球がさらに前記対象に投与されるものであり、任意選択で前記赤血球が、ステップ(a)の前及び/または後に投与されるものであり、および/または
(iii)少なくとも15×10 6 CD34+ hHSPC/kgがステップ(a)で提供され、
(iv)ブスルファンがさらに前記対象に投与されるものであり、任意選択で前記ブスルファンが、ステップ(b)の後に投与されるものであり、さらに任意選択でブスルファンの静脈内用量4mg/kg〜5mg/kgが1日1回4日間投与される、または静脈内用量0.5mg/kg〜1mg/kgが6時間ごとに4日間投与される、あるいは、前記用量が、薬物動態レベルに基づき、曲線下面積(AUC)4500〜5500μM/分、好ましくは5000μM/分を達成するように調整される、
請求項8に記載の方法。 - 前記遺伝子改変が、前記CD34+ hHSPCに、Cas9エンドヌクレアーゼと、ヒトBCL11A遺伝子の前記+58 DHSを標的とするガイドRNA(gRNA)とを送達することによって生成され、任意選択で前記Cas9エンドヌクレアーゼが、S.pyogenes Cas9エンドヌクレアーゼであり、任意選択で前記gRNAが、配列番号1または配列番号2のヌクレオチド配列を含み、および/または前記Cas9エンドヌクレアーゼが、S.pyogenes Cas9エンドヌクレアーゼまたはそのバリアントであり、さらに任意選択で前記gRNAが、3つの2’−O−メチル−ホスホロチオアート残基を、それぞれの5’及び3’末端に、またはその付近に含む、
請求項8または9に記載の方法。 - 好中球の生着が、前記改変CD34+ hHSPCの投与後35〜45日以内に前記対象内で発生し、任意選択で好中球の生着が、前記改変CD34+ hHSPCの投与後42日以内に前記対象内で発生する
請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ヘモグロビン異常症がβ−サラセミアであり、かつ、
(i)前記対象が、前記改変CD34+ hHSPCの投与時期の2年の期間内、または前記改変CD34+ hHSPCの投与時期の後の2年の期間内に、前記改変CD34+ hHSPCの投与時期の前の2年の期間との対比で、より少ない輸血回数を必要とする;および/または
(ii)前記対象が、前記改変CD34+ hHSPCの投与の3ヵ月後を起点に、前記改変CD34+ hHSPCの投与から少なくとも3ヵ月間の輸血低減または輸血非依存を達成する;および/または
(iii)前記対象が、前記改変CD34+ hHSPCの投与の3ヵ月後を起点に、前記改変CD34+ hHSPCの投与から少なくとも6ヵ月間の輸血低減または輸血非依存を達成する;および/または
(iv)前記対象が、前記改変CD34+ hHSPCの投与の3ヵ月後を起点に、前記改変CD34+ hHSPCの投与から少なくとも12ヵ月間の輸血低減または輸血非依存を達成する;および/または
(v)前記対象において、以下から選択されるアッセイ:疼痛スケール(11点の数値評価スケール[NRS])、EuroQolクオリティーオブライフスケール(EQ 5D 5L)、がん治療−骨髄移植の機能評価(FACT−BMT)、患者報告アウトカム測定情報システム(PROMIS)−疲労、PROMIS−認知機能、及び成人鎌状赤血球クオリティーオブライフ測定システム(ASCQ−Me)のうちの少なくとも1つを用いて、患者報告アウトカム(PRO)の経時的な変化が認められる;および/または
(vi)前記対象において、磁気共鳴画像法(MRI)または血清フェリチンレベルの変化による評価において、ベースラインとの対比で鉄過剰のパラメーターの減少が認められ、任意選択で前記鉄過剰のパラメーターの減少が、肝臓鉄濃度(LIC)及び/または心臓鉄量(CIC)の減少を含む;および/または
(vii)前記対象が、前記改変CD34+ hHSPCの投与時期の2〜5年の期間内、または前記改変CD34+ hHSPCの投与時期の後の2〜5年の期間内に、前記改変CD34+ hHSPCの投与時期の前の2〜5年の期間との対比で鉄キレート療法を必要としない、
請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ヘモグロビン異常症が鎌状赤血球症であり、かつ、
(i)前記対象の前記HbFレベルが、前記改変CD34+ hHSPCの投与時期の任意の時点または投与時期の後を起点に少なくとも3ヵ月間、少なくとも20%である;および/または
(ii)前記対象の前記HbFレベルが、前記改変CD34+ hHSPCの投与時期の任意の時点を起点に少なくとも6ヵ月間、少なくとも20%である;および/または
(iii)前記対象の前記HbFレベルが、前記改変CD34+ hHSPCの投与の3ヵ月後を起点に少なくとも3ヵ月間、少なくとも20%である;および/または
(iv)前記対象の前記HbFレベルが、前記改変CD34+ hHSPCの投与の6ヵ月後を起点に少なくとも3ヵ月間、少なくとも20%である;および/または
(v)前記対象の前記HbFレベルが、二次薬物を用いた処置の不在下で少なくとも20%であり、任意選択で前記二次薬物がヒドロキシウレア(HU)である;および/または
(vi)前記改変CD34+ hHSPCの投与の6ヵ月後を起点に、重症血管閉塞発作(VOC)の年率におけるベースラインからの相対的変化が認められる;および/または
(vii)前記改変CD34+ hHSPCの投与の6ヵ月後を起点に、VOCの年率におけるベースラインからの少なくとも50%の低減が認められる;および/または
(viii)前記改変CD34+ hHSPCの投与の6ヵ月後を起点に少なくとも12ヵ月間のVOCの不在が認められる;および/または
(ix)前記改変CD34+ hHSPCの投与の6ヵ月後を起点に少なくとも24ヵ月間のVOCの不在が認められる;および/または
(x)前記対象において、以下から選択されるアッセイ:疼痛スケール(11点の数値評価スケール[NRS])、EuroQolクオリティーオブライフスケール(EQ 5D 5L)、がん治療−骨髄移植の機能評価(FACT−BMT)、患者報告アウトカム測定情報システム(PROMIS)−疲労、PROMIS−認知機能、及び成人鎌状赤血球クオリティーオブライフ測定システム(ASCQ−Me)のうちの少なくとも1つを用いて、患者報告アウトカム(PRO)の経時的な変化が認められる;および/または
(xi)前記対象において、以下の4つの溶血マーカー:網状赤血球数、アスパラギン酸トランスアミナーゼの血清中濃度、乳酸デヒドロゲナーゼ[LDH]、及び総ビリルビンの主成分分析による測定において、溶血指数の経時的な変化が認められる;および/または
(xii)前記対象において、三尖弁逆流ジェット速度(TRV)の経時的な変化が認められる、
請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。 - 前記対象に赤血球がさらに投与されるものであり、前記赤血球が、前記改変CD34+ hHSPCが投与される前に投与される、請求項8〜13のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記対象が、前記改変CD34+ hHSPCを投与する前記ステップの前に赤血球(RBC)輸血を受けている;および/または、
(ii)前記対象が、総Hbの30%未満のヘモグロビンS(HbS)レベルを有する;および/または
(iii)前記対象が、11g/dL以下の総Hb濃度を有する;および/または
(iv)前記対象において、ある期間にわたり、胎児ヘモグロビンを発現する循環赤血球(F細胞)の割合の増加が認められ、任意選択で少なくとも10%の増加が認められ、任意選択で前記期間が、前記改変CD34+ hHSPCの投与から少なくとも3ヵ月又は少なくとも6か月である;および/または
(v)前記対象において、ある期間にわたり、炎症及び内皮活性化マーカーの変化が認められ、任意選択で前記期間が、前記改変CD34+ hHSPCの投与から少なくとも3ヵ月又は少なくとも6か月である;および/または
(vi)前記対象において、ある期間にわたり、末梢血白血球中に存在する前記遺伝子改変を伴うアレルの割合の変化が認められ、任意選択で前記期間が、前記改変CD34+ hHSPCの投与から少なくとも3ヵ月又は少なくとも6か月である;および/または
(vii)前記対象において、ある期間にわたり、骨髄細胞中に存在する前記遺伝子改変を伴うアレルの割合の変化が認められ、任意選択で前記期間が、前記改変CD34+ hHSPCの投与から少なくとも3ヵ月又は少なくとも6か月である
請求項8〜14のいずれか1項に記載の方法。 - (i)前記改変CD34+ hHSPCが、0.1〜0.5のγ/(γ+α)−グロビンmRNA比の増加を示す、及び/または前記改変CD34+ hHSPCが、0.2〜0.6のγ/(γ+β)−グロビンmRNA比の増加を示す;および/または
(ii)前記改変CD34+ hHSPCが、15%〜50%のHbF/(HbF+HbA)タンパク質レベルのHbF平均パーセンテージを示す;および/または
(iii)前記改変CD34+ hHSPCが、0.4以上の(γ+β)/α−グロビンmRNA比を示す;および/または
(iv)前記改変CD34+ hHSPCが、70%〜90%の平均アレル編集頻度を示す;および/または
(v)前記改変CD34+ hHSPCの少なくとも50%が、前記改変CD34+ hHSPCの投与後少なくとも16週間、多系統分化能を維持する;および/または
(vi)前記改変CD34+ hHSPCが、少なくとも40%のオンターゲットインデル率を示す;および/または
(vii)前記改変CD34+ hHSPCが、少なくとも80%のオンターゲットインデル率を示す;および/または
(viii)前記対象が、前記改変CD34+ hHSPCの投与から生じる新生物性及び/または骨髄増殖性病変を示さない、
請求項8〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記用量が、少なくとも2×106改変CD34+ hHSPC/kgであり、任意選択で前記用量が、少なくとも3×10 6 改変CD34+ hHSPC/kgである、請求項8〜16のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)の前記対象は、プレリキサホルがさらに投与された対象であり、赤血球が、前記改変CD34+ hHSPCが投与される前に投与されるものであり、任意選択でステップ(a)の前記対象は、顆粒球コロニー刺激因子がさらに投与された対象である、
請求項8〜17のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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