JP2021500365A - 置換トリアゾール誘導体のプロドラッグ及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド、3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド及び3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミドのプロドラッグ、上記化合物を調製する方法、上記化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、疾患を治療及び/又は予防するための、特に、腎疾患及び心血管疾患を治療及び/又は予防するための、上記化合物又は組成物の使用に関する。
Description
本発明は、3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド、3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド及び3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミドのプロドラッグ、上記化合物を調製する方法、上記化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、疾患を治療及び/又は予防するための、特に、腎疾患及び心血管疾患を治療及び/又は予防するための、上記化合物又は組成物の使用に関する。
プロドラッグは、実際の活性成分が遊離される前に、インビボにおいて酵素的な及び/又は化学的な生体内変換を1以上の段階で受ける、活性成分の誘導体である。プロドラッグの残基は、通常、基礎をなす活性成分の特性のプロフィールを改善するために使用される[P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393(2004)]。効果の最適なプロフィールを達成するためには、これに関連して、プロドラッグ残基の設計及び所望の遊離メカニズムを、個々の活性成分、適応症、作用部位及び投与経路と極めて的確に適合させることが必要である。多くの種類の医薬が、例えば、物理化学的プロフィール(特に、溶解性、能動的若しくは受動的な吸収特性、又は、組織特異的分布)を改善することにより達成された、基礎をなす活性成分と比較して改善された生物学的利用能を示すプロドラッグとして投与される。プロドラッグに関する広範囲の文献の中から挙げることのできる例は、以下のものである:H.Bundgaard(Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985。
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(実施例4A)、3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(実施例6A)及び3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(実施例8A)は、WO2017/191102−A1(実施例1及び実施例2)及びWO2017/191107−A1(実施例1)に記載されているように、V1a受容体の極めて強力で選択的な拮抗薬である。
バソプレシンは、本質的に水のホメオスタシス及び血管の緊張を調節する、神経ホルモンである。それは、第3脳室(視床下部)の壁における視索上核及び室傍核の中の特殊な内分泌ニューロンにおいて産生され、そこから、神経突起に沿って下垂体(神経下垂体)の後葉に輸送される。そこでは、該ホルモンは、種々の生理学的刺激及び病態生理学的刺激に応答して血流中に放出される。神経ホルモンの調節の乱れは、本質的には、交感神経緊張の上昇及びレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)の不適切な活性化において現れる。一方では、β受容体遮断薬によるこれらの成分の抑制、又は、他方では、アンジオテンシン受容体遮断薬によるこれらの成分の抑制は、現在、心血管疾患の薬理学的治療の本質的部分であるが、バソプレシン分泌の不適切な上昇は、現在でも、適切に治療することはできない。
バソプレシンは、主に、3種類の受容体(これらは、V1a受容体、V1b受容体及びV2受容体として分類され、そして、Gタンパク質共役受容体のファミリーに属する)に結合することによって、その作用を発揮する。
V2受容体は、腎臓内の遠位尿細管上皮及び集合管の上皮の中に位置している。それらが活性化すると、これらの上皮は水に対して透過性になる。この現象は、上皮細胞の管腔膜におけるアクアポリン(特殊な水チャネル)の取り込みに起因する。従って、V2受容体に対するバソプレシンの作用を薬理学的に阻害することで、尿排泄が増大する。従って、V2拮抗活性を有する薬物は、水による身体の過負荷に関連した全ての病状を治療するのに特に適していると思われる。
V1b受容体(V3受容体とも称される)は、主に中枢神経系において検出され得る。バソプレシンは、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)と一緒に、V1b受容体を介して、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の基礎分泌及びストレス誘発性分泌を調節する。
V1a受容体は、主に、血管平滑筋細胞(VSMC)に存在しているが、心筋細胞、線維芽細胞、及び、レニンの放出を制御する緻密斑の細胞又は糸球体メサンギウム細胞のような特殊化した腎細胞にも存在している[Wasilewski MA, Myers VD, Recchia FA, Feldman AM, Tilley DG, Cell Signal., 28(3), 224−233, (2016)]。バソプレシンによるVSMC V1a受容体の活性化は、細胞内カルシウム放出及びそれに応じた血管収縮を引き起こす。
従って、VSMC V1a受容体の刺激は、血管抵抗の増大及び心臓後負荷の上昇を引き起こす。心拍出量は、V1a介在性血管収縮によって悪影響を受ける。
後負荷及び心筋細胞上のV1a受容体の直接刺激の増大は、心臓肥大及びリモデリング(線維症を包含する)を引き起こし得る。V1a受容体の心臓特異的過剰発現を有するマウスは、拡張及び左心室機能不全をもたらす心臓肥大を発生し、このことは、心不全の発生におけるV1a受容体の重要な役割を示唆している[Li X, Chan TO, Myers V, Chowdhury I, Zhang XQ, Song J, Zhang J, Andrel J, Funakoshi H, Robbins J, Koch WJ, Hyslop T, Cheung JY, Feldman AM, Circulation.;124, 572−581(2011)]。
従って、VSMC V1a受容体の刺激は、血管抵抗の増大及び心臓後負荷の上昇を引き起こす。心拍出量は、V1a介在性血管収縮によって悪影響を受ける。
後負荷及び心筋細胞上のV1a受容体の直接刺激の増大は、心臓肥大及びリモデリング(線維症を包含する)を引き起こし得る。V1a受容体の心臓特異的過剰発現を有するマウスは、拡張及び左心室機能不全をもたらす心臓肥大を発生し、このことは、心不全の発生におけるV1a受容体の重要な役割を示唆している[Li X, Chan TO, Myers V, Chowdhury I, Zhang XQ, Song J, Zhang J, Andrel J, Funakoshi H, Robbins J, Koch WJ, Hyslop T, Cheung JY, Feldman AM, Circulation.;124, 572−581(2011)]。
V1a受容体は、腎皮質及び髄質血管系においても発現され、そこでは、腎血管の血管収縮に介在し、腎血流全体に影響を及ぼす。従って、V1a受容体の活性化は、腎髄質血流を減少させて、さらなる病理学的過程、例えば、組織低酸素症、酸素の減少及びそれに応じた尿細管輸送過程のためのエネルギー供給の減少、並びに、メサンギウム細胞及び緻密斑細胞の直接的な損傷などを誘発し得る。
メサンギウムV1a受容体の活性化が、TGFβシグナル伝達を介在し、コラーゲンIVの産生を増加させることが示されている。このシグナル伝達は腎臓における細胞外マトリックスの蓄積及びリモデリングに寄与するが、同様のシグナル伝達経路は、心臓細胞(特に、心筋梗塞後の心臓細胞)においても生じると考えられており、このことは、バソプレシンレベルの病態生理学的な上昇に応答した肥大及び線維化のプロセスの発達におけるV1a受容体の中心的な役割を強調している[Wasilewski MA, Myers VD, Recchia FA, Feldman AM, Tilley DG. Arginine vasopressin receptor signaling and functional outcomes in heart failure. Cell Signal., 28(3), 224−233(2016)]。
メサンギウムV1a受容体の活性化が、TGFβシグナル伝達を介在し、コラーゲンIVの産生を増加させることが示されている。このシグナル伝達は腎臓における細胞外マトリックスの蓄積及びリモデリングに寄与するが、同様のシグナル伝達経路は、心臓細胞(特に、心筋梗塞後の心臓細胞)においても生じると考えられており、このことは、バソプレシンレベルの病態生理学的な上昇に応答した肥大及び線維化のプロセスの発達におけるV1a受容体の中心的な役割を強調している[Wasilewski MA, Myers VD, Recchia FA, Feldman AM, Tilley DG. Arginine vasopressin receptor signaling and functional outcomes in heart failure. Cell Signal., 28(3), 224−233(2016)]。
V1a受容体は、主にVSMCで発現され、血管機能に関与しているので、跛行及び重症肢虚血などの末梢動脈疾患(PAD)並びに冠微小血管機能障害(CMD)のような血管疾患との関連が考えられ得る。
これとは別に、V1a受容体は、ヒト血小板及び肝臓においても発現される。
血小板V1a受容体の意義は完全には理解されていないが、バソプレシンは、エクスビボで高濃度でV1a受容体を介してヒト血小板の凝集を誘発する。従って、V1a受容体拮抗薬によるバソプレシン誘発性血小板凝集の阻害は、V1a受容体を内因的に発現するヒト組織を利用する有用な薬理学的エクスビボアッセイである[Thibonnier M, Roberts JM, J Clin Invest.;76:1857−1864, (1985)]。
血小板V1a受容体の意義は完全には理解されていないが、バソプレシンは、エクスビボで高濃度でV1a受容体を介してヒト血小板の凝集を誘発する。従って、V1a受容体拮抗薬によるバソプレシン誘発性血小板凝集の阻害は、V1a受容体を内因的に発現するヒト組織を利用する有用な薬理学的エクスビボアッセイである[Thibonnier M, Roberts JM, J Clin Invest.;76:1857−1864, (1985)]。
バソプレシンは、肝V1a受容体の活性化を介して糖新生及びグリコーゲン分解を刺激する。動物研究によって、バソプレシンがV1a受容体拮抗薬によって阻害され得る耐糖能を損なうことが示されており、それによって、バソプレシン受容体V1aと真性糖尿病との関連性がもたらされる[Taveau C, Chollet C, Waeckel L, Desposito D, Bichet DG, Arthus MF, Magnan C, Philippe E, Paradis V, Foufelle F, Hainault I, Enhorning S, Velho G, Roussel R, Bankir L, Melander O, Bouby N. Vasopressin and hydration play a major role in the development of glucose intolerance and hepatic steatosis in obese rats. Diabetologia, 58(5), 1081−1090, (2015)]。バソプレシンは、動物モデルにおいて、アルブミン尿症及び糖尿病誘発性腎症の発生に寄与することが示されており、このことは、ヒトにおける疫学的知見と一致する。
最近、バソプレシンが子癇前症の発生においても因果的役割を果たすらしいということが分かった。マウスにおいて妊娠中にバソプレシンを長期間注入することは、妊娠特異的高血圧を包含するヒト子癇前症に関連する母体及び胎児の主要な全ての表現型を誘導するのに充分である[Santillan MK, Santillan DA, Scroggins SM, Min JY, Sandgren JA, Pearson NA, Leslie KK, Hunter SK, Zamba GK, Gibson−Corley KN, Grobe JL. Vasopressin in preeclampsia: a novel very early human pregnancy biomarker and clinically relevant mouse model. Hypertension. 64(4), 852−859, (2014)]。
月経困難症(周期性筋痙攣性骨盤痛を特徴とする婦人科疾患)を患っている女性では、月経中、バソプレシンのレベルが上昇する場合があり、それは、子宮筋層平滑筋の収縮を増強するように思われる。最近、選択的バソプレシンV1a受容体拮抗薬(レルコバプタン(relcovaptan)/SR−49059)がバソプレシンによって誘発される子宮内収縮を軽減し得ることが分かった。
これらの理由により、V1a受容体に対するバソプレシンの作用を阻害する作用物質は、幾つかの心血管疾患の治療に適していると考えられる。特に、バソプレシンの作用をV1a受容体に対して選択的に阻害する作用物質は、それ以外の点では正常血液量の(normovolemic)患者、即ち、鬱血除去(decongestion)(例えば、高用量のループ利尿薬又はV2拮抗薬による鬱血除去)が適さない患者にとって、及び、V2阻害を介して誘発される水利尿が不都合でありうる場合に、特に理想的なプロフィールをもたらす。
特定の4−フェニル−1,2,4−トリアゾール−3−イル誘導体は、婦人科疾患(特に、月経困難症などの月経障害)の治療に有用であるバソプレシンV1a受容体拮抗薬として作用すると、WO2005/063754−A1及びWO2005/105779−A1に記載されている。
WO2011/104322−A1には、ビス−アリール結合1,2,4−トリアゾール−3−オン類の特定の群(これは、それらの5−フェニル−1,2,4−トリアゾール−3−イル誘導体及び1−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル誘導体を包含する)が、心臓血管疾患の治療及び/又は予防に有用なバソプレシンV2及び/又はV1a受容体の拮抗薬として開示されている。しかしながら、記載されている化合物は、V1a受容体に対する充分な選択性を示さず、ほとんどは、バソプレシンV1a及びV2受容体の両方に対する複合的な活性を示す。しかし、上記で概説したように、V1a受容体に対する高い親和性及び選択性は、鬱血除去が望ましくなく、鬱血除去が体液ホメオスタシスの調節不全(それ以外では正常血液量である個体における血漿浸透圧の低下を包含する)を引き起こし得る病状の治療に対して、望ましい必要条件である。
WO2016/071212−A1においては、特定の5−(ヒドロキシアルキル)−1−フェニル−1,2,4−トリアゾール誘導体が開示されており、これは、バソプレシンV1a及びV2受容体の両方の強力な拮抗薬として作用し、加えて、経口適用後に、インビボで、有意に増強された水利尿効力を示す。該化合物は、心血管疾患及び腎疾患の治療及び/又は予防に有用であると記載されている。しかし、上記で概説したように、V1a受容体に対する高い親和性及び選択性は、鬱血除去が望ましくなく、鬱血除去が体液ホメオスタシスの調節不全(それ以外では正常血液量である個体における血漿浸透圧の低下を包含する)を引き起こし得る病状の治療に対して、望ましい必要条件である。
WO2017/191107−A1及びWO2017/191102−A1においては、特定の5−(カルボキサミド)−1−フェニル−1,2,4−トリアゾール誘導体が記載されており、並びに、WO2017/191114−A1においては、特定の5−(ヒドロキシアルキル)−1−ヘテロアリール−1,2,4−トリアゾール誘導体が記載されており、これらは、V1a受容体の極めて強力で選択的な拮抗薬を表し、そして、体液過剰を患っておらず、従って、鬱血除去すべきではない患者の腎疾患及び心血管疾患を治療及び/又は予防するのに特に有用である。
さらに、新規な5−(カルボキサミド)−置換1,2,4−トリアゾール誘導体、5−(フルオロアルキル)−置換1,2,4−トリアゾール誘導体及び3−(ヒドロキシアルキル)−置換1,2,4−トリアゾール誘導体が、バソプレシンV2及び/又はV1a受容体の拮抗薬として、WO2017/191105−A1、WO2017/191112−A1、WO2017/191115−A1及びWO2018/073144−A1に開示されている。
P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393(2004)
H.Bundgaard(Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985
Wasilewski MA, Myers VD, Recchia FA, Feldman AM, Tilley DG, Cell Signal., 28(3), 224−233, (2016)
Li X, Chan TO, Myers V, Chowdhury I, Zhang XQ, Song J, Zhang J, Andrel J, Funakoshi H, Robbins J, Koch WJ, Hyslop T, Cheung JY, Feldman AM, Circulation.;124, 572−581(2011)
Wasilewski MA, Myers VD, Recchia FA, Feldman AM, Tilley DG. Arginine vasopressin receptor signaling and functional outcomes in heart failure. Cell Signal., 28(3), 224−233(2016)
Thibonnier M, Roberts JM, J Clin Invest.;76:1857−1864, (1985)
Taveau C, Chollet C, Waeckel L, Desposito D, Bichet DG, Arthus MF, Magnan C, Philippe E, Paradis V, Foufelle F, Hainault I, Enhorning S, Velho G, Roussel R, Bankir L, Melander O, Bouby N. Vasopressin and hydration play a major role in the development of glucose intolerance and hepatic steatosis in obese rats. Diabetologia, 58(5), 1081−1090, (2015)
Santillan MK, Santillan DA, Scroggins SM, Min JY, Sandgren JA, Pearson NA, Leslie KK, Hunter SK, Zamba GK, Gibson−Corley KN, Grobe JL. Vasopressin in preeclampsia: a novel very early human pregnancy biomarker and clinically relevant mouse model. Hypertension. 64(4), 852−859, (2014)
V1a受容体に対する高い選択性を有する活性プロフィールは、対象外に関連する望ましくない副作用を引き起こす可能性が低く、そして、所望の治療効果を達成し維持するのに必要とされる物質の量を低減させることの一助にもなるであろう。従って、例えば急性又は慢性の心疾患及び腎疾患などにおける、高いリスクを既に有している可能性のある患者の治療中の許容されない副作用及び/又は望ましくない薬物−薬物相互作用の可能性が制限される。
従って、本発明が解決すべき1つの技術的課題は、バソプレシンV1a受容体の強力な拮抗薬として作用する新規化合物を特定し提供することであると理解され得る。本発明のさらなる目的は、バソプレシンV1a受容体に対する高い親和性及び選択性を有する新規化合物を特定し提供することである。そのような化合物は、V2を阻害することによる水利尿の誘発を回避することが意図されている。該化合物は、さらに、例えば、それらのインビボ特性(例えば、それらの薬物動態学的特性及び薬力学的特性並びに/又はそれらの代謝プロフィール並びに/又はそれらの用量−活性の関係)に関して、従来技術から知られている化合物と比較して同様の又は改善された治療プロフィールを有することが意図されている。
しかしながら、V1a受容体の極めて強力で選択的な拮抗薬である実施例4A、実施例6A及び実施例8Aの化合物は、水溶解度及び生理学的媒体中の溶解度が限られており、そのため、実施例4A、実施例6A及び実施例8Aの化合物は、例えば、静脈内投与が困難である。さらに、それら化合物の経口投与された後の生物学的利用能は、改善されるべきである。従って、本発明の別の目的は、言及されている媒体中において改善された溶解度を有し、同時に、投与された後で患者体内において実施例4A、実施例6A及び実施例8Aの化合物の制御された遊離を可能とし、及び/又は、経口投与された後で良好な生物学的利用能を有する、実施例4A、実施例6A及び実施例8Aの化合物の誘導体又はプロドラッグを特定することであった。
驚くべきことに、実施例4A、実施例6A及び実施例8Aの化合物の特定のプロドラッグが、この特別なプロフィールを有しており、そして、V1a受容体の活性化に関連した疾患の治療及び/又は予防に対して本発明の化合物を有用なものにする、ということが分かった。本発明の化合物は、体液過剰を患っておらず、従って、鬱血除去すべきではない対象者における、腎疾患及び心血管疾患を治療及び/又は予防するのに特に有用である。
[式中、#は、1,2,4−トリアゾリル−環への結合点を表す]
で表される基を表す〕
で表される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその前記塩の溶媒和物を提供する。
で表される基を表す〕
で表される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその前記塩の溶媒和物を提供する。
本明細書中に記載されている用語は、以下の意味を有する。
用語「含んでいる(comprising)」は、本明細書中で使用されている場合、「からなる(consisting of)」を包含する。
R1を表す基の式において、#が付けられている線の終点は、炭素原子又はCH2基を表すのではなく、R1が結合している原子への結合の一部分である。
一般式(I)で表される化合物は、同位体変種として存在することが可能である。従って、本発明は、一般式(I)で表される化合物の1種類以上の同位体変種を包含し、特に、一般式(I)で表される重水素含有化合物を包含する。
化合物又は試薬についての用語「同位体変種(isotopic variant)」は、そのような化合物を構成する同位体のうちの1種類以上が不自然な比率を示す化合物として定義される。
用語「一般式(I)で表される化合物の同位体変種」は、そのような化合物を構成する同位体のうちの1種類以上が不自然な比率を示す一般式(I)で表される化合物として定義される。
表現「不自然な比率(unnatural proportion)」は、その天然存在比より高い、当該同位体の比率を意味する。本明細書において適用される同位体の天然存在比は、「Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217−235, 1998」に記載されている。
そのような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の安定な放射性同位体、例えば、それぞれ、2H(重水素)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及び131Iなどがある。
本明細書中で特定されている疾患の治療及び/又は予防に関して、一般式(I)で表される化合物の同位体変種は、好ましくは、重水素を含んでいる(「一般式(I)で表される重水素含有化合物」)。1種類以上の放射性同位体(例えば、3H又は14C)が組み込まれている一般式(I)で表される化合物の同位体変種は、例えば、薬物及び/又は基質の組織分布試験において、有用である。これらの同位体は、それらの組み込み及び検出が容易であるので、特に好ましい。
陽電子を放出する同位体(例えば、18F又は11C)を一般式(I)で表される化合物に組み込ませることができる。一般式(I)で表される化合物のこれらの同位体変種は、インビボでの撮像用途において有用である。一般式(I)で表される重水素含有化合物及び13C含有化合物は、臨床前試験又は臨床試験に関連して、質量分析において使用することができる(H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131)。
陽電子を放出する同位体(例えば、18F又は11C)を一般式(I)で表される化合物に組み込ませることができる。一般式(I)で表される化合物のこれらの同位体変種は、インビボでの撮像用途において有用である。一般式(I)で表される重水素含有化合物及び13C含有化合物は、臨床前試験又は臨床試験に関連して、質量分析において使用することができる(H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131)。
一般式(I)で表される化合物の同位体変種は、概して、当業者には知られている方法で、例えば、本明細書中のスキーム及び/又は実施例に記載されている方法で、試薬をその試薬の同位体変種と置き換えることによって、好ましくは、重水素を含んでいる試薬と置き換えることによって、調製することができる。望ましい重水素化部位に応じて、場合により、D2Oに由来する重水素を、当該化合物に直接組み入れることができるか、又は、当該化合物の合成に有用な試薬の中に組み入れることができる(Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052)。重水素ガスも、分子の中に重水素を組み入れるための有用な試薬である。触媒によるオレフィン結合の重水素化(H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34(6), 1889)及びアセチレン結合の重水素化(N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74(12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 3865)は、重水素を組み入れるための直接的な経路である。炭化水素を含んでいる官能基において水素を重水素と直接交換するために、重水素ガスの存在下で金属触媒(即ち、Pd、Pt、及び、Rh)を使用することができる(J. G. Atkinson et al., 米国特許第3966781号)。さまざまな重水素含有試薬及び合成ユニットが、例えば、「C/D/N Isotopes, Quebec, Canada」、「Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA」及び「CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA」などの会社から、市販されている。重水素−水素交換に関する最新のさらなる情報、例えば、「Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992−3997, 1990」、「R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989」、「P. J. Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326−3334, 1987」、「M. Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683−688, 1995」、「J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744」、「K. Matoishi et al., Chem. Commun. 2000, 1519−1520」、「K. Kassahun et al., WO2012/112363」において与えられている。
用語「一般式(I)で表される重水素含有化合物」は、1個以上の水素原子が1個以上の重水素原子で置き換えられており且つ一般式(I)で表される化合物の重水素化されたそれぞれの位置における重水素の存在度が重水素の自然の存在度(これは、約0.015%である)よりも高い、一般式(I)で表される化合物として定義される。特に、一般式(I)で表される重水素含有化合物において、一般式(I)で表される化合物の重水素化された各位置における重水素の存在度は、その位置又はそれらの位置において、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%又は80%より高く、好ましくは、90%、95%、96%又は97%より高く、さらに一層好ましくは、98%又は99%より高い。
重水素化されている各位置における重水素の存在度が重水素化されている別の位置における重水素の存在度から独立していることは、理解される。
重水素化されている各位置における重水素の存在度が重水素化されている別の位置における重水素の存在度から独立していることは、理解される。
一般式(I)で表される化合物の中に1個以上の重水素原子を選択的に組み入れることによって、物理化学的特性を変えることが可能であり(例えば、酸性度[C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490; A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759;]、塩基性度[C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641; C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144]、親油性[B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])、及び/又は、当該分子の代謝プロフィールを変えることが可能であり、並びに、代謝産物に対する親化合物の比率又は形成される代謝産物の量を変化させることができる。そのような変化は、治療上の特定の利益をもたらすことができ、従って、一部の状況下では好ましい。代謝産物の比率が変化している、低減された代謝速度及び代謝スイッチング(metabolic switching)が報告されている(A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102; D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79)。親薬物及び代謝産物が受けるこれらの変化は、一般式(I)で表される重水素含有化合物の薬力学、耐容性及び効力に関する重要な結果を有し得る。場合によっては、重水素で置き換えることによって、望ましくない又は毒性の代謝産物の形成が低減又は排除され、そして、望ましい代謝産物の形成が増強される(例えば、「Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410」、「Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102」)。別の場合では、重水素化の主要な効果は、全身クリアランスの速度を低減させることである。結果として、当該化合物の生物学的半減期は長くなる。可能性がある臨床的な利益としては、低減されたピークレベル及び増大されたトラフレベルで同様の全身暴露を維持する能力などがあると考えられる。これによって、特定の化合物の薬物動態学的/薬力学的関係に応じて、副作用が低減され及び効力が増強される可能性がある。この重水素効果の例は、ML−337(C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及びオダナカチブ(K. Kassahun et al., WO2012/112363)である。さらに別の場合についても報告されており、この場合、代謝速度が低減されることによって、全身クリアランスの速度を変えることなく、薬物への暴露が増大している(例えば、「Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295」、「Telaprevir: F.Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993」)。この効果を示す重水素化薬物は、必要とされる用量が低減され得る(例えば、所望の効果を達成するための投与回数の低減又は投与量の低減)、及び/又は、より低い代謝産物負荷(metabolite loads)を生成し得る。
一般式(I)で表される化合物は、代謝に関する複数の潜在的な攻撃部位を有し得る。物理化学的特性及び代謝プロフィールに対する上記効果を最適化するために、1以上の重水素−水素交換の特定のパターンを有する一般式(I)で表される重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式(I)で表される重水素含有化合物の重水素原子は、炭素原子に結合させるか、及び/又は、一般式(I)で表される化合物の代謝酵素(例えば、チトクロームP450)に関する攻撃部位である場所に位置させる。
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が本明細書中で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと解釈される。
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離及び有効な治療剤への製剤化に耐えるのに充分な程度に頑強な化合物を意味する。
プロドラッグは、活性成分の誘導体である。用語「基礎をなす活性成分」、「基礎をなすそれぞれの薬物」及び「それぞれの薬物」は、本発明においては、同義語として使用されている
本発明の化合物は、さまざまな所望の置換基の位置及び種類に応じて、場合により、1つの不斉中心を含んでいる。1つの不斉炭素原子は、(R)配置又は(S)配置で存在していることが可能であり、これはラセミ混合物を生じ得る。場合によっては、不斉は、所与の結合(例えば、特定されている化合物の置換されている2つの芳香族環を連結する中心結合)の周囲の制限された回転に起因して存在していることも可能である。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の、分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。そのような物質の精製及び分離は、当技術分野で既知の標準的な技術によって達成され得る。
本発明の化合物は、さまざまな所望の置換基の位置及び種類に応じて、場合により、1つの不斉中心を含んでいる。1つの不斉炭素原子は、(R)配置又は(S)配置で存在していることが可能であり、これはラセミ混合物を生じ得る。場合によっては、不斉は、所与の結合(例えば、特定されている化合物の置換されている2つの芳香族環を連結する中心結合)の周囲の制限された回転に起因して存在していることも可能である。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の、分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。そのような物質の精製及び分離は、当技術分野で既知の標準的な技術によって達成され得る。
光学異性体は、ラセミ混合物を慣習的な方法に従って分割することにより、例えば、光学活性な酸若しくは塩基を使用してジアステレオ異性体塩を形成させることにより、又は、共有結合性ジアステレオマーを形成させることにより、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びショウノウスルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの物理的及び/又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーへと分離させることができる。次いで、光学活性な塩基又は酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離させるための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択される、慣習的な誘導体化を伴う又は伴わない、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラル相を使用するHPLCカラム)の使用を含んでいる。キラル相を使用する適切なHPLCカラムは、市販されており、例えば、Daicelによって製造されたもの(例えば、とりわけ、「Chiracel OD」及び「Chiracel OJ」)であり、これらは、全て、日常的に選択することができる。誘導体化を伴う又は伴わない、酵素的な分離も有用である。本発明の光学的に活性な化合物は、さらに、光学的に活性な出発物質を使用するキラル合成によって得ることもできる。異なるタイプの異性体を互いから識別するためには、「IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11−30, 1976)」を参照する。
本発明は、単一の立体異性体(例えば、(R)異性体又は(S)異性体)としての、又は、該立体異性体の任意の比率の任意の混合物としての、本発明化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体(例えば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー)の単離は、任意の適切な最先端の方法(例えば、クロマトグラフィー、特に、キラルクロマトグラフィー)によって達成される。
本発明に関連して、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、当該化合物が、キラル中心の絶対配置に関して、95%を超える(好ましくは、97%を超える)エナンチオマー過剰率で存在していることを意味するものと理解されるべきである。エナンチオマー過剰率(ee)は、ここでは、下記式を使用して、キラル相での対応するHPLCクロマトグラムを評価することによって計算する:
本発明は、さらに、本発明化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、塩(特に、薬学的に許容される塩)及び/又は共沈殿物も包含する。
本発明の化合物は、水和物として、又は、溶媒和物として、存在することが可能であり、この場合、本発明の化合物は、極性溶媒(特に、例えば、水、メタノール又はエタノール)を該化合物の結晶格子の構造要素として含んでいる。極性溶媒(特に、水)の量は、化学量論的な割合又は非化学量論的な割合で存在させることが可能である。化学量論的な溶媒和物(例えば、水和物)の場合、それぞれ、ヘミ−、(セミ−)、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、そのような全ての水和物又は溶媒和物を包含する。水和物、特に、ヘミ水和物(セミ水和物)は、本発明に関連して好ましい溶媒和物である。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、若しくは、遊離酸として、若しくは、両性イオンとして、存在することが可能であり、又は、塩の形態で存在することが可能である。該塩は、任意の塩、有機又は無機の付加塩、特に、任意の薬学的に許容される有機又は無機の付加塩であることが可能であり、これらは、薬学において慣習的に使用され、又は、これらは、例えば、本発明の化合物を単離若しくは精製するために使用される。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の無機付加塩又は有機酸付加塩を意味する。例えば、「S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19」を参照されたい。
充分に酸性である本発明化合物の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩又はストロンチウム塩)、又は、アルミニウム塩若しくは亜鉛塩、又は、アンモニアに由来するアンモニウム塩、又は、1〜20個の炭素原子を有する第1級、第2級若しくは第3級の有機アミン(例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、1,2−エチレンジアミン、N−メチルピペリジン、N−メチル−グルカミン、N,N−ジメチル−グルカミン、N−エチル−グルカミン、1,6−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、2−アミノ−1,3−プロパンジオール、3−アミノ−1,2−プロパンジオール、4−アミノ−1,2,3−ブタントリオール)に由来するアンモニウム塩、又は、1〜20個の炭素原子を有する第4級アンモニウムイオン(例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ(n−プロピル)アンモニウム、テトラ(n−ブチル)アンモニウム、N−ベンジル−N,N,N−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウム)との塩である。好ましいのは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩であり、最も好ましいのは、カリウム塩である。
本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、さまざまな既知方法で、本発明化合物を適切な塩基と反応させることによって調製する。
本発明は、本発明化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、又は、該塩の任意の比率における任意の混合物として、包含する。
本明細書中において、特に、実験セクションにおいて、中間体及び本発明の実施例の合成に関して、化合物が対応する塩基又は酸との塩の形態として言及されている場合、それぞれの調製方法及び/又は精製方法によって得られる該塩形態の正確な化学量論的組成は、殆どの場合、不明である。
別途特定されていない限り、塩に関する化学名又は構造式の接尾語、例えば、「ナトリウム塩」、「カリウム塩」、又は、「×Na+」、「×K+」は、塩形態を意味し、その塩形態の化学量論は、特定されていない。
このことは、合成中間体又は実施例の化合物又はその塩が、記載されている調製方法及び/又は精製方法によって、(定められていれば)不明な化学量論的組成を有する溶媒和物(例えば、水和物)として得られた場合にも、同様に当てはまる。
さらに、本発明は、本発明化合物の全ての可能な結晶形態又は多形体を、単一の多形体として、又は、2種類以上の多形体の任意の比率における混合物として、包含する。
[式中、#は、1,2,4−トリアゾリル−環への結合点を表す]
で表される基を表す〕
で表される化合物である。
で表される基を表す〕
で表される化合物である。
で表される(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素、又は、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその前記塩の溶媒和物である。
で表される(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素である。
本発明は、本明細書の実験セクションにおいて開示されている一般式(I)で表される化合物を包含する。
〔式中、R1は、上記一般式(I)で表される化合物に関して定義されている意味を有する〕
で表される化合物を、第1段階において、オキシ塩化リンと反応させ、及び、第2段階において、加水分解して、一般式(I)で表される化合物を生成させ;
又は、
[B] 式
で表される化合物を、第1段階において、オキシ塩化リンと反応させ、及び、第2段階において、加水分解して、一般式(I)で表される化合物を生成させ;
又は、
[B] 式
〔式中、R1は、上記一般式(I)で表される化合物に関して定義されている意味を有する〕
で表される化合物を、第1段階において、二リン酸テトラベンジルと反応させ、及び、第2段階において、そのベンジル基を還元条件下で除去して、一般式(I)で表される化合物を生成させ;
その後、適切な場合には、一般式(I)で表される化合物を、対応する溶媒及び/又は塩基で処理することによって、それらのそれぞれの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物又はその前記塩の溶媒和物に変換させてもよい。
で表される化合物を、第1段階において、二リン酸テトラベンジルと反応させ、及び、第2段階において、そのベンジル基を還元条件下で除去して、一般式(I)で表される化合物を生成させ;
その後、適切な場合には、一般式(I)で表される化合物を、対応する溶媒及び/又は塩基で処理することによって、それらのそれぞれの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物又はその前記塩の溶媒和物に変換させてもよい。
反応[A]における第1段階は、一般に、式(II)で表される化合物を、不活性溶媒の中で、塩基の存在下、場合により添加物の存在下、好ましくは、−10℃〜+50℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、0℃〜+30℃で、オキシ塩化リンと反応させることによって実施する。該反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下で(例えば、0.5〜5barで)実施することが可能であり;一般に、該反応は、大気圧下で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル若しくはメチルtert−ブチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン若しくはトルエン、又は、別の溶媒、例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランである。
適切な塩基は、例えば、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン、又は、ピリジンである。
好ましいのは、トリエチルアミンである。
好ましいのは、トリエチルアミンである。
適切な添加剤は、例えば、4−N,N−ジメチルアミノピリジンである。
反応[A]における第2段階は、一般に、塩基又は水を添加して、好ましくは、−10℃〜+50℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、0℃〜+30℃で、実施する。該反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下で(例えば、0.5〜5barで)実施することが可能であり;一般に、該反応は、大気圧下で実施する。
適切な塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物水溶液、例えば、水性水酸化ナトリウム、水性水酸化リチウム若しくは水性水酸化カリウム、又は、水性アルカリ金属炭酸水素塩、例えば、水性炭酸水素ナトリウム若しくは水性炭酸水素カリウム、又は、水性アルカリ金属炭酸塩、例えば、水性炭酸ナトリウム若しくは水性炭酸カリウムである。好ましいのは、炭酸水素ナトリウム水溶液である。
反応[B]における第1段階は、一般に、式(II)で表される化合物を、不活性溶媒の中で、塩基の存在下、好ましくは、−10℃〜+50℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、0℃〜+30℃で、二リン酸テトラベンジルと反応させることによって実施する。該反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下で(例えば、0.5〜5barで)実施することが可能であり;一般に、該反応は、大気圧下で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル若しくはメチルtert−ブチルエーテル、又は、別の溶媒、例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランである。
適切な塩基は、例えば、カリウムtert−ブトキシド又はナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、N−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミド又はビス(トリメチルシリル)−リチウムアミドであり、好ましいのは、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミドである。
反応[B]における第2段階は、一般に、不活性溶媒の中で、好ましくは、−10℃〜+50℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、0℃〜+30℃で、還元剤を用いて実施する。該反応は、大気圧下、高圧下又は減圧下で(例えば、0.5〜5barで)実施することが可能であり;一般に、該反応は、大気圧下で実施する。
不活性溶媒は、例えば、エタノール、又は、ジオキサンと水の混合物若しくはテトラヒドロフランと水の混合物である。好ましいのは、エタノールである。
還元剤は、例えば、炭素担持パラジウムと水素、二水酸化パラジウム、二塩化スズ、三塩化チタン又はギ酸アンモニウムである。好ましいのは、炭素担持パラジウムと水素である。
式(II)で表される化合物は、市販されているか、文献から知られているか、又は、文献に記載されている標準的な方法を適応させて、容易に入手可能な出発化合物から調製することができる。出発物質を調製するための詳細な手順及び参照文献については、出発物質及び中間体の調製に関するセクションの実験部分の中にも見いだすことができる。
本発明は、一般式(I)で表される本発明化合物を調製する方法を包含し、ここで、該方法は、本明細書中の実験セクションに記載されている段階を含んでいる。
以下に記載されているスキーム及び手順は、本発明の一般式(I)で表される化合物へと至る合成経路を例証しており、限定的であることは意図していない。
本発明の化合物の調製は、以下の合成スキームを用いて例証することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、当業者には既知の任意の方法によって、本明細書中に記載されている任意の塩(好ましくは、薬学的に許容される塩)に変換させることができる。同様に、本発明の一般式(I)で表される化合物の任意の塩は、当業者には既知の任意の方法によって、遊離化合物に変換させることができる。
本発明の化合物は有益な薬理学的特性を有しており、そして、ヒト及び他の哺乳動物における種々の疾患及び疾患誘発状態を予防及び/又は治療するのに使用することができる。本発明の一般式(I)で表される化合物は、有益な薬理学的作用スペクトル及び薬物動態学的プロフィールを示す。本発明の化合物は、驚くべきことに、バソプレシンV1a受容体を有効に阻害することが分かっており、従って、該化合物は、ヒト及び動物における疾患(好ましくは、腎疾患及び心血管疾患)を治療及び/又は予防するのに使用することが可能である。
本発明に関連して、用語「治療(treatment)」又は「治療する(treating)」は、疾患、障害、病状若しくは状態、その発生及び/若しくは進行、並びに/又は、その症候を、抑制すること、遅延させること、緩和させること、軽減させること、低減させること、阻止すること、又は、それらの退縮を引き起こすことを包含する。用語「予防(prevention)」又は「予防する(preventing)」は、疾患、障害、病状若しくは状態、その発生及び/若しくは進行、並びに/又は、その症候を、有するリスク、罹患するリスク又は経験するリスクを低減させることを包含する。用語「予防(prevention)」は、予防(prophylaxis)を包含する。疾患、障害、病状又は状態の治療又は予防は、部分的又は完全であり得る。
本明細書の全体を通して、簡潔にするために、単数形が複数形より優先的に用いられているが、別途示されていない限り、一般に、単数形は複数形を包含することが意図されている。例えば、表現「患者に有効量の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、患者における疾患を治療する方法」は、2種類以上の疾患を同時に治療すること、及び、一般式(I)で表される2種類以上の化合物を投与することを包含することが意図されている。
本発明の化合物は、バソプレシンV1a受容体の、極めて強力で、特に、選択的な、拮抗薬である。従って、本発明の化合物は、疾患を治療及び/又は予防するための、特に、腎疾患及び心血管疾患を治療及び/又は予防するための治療薬として、極めて有益であると予期される。
本明細書中で用いられている場合、用語「バソプレシンV1a受容体拮抗薬」は、バソプレシンV1a受容体を阻害(部分的に又は完全に)又は遮断することによって機能し、それによって、バソプレシンによる該受容体の活性化を妨げる化合物を意味する。
一実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、V1a受容体において活性を示す。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、B−4における研究に従って、100nM未満のIC50でV1a受容体の阻害を示す。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、B−4における研究に従って、20nM未満のIC50でV1a受容体の阻害を示す。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、B−4における研究に従って、10nM未満のIC50でV1a受容体の阻害を示す。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、B−4における研究に従って、5nM未満のIC50でV1a受容体の阻害を示す。
別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、V1a受容体において選択的に活性を示し、そして、別のバソプレシン受容体(例えば、V1bサブタイプ及び/又はV2サブタイプ)においては、それほど活性を示さず、実質的にそれほど活性を示さず、及び/又は、不活性である。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、B−4における研究に従って測定された場合、V2受容体と比較して、V1a受容体に対して少なくとも10倍選択的である。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、B−4における研究に従って測定された場合、V2受容体と比較して、V1a受容体に対して少なくとも15倍選択的である。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、B−4における研究に従って測定された場合、V2受容体と比較して、V1a受容体に対して少なくとも20倍選択的である。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の基礎をなす個々の薬物は、B−4における研究に従って測定された場合、V2受容体と比較して、V1a受容体に対して少なくとも30倍選択的である。
本発明の化合物は、腎疾患、特に、急性及び慢性の腎疾患、糖尿病性腎疾患、並びに、急性及び慢性の腎不全を治療及び/又は予防するのに適している。一般的な用語「腎疾患(renal disease)」又は「腎疾患(kidney disease)」は、腎臓が血液から老廃物を濾過し除去することができない一連の状態について記載する。腎疾患の主要な2つの形態が存在する:急性腎疾患(急性腎傷害、AKI)、及び、慢性腎疾患(CKD)。本発明の化合物は、さらに、複数の傷害、例えば、虚血再潅流傷害、放射線造影剤投与、心肺バイパス手術、ショック及び敗血症から生じる急性腎傷害の後遺症を治療及び/又は予防するのに使用することができる。本発明の意味において、用語「腎不全(renal failure)」又は「腎機能不全(renal insufficiency)」は、以下のものを包含する:腎機能不全の急性症状及び慢性症状の両方、並びに、基礎腎疾患又は関連腎疾患、例えば、腎低潅流、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害性疾患、例えば、原発性及び先天性の腎疾患、腎炎、アルポート症候群、腎炎症、免疫学的腎疾患、例えば、腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎疾患、毒性物質により誘発される腎症、造影剤誘発性腎症;最小変化糸球体腎炎(リポイド);膜性糸球体腎炎;局所分節性糸球体硬化症(FSGS);溶血性尿毒症症候群(HUS)、アミロイドーシス、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、糖尿病性及び非糖尿病性の腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症及びネフローゼ症候群であって、例えば、クレアチニン及び/若しくは水排出の異常低下、尿素、窒素、カリウム及び/若しくはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素(例えば、グルタミルシンテターゼ)の活性の変化、尿浸透圧若しくは尿量の変化、増加した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸血症及び/又は透析の必要性などによって、診断的に特徴付けることができるもの。本発明は、さらに、腎機能不全の後遺症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害(例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症)、並びに、骨及び炭水化物代謝の障害を治療及び/又は予防するための、本発明化合物の使用も包含する。本発明の化合物は、多発性嚢胞腎疾患(PCKD)及びADH不適切分泌症候群(SIADH)を治療及び/又は予防するのにも適している。
本発明に関連して、本発明の化合物で治療及び/又は予防することができる心血管疾患としては、限定するものではないが、以下のものなどがある:急性及び慢性の心不全、例えば、悪化性慢性心不全(又は、心不全による入院)、並びに、例えば、鬱血性心不全、動脈性高血圧、抵抗性高血圧、動脈性肺高血圧、冠動脈疾患、安定狭心症及び不安定狭心症、心房性及び心室性の不整脈、心房調律及び心室調律の障害、並びに、伝導障害、例えば、I度〜III度の房室ブロック(AVB I〜III)、上室頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈性不整脈、トルサードドポアント頻拍、並びに、心房性期外収縮及び心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー頻拍、並びに、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群(ACS)、自己免疫性心疾患(心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症)、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症ショック及びアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症(心室期外収縮)、さらに、血栓塞栓性疾患及び虚血、例えば、末梢潅流障害、再潅流傷害、動脈及び静脈の血栓症、心筋機能不全、内皮機能不全、微小血管及び大血管の損傷(血管炎)、並びに、再狭窄予防、例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術(PTA)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、心臓移植及びバイパス手術の後の再狭窄予防、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症及び複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪過多症、肥満、代謝症候群、一過性虚血性発作、脳卒中、炎症性心血管疾患、末梢血管疾患及び心血管疾患、末梢循環障害、冠状動脈及び末梢動脈の攣縮、並びに、浮腫、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫及び心不全関連浮腫。
本発明の意味において、用語「心不全」は、より具体的な又は関連した疾患形態、例えば、右心不全、左心不全、全体的な機能不全、虚血性心筋症、拡張性心筋症、先天性心不全、心臓弁欠損、心臓弁欠損を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁機能不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁機能不全、三尖弁狭窄、三尖弁機能不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁機能不全、複合心臓弁欠損、心筋炎症(心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール中毒性心筋症、心臓貯蔵障害(cardiac storage diseases)、駆出率が維持された心不全(HFpEF、又は、拡張期心不全)及び駆出率が低下した心不全(HFrEF、又は、収縮性心不全)なども包含する。
本発明の化合物は、心腎症候群(CRS)及びその種々のサブタイプを治療及び/又は予防するのに特に有用であり得る。この用語は、一方の臓器における急性又は慢性の機能不全が他方の急性又は慢性の機能不全を誘発し得る、心臓及び腎臓の特定の疾患を包含する。
さらに、本発明の化合物は、末梢動脈疾患(PAD)、例えば、跛行及び重症肢虚血、並びに、冠動脈微小血管機能障害(CMD)、例えば、CMD 1型〜4型、原発性及び続発性のレイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢自律神経障害、糖尿病性細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性四肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患を治療及び/又は予防するために、並びに、創傷治癒を促進するために、使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、泌尿器疾患並びに男性及び女性の泌尿生殖器系の疾患、例えば、良性前立腺症候群(BPS)、良性前立腺肥大症(BPH)、良性前立腺腫大(BPE)、膀胱下尿道閉塞(BOO)、下部尿路症候群(LUTS)、神経因性過活動膀胱(OAB)、間質性膀胱炎(IC)、尿失禁(UI)、例えば、混合性、切迫性、ストレス性及び溢流性の尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盤痛、勃起不全、月経困難症及び子宮内膜症を治療するのにも適している。
本発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺傷害(ALI)、α1アンチトリプシン欠損症(AATD)、肺線維症、肺気腫(例えば、喫煙誘発肺気腫)及び嚢胞性線維症(CF)を治療及び/又は予防するのにも使用することができる。さらに、本発明の化合物は、肺動脈高血圧(PAH)及び別の形態の肺高血圧、例えば、左心室疾患、HIV感染、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症(CTEPH)、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は肺線維症に関連した肺高血圧を治療及び/又は予防するのにも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、肝硬変、腹水、糖尿病及び糖尿病性合併症(例えば、神経障害及び腎症)を治療及び/又は予防するのにも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、中枢神経障害、例えば、不安状態、鬱病、緑内障、癌(例えば、特に、肺腫瘍)及び概日リズムのずれ(例えば、時差ぼけ及び交代制勤務)を治療及び/又は予防するのにも適している。
さらに、本発明の化合物は、疼痛状態、副腎の疾患、例えば、褐色細胞腫及び副腎卒中、腸の疾患、例えば、クローン病及び下痢、月経障害、例えば、月経困難症、子宮内膜症、早期陣痛及び子宮収縮抑制を治療及び/又は予防するのにも有用であり得る。
本発明の化合物は、それらの活性及び選択性プロフィールにより、急性及び慢性の腎疾患、例えば、糖尿病性腎症、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患(PAD)、冠動脈微小血管機能障害(CMD)、レイノー症候群及び月経困難症を治療及び/又は予防するのに特に適していると考えられる。
上記疾患は、ヒトにおいて充分に特徴付けられているが、別の哺乳動物においても同等の病因で存在し、本発明の化合物及び方法でそれらにおいて治療することができる。
かくして、本発明は、さらに、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防するための、本発明化合物の使用にも関する。
本発明は、さらに、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防するための医薬組成物を調製するための、本発明化合物の使用にも関する。
本発明は、さらに、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防する方法における、本発明化合物の使用にも関する。
本発明は、さらに、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防する方法にも関し、ここで、該方法は、有効量の少なくとも1種類の本発明化合物を使用することによる。
別の態様によれば、本発明は、本発明の一般式(I)で表される少なくとも1種類の化合物と少なくとも1種類以上のさらなる活性成分(特に、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防するためのさらなる活性成分)を含んでいる薬学的組合せ(特に、医薬)を包含する。
特に、本発明は、
・ 1種類以上の第1の活性成分、特に、上記で定義されている一般式(I)で表される化合物;及び、
・ 1種類以上のさらなる活性成分、特に、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防するためのさらなる活性成分;
を含んでいる、薬学的組み合わせを包含する。
・ 1種類以上の第1の活性成分、特に、上記で定義されている一般式(I)で表される化合物;及び、
・ 1種類以上のさらなる活性成分、特に、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防するためのさらなる活性成分;
を含んでいる、薬学的組み合わせを包含する。
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者には知られているように用いられ、ここで、該組み合わせは、固定されている組み合わせ、固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツ(kit−of−parts)であることができる。
本発明における「固定されている組み合わせ」は、当業者には知られているように用いられ、そして、例えば、第1の活性成分(例えば、本発明の一般式(I)で表される1種類以上の化合物)及びさらなる活性成分が1の単位投与形態の中に又は単一の実在物の中に一緒に存在しているような、組み合わせとして定義される。「固定されている組み合わせ」の1つの例は、第1の活性成分及びさらなる活性成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定されている組み合わせ」の別の例は、第1の活性成分及びさらなる活性成分が混合されることなく1の単位の中に存在している薬学的組み合わせである。
本発明における「固定されていない組み合わせ」又は「キットオブパーツ」は、当業者には知られているように用いられ、そして、第1の活性成分及びさらなる活性成分が1より多い単位の中に存在している組み合わせとして定義される。
固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツの1つの例は、前記第1の活性成分及び前記さらなる活性成分が別々に存在している組み合わせである。固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツの構成成分は、別々に、順次に、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)又は経時的に時間差で、投与することができる。
固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツの1つの例は、前記第1の活性成分及び前記さらなる活性成分が別々に存在している組み合わせである。固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツの構成成分は、別々に、順次に、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)又は経時的に時間差で、投与することができる。
本発明の化合物は、単独の薬剤として投与することができるか、又は、その組み合わせが許容されない有害作用を引き起こすことがない場合には、1種類以上の別の薬学的に活性な成分と組み合わせて投与することができる。本発明は、そのような薬学的組み合わせも包含する。例えば、本発明の化合物は、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防するための既知薬剤と組み合わせることができる。
特に、本発明の化合物は、以下のものと固定された組み合わせ又は独立した組み合わせで、使用することができる:
・ 抗血栓薬、例えば及び好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬又は線維素溶解促進性物質の群から選択される抗血栓薬;
・ 降圧薬、例えば及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、NEP阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−遮断薬、β−遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群から選択される降圧薬;
・ 抗糖尿病薬(血糖降下薬又は抗高血糖薬)、例えば及び好ましくは、インスリン及び誘導体、スルホニル尿素類、ビグアニド類、チアゾリジンジオン類、アカルボース、DPP4阻害薬、GLP−1類似体又はSGLT阻害薬(グリフロジン類);
・ 有機硝酸塩及びNO供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はSIN−1、及び、吸入されたNO;
・ 環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、5及び/又は9の阻害薬、特に、PDE−5阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、CTP−499又はPF−00489791;
・ 陽性変力薬、例えば、強心性配糖体(ジゴキシン)、並びに、β−アドレナリン作動薬及びドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン又はドブタミン;
・ ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、アナリチド)、B型ナトリウム利尿ペプチド若しくは脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)又はウロジラチン;
・ カルシウム増感剤、例えば及び好ましくは、レボシメンダン;
・ 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO−非依存性及びヘム−非依存性である活性化薬、例えば及び好ましくは、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462及びWO02/070510に記載されている化合物;
・ グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO−非依存性であるがヘム−依存性である刺激薬、例えば及び好ましくは、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647及びWO2012/059549に記載されている化合物;
・ cGMPの合成を刺激する薬剤、例えば及び好ましくは、sGCモジュレーター、例えば、例えば及び好ましくは、リオシグアト、シナシグアト、ベリシグアト又はBAY1101042;
・ ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害薬、例えば、シベレスタット又はDX−890(レルトラン(reltran));
・ シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、特に、チロシン及び/又はセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブ又はタンデュチニブ;
・ 心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジン若しくはトリメタジジン、又は、完全若しくは部分的アデノシンA1受容体作動薬、例えば、GS−9667(以前は、CVT−3619として知られていた)、カパデノソン及びネラデノソンビアラネート(BAY1067197);
・ 心拍数に影響を及ぼす化合物、例えば及び好ましくは、イバブラジン;
・ 心臓ミオシン活性化薬、例えば及び好ましくは、オメカムティブメカビル(CK−1827452);
・ 抗炎症薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサリチル酸(アスピリン)、イブプロフェン及びナプロキセン、糖質コルチコイド、例えば及び好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド若しくはフルチカゾン、又は、5−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗薬、TNF−α阻害薬、及び、ケモカイン受容体拮抗薬、例えば、CCR1、2及び/又は5阻害薬;
・ 脂質代謝を改変する薬剤、例えば及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬の群から選択される薬剤、例えば及び好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬、ACAT阻害薬、CETP阻害薬、MTP阻害薬、PPAR−α、PPAR−γ及び/又はPPAR−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬及びリポタンパク質(a)拮抗薬。
・ 抗血栓薬、例えば及び好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬又は線維素溶解促進性物質の群から選択される抗血栓薬;
・ 降圧薬、例えば及び好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、NEP阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−遮断薬、β−遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群から選択される降圧薬;
・ 抗糖尿病薬(血糖降下薬又は抗高血糖薬)、例えば及び好ましくは、インスリン及び誘導体、スルホニル尿素類、ビグアニド類、チアゾリジンジオン類、アカルボース、DPP4阻害薬、GLP−1類似体又はSGLT阻害薬(グリフロジン類);
・ 有機硝酸塩及びNO供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はSIN−1、及び、吸入されたNO;
・ 環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、5及び/又は9の阻害薬、特に、PDE−5阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィル、CTP−499又はPF−00489791;
・ 陽性変力薬、例えば、強心性配糖体(ジゴキシン)、並びに、β−アドレナリン作動薬及びドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン又はドブタミン;
・ ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、アナリチド)、B型ナトリウム利尿ペプチド若しくは脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)又はウロジラチン;
・ カルシウム増感剤、例えば及び好ましくは、レボシメンダン;
・ 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO−非依存性及びヘム−非依存性である活性化薬、例えば及び好ましくは、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462及びWO02/070510に記載されている化合物;
・ グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO−非依存性であるがヘム−依存性である刺激薬、例えば及び好ましくは、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647及びWO2012/059549に記載されている化合物;
・ cGMPの合成を刺激する薬剤、例えば及び好ましくは、sGCモジュレーター、例えば、例えば及び好ましくは、リオシグアト、シナシグアト、ベリシグアト又はBAY1101042;
・ ヒト好中球エラスターゼ(HNE)の阻害薬、例えば、シベレスタット又はDX−890(レルトラン(reltran));
・ シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、特に、チロシン及び/又はセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブ又はタンデュチニブ;
・ 心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジン若しくはトリメタジジン、又は、完全若しくは部分的アデノシンA1受容体作動薬、例えば、GS−9667(以前は、CVT−3619として知られていた)、カパデノソン及びネラデノソンビアラネート(BAY1067197);
・ 心拍数に影響を及ぼす化合物、例えば及び好ましくは、イバブラジン;
・ 心臓ミオシン活性化薬、例えば及び好ましくは、オメカムティブメカビル(CK−1827452);
・ 抗炎症薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサリチル酸(アスピリン)、イブプロフェン及びナプロキセン、糖質コルチコイド、例えば及び好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニド若しくはフルチカゾン、又は、5−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗薬、TNF−α阻害薬、及び、ケモカイン受容体拮抗薬、例えば、CCR1、2及び/又は5阻害薬;
・ 脂質代謝を改変する薬剤、例えば及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬の群から選択される薬剤、例えば及び好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬、ACAT阻害薬、CETP阻害薬、MTP阻害薬、PPAR−α、PPAR−γ及び/又はPPAR−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬及びリポタンパク質(a)拮抗薬。
抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬及び線維素溶解促進性物質の群から選択される化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、血小板凝集阻害薬(例えば及び好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン又はジピリダモール)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、トロンビン阻害薬(例えば及び好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジン又はエノキサパリン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、GPIIb/IIIa拮抗薬(例えば及び好ましくは、チロフィバン又はアブシキシマブ)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、第Xa因子阻害薬(例えば及び好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、DU−176b、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR−126512又はSSR−128428)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ヘパリン又は低分子量(LMW)ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ビタミンK拮抗薬(例えば及び好ましくは、クマリン)と組み合わせて投与する。
降圧薬は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、NEP阻害薬、バソペプチターゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−遮断薬、β−遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬及び利尿薬の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬(例えば及び好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル又はジルチアゼム)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、α−1受容体遮断薬(例えば及び好ましくは、プラゾシン又はタムスロシン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、β遮断薬(例えば及び好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール又はブシンドロール)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンAII受容体拮抗薬(例えば及び好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン、エンブサルタン又はアジルサルタン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、バソペプチターゼ阻害薬又は中性エンドペプチダーゼ(NEP)の阻害薬(例えば及び好ましくは、サクビトリル、オマパトリラート又はAVE−7688)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、二重アンジオテンシンAII受容体拮抗薬/NEP阻害薬(ARNI)(例えば及び好ましくは、LCZ696)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ACE阻害薬(例えば及び好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル(quinopril)、ペリンドプリル、ベナゼプリル又はトランドプリル)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬(例えば及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、テゾセンタン、シタクスセンタン、アボセンタン、マシテンタン又はアトラセンタン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、レニン阻害薬(例えば及び好ましくは、アリスキレン、SPP−600又はSPP−800)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(例えば及び好ましくは、フィネレノン、スピロノラクトン、カンレノン、カンレノンカリウム、エプレレノン、エサキセレノン(CS−3150)若しくはアパラレノン(MT−3995)、CS−3150又はMT−3995)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬(例えば及び好ましくは、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、キシパミド、インダパミド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロロタリドン、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロリド又はトリアムテレン)と組み合わせて投与する。
脂質代謝を改変する薬剤は、好ましくは、CETP阻害薬、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害薬(例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬又はスクアレン合成阻害薬)、ACAT阻害薬、MTP阻害薬、PPAR−α、PPAR−γ及び/又はPPAR−δの作動薬、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬及びリポタンパク質(a)拮抗薬の群からの選択される化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、CETP阻害薬(例えば及び好ましくは、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、BAY60−5521又はCETP−ワクチン(Avant))と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬(例えば及び好ましくは、D−チロキシン、3,5,3’−トリヨードサイロニン(T3)、CGS23425又はアキシチロム(CGS26214))と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、スタチン類のクラスのHMG−CoAレダクターゼ阻害薬(例えば及び好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害薬(例えば及び好ましくは、BMS−188494又はTAK−475)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ACAT阻害薬(例えば及び好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベ又はSMP−797)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、MTP阻害薬(例えば及び好ましくは、インプリタピド、R−103757、BMS−201038又はJTT−130)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、PPAR−γ作動薬(例えば及び好ましくは、ピオグリタゾン又はロシグリタゾン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、PPAR−δ作動薬(例えば及び好ましくは、GW501516又はBAY68−5042)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害薬(例えば及び好ましくは、エゼチミブ、チクエシド又はパマクエシド)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リパーゼ阻害薬(例えば及び好ましくは、オルリスタット)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤(例えば及び好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム(colesolvam)、コレスタゲル(CholestaGel)又はコレスチミド)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害薬(例えば及び好ましくは、ASBT(=IBAT)阻害薬、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435又はSC−635)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リポタンパク質(a)拮抗薬(例えば及び好ましくは、ゲンカベン(gemcabene)カルシウム(CI−1027)又はニコチン酸)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、TGFβ拮抗薬(例として及び好ましくは、ピルフェニドン又はフレソリムマブ)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、HIF−PH阻害薬(例として及び好ましくは、モリデュスタット又はロキサデュスタット)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、CCR2拮抗薬(例として及び好ましくは、CCX−140)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、TNFα拮抗薬(例えば及び好ましくは、アダリムマブ)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ガレクチン−3阻害薬(例として及び好ましくは、GCS−100)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、BMP−7作動薬(例として及び好ましくは、THR−184)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、p53モジュレーター(例として及び好ましくは、QPI−1002)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、NOX1/4阻害薬(例として及び好ましくは、GKT−137831)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ビタミンDの代謝に影響を及ぼす薬物(例として及び好ましくは、コレカルシフェロール又はパラカルシトール)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、細胞増殖抑制剤(例として及び好ましくは、シクロホスファミド)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、免疫抑制剤(例として及び好ましくは、シクロスポリン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、リン吸着薬(例として及び好ましくは、セベラマー又は炭酸ランタン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、副甲状腺機能亢進症の治療用のカルシウム受容体作動薬と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、鉄欠乏の治療用の薬剤(例として及び好ましくは、鉄製品)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、高尿酸血症(hyperurikaemia)の治療用の薬剤(例として及び好ましくは、アロプリノール又はラスブリカーゼ)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、貧血の治療用の糖タンパク質ホルモン(例として及び好ましくは、エリスロポエチン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、免疫療法用の生物製剤(例として及び好ましくは、アバタセプト、リツキシマブ、エクリズマブ又はベリムマブ)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、Jak阻害薬(例として及び好ましくは、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、CYT387、GSK2586184、レスタウルチニブ、パクリチニブ(SB1518)又はTG101348)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、微小血栓の治療用のプロスタサイクリン類似体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アルカリ療法(例として及び好ましくは、重炭酸ナトリウム)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、mTOR阻害薬(例として及び好ましくは、エベロリムス又はラパマイシン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、NHE3阻害薬(例として及び好ましくは、AZD1722)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、eNOSモジュレーター(例として及び好ましくは、サプロプテリン)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、CTGF阻害薬(例として及び好ましくは、FG−3019)と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬(血糖降下薬又は抗高血糖薬(antihyperglycemic agents))(例として及び好ましくは、インスリン及び誘導体、スルホニル尿素類、例えば、トルブタミド、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、JB253及びJB558、メグリチニド類、例えば、レパグリニド及びナテグリニド、ビグアニド類、例えば、メトホルミン及びブホルミン、チアゾリジンジオン類、例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えば、ミグリトール、アカルボース及びボグリボース、DPP4阻害薬、例えば、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプタグリプチン及びテネリグリプチン、GLP−1類似体、例えば、エキセナチド(同様に、エキセンジン−4)、リラグルチド、リキシセナチド及びタスポグルチド、又は、SGLT阻害薬(グリフロジン類)、例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン及びエンパグリフロジン)と組み合わせて投与する。
特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗糖尿病薬、有機硝酸塩及びNO供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性化薬及び刺激薬並びに陽性変力薬からなる群から選択される1種類以上の付加的な治療薬と組合せて投与する。
特に好ましいさらなる実施形態では、本発明の化合物は、利尿薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗糖尿病薬、有機硝酸塩及びNO供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性化薬及び刺激薬、陽性変力薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、リン吸着薬及び/又はビタミンDの代謝を調節する化合物からなる群から選択される1種類以上の付加的な治療薬と組合せて投与する。
従って、さらなる実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも1種類の化合物及び疾患(特に,上記疾患)を治療及び/又は予防するための1種類以上の付加的な治療薬を含んでいる医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物は、研究及び診断において、又は、当技術分野においてよく知られている分析用参照標準などとして、それ自体で、又は、組成物中で、使用することができる。
本発明の化合物を医薬品としてヒト及び別の哺乳動物に投与する場合、それらは、それら自体で投与することができるか、又は、1種類以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた活性成分(例えば、0.1%〜99.5%の活性成分、さらに好ましくは、0.5%〜90%の活性成分)を含んでいる医薬組成物として投与することができる。
従って、別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも1種類の化合物を慣習的には1種類以上の不活性で無毒性の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物、並びに、疾患(特に、上記疾患)を治療及び/又は予防するためのその使用に関する。
本発明の化合物は、全身活性及び/又は局所活性を有することが可能である。
この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、肺経路、鼻経路、舌下経路、舌経路、頬経路、直腸経路、膣経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路、耳経路を介して投与することができるか、又は、インプラント若しくはステントとして投与することが可能である。
この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、肺経路、鼻経路、舌下経路、舌経路、頬経路、直腸経路、膣経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路、耳経路を介して投与することができるか、又は、インプラント若しくはステントとして投与することが可能である。
これらの投与経路に関して、本発明の化合物は、適切な投与形態で投与することができる。
経口投与の場合、本発明の化合物は、本発明の化合物を迅速に及び/又は改変された方法で送達する、当技術分野で既知の投与形態に製剤することが可能であり、例えば、錠剤(非被覆錠剤、又は、被覆錠剤、例えば、遅く溶解するか若しくは不溶性である腸溶性コーティング又は制御放出コーティングを有する被覆錠剤)、口腔内崩壊錠剤、フィルム剤/ウエハー剤、フィルム/凍結乾燥物剤、カプセル剤(例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤)、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルション剤、懸濁液剤、エアロゾル剤又は溶液剤に製剤することが可能である。本発明の化合物は、結晶質形態及び/又は非晶質形態及び/又は溶解された形態で、上記投与形態の中に組み入れることが可能である。
非経口投与は、吸収段階を回避して(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内(intralumbal))、又は、吸収を伴って(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内)、実施することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物又は無菌粉末の形態にある注射及び注入のための調製物である。
別の投与経路に適している例は、以下のものである:吸入用の医薬形態[とりわけ、粉末吸入器、噴霧器]、点鼻剤、経鼻溶液剤、鼻スプレー剤;舌、舌下又は口腔投与用の錠剤/フィルム剤/ウエハー剤/カプセル剤;坐剤;点眼剤、眼軟膏剤、眼浴剤、眼球インサート剤、点耳剤、耳スプレー剤、耳粉末剤、耳リンス剤、耳タンポン剤;膣カプセル剤、水性懸濁液剤(ローション、振盪混合物(mixturae agitandae))、親油性懸濁液剤、エマルション剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム(例えば、パッチ剤)、ミルク剤、ペースト剤、泡剤、散粉用粉末剤、インプラント又はステント。
本発明の化合物は、上記投与形態の中に組み入れることができる。これは、自体既知の方法で、薬学的に適切な賦形剤と混合させることによって、実施することができる。薬学的に適切な賦形剤としては、とりわけ、以下のものなどがある:
・ 充填剤及び担体(例えば、セルロース、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム(例えば、Di−Cafos(登録商標));
・ 軟膏基剤(例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール);
・ 坐剤用基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪(hard fat));
・ 溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド、脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン);
・ 界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール(例えば、Lanette(登録商標))、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Span(登録商標))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween(登録商標))、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド(例えば、Cremophor(登録商標))、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー(例えば、Pluronic(登録商標));
・ 緩衝液、酸及び塩基(例えば、リン酸アニオン、炭酸アニオン、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン);
・ 等張化剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム);
・ 吸着剤(例えば、高分散シリカ);
・ 粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び/又は結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標))、アルギン酸塩、ゼラチン);
・ 崩壊剤(例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標))、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム(例えば、AcDiSol(登録商標)));
・ 流動調節剤(flow regulator)、滑沢剤、流動促進剤及び離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ(例えば、Aerosil(登録商標)));
・ コーティング剤(例えば、糖、シェラック)、及び、迅速に溶解するか又は溶解が加減されているフィルム又は拡散膜のためのフィルム形成剤(例えば、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標))、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標)));
・ カプセル材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);
・ 合成ポリマー(例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標))、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標))、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコー、並びに、これらのコポリマー及びブロックコポリマー);
・ 可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル);
・ 浸透促進剤;
・ 安定化剤(例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル);
・ 防腐剤(例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム);
・ 着色剤(例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン);
・ 芳香剤、甘味剤、香味及び/又は臭気マスキング剤。
・ 充填剤及び担体(例えば、セルロース、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム(例えば、Di−Cafos(登録商標));
・ 軟膏基剤(例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール);
・ 坐剤用基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪(hard fat));
・ 溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド、脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン);
・ 界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール(例えば、Lanette(登録商標))、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Span(登録商標))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween(登録商標))、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド(例えば、Cremophor(登録商標))、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー(例えば、Pluronic(登録商標));
・ 緩衝液、酸及び塩基(例えば、リン酸アニオン、炭酸アニオン、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン);
・ 等張化剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム);
・ 吸着剤(例えば、高分散シリカ);
・ 粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び/又は結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標))、アルギン酸塩、ゼラチン);
・ 崩壊剤(例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標))、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム(例えば、AcDiSol(登録商標)));
・ 流動調節剤(flow regulator)、滑沢剤、流動促進剤及び離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ(例えば、Aerosil(登録商標)));
・ コーティング剤(例えば、糖、シェラック)、及び、迅速に溶解するか又は溶解が加減されているフィルム又は拡散膜のためのフィルム形成剤(例えば、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標))、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標)));
・ カプセル材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);
・ 合成ポリマー(例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標))、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標))、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコー、並びに、これらのコポリマー及びブロックコポリマー);
・ 可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル);
・ 浸透促進剤;
・ 安定化剤(例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル);
・ 防腐剤(例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム);
・ 着色剤(例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン);
・ 芳香剤、甘味剤、香味及び/又は臭気マスキング剤。
本発明は、さらに、少なくとも1種類の本発明化合物を、慣習的には、1種類以上の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含んでいる、医薬組成物、及び、本発明によるそれらの使用をに関する。
心血管疾患及び腎疾患を治療するのに有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物において上記で確認されている状態の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を上記状態を治療するために使用される既知の活性成分又は薬物の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量を、それぞれの所望の適応症の治療に関して容易に決定することができる。これらの状態のうちの1種類の治療において投与する活性成分の量は、使用する特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別並びに治療対象の状態の性質及び程度などの考慮事項に応じて、広範囲にさまざまであり得る。
投与する活性成分の総量は、一般に、1日当たり、約0.001mg/体重kg〜約200mg/体重kgの範囲であり、好ましくは、1日当たり、約0.01mg/体重kg〜約20mg/体重kgの範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、1日1〜3回の投与から、4週間に1回の投与までの範囲である。また、特定の期間にわたって患者に薬物を投与しない「休薬日(drug holidays)」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体的なバランスにとって有益である可能性がある。単位投与量は、約0.5mg〜約1500mgの活性成分を含有することが可能であり、そして、1日1回以上で、又は、1日1回未満で、投与することができる。注射(例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射)によって投与するための平均1日投与量、及び、注入技術を使用して投与するための平均1日投与量は、好ましくは、総体重1kg当たり、0.01〜200mgである。例示としては、本発明の化合物は、約0.001mg/体重kg〜約10mg/体重kgの投与量で、好ましくは、約0.01mg/体重kg〜約1mg/体重kgの投与量で、非経口投与することができる。
経口投与においては、代表的な投与量範囲は、約0.01〜100mg/体重kg、好ましくは、約0.01〜20mg/体重kg、さらに好ましくは、約0.1〜10mg/体重kgである。上記で記載した値の中間の範囲も、本発明の一部であると意図されている。
経口投与においては、代表的な投与量範囲は、約0.01〜100mg/体重kg、好ましくは、約0.01〜20mg/体重kg、さらに好ましくは、約0.1〜10mg/体重kgである。上記で記載した値の中間の範囲も、本発明の一部であると意図されている。
もちろん、各患者に関する具体的な初期投与計画及び継続する投与計画は、担当診断医によって確認された状態の性質及び重症度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組合せなどに応じて変動するであろう。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル又は組成物の所望の治療方法及び投与回数は、慣習的な治療試験を用いて当業者が確認することができる。
以下の代表的な実施形態によって、本発明について例証する。本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
以下の試験及び実施例におけるパーセントは、別途示されていない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体/液体溶液に関して報告されている溶媒比、希釈比及び濃度は、それぞれ、体積基準である。
実験セクション
実験セクション − 一般的な部分
NMRピークの形態は、スペクトル中に現れたとおりに示されており、高次効果の可能性については考慮していない。
実験セクション − 一般的な部分
NMRピークの形態は、スペクトル中に現れたとおりに示されており、高次効果の可能性については考慮していない。
化学名は、ACD/Labs製のACD/Nameソフトウェアを使用して作成した。場合により、ACD/Nameで得られた名称の代わりに、商業的に入手可能な試薬の一般に認められている名称を用いた。
以下の表1は、本文中で説明されていない限り、この段落及び実施例セクションにおいて用いられている略語について記載している。他の略語は、それ自体が当業者には慣習的である意味を有する。
本出願において記載されている本発明のさまざまな態様について以下の実施例によって例証するが、それら実施例は本発明を決して限定するものではない。
本明細書中に記載されている試験実験の実施例は本発明を例証するためのものであり、本発明は、記載されている実施例に限定されるものではない。
その合成が実験部分に記載されていない全ての試薬は、市販されているか、又は、既知化合物であるか、又は、当業者には知られている方法で既知化合物から製造することができる。
本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要であり得る。有機化合物の精製は当業者にはよく知られており、同じ化合物を精製する幾つかの方法が存在し得る。場合により、精製は不要であり得る。場合により、該化合物は、結晶化によって精製することができる。場合により、不純物は、適切な溶媒を使用して撹拌除去することができる。場合により、該化合物は、クロマトグラフィー(特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー)によって、例えば、プレパックシリカゲルカートリッジ(例えば、Biotage自動精製システム(SP4(登録商標)又はIsolera Four(登録商標))と組合されたBiotage SNAPカートリッジKP−Sil(登録商標)又はKP−NH(登録商標))及び溶離液(例えば、ヘキサン/酢酸エチル又はDCM/メタノールの勾配)を使用するクロマトグラフィー(特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー)によって、精製することができる。場合により、該化合物は、分取HPLCによって、例えば、適切なプレパック逆相カラムと組合されたダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたWaters自動精製機及び溶離液(例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又は水性アンモニアなどの添加物を含んでいてもよい水とアセトニトリルの勾配)を使用する分取HPLCによって、精製することができる。
場合により、上記精製方法は、塩の形態にある充分な塩基性官能性又は酸性官能性を有する本発明化合物(例えば、充分に塩基性である本発明化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分に酸性である本発明化合物の場合、例えば、アンモニウム塩)をもたらし得る。このタイプの塩は、それぞれ、当業者には既知のさまざまな方法によって、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることができるか、又は、その後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離された本発明化合物及び本明細書中に記載されている本発明化合物の具体的な形態(例えば、塩、遊離塩基など)は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量するために該化合物を生物学的アッセイに適用することが可能な唯一の形態ではないということは、理解されるべきである。
本明細書中の以下に記載されている本発明の合成中間体及び実施例の場合、対応する塩基又は酸の塩の形態で特定されている任意の化合物は、一般に、個々の調製方法及び/又は精製方法によって得られた、正確な化学量論的な組成が未知の塩である。従って、より詳細に特定されていない限り、名称及び構造式に付加されているもの、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、「カリウム塩」、「二カリウム塩」、「リン酸水素塩」、「リン酸塩」、又は、「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」、「x K+」、「x Ca2+」、「x Mg2+」などは、そのような塩の場合において化学量論的な意味で理解されるべきではなく、単に、その中に存在している塩形成成分に関する記述的特質を有しているのみである。
このことは、合成中間体又は実施例又はそれらの塩が記載されている調製方法及び/又は精製方法によって化学量論的な組成(定義されているタイプである場合)が不明な溶媒和物(例えば、水和物)の形態で得られた場合にも、同様に当てはまる。
HPLC法及びLC−MS法:
方法1(LC−MS):
機器:Waters ACQUITY SQD UPLC System; カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm; 溶離液A:1Lの水+0.25mLの99%ギ酸、溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%ギ酸; 勾配:0.0分 90%A → 1.2分 5%A → 2.0分 5%A; オーブン:50℃; 流量:0.40mL/分; UV検出:208−400nm。
方法1(LC−MS):
機器:Waters ACQUITY SQD UPLC System; カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm; 溶離液A:1Lの水+0.25mLの99%ギ酸、溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%ギ酸; 勾配:0.0分 90%A → 1.2分 5%A → 2.0分 5%A; オーブン:50℃; 流量:0.40mL/分; UV検出:208−400nm。
方法2(LC−MS):
機器MS:Thermo Scientific FT−MS; 機器の型 UHPLC+:Thermo Scientific UltiMate 3000; カラム:Waters、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm; 溶離液A:1Lの水+0.01%ギ酸; 溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.01%ギ酸; 勾配:0.0分 10%B → 2.5分 95%B → 3.5分 95%B; オーブン:50℃; 流量:0.90mL/分; UV検出:210nm/最適な積分経路 210−300nm。
機器MS:Thermo Scientific FT−MS; 機器の型 UHPLC+:Thermo Scientific UltiMate 3000; カラム:Waters、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm; 溶離液A:1Lの水+0.01%ギ酸; 溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.01%ギ酸; 勾配:0.0分 10%B → 2.5分 95%B → 3.5分 95%B; オーブン:50℃; 流量:0.90mL/分; UV検出:210nm/最適な積分経路 210−300nm。
方法3(LC−MS):
機器:Agilent MS Quad 6150; HPLC:Agilent 1290; カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×2.1mm; 溶離液A:1Lの水+0.25mLの99%ギ酸、溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%ギ酸; 勾配:0.0分 90%A → 0.3分 90%A → 1.7分 5%A → 3.0分 5%A; オーブン:50℃; 流量:1.20mL/分; UV検出:205−305nm。
機器:Agilent MS Quad 6150; HPLC:Agilent 1290; カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×2.1mm; 溶離液A:1Lの水+0.25mLの99%ギ酸、溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%ギ酸; 勾配:0.0分 90%A → 0.3分 90%A → 1.7分 5%A → 3.0分 5%A; オーブン:50℃; 流量:1.20mL/分; UV検出:205−305nm。
方法4(分取HPLC):
カラム:Chromatorex or Reprosil C18 10μm、125×30mm; 溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸; 勾配:3分 10%B、17.5分 95%B、19.5分 100%B、20分 10%B; 流量:75mL/分; 実行時間:20分; 210nmで検出。
カラム:Chromatorex or Reprosil C18 10μm、125×30mm; 溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.1%ギ酸; 勾配:3分 10%B、17.5分 95%B、19.5分 100%B、20分 10%B; 流量:75mL/分; 実行時間:20分; 210nmで検出。
方法5(LC−MS):
機器:Waters Single Quad MS System; 機器 Waters UPLC Acquity; カラム:Waters BEH C18 1.7μm 50×2.1mm; 溶離液A:1Lの水+1.0mL(アンモニア水溶液、25%)/L、溶離液B:1Lのアセトニトリル; 勾配:0.0分 92%A → 0.1分 92%A → 1.8分 5%A → 3.5分 5%A; オーブン:50℃; 流量:0.45mL/分; UV検出:210nm(208−400nm)。
機器:Waters Single Quad MS System; 機器 Waters UPLC Acquity; カラム:Waters BEH C18 1.7μm 50×2.1mm; 溶離液A:1Lの水+1.0mL(アンモニア水溶液、25%)/L、溶離液B:1Lのアセトニトリル; 勾配:0.0分 92%A → 0.1分 92%A → 1.8分 5%A → 3.5分 5%A; オーブン:50℃; 流量:0.45mL/分; UV検出:210nm(208−400nm)。
マイクロ波オーブン
使用したマイクロ波反応器は、Biotage(登録商標)のロボット60を備えたInitiator+マイクロ波システムであった。
使用したマイクロ波反応器は、Biotage(登録商標)のロボット60を備えたInitiator+マイクロ波システムであった。
熱重量分析法
TGA 7 Thermogravimetric Analyzer; 製造元:Perkin−Elmer; 加熱速度:10K分−1; パージガス:窒素、20−30mL/分; るつぼ:開放型アルミニウム製るつぼ; サンプル調製:なし。
TGA 7 Thermogravimetric Analyzer; 製造元:Perkin−Elmer; 加熱速度:10K分−1; パージガス:窒素、20−30mL/分; るつぼ:開放型アルミニウム製るつぼ; サンプル調製:なし。
赤外線スペクトル
Bruker Tensor 37 分光計; スペクトル分解能 2cm−1; 個別測定の数 64;波数範囲 4000−550cm−1; サンプル調製:なし。
Bruker Tensor 37 分光計; スペクトル分解能 2cm−1; 個別測定の数 64;波数範囲 4000−550cm−1; サンプル調製:なし。
実験セクション − 出発物質及び中間体
実施例1A
{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル
実施例1A
{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル
2L容の反応容器の中で、100g(273mmol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}酢酸(合成は、WO2010/105770−A1において実施例8Aとして記載されている)、43.3g(547mmol)のピリジン及び33mg(0.3mmol)の4−ジメチルアミノピリジンを300mLのTHFに溶解させた。得られた溶液を、5℃で、52.8g(438mmol)の2,2−ジメチルプロパノイルクロリドで15分間にわたって処理し、得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。0℃まで冷却した後、溶液の温度を10℃〜20℃に維持しながら、183mLの28%アンモニア水溶液を1時間かけて添加し、次いで、得られた混合物を5℃でさらに1時間撹拌した。次いで、内部温度を10℃〜20℃に維持しながら、500mLのメチルtert−ブチルエーテル及び300mLの20%水性クエン酸を添加した。相を分離し、その有機相を300mLの20%水性クエン酸で洗浄し、その後、300mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に、300mLの10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を、油性残渣が得られるまで、減圧下60℃で蒸発させた。
次いで、300mLのTHFを添加し、その溶液を油性溶液が得られるまで再度蒸発させた。この操作を2回繰り返した。その油性残渣を360mLのTHFの中に再度入れ、10℃〜20℃の温度で、172g(820mmol)のトリフルオロ酢酸無水物で20分間処理した。次いで、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。720mLの4−メチル−2−ペンタノン及び650mLの7.5%水酸化ナトリウム水溶液を10℃〜20℃の温度で添加した。最後に、そのpH値を、7.5%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH=9.5に調節した。相が分離した後、その有機相を450mLの10%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。その有機相を、1200mLのn−ヘプタンを添加しながら、減圧下80℃の温度で蒸発させた。形成された懸濁液を20℃まで冷却し、形成された固体を濾過し、200mLのn−ヘプタンで洗浄し、次いで、減圧下(50℃,30mbar)で乾燥させて、88g(理論値の93%)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリルが固体として得られた。
次いで、300mLのTHFを添加し、その溶液を油性溶液が得られるまで再度蒸発させた。この操作を2回繰り返した。その油性残渣を360mLのTHFの中に再度入れ、10℃〜20℃の温度で、172g(820mmol)のトリフルオロ酢酸無水物で20分間処理した。次いで、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。720mLの4−メチル−2−ペンタノン及び650mLの7.5%水酸化ナトリウム水溶液を10℃〜20℃の温度で添加した。最後に、そのpH値を、7.5%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH=9.5に調節した。相が分離した後、その有機相を450mLの10%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。その有機相を、1200mLのn−ヘプタンを添加しながら、減圧下80℃の温度で蒸発させた。形成された懸濁液を20℃まで冷却し、形成された固体を濾過し、200mLのn−ヘプタンで洗浄し、次いで、減圧下(50℃,30mbar)で乾燥させて、88g(理論値の93%)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリルが固体として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.78 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.17 (s, 2 H), 4.34-4.23 (m, 1 H), 3.98 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H). 実施例2A
メチル2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート
メチル2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート
4L容の反応容器の中で、1600mLのメタノールの中の200g(576.9mmol)の{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}アセトニトリル(実施例1A)を5.2g(28mmol)のナトリウムメタノラート(メタノール中、30%)で処理し、得られた混合物を50℃で2.5時間撹拌した。次いで、その溶液を、油性溶液が得られるまで、減圧下50℃で蒸発させた。2000mLのメチルtert−ブチルエーテルを添加し、その溶液を、体積が800mLになるまで濃縮した。次いで、3000mLのn−ヘプタンを添加し、懸濁液が形成された。20℃で冷却した後、その固体を濾過し、500mLのn−ヘプタンで洗浄し、次いで、減圧下(50℃,30mbar)で乾燥させて、175g(理論値の80%)のメチル2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデートが固体として得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.93 (br. s, 1H), 4.50 (s, 2 H), 4.35-4.23 (m, 1 H), 3.96 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.67 (s, 3 H)..
実施例3A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
実施例3A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
1.0gのメチル2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(実施例2A、2.64mmol)を20mLの1,4−ジオキサンに溶解させた溶液を10℃まで冷却し、次いで、388mg(3.17mmol)のクロロオキソ酢酸メチル及び0.55mL(3.18mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。次いで、得られた混合物を30分間撹拌した。その反応混合物に、1.10g(3.17mmol)の2−ヒドラジノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン4−メチルベンゼンスルホン酸塩(1:1)と0.65mL(3.72mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと506mg(3.19mmol)の無水硫酸銅(II)を10mLの1,4−ジオキサンに溶解させてあらかじめ撹拌したものを添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、その水相を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、777mg(理論値の50%)の標題化合物が固体として得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 592.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.93 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H).
実施例4A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.93 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H).
実施例4A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド
1.80gの3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例3A、3.04mmol)を10.0mLのアンモニア溶液(メタノール中の7N、70.0mmol)に溶解させた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗製生成物を分取HPLC(方法4)で精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥させて、1.49g(理論値の85%)の標題化合物が固体として得られた。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.22-5.07 (m, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.16-3.94 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H).
実施例5A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.22-5.07 (m, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.16-3.94 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H).
実施例5A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
アルゴン下、150mg(0.40mmol)のメチル−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(実施例2A)を3mLの無水THFに溶解させた溶液を、0℃で、75μL(0.44mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン及び40μL(0.44mmol)のクロロオキソ酢酸メチルで処理し、次いで、その混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、93mg(0.44mmol)の[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンを添加し、その後、145μL(0.83mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、マイクロ波オーブンの中で120℃で1時間撹拌し、次いで、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC(方法4)で精製して、75mg(理論値の32%)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 591.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.07-7.56 (m, 8H), 6.91 (d, 1H), 5.17 (d, 2H), 4.37-4.21 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
実施例6A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.07-7.56 (m, 8H), 6.91 (d, 1H), 5.17 (d, 2H), 4.37-4.21 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
実施例6A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド
アンモニア溶液(メタノール中の7N、0.8mL、5.6mmol)の中の55mg(0.093mmol)の3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例5A)の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、その混合物を蒸発させた。得られた残渣を分取HPLC(方法4)で精製して、55mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 576.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.23 (s, 1H), 8.00-7.55 (m, 9H), 6.90 (d, 1H), 5.22-5.01 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.10-3.76 (m, 2H).
実施例7A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.23 (s, 1H), 8.00-7.55 (m, 9H), 6.90 (d, 1H), 5.22-5.01 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.10-3.76 (m, 2H).
実施例7A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル
150mgのメチル−2−{3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタンイミデート(実施例2A、26.4mmol)を3mLのTHFに溶解させた溶液を0℃まで冷却し、次いで、58.2mg(0.48mmol)のクロロオキソ酢酸メチル及び275μL(1.58mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌し、再度0℃まで冷却した。次いで、62.6mg(0.436mmol)の3−クロロ−2−ヒドラジノピリジンを添加し、その反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、1時間撹拌し、その後、密閉されたバイアルの中でマイクロ波を照射しながら120℃で1時間撹拌した。その粗製生成物を分取HPLC(方法4)で精製した。その生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥させて、25.3mg(理論値の11%)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z = 558.1[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.70-8.24 (m, 2H), 7.89-7.56 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.46-4.20 (m, 1H), 3.79 (s, 5H).
実施例8A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.70-8.24 (m, 2H), 7.89-7.56 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.46-4.20 (m, 1H), 3.79 (s, 5H).
実施例8A
3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド
5.1gの3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸メチル(実施例7A、9.134mmol)を42.5mLのアンモニア溶液(メタノール中の7N、297mmol)に溶解させた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、その溶液を氷の上に注ぎ、その混合物を10分間撹拌した。
その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、それによって、3.5gの粗製生成物が得られた。その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、97/3)で精製して、4.00g(理論値の81%)の標題化合物が固体として得られた。
その沈澱物を濾過し、水で洗浄し、それによって、3.5gの粗製生成物が得られた。その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、97/3)で精製して、4.00g(理論値の81%)の標題化合物が固体として得られた。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.62 分; MS (ESIpos): m/z = 543.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H).
実験セクション − 実施例
実施例1
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.55 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H).
実験セクション − 実施例
実施例1
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素
0℃で、3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(実施例4A、2.00g、3.47mmol)をテトラヒドロフラン(40mL、490mmol)に溶解させた溶液を、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(635mg、5.20mmol)及びトリエチルアミン(720μL、5.2mmol)で処理した。次いで、オキシ塩化リン(480μL、5.2mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で40分間撹拌し、次いで、室温で50分間撹拌した。その後、水(4.0mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(24mL)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを室温で蒸発させた。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その水相を、塩酸溶液(1N)を用いてpH=1とし、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。その残渣を分取HPLC(方法4)で精製して、1.32g(理論値の58%)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 3): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (d, 1H), 8.58-8.29 (m, 2H), 8.07-7.82 (m, 2H), 7.79-7.45 (m, 4H), 5.33-5.00 (m, 2H), 4.95-4.77 (br
m, 1H), 4.29-3.89 (m, 2H), 3.36 (br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例1−1
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素半水和物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.86 (d, 1H), 8.58-8.29 (m, 2H), 8.07-7.82 (m, 2H), 7.79-7.45 (m, 4H), 5.33-5.00 (m, 2H), 4.95-4.77 (br
m, 1H), 4.29-3.89 (m, 2H), 3.36 (br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例1−1
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素半水和物
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(4.46g、6.79mmol)を446mLのトルエンに懸濁させた懸濁液を25℃で7日間撹拌した。その固体を濾過し、その濾液を蒸発させた。その固体及び濾液から得られた残渣を一緒に混合させ、ジクロロメタン/n−ヘプタン(200mL、55:45)の混合物に懸濁させた。得られた混合物を40℃で8日間撹拌した。その固体物質を濾過し、X線回折法で調べて、その固体物質は、結晶性物質(半水和物形態)としての標題化合物に対応していた。
実施例2
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、104mg、158μmol)を水(3.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム(31.6mg、316μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、124mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.80 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.95
(dd, 1H), 7.72-7.57 (m, 4H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.99-4.55 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.07 (m, 2H).
実施例3
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.80 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.95
(dd, 1H), 7.72-7.57 (m, 4H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.99-4.55 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.07 (m, 2H).
実施例3
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、35.0mg、53.3μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム(5.33mg、53.3μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、39.5mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.80 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H),
7.97-7.91 (m, 1H), 7.71-7.57 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.90-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.23-4.10 (m, 2H).
実施例4
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.80 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H),
7.97-7.91 (m, 1H), 7.71-7.57 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.90-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.23-4.10 (m, 2H).
実施例4
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、35.0mg、53.3μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を炭酸二ナトリウム(5.65mg、53.3μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、41.2mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.92 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.88-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例5
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.92 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.88-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例5
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、35.0mg、53.3μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素ナトリウム(4.48mg、53.3μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、38.6mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 657 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.81 (m, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H),
7.97-7.92 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 5.42-5.36 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.68 (s, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例6
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素リチウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.81 (m, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H),
7.97-7.92 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 5.42-5.36 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.68 (s, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例6
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素リチウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、35.0mg、53.3μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を水酸化リチウム水和物(1:1)(4.47mg、107μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、38.7mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.91 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.90-4.68 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.06 (m, 2H).
実施例7
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素リチウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.91 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.90-4.68 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.06 (m, 2H).
実施例7
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素リチウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、35.0mg、53.3μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を水酸化リチウム水和物(1:1)(2.24mg、53.3μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、38.3mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.83 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.94 (dd,
1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 5.42-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.89-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例8
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸カルシウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.83 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.94 (dd,
1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 5.42-5.37 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.89-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例8
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸カルシウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、100mg、152μmol)を水(1L)に溶解させた溶液を炭酸カルシウム(15.2mg、152μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、93.9mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.69 分; MS (ESIpos): m/z = 657.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.92 (m, 1H), 7.72-7.57 (m, 4H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.91-4.66 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.09 (m, 2H).
実施例9
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸マグネシウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.86-8.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H),
7.98-7.92 (m, 1H), 7.72-7.57 (m, 4H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.91-4.66 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.09 (m, 2H).
実施例9
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸マグネシウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、35.0mg、53.3μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を炭酸マグネシウム(4.49mg、53.3μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、40.1mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.68 分; MS (ESIpos): m/z = 657.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.81 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H),
7.98-7.91 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.92-4.60 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例10
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.87-8.81 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H),
7.98-7.91 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.92-4.60 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例10
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素
0℃で、3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(実施例6A、1000mg、1.74mmol)をテトラヒドロフラン(20mL、250mmol)に溶解させた溶液を4−N,N−ジメチルアミノピリジン(318mg、2.60mmol)及びトリエチルアミン(360μL、2.6mmol)で処理した。オキシ塩化リン(240μL、2.6mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で40分間撹拌し、次いで、室温で50分間撹拌した。その後、水(2.0mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12mL)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを室温で蒸発させた。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その水相を、塩酸溶液(1N)を用いてpH=1とし、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。その残渣を分取HPLC(方法4)で精製して、876mg(理論値の77%)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 656.0 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.30 (br s, 1H), 7.96-7.50 (m, 8H
), 5.25-4.96 (m, 2H), 4.97 - 4.74 (br m, 1H), 4.26-3.91 (m, 2H), 3.57 (
br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例11
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.30 (br s, 1H), 7.96-7.50 (m, 8H
), 5.25-4.96 (m, 2H), 4.97 - 4.74 (br m, 1H), 4.26-3.91 (m, 2H), 3.57 (
br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例11
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例10、35.0mg、53.4μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム(10.7mg、107μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、40.4mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 656.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H),
7.73-7.59 (m, 5H), 5.38-5.33 (m, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例12
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H),
7.73-7.59 (m, 5H), 5.38-5.33 (m, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.06 (m, 2H).
実施例12
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例10、35.0mg、53.4μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム(5.34mg、53.4μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、36.3mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 656.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H),
7.71-7.58 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.90-4.67 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.19-4.09 (m, 2H).
実施例13
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H),
7.71-7.58 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.90-4.67 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.19-4.09 (m, 2H).
実施例13
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例10、35.0mg、53.4μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を炭酸二ナトリウム(5.66mg、53.4μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、37.9mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 656.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H),
7.74-7.57 (m, 5H), 5.40-5.22 (m, 2H), 4.92-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.04 (m, 2H).
実施例14
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H),
7.74-7.57 (m, 5H), 5.40-5.22 (m, 2H), 4.92-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.04 (m, 2H).
実施例14
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例10、35.0mg、53.4μmol)を水(1.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素ナトリウム(4.48mg、53.4μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、36.2mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.47 分; MS (ESIpos): m/z = 656.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H),
7.72-7.59 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.90-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.09 (m, 2H).
実施例15
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸マグネシウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H),
7.72-7.59 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.90-4.65 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.09 (m, 2H).
実施例15
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸マグネシウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例10、35.0mg、53.4μmol)を水(50mL)に溶解させた溶液を炭酸マグネシウム(4.50mg、53.4μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、37.3mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 656.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H),
7.72-7.58 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.92-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.09 (m, 2H).
実施例16
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸カルシウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H),
7.72-7.58 (m, 5H), 5.39-5.24 (m, 2H), 4.92-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.09 (m, 2H).
実施例16
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸カルシウム
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例10、35.0mg、53.4μmol)を水(15mL)に溶解させた溶液を酢酸カルシウム一水和物(9.40mg、53.4μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、37.9mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 656.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.00-7.91 (m, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H),
7.73-7.55 (m, 5H), 5.42-5.22 (m, 2H), 4.99-4.50 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.27-3.99 (m, 2H).
実施例17
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.00-7.91 (m, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H),
7.73-7.55 (m, 5H), 5.42-5.22 (m, 2H), 4.99-4.50 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.27-3.99 (m, 2H).
実施例17
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素
0℃で、3−({3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4−[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}メチル)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(実施例8A、200mg、368μmol)をテトラヒドロフラン(4.2mL、52mmol)に溶解させた溶液を4−N,N−ジメチルアミノピリジン(67.5mg、552μmol)及びトリエチルアミン(77μL、550μmol)で処理した。次いで、オキシ塩化リン(52μL、0.55mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で40分間撹拌し、次いで、室温で50分間撹拌した。その後、水(420μL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5mL)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを室温で蒸発させた。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その水相を、塩酸溶液(1N)を用いてpH=1とし、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。その残渣を分取HPLC(方法4)で精製して、126mg(理論値の55%)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.22 分; MS (ESIneg): m/z = 621.0 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.64-8.34 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H),
7.96 (s, 1H), 7.80-7.48 (m, 5H), 5.25-5.00 (m, 2H), 4.93 - 4.76 (br m,
1H), 4.20-3.87 (m, 2H), 3.34 (br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例18
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.64-8.34 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H),
7.96 (s, 1H), 7.80-7.48 (m, 5H), 5.25-5.00 (m, 2H), 4.93 - 4.76 (br m,
1H), 4.20-3.87 (m, 2H), 3.34 (br s, 2H, HDOのピークと重複).
実施例18
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例17、35.0mg、56.2μmol)を水(2.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム(11.2mg、112μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、40.2mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.64 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.54 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.76-7.
58 (m, 5H), 5.42 - 5.29 (m, 2H), 4.92-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.07 (m, 2H).
実施例19
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.54 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.76-7.
58 (m, 5H), 5.42 - 5.29 (m, 2H), 4.92-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.20-4.07 (m, 2H).
実施例19
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素カリウム
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例17、35.0mg、56.2μmol)を水(2.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素カリウム(5.62mg、56.2μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、37.1mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.55-8.51 (m, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H),
7.75-7.57 (m, 5H), 5.35 (q, 2H), 4.90-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例20
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.55-8.51 (m, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H),
7.75-7.57 (m, 5H), 5.35 (q, 2H), 4.90-4.63 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.22-4.10 (m, 2H).
実施例20
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例17、35.0mg、56.2μmol)を水(2.0mL)に溶解させた溶液を炭酸二ナトリウム(5.95mg、56.2μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、38.9mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.53 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H),
7.75-7.58 (m, 5H), 5.42-5.28 (m, 2H), 4.90-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.06 (m, 2H).
実施例21
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.53 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H),
7.75-7.58 (m, 5H), 5.42-5.28 (m, 2H), 4.90-4.64 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.21-4.06 (m, 2H).
実施例21
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸水素ナトリウム
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例17、35.0mg、56.2μmol)を水(2.0mL)に溶解させた溶液を炭酸水素ナトリウム(4.72mg、56.2μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、36.4mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.64 分; MS (ESIpos): m/z = 623.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.51 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H),
7.75-7.56 (m, 5H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.92-4.59 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.25-4.09 (m, 2H).
実施例22
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸マグネシウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.51 (m, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H),
7.75-7.56 (m, 5H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.92-4.59 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.25-4.09 (m, 2H).
実施例22
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸マグネシウム
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例17、35.0mg、56.2μmol)を水(53mL)に溶解させた溶液を炭酸マグネシウム(4.74mg、56.2μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、37.8mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.57-8.52 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H),
7.77-7.58 (m, 5H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.95-4.58 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.07 (s, 2H).
実施例23
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸カルシウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.57-8.52 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H),
7.77-7.58 (m, 5H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.95-4.58 (m, 1H, HDOのピークと重複), 4.07 (s, 2H).
実施例23
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸カルシウム
(2S)−3−[1−{[5−カルバモイル−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例17、35.0mg、56.2μmol)を水(2.0mL)に溶解させた溶液を酢酸カルシウム一水和物(1:1)(9.89mg、56.2μmol)で処理し、次いで、室温で15分間撹拌し、凍結乾燥させて、38.5mg(定量的)の標題化合物が得られた。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.65 分; MS (ESIpos): m/z = 623.0 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.52 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H),
7.76-7.58 (m, 5H), 5.42-5.29 (m, 2H), 4.68 (s, 1H, HDOのピークと重複), 4.23-4.10 (m, 2H).
実施例24
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二カリウム
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.56-8.52 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H),
7.76-7.58 (m, 5H), 5.42-5.29 (m, 2H), 4.68 (s, 1H, HDOのピークと重複), 4.23-4.10 (m, 2H).
実施例24
(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二カリウム
0℃で、(2S)−3−[1−({5−カルバモイル−1−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルリン酸二水素(実施例1、400mg、0.609mmol)をアセトニトリル(12mL)に溶解させた溶液を炭酸水素カリウムの溶液(1.2mL、1M、1.2mmol)で処理した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、室温で5分間撹拌し、凍結乾燥させた。
50mgの上記凍結乾燥させた化合物を2−プロパノール(3mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で撹拌しながら徐々に濃縮した。3週間経過した後、溶媒を完全に蒸発させた。得られた固体をX線回折法で調べて、その固体は、メソモルフ物質(mesomorph material)としての標題化合物に対応していた。カリウムの化学量論の1.9±0.2は、TGA分析(9.9質量%の残留溶媒)及びイオンクロマトグラフィー(9.1質量%のカリウム)に基づき、下記式に従って計算した:
LC-MS (方法 5): Rt = 0.67 分; MS (ESIpos): m/z = 657.1 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.84 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.95 (dd,
1H), 7.74-7.56 (m, 4H), 5.47-5.23 (m, 2H), 4.23-4.03 (m, 2H).
1H-NMR (500 MHz, D2O): δ [ppm] = 8.84 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.95 (dd,
1H), 7.74-7.56 (m, 4H), 5.47-5.23 (m, 2H), 4.23-4.03 (m, 2H).
本発明の化合物の活性は、当技術分野でよく知られたインビトロ、エクスビボ及びインビボでのアッセイによって実証することができる。例えば、本発明の化合物の活性を実証するために、以下のアッセイを使用することができる。
B−1. バソプレシン受容体活性を測定するための細胞インビトロアッセイ ヒト、ラット及びイヌに由来するV1a及びV2バソプレシン受容体の作動薬及び拮抗薬の確認、並びに、本発明の化合物の活性の定量を、組換え細胞株を使用して実施する。これらの細胞株は、元々は、ハムスター卵巣上皮細胞(Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC:American Type Culture Collection, Manassas,VA 20108, USA)に由来する。試験細胞株は、ヒト、ラット又はイヌのV1a又はV2受容体を構成的に発現する。Gαq共役V1a受容体の場合、細胞を、さらに、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリン(ヒト及びラットV1a)又はオベリン(イヌV1a)の修飾形態で安定的にトランスフェクトし、これは、補因子セレンテラジンによる再構成の後、遊離カルシウム濃度の上昇が生じた際に発光する[Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325−327(1992); Illarionov BA, Bondar VS, Illarionova VA, Vysotski ES, Gene 153(2), 273−274(1995)]。得られたバソプレシン受容体細胞は、組換え発現されたV1a受容体のカルシウムイオンの細胞内放出による刺激に反応し、それは、生じる発光タンパク質発光により定量することができる。Gs共役V2受容体を、CRE応答性プロモータの制御下、ホタルルシフェラーゼの遺伝子を発現する細胞株内に安定的にトランスフェクトする。V2受容体の活性化は、cAMPの増加を介してCRE応答性プロモーターの活性化を誘導し、それにより、ホタルルシフェラーゼの発現を誘導する。V1a細胞株の発光タンパク質により放出された光及びV2細胞株のホタルルシフェラーゼにより放出された光は、それぞれのバソプレシン受容体の活性化又は阻害に対応する。
細胞株の生物発光は、適切なルミノメーター[Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235−237(1996)]を使用して検出する。
細胞株の生物発光は、適切なルミノメーター[Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235−237(1996)]を使用して検出する。
試験手順:
バソプレシンV1a受容体細胞株:
アッセイの前日に、384ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地(DMEM/F12、2%FCS、2mM グルタミン、10mM HEPES、5μg/mL セレンテラジン)で細胞を平板培養し、細胞インキュベーター(湿度96%、5%v/vCO2、37℃)の中で維持する。アッセイの当日、種々の濃度の試験化合物をマイクロタイタープレートのウェル内に10分間配置した後、EC50濃度の作動薬[Arg8]−バソプレシンを加える。生じた光シグナルを、ルミノメーターで直ちに測定する。
バソプレシンV1a受容体細胞株:
アッセイの前日に、384ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地(DMEM/F12、2%FCS、2mM グルタミン、10mM HEPES、5μg/mL セレンテラジン)で細胞を平板培養し、細胞インキュベーター(湿度96%、5%v/vCO2、37℃)の中で維持する。アッセイの当日、種々の濃度の試験化合物をマイクロタイタープレートのウェル内に10分間配置した後、EC50濃度の作動薬[Arg8]−バソプレシンを加える。生じた光シグナルを、ルミノメーターで直ちに測定する。
バソプレシンV2受容体細胞株:
アッセイの前日に、384ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地(DMEM/F12、2%FCS、2mM グルタミン、10mM HEPES)で細胞を平板培養し、細胞インキュベーター(湿度96%,5%v/vCO2,37℃)の中で維持する。アッセイの当日、種々の濃度の試験化合物及びEC50濃度の作動薬[Arg8]−バソプレシンを一緒にウェルに加え、プレートを細胞インキュベーター内で3時間インキュベートする。細胞溶解試薬TritonTM及び基質ルシフェリンを添加後、直ぐに、ホタルルシフェラーゼの発光をルミノメーターで測定する。
アッセイの前日に、384ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地(DMEM/F12、2%FCS、2mM グルタミン、10mM HEPES)で細胞を平板培養し、細胞インキュベーター(湿度96%,5%v/vCO2,37℃)の中で維持する。アッセイの当日、種々の濃度の試験化合物及びEC50濃度の作動薬[Arg8]−バソプレシンを一緒にウェルに加え、プレートを細胞インキュベーター内で3時間インキュベートする。細胞溶解試薬TritonTM及び基質ルシフェリンを添加後、直ぐに、ホタルルシフェラーゼの発光をルミノメーターで測定する。
以下の表1Aには、ヒトV1a又はV2受容体でトランスフェクトされた細胞株から得られた、本発明化合物(これは、ラセミ混合物及び分離されたエナンチオマーを含んでいる)の個々のIC50値が記載されている。これは、プロドラッグが当該アッセイ条件下において主に安定であるので、これらのIC50値がプロドラッグに関する値であって、基礎をなす個々の薬物に関する値ではないことを意味する。基礎をなす個々の薬物に関するデータは、以下に記載されている「実験」において示されている。
B−2.放射性結合アッセイ
IC50及びKi値は、それぞれのヒトバソプレシンV1a及びV2受容体を発現する組換えヒト胎児由来腎臓細胞株293(HEK293)又はCHO−K1細胞株の膜画分を使用する放射性結合アッセイにおいて決定することができる。
IC50及びKi値は、それぞれのヒトバソプレシンV1a及びV2受容体を発現する組換えヒト胎児由来腎臓細胞株293(HEK293)又はCHO−K1細胞株の膜画分を使用する放射性結合アッセイにおいて決定することができる。
HEK293細胞において発現されたヒト組換えバソプレシンV1a受容体を、標準的な技術を用いて、50mM Tris−HCl緩衝液(pH7.4)、5mM MgCl2、0.1%BSA中で使用する。調製された膜のアリコートを、2反復でのさまざまな濃度の試験化合物及び0.03nM[125I]フェニルアセチル−D−Tyr(Me)−Phe−Gln−Asn−Arg−Pro−Arg−Tyr−NH2と一緒に25℃で120分間インキュベートする。非特異的結合は、1μM[Arg8]バソプレシンの存在下で評価する。受容体を濾過し、洗浄し、次いで、そのフィルターを計数して、特異的に結合した[125I]フェニルアセチル−D−Tyr(Me)−Phe−Gln−Asn−Arg−Pro−Arg−Tyr−NH2を確認する。
ヒトバソプレシンV2受容体をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトされたCHO−K1細胞を使用して、標準的な技術を用いて、50mM Tris−HCl緩衝液(pH7.4)、10mM MgCl2、0.1%BSAの中で膜を調製する。調製された膜のアリコートを、2反復でのさまざまな濃度の試験化合物及び4nM[3H](Arg8)−バソプレシンと一緒に25℃で120分間インキュベートする。非特異的結合は、1mM(Arg8)−バソプレシンの存在下で評価する。膜を濾過し、3回洗浄し、フィルターを計数して、特異的に結合した[3H](Arg8)−バソプレシンを確認する。
IC50値は、MathIQTM(ID Business Solutions Ltd., UK)を使用する非線形最小二乗回帰分析によって決定する。阻害定数Kiは、Cheng及びPrusoff(Cheng,Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22:3099−3108, 1973)の式を用いて計算する。
プロドラッグの各薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される[Coleman J. E., Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1992, 21, 441−483]。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるIC50値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のIC50に類似している。
B−3.線維化促進性遺伝子の調節に対するバソプレシンV1a受容体拮抗薬の作用を検出するための細胞インビトロアッセイ
ラット心臓組織から単離された心筋細胞型として記載されている細胞株H9C2(American Type Culture Collection ATCC No.CRL−1446)は、バソプレシンV1a受容体AVPR1Aを高コピー数で内因的に発現するが、AVPR2の発現は検出することができない。同様に、ラット腎臓組織から単離された細胞株NRK49F(ATCC No.CRL1570)は、高いAVPR1A mRNAの発現と類似した発現パターンを示し、AVPR2の発現は減少している。遺伝子発現のAVPR1A受容体依存性調節の受容体拮抗薬による阻害を検出する細胞アッセイに関して、手順は以下の通りである。
ラット心臓組織から単離された心筋細胞型として記載されている細胞株H9C2(American Type Culture Collection ATCC No.CRL−1446)は、バソプレシンV1a受容体AVPR1Aを高コピー数で内因的に発現するが、AVPR2の発現は検出することができない。同様に、ラット腎臓組織から単離された細胞株NRK49F(ATCC No.CRL1570)は、高いAVPR1A mRNAの発現と類似した発現パターンを示し、AVPR2の発現は減少している。遺伝子発現のAVPR1A受容体依存性調節の受容体拮抗薬による阻害を検出する細胞アッセイに関して、手順は以下の通りである。
H9C2細胞又はNRK49F細胞を、細胞培養用の6ウェルマイクロタイタープレート内の2.0mLのOpti−MEM培地(Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA, Cat.No.11058−021)の中に、50,000細胞/ウェルの細胞密度で播種し、細胞インキュベーター(湿度96%、8%v/vCO2、37℃)内で維持する。24時間経過した後、3つのウェルのセット(3反復)に、ビヒクル溶液(陰性対照)及びバソプレシン溶液([Arg8]−バソプレシンアセテート(Sigma, Cat.No.V9879)又は試験化合物(ビヒクル(20%v/vエタノールを含有する水)に溶解させたもの)及びバソプレシン溶液を装入する。細胞培養において、最終的なバソプレシン濃度は1nMである。試験化合物溶液は細胞培養に少ない体積で加え、それによって、細胞アッセイにおけるエタノールの最終濃度が0.03%を超えないようにする。5時間のインキュベーション時間が経過した後、培養上清を吸引除去し、付着細胞を350μLのRLT緩衝液(Qiagen, Cat.No.79216)の中で溶解させ、RNeasyキット(Qiagen, Cat.No.74104)を用いて、溶解液からRNAを単離する。その後、DNAse消化(Invitrogen, Cat.No.18068−015)、cDNA合成(Promaga, ImProm−II Reverse Transcription System, Cat.No.A3800)、及び、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RTPCR)(pPCR MasterMix RT−QP2X−03−075, Eurogentec, Seraing,Belgium)を行う。全ての手順は、試験試薬の製造業者の作業プロトコルに従って実施する。RTPCRに関するプライマーセットは、6−FAM TAMRA標識プローブと一緒にPrimer3Plusプログラムを使用して、mRNA遺伝子配列(NCBI GenBank Entrez Nucleotide Data Base)に基づいて選択する。種々のアッセイバッチの細胞における相対的なmRNAの発現を確認するためのRTPCRは、「Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detector」を機器の操作説明書に従って384ウェルマイクロタイタープレートフォーマットで使用して、実施する。相対的な遺伝子発現は、リボソームタンパク質L−32遺伝子(GenBank Acc.No.NM 013226)の発現のレベル及びCt=35の閾値Ct値を参照して、デルタ−デルタCt値[Applied Biosystems, User Bulletin No.2 ABI Prism 7700 SDS, December 11, 1997(updated 10/2001)]で表される。
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される[Coleman J. E., Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1992, 21, 441−483]。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるIC50値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のIC50に類似している。
B−4. プロドラッグの薬物への変換を確認するための細胞インビトロアッセイ
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される[Coleman J. E., Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1992, 21, 441−483]。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるIC50値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のIC50に類似している。ヒトV1a受容体における本発明の化合物のIC50値は、組換え細胞株を用いて確認する。この細胞株は、元々は、ハムスター卵巣上皮細胞(Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC:American Type Culture Collection, Manassas,VA 20108, USA)に由来する。試験細胞株は、ヒトV1a受容体を構成的に発現する。細胞を、さらに、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンの修飾形態で安定的にトランスフェクトし、これは、補因子セレンテラジンによる再構成の後、遊離カルシウム濃度の上昇が生じた際に発光する[Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325−327(1992); Illarionov BA, Bondar VS, Illarionova VA, Vysotski ES, Gene 153(2), 273−274(1995)]。得られたバソプレシン受容体細胞は、組換え発現されたV1a受容体のカルシウムイオンの細胞内放出による刺激に反応し、それは、生じる発光タンパク質発光により定量することができる。細胞株の生物発光は、適切なルミノメーター[Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235−237(1996)]を使用して検出する。
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される[Coleman J. E., Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1992, 21, 441−483]。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるIC50値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のIC50に類似している。ヒトV1a受容体における本発明の化合物のIC50値は、組換え細胞株を用いて確認する。この細胞株は、元々は、ハムスター卵巣上皮細胞(Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC:American Type Culture Collection, Manassas,VA 20108, USA)に由来する。試験細胞株は、ヒトV1a受容体を構成的に発現する。細胞を、さらに、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンの修飾形態で安定的にトランスフェクトし、これは、補因子セレンテラジンによる再構成の後、遊離カルシウム濃度の上昇が生じた際に発光する[Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325−327(1992); Illarionov BA, Bondar VS, Illarionova VA, Vysotski ES, Gene 153(2), 273−274(1995)]。得られたバソプレシン受容体細胞は、組換え発現されたV1a受容体のカルシウムイオンの細胞内放出による刺激に反応し、それは、生じる発光タンパク質発光により定量することができる。細胞株の生物発光は、適切なルミノメーター[Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235−237(1996)]を使用して検出する。
試験手順:
アッセイの前日に、384ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地(DMEM/F12、2%FCS、2mM グルタミン、10mM HEPES、5μg/mL セレンテラジン)に細胞を播種し、細胞インキュベーター(湿度96%、5%v/vCO2、37℃)の中で維持する。アッセイの当日、濃度100μMの100μLの試験化合物をタイロード緩衝液(20mM HEPES、130mM NaCl、5mM KCl、5mM NaHCO3、2mM MgCl2、pH7,4)の中で500単位のアルカリホスファターゼと一緒に37℃で15分間インキュベートする。インキュベーション後、化合物を即座に稀釈し、そして、先に播種したV1a細胞の上に37℃で10分間配置する。化合物の拮抗活性を検出するために、EC50濃度の[Arg8]−バソプレシンを加え、生じた光シグナルを、ルミノメーターで直ちに測定する。
アッセイの前日に、384ウェルマイクロタイタープレート内の培養培地(DMEM/F12、2%FCS、2mM グルタミン、10mM HEPES、5μg/mL セレンテラジン)に細胞を播種し、細胞インキュベーター(湿度96%、5%v/vCO2、37℃)の中で維持する。アッセイの当日、濃度100μMの100μLの試験化合物をタイロード緩衝液(20mM HEPES、130mM NaCl、5mM KCl、5mM NaHCO3、2mM MgCl2、pH7,4)の中で500単位のアルカリホスファターゼと一緒に37℃で15分間インキュベートする。インキュベーション後、化合物を即座に稀釈し、そして、先に播種したV1a細胞の上に37℃で10分間配置する。化合物の拮抗活性を検出するために、EC50濃度の[Arg8]−バソプレシンを加え、生じた光シグナルを、ルミノメーターで直ちに測定する。
化合物サンプル(実施例4A及び実施例1)のLC−MSを、アルカリホスファターゼ(AP)の存在下及び非存在下で実施した。
方法6(LC−MS):
機器MS:Waters TOF instrument; 機器の型 UPLC:Waters Acquity I−CLASS; カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm; 溶離液A:1Lの水+0.01%ギ酸; 溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.01%ギ酸; 勾配:0.0分 2%B → 0.5分 2%B → 7.5分 95%B → 10.0分 95%B; オーブン:50℃; 流量:1.00mL/分; UV−検出:210nm。
機器MS:Waters TOF instrument; 機器の型 UPLC:Waters Acquity I−CLASS; カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm; 溶離液A:1Lの水+0.01%ギ酸; 溶離液B:1Lのアセトニトリル+0.01%ギ酸; 勾配:0.0分 2%B → 0.5分 2%B → 7.5分 95%B → 10.0分 95%B; オーブン:50℃; 流量:1.00mL/分; UV−検出:210nm。
実施例4A(APの存在下)
LC-MS (方法 6): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例4A(APの非存在下)
LC-MS (方法 6): Rt = 3.84 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例1(APの存在下)
LC-MS (方法 6): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例1(APの非存在下)
LC-MS (方法 6): Rt = 3.19 分; MS (ESIpos): m/z = 657.1 [M+H]+
LC-MS (方法 6): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例4A(APの非存在下)
LC-MS (方法 6): Rt = 3.84 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例1(APの存在下)
LC-MS (方法 6): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z = 577.1 [M+H]+
実施例1(APの非存在下)
LC-MS (方法 6): Rt = 3.19 分; MS (ESIpos): m/z = 657.1 [M+H]+
B−5. プロドラッグが薬物へと変換するのを確認するためのヒト血小板のバソプレシン誘発性凝集の阻害
ヒト血小板は、V1a受容体を内因的に発現する。比較的高いアルギニンバソプレシン(AVP)濃度(約50〜100nM)が血小板凝集をエクスビボで刺激することが分かった。従って、ヒト血液から富化された血小板は、バソプレシン拮抗薬を用いた薬理学的研究のためのV1a発現組織として役立ちうる。
ヒト血小板は、V1a受容体を内因的に発現する。比較的高いアルギニンバソプレシン(AVP)濃度(約50〜100nM)が血小板凝集をエクスビボで刺激することが分かった。従って、ヒト血液から富化された血小板は、バソプレシン拮抗薬を用いた薬理学的研究のためのV1a発現組織として役立ちうる。
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが薬物に変換される。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるIC50値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のIC50に類似している。
100μMの濃度の100μLの試験化合物を、改変されたタイロード緩衝液(134mM NaCl、12mM NaH2PO4*H2O、0.34mM NaH2PO4*H2O、2.9mM KCl、5mM HEPES、5mM グルコース)の中で500単位のアルカリホスファターゼと一緒に37℃で15分間インキュベートし、血小板凝集アッセイにおいてさらに使用するまで4℃で保存する。
薬物を少なくとも1週間使用していない喫煙しない健常なボランティア(n=4/群)から、静脈穿刺によって、1/10体積の0.106M クエン酸三ナトリウムを含んでいるプラスチック製管の中にヒト血液を採取する。その血液サンプルを室温で140gで20分間遠心分離することによって、多血小板血漿(PRP)を得る。得られたペレットを廃棄し、そのPRPをさらに遠心分離(11.000rpm、1分間)して、乏血小板血漿(PPP)を得る。血小板凝集計(APACT 4)を使用して、血小板凝集を比濁法的に測定する。37℃で連続的に撹拌しながら、PPP対照に対する178μLのPRPアリコートにおける光透過の変化をモニターすることにより、反応を追跡する。20μLのAVP(最終濃度100nM)を添加する5分前に、種々の濃度のバソプレシン拮抗薬(2μL中)をPRPに加える。対照の応答と比較して、凝集曲線の最大振幅を測定することにより、該化合物の阻害効果を決定する。IC50値は、反復非線形回帰プログラムによって、濃度−反応阻害曲線に基づいて計算する。全ての値は、平均値として表されている(表3A)。
B−6. 摘出されたラット血管輪の収縮に対する効果
摘出された大動脈
試験化合物は、V1a受容体を内因的に発現する雄Wistarラットから摘出した大動脈輪で調べることができる。二酸化炭素を使用して、雄Wistarラットを安楽死させる。大動脈を取り出し、以下の組成(mmol/L)を有する氷冷クレブス・ヘンゼライト緩衝液の中に配置する:NaCl 112、KCl 5.9、CaCl2 2.0、MgCl2 1.2、NaH2PO4 1.2、NaHCO3 25、グルコース 11.5。その大動脈を3mmの輪に切断し、95%O2、5%CO2、37℃で平衡化されたクレブス・ヘンゼライト溶液を含んでいる20mL容の臓器浴に移す。等尺性張力を記録するために、該輪を2つのフックの間に取り付ける。静止張力を3gに調節する。平衡化期間が経過した後、該調製物をK+(50mM)クレブス・ヘンゼライト溶液にさらすことにより、各実験を開始する。次いで、1nmol/LのArg−バソプレシンを使用して、該大動脈輪は前収縮させる。安定した収縮が確立された後、試験化合物の累積投与量応答曲線を作成する。Arg−バソプレシンによって誘発された安定化収縮を100%張力と定める。弛緩を張力(%)として表す。
摘出された大動脈
試験化合物は、V1a受容体を内因的に発現する雄Wistarラットから摘出した大動脈輪で調べることができる。二酸化炭素を使用して、雄Wistarラットを安楽死させる。大動脈を取り出し、以下の組成(mmol/L)を有する氷冷クレブス・ヘンゼライト緩衝液の中に配置する:NaCl 112、KCl 5.9、CaCl2 2.0、MgCl2 1.2、NaH2PO4 1.2、NaHCO3 25、グルコース 11.5。その大動脈を3mmの輪に切断し、95%O2、5%CO2、37℃で平衡化されたクレブス・ヘンゼライト溶液を含んでいる20mL容の臓器浴に移す。等尺性張力を記録するために、該輪を2つのフックの間に取り付ける。静止張力を3gに調節する。平衡化期間が経過した後、該調製物をK+(50mM)クレブス・ヘンゼライト溶液にさらすことにより、各実験を開始する。次いで、1nmol/LのArg−バソプレシンを使用して、該大動脈輪は前収縮させる。安定した収縮が確立された後、試験化合物の累積投与量応答曲線を作成する。Arg−バソプレシンによって誘発された安定化収縮を100%張力と定める。弛緩を張力(%)として表す。
摘出された腎動脈
二酸化炭素を使用して、雄Wistarラット(200〜250g)を安楽死させる。腎動脈(A.renalis)を取り出し、以下の組成(mmol/L)を有する氷冷クレブス・ヘンゼライト緩衝液の中に配置する:NaCl 112、KCl 5.9、CaCl2 2.0、MgCl2 1.2、NaH2PO4 1.2、NaHCO3 25、グルコース 11.5。等尺性張力を測定するために、取り付けジョー(mounting jaw)に固定された2本のタングステンワイヤーを使用して、2mmの長さの輪セグメントを小型血管チャンバーミオグラフ(Danish Myo Technology A/S, Denmark)に取り付ける。一方の取り付けジョーをマイクロメータに付けて、血管周囲の制御を可能にする。もう一方の取り付けジョーは、張力発生の測定のための力変換器に付ける。その調製物全体を、酸素がバブリングされた37℃の生理食塩水を含有するチャンバーの中に保持する。30分間の平衡期間が経過した後、内周−壁張力比に基づいて決定される能動的張力発生のために、血管をその最適内腔直径まで伸張させる。その内周は、100mmHgの経壁圧によって生じるものと同等の受動的張力に血管がさらされた場合にその血管が有するであろう内周の90%に設定する。
二酸化炭素を使用して、雄Wistarラット(200〜250g)を安楽死させる。腎動脈(A.renalis)を取り出し、以下の組成(mmol/L)を有する氷冷クレブス・ヘンゼライト緩衝液の中に配置する:NaCl 112、KCl 5.9、CaCl2 2.0、MgCl2 1.2、NaH2PO4 1.2、NaHCO3 25、グルコース 11.5。等尺性張力を測定するために、取り付けジョー(mounting jaw)に固定された2本のタングステンワイヤーを使用して、2mmの長さの輪セグメントを小型血管チャンバーミオグラフ(Danish Myo Technology A/S, Denmark)に取り付ける。一方の取り付けジョーをマイクロメータに付けて、血管周囲の制御を可能にする。もう一方の取り付けジョーは、張力発生の測定のための力変換器に付ける。その調製物全体を、酸素がバブリングされた37℃の生理食塩水を含有するチャンバーの中に保持する。30分間の平衡期間が経過した後、内周−壁張力比に基づいて決定される能動的張力発生のために、血管をその最適内腔直径まで伸張させる。その内周は、100mmHgの経壁圧によって生じるものと同等の受動的張力に血管がさらされた場合にその血管が有するであろう内周の90%に設定する。
その後、血管をクレブス・ヘンゼライト緩衝液で3回洗浄し、30分間平衡化させる。次いで、高K+溶液(50mmol/L KCl)への2倍の暴露により、収縮性について試験する。次いで、クレブス・ヘンゼライト緩衝液で洗浄した後、1nmol/L Arg−バソプレシンを使用して、血管を前収縮させる。安定した収縮が確立された後、試験化合物の累積投与量応答曲線を作成する。
Arg−バソプレシンによって誘発された安定化収縮を100%張力と定める。
弛緩は張力(%)として表す。
Arg−バソプレシンによって誘発された安定化収縮を100%張力と定める。
弛緩は張力(%)として表す。
プロドラッグの個々の薬物への変換を確認するために、プロドラッグをアルカリホスファターゼの存在下及び非存在下でインキュベートする。アルカリホスファターゼによってリン酸部分が開裂されることで、プロドラッグが基礎をなすそれぞれの薬物に変換される[Coleman J. E., Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1992, 21, 441−483]。プロドラッグと基礎をなすそれぞれの薬物は異なるIC50値を示すので、アルカリホスファターゼ処理後のプロドラッグの値は、それぞれの薬物のIC50に類似している。
B−7. 心血管への効果を検出するためのインビボアッセイ: 麻酔されたラット(バソプレシン「チャレンジ」モデル)における血圧の測定
雄Sprague−Dawleyラット(体重250〜350g)を、ケタミン/キシラジン/ペントバルビタールを注射した麻酔のもとで使用する。ヘパリン含有(500IU/mL)等張塩化ナトリウム溶液で予め満たされたポリエチレン管(PE−50,Intramedic(登録商標))を頸静脈及び大腿静脈内に導入し、次いで、結びつける。シリンジを用いて、Arg−バソプレシン(SIGMA)を、1つの静脈アクセスを介して注入し;試験物質は、第2の静脈アクセスを介して投与する。収縮期血圧を測定するために、圧力カテーテル(Millar SPR−320 2F)を頚動脈内に結び付ける。動脈カテーテルを、適切な記録ソフトウェアを備えた記録用コンピュータに信号を送る圧力変換器に接続する。典型的な実験においては、実験動物に、等張性塩化ナトリウム溶液中の定められた量のArg−バソプレシン(30ng/kg)を、10〜15分間隔で3〜4回の連続的ボーラス注射によって投与する。血圧が再び初期レベルに達したら、試験物質を、適切な溶媒中のボーラスとして、次いで、連続的注入により、投与する。その後、所定の間隔(10〜15分)で、開始時と同じ量のArg−バソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がArg−バソプレシンの高血圧作用に対抗する程度を決定する。対照動物には、試験物質の代わりに溶媒のみを投与する。
雄Sprague−Dawleyラット(体重250〜350g)を、ケタミン/キシラジン/ペントバルビタールを注射した麻酔のもとで使用する。ヘパリン含有(500IU/mL)等張塩化ナトリウム溶液で予め満たされたポリエチレン管(PE−50,Intramedic(登録商標))を頸静脈及び大腿静脈内に導入し、次いで、結びつける。シリンジを用いて、Arg−バソプレシン(SIGMA)を、1つの静脈アクセスを介して注入し;試験物質は、第2の静脈アクセスを介して投与する。収縮期血圧を測定するために、圧力カテーテル(Millar SPR−320 2F)を頚動脈内に結び付ける。動脈カテーテルを、適切な記録ソフトウェアを備えた記録用コンピュータに信号を送る圧力変換器に接続する。典型的な実験においては、実験動物に、等張性塩化ナトリウム溶液中の定められた量のArg−バソプレシン(30ng/kg)を、10〜15分間隔で3〜4回の連続的ボーラス注射によって投与する。血圧が再び初期レベルに達したら、試験物質を、適切な溶媒中のボーラスとして、次いで、連続的注入により、投与する。その後、所定の間隔(10〜15分)で、開始時と同じ量のArg−バソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がArg−バソプレシンの高血圧作用に対抗する程度を決定する。対照動物には、試験物質の代わりに溶媒のみを投与する。
本発明の化合物は、静脈内投与された後、溶媒対照と比較して、Arg−バソプレシンによって引き起こされる血圧上昇を抑制する。
B−8. バソプレシンV2受容体が介在する効果を検出するためのインビボアッセイ: 代謝ケージ内で飼育されている意識のあるラットにおける利尿試験 Wistarラット(体重400〜500g)を、飼料(アルトロミン)と飲料水に自由にアクセスできる状態で飼育する。実験中、当該動物は、この体重のクラスのラットに適した代謝ケージの中で、個別に、飲料水に7時間自由にアクセスできる状態で飼育する(Tecniplast Deutschland GmbH, D−82383 Hohenpeisenberg)。実験の最初に、当該動物に、試験物質を、1mL/体重kgの体積の適切な溶媒(2−ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン)の中に入れて静脈内投与によって投与する。対照動物には、溶媒のみを投与する。対照の試験と物質の試験は、同日に並行して実施する。対照群と物質投与群は、それぞれ、6〜8匹の動物で構成されている。実験中、当該動物によって排泄された尿は、ケージの底にあるレシーバーに連続的に集められる。尿の量は、動物ごとに別々に測定する。実験を始める前に、個々の動物の体重を測定する。
静脈内投与後、溶媒対照の投与と比較して、バソプレシンV2受容体遮断化合物は、尿の排泄を増加させるであろう。これは、本質的に、水(水利尿)の増加した排泄に基づいている。
表4Aに示されている結果は、本発明の化合物が、インビボにおいて、示されている投与量で有意な投与量依存的V2遮断活性を有していないことを実証している。これは、3mg/kg(i.v.)の投与量でビヒクル対照群に対して投与量依存的な最大で14倍の尿量の増加をもたらしたWO2016/071212の実施例82とは対照的である。
B−9. 保護的腎効果を検出するためのインビボアッセイ: 齧歯類における急性虚血/再潅流傷害モデル
実験室で飼育した6〜8週齢の雄C57Bl/6JマウスをTaconic Biosciencesから入手し、6〜8週齢の雄Sprague Dawley(登録商標)ラットをCharles Riverから入手する。ラット及びマウスは、両方とも、標準的な実験室条件下、12時間の明暗サイクルで、通常の飼料及び飲料水への自由なアクセスを可能にして、維持する。虚血再潅流傷害モデルのために、合計で10〜12匹のラット又はマウスを各対照及び各実験群において使用する。
実験室で飼育した6〜8週齢の雄C57Bl/6JマウスをTaconic Biosciencesから入手し、6〜8週齢の雄Sprague Dawley(登録商標)ラットをCharles Riverから入手する。ラット及びマウスは、両方とも、標準的な実験室条件下、12時間の明暗サイクルで、通常の飼料及び飲料水への自由なアクセスを可能にして、維持する。虚血再潅流傷害モデルのために、合計で10〜12匹のラット又はマウスを各対照及び各実験群において使用する。
動物を、イソフルランの連続吸入で麻酔する。対側腎臓における虚血処置の7日前に、右脇腹切開部から右腎摘出術を行う。腎虚血のために、右脇腹の切開を行う。左腎茎を切開することにより、腎血管を露出させる。非外傷性血管クランプを使用して、45分間(ラット)又は25分間(マウス)の虚血中に血流(動脈及び静脈)を止める。クランプを取り外すことにより、再潅流が確立させる。
腹壁(筋層及び皮膚)を5.0ポリプロピレン縫合糸で閉じる。Temgesic(登録商標)(ブプレノルフィン、0.025mg/kg s.c.)を鎮痛剤として投与する。
腹壁(筋層及び皮膚)を5.0ポリプロピレン縫合糸で閉じる。Temgesic(登録商標)(ブプレノルフィン、0.025mg/kg s.c.)を鎮痛剤として投与する。
代謝ケージ内で各動物の尿を一晩集めた後、虚血後24時間の時点で犠死させる。犠死に際しては、終末麻酔下で血液サンプルを採取する。血液サンプルを遠心分離した後、血清を単離する。血清クレアチニン及び血清尿素の両方を、臨床生化学分析装置(Pentra 400)で測定する。血清及び尿の中の腎臓傷害バイオマーカー(好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン[NGAL]、腎障害分子−1[KIM−1]及びオステオポンチン)を評価するために、ELISAを製造業者のプロトコルに従って実施する。尿中のクレアチニン及びアルブミンの両方を測定して、アルブミン/クレアチニン比を決定する。
腎臓から全RNAを分離する。犠死に際して、左腎臓を液体窒素中で急速凍結させる。次いで、腎組織をホモジナイズし、RNAを得る。全RNAをcDNAに転写させる。TaqManリアルタイムPCRを用いて、腎臓NGAL、オステオポンチン、KIM−1、ネフリン及びポドシンのmRNA発現を腎臓組織全体において分析する。
群の間の差異について、多重比較のためのダネット(Dunnett)補正を用いた一元配置分散分析で分析する。統計的有意性は、p<0.05として定義される。全ての統計解析は、「GraphPad Prism 7」を使用して行う。
B−10. 心血管効果を検出するためのインビボアッセイ: 麻酔されたイヌにおける血行力学的調査
外科的介入並びに血行力学的及び機能的な調査の終末のために、体重10〜15kgの雄ビーグル犬(Beagle, Marshall BioResources, USA)をペントバルビタール(30mg/kg iv, Narcoren(登録商標), Merial, Germany)で麻酔する。臭化パンクロニウム(Pancuronium Inresa, Inresa, Germany, 2〜4mg/動物 i.v.)は筋肉弛緩薬として付加的に機能する。当該イヌに挿管し、約2.5〜4L/分の酸素/外界空気混合物(30/70%)で換気する。換気は、GE Healthcare(Avance, Germany)の人工呼吸器を使用して行い、そして、二酸化炭素分析器(Datex Ohmeda)を使用してモニターする。ペントバルビタール(50μg/kg/分)の連続注入により麻酔を維持し、フェンタニルを鎮痛剤として使用する(10μg/kg/時)。
外科的介入並びに血行力学的及び機能的な調査の終末のために、体重10〜15kgの雄ビーグル犬(Beagle, Marshall BioResources, USA)をペントバルビタール(30mg/kg iv, Narcoren(登録商標), Merial, Germany)で麻酔する。臭化パンクロニウム(Pancuronium Inresa, Inresa, Germany, 2〜4mg/動物 i.v.)は筋肉弛緩薬として付加的に機能する。当該イヌに挿管し、約2.5〜4L/分の酸素/外界空気混合物(30/70%)で換気する。換気は、GE Healthcare(Avance, Germany)の人工呼吸器を使用して行い、そして、二酸化炭素分析器(Datex Ohmeda)を使用してモニターする。ペントバルビタール(50μg/kg/分)の連続注入により麻酔を維持し、フェンタニルを鎮痛剤として使用する(10μg/kg/時)。
予備的介入において、イヌに心臓ペースメーカーを取り付ける。実験開始時に、Biotronik(Logos(登録商標), Germany)の心臓ペースメーカーを皮下皮膚ポケット内に埋め込み、そして、照明付きで外頸静脈を通って右心室内に進むペースメーカー電極(Siello S60(登録商標), Biotronik, Germany)を介して心臓と接触させる。
その後、アクセスを除去し、イヌは麻酔から自発的に覚醒する。さらに7日間経過した後、上記ペースメーカーを作動させ、心臓を220拍/分の頻度で刺激する。
実際の薬物試験実験は、ペースメーカー刺激の開始から28日後に、以下の機器を使用して実施する:
・ 膀胱を緩和させる(bladder relief)ために、及び、尿の流れを測定するために、膀胱カテーテルの導入する;
・ ECGを測定するために、心電計(ECG)のリード線を四肢に取り付ける;
・ 塩化ナトリウム溶液で満たされたシースイントロデューサを大腿動脈内に導入する。この管は、全身血圧を測定するための圧力センサ(Braun Melsungen, Melsungen, Germany)に接続させる;
・ 心臓血行動態を測定するために、頸動脈に固定されたポートを介してミラーチップ(Millar Tip)カテーテル(タイプ350 PC, Millar Instruments, Houston, USA)を導入する; ・ 心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧及び中心静脈圧を測定するために、頸静脈を介してスワン・ガンズ(Swan−Ganz)カテーテル(CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine,USA)を肺動脈に導入する; ・ ペントバルビタールを注入するために、液体置換用に、及び、血液をサンプリングする(物質の血漿レベル又は他の臨床血液値の決定)ために、静脈カテーテルを橈側皮静脈内に配置する;
・ フェンタニルを注入するために、及び、物質を投与するために、静脈カテーテルを伏在静脈内に配置する;
・ 最大で4mU/kg/分の投与量まで増大する投与量で、バソプレシン(Sigma)を注入する。次いで、この投与量で、薬理学的物質について試験する。
・ 膀胱を緩和させる(bladder relief)ために、及び、尿の流れを測定するために、膀胱カテーテルの導入する;
・ ECGを測定するために、心電計(ECG)のリード線を四肢に取り付ける;
・ 塩化ナトリウム溶液で満たされたシースイントロデューサを大腿動脈内に導入する。この管は、全身血圧を測定するための圧力センサ(Braun Melsungen, Melsungen, Germany)に接続させる;
・ 心臓血行動態を測定するために、頸動脈に固定されたポートを介してミラーチップ(Millar Tip)カテーテル(タイプ350 PC, Millar Instruments, Houston, USA)を導入する; ・ 心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧及び中心静脈圧を測定するために、頸静脈を介してスワン・ガンズ(Swan−Ganz)カテーテル(CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine,USA)を肺動脈に導入する; ・ ペントバルビタールを注入するために、液体置換用に、及び、血液をサンプリングする(物質の血漿レベル又は他の臨床血液値の決定)ために、静脈カテーテルを橈側皮静脈内に配置する;
・ フェンタニルを注入するために、及び、物質を投与するために、静脈カテーテルを伏在静脈内に配置する;
・ 最大で4mU/kg/分の投与量まで増大する投与量で、バソプレシン(Sigma)を注入する。次いで、この投与量で、薬理学的物質について試験する。
一次シグナルは、必要に応じて増幅し(「ACQ7700, Data Sciences International, USA」、又は、「Edwards−Vigilance−Monitor, Edwards, Irvine, USA」)、次いで、評価のために、Ponemahシステム(Data Sciences International, USA)に送る。シグナルは、実験期間の全体にわたって連続的に記録し、さらに、該ソフトウェアでデジタル処理し、30秒間にわたって平均する。
B−11. 麻酔されたラットにおける全身血行動態、腎血流量及び酸素化のバソプレシンが介在する変化に対する急性効果
実験は、雄Sprague Dawleyラット(Charles River、 Deutschland; 体重350〜450g)で実施する。外科的処置の準備において、ラットをイソフルランで麻酔し、加熱されたテーブルの上に置いて深部体温を37℃に維持し、挿入した直腸温度計を使用して評価する。
イソフルランを用いた吸入麻酔を校正された吸入器を用いて実施して、それぞれ、5体積%及び2体積%で、麻酔を誘導し、維持する。平均動脈圧(MAP)をモニターするために、PE50カニューレを右大腿動脈の中に配置する。静脈内注入のために、別のPE50カテーテルを大腿静脈の中に挿入する。側腹部を切開することで左腎臓を露出し、腎周囲の付着から分離させる。腎臓被膜は無傷のままにする。外科的処置とその後の平衡期間及び対照期間の間、ラットに、生理食塩水(0.9% NaCl)を100μL/分の速度で静脈内注入する。腎血流(RBF)の腎測定を、腎臓の表面に取り付けて安定化させたレーザードップラー血流プローブ(Oxford Optronix, UK)を使用して記録する。そのプローブは、腎皮質に深さ2mmまで挿入し、そして、もう1つのプローブを腎髄質の4mmに挿入する。腎血流、酸素及び温度を、複合センサープローブ(Oxford Optronix, UK)によって測定する。MAP、心拍数(HR)、RBF、体温及び酸素を連続的に記録する。外科的処置及び平衡の後、ベースライン測定を20分間実施する。次いで、ラットに、バソプレシンを、100μL/kgで、50ng/kg/分の速度で20分間静脈内注入する。第3期では、種々の濃度におけるボーラスとして投与されるバソプレシンと二重バソプレシン受容体拮抗薬(WO2016/071212の実施例82)又は選択的V1a拮抗薬(実施例1)又はビヒクルの組み合わせ注入の効果を求める。
実験は、雄Sprague Dawleyラット(Charles River、 Deutschland; 体重350〜450g)で実施する。外科的処置の準備において、ラットをイソフルランで麻酔し、加熱されたテーブルの上に置いて深部体温を37℃に維持し、挿入した直腸温度計を使用して評価する。
イソフルランを用いた吸入麻酔を校正された吸入器を用いて実施して、それぞれ、5体積%及び2体積%で、麻酔を誘導し、維持する。平均動脈圧(MAP)をモニターするために、PE50カニューレを右大腿動脈の中に配置する。静脈内注入のために、別のPE50カテーテルを大腿静脈の中に挿入する。側腹部を切開することで左腎臓を露出し、腎周囲の付着から分離させる。腎臓被膜は無傷のままにする。外科的処置とその後の平衡期間及び対照期間の間、ラットに、生理食塩水(0.9% NaCl)を100μL/分の速度で静脈内注入する。腎血流(RBF)の腎測定を、腎臓の表面に取り付けて安定化させたレーザードップラー血流プローブ(Oxford Optronix, UK)を使用して記録する。そのプローブは、腎皮質に深さ2mmまで挿入し、そして、もう1つのプローブを腎髄質の4mmに挿入する。腎血流、酸素及び温度を、複合センサープローブ(Oxford Optronix, UK)によって測定する。MAP、心拍数(HR)、RBF、体温及び酸素を連続的に記録する。外科的処置及び平衡の後、ベースライン測定を20分間実施する。次いで、ラットに、バソプレシンを、100μL/kgで、50ng/kg/分の速度で20分間静脈内注入する。第3期では、種々の濃度におけるボーラスとして投与されるバソプレシンと二重バソプレシン受容体拮抗薬(WO2016/071212の実施例82)又は選択的V1a拮抗薬(実施例1)又はビヒクルの組み合わせ注入の効果を求める。
B−12. pH安定性
0.15mgの試験化合物を0.1mLのジメチルスルホキシドと0.4mLのアセトニトリルに溶解させる。完全に溶解させるために、サンプル溶液を含んでいるHPLCバイアルを振盪し、超音波照射で処理する。次いで、1.0mLのそれぞれの緩衝液溶液を加え、サンプルを渦撹拌(vortex)する。そのサンプル溶液をHPLCで分析して、37℃で24時間の期間にわたり、特定の時間における試験化合物の量を決定する。ピーク面積(%)を定量化に使用する。
0.15mgの試験化合物を0.1mLのジメチルスルホキシドと0.4mLのアセトニトリルに溶解させる。完全に溶解させるために、サンプル溶液を含んでいるHPLCバイアルを振盪し、超音波照射で処理する。次いで、1.0mLのそれぞれの緩衝液溶液を加え、サンプルを渦撹拌(vortex)する。そのサンプル溶液をHPLCで分析して、37℃で24時間の期間にわたり、特定の時間における試験化合物の量を決定する。ピーク面積(%)を定量化に使用する。
緩衝液
pH4.0: Fluka緩衝液、Order No.33643(11.76g クエン酸、2.57g 塩化ナトリウム、及び、2.72g 水酸化ナトリウム);
pH7.4: 90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム及び83.35gの1M水酸化ナトリウム溶液を、ミリポア水を用いて調合して1リットルとし、次いで、1:10に稀釈する。リン酸で調節してpH=7.4にする;
pH10: Fluka緩衝液、Order No.33649(4.77g ホウ砂、0.73g 水酸化ナトリウム)。
pH4.0: Fluka緩衝液、Order No.33643(11.76g クエン酸、2.57g 塩化ナトリウム、及び、2.72g 水酸化ナトリウム);
pH7.4: 90gの塩化ナトリウム、13.61gのリン酸二水素カリウム及び83.35gの1M水酸化ナトリウム溶液を、ミリポア水を用いて調合して1リットルとし、次いで、1:10に稀釈する。リン酸で調節してpH=7.4にする;
pH10: Fluka緩衝液、Order No.33649(4.77g ホウ砂、0.73g 水酸化ナトリウム)。
B−13. 溶解度
実験手順
各物質について、0.5〜0.6mgを正確に秤量する。いずれの場合も、c=500μg/mLの濃度が得られるように、充分な媒体をサンプルに添加する。このサンプル溶液を、室温で、1400rpmで、24時間振盪する。
実験手順
各物質について、0.5〜0.6mgを正確に秤量する。いずれの場合も、c=500μg/mLの濃度が得られるように、充分な媒体をサンプルに添加する。このサンプル溶液を、室温で、1400rpmで、24時間振盪する。
DMSO校正溶液に対しては、0.5〜0.6mgのさらなるサンプル重量が必要である。このサンプルにDMSOを入れて、c=600μg/mLの濃度にする。この原液から2つの校正溶液を調製する。2mL容のHPLCバイアルの中に、1000μLのDMSOを最初に導入し、そして、34.4μLの該原液をピペットで移す(c=20μg/mL)。71.4μLのこの溶液(c=20μg/mL)を、500μLのDMSOを含んでいる別の2mL容のHPLCバイアルに入れる(c=2.5μg/mL)。
試験溶液を振盪した後、230μLの上清を遠心分離管の中に移し、42000rpm(223000g)で30分間遠心分離する。次いで、180μLの上清を取り、それぞれ、DMSOで希釈し(1:5 サンプル1; 1:100 サンプル2)、そして、HPLCバイアルに移す。その2つの校正溶液と希釈サンプル溶液をHPLCで分析する。定量化は、対応するピーク面積で実行する。
溶媒
蒸留水;トリフルオロ酢酸(Merck;1.08262.0100);アセトニトリル(HPLCグレード);DMSO(Merck;8.02912.2500)。
蒸留水;トリフルオロ酢酸(Merck;1.08262.0100);アセトニトリル(HPLCグレード);DMSO(Merck;8.02912.2500)。
媒体
クエン酸緩衝液 pH4: Fluka緩衝液、Order No.33643(11.76g クエン酸、2.57g 塩化ナトリウム、及び、2.72g 水酸化ナトリウム);
緩衝液 pH7: Fluka緩衝液、Order No.33646(3.52g リン酸二水素カリウム、7.26g リン酸水素ナトリウム);
PBS緩衝液 pH7.4: 6.18gの塩化ナトリウムと3.96gのリン酸二水素ナトリウムを1Lの蒸留水に溶解させた溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH7.4に調節;
トリス緩衝液 pH8.5: 0.6057gのトリスを95mL水に溶解させ、水性塩酸を用いてpH8.5に調節し、体積が100mLになるまで水を加える。
クエン酸緩衝液 pH4: Fluka緩衝液、Order No.33643(11.76g クエン酸、2.57g 塩化ナトリウム、及び、2.72g 水酸化ナトリウム);
緩衝液 pH7: Fluka緩衝液、Order No.33646(3.52g リン酸二水素カリウム、7.26g リン酸水素ナトリウム);
PBS緩衝液 pH7.4: 6.18gの塩化ナトリウムと3.96gのリン酸二水素ナトリウムを1Lの蒸留水に溶解させた溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH7.4に調節;
トリス緩衝液 pH8.5: 0.6057gのトリスを95mL水に溶解させ、水性塩酸を用いてpH8.5に調節し、体積が100mLになるまで水を加える。
HPLC機器
Agilent 1100又は同等の装置(これらは、以下のものが付いている:UV−検出、可変波長(例えば、ダイオードアレイ);超音波浴;Vibromix von Janke & Kunkel;Eppendorf製のThermomixer)。
Agilent 1100又は同等の装置(これらは、以下のものが付いている:UV−検出、可変波長(例えば、ダイオードアレイ);超音波浴;Vibromix von Janke & Kunkel;Eppendorf製のThermomixer)。
B−14. 静脈内投与及び経口投与の後の薬物動態パラメーターの決定
本発明の化合物の薬物動態パラメーターを、雄Wistarラット、雌ビーグル犬及び雌カニクイザルにおいて決定する。静脈内投与は、ラットの場合は、それぞれの種に取って適切な製剤ビヒクル、例えば、血漿/DMSO製剤若しくは生理食塩水(pH4以上)を用いて実施し、又は、イヌ及びサルの場合には、水/PEG400/エタノール製剤若しくは生理食塩水(pH4以上)を用いて実施する。全ての種において、溶解させた物質の経口投与は、適切な製剤ビヒクル、例えば、水/PEG400/エタノール製剤又は生理食塩水を用いて、胃管栄養法によって実施する。ラットからの血液の採取は、物質を投与する前に右外頸静脈の中に適切なカテーテルを挿入することによって単純化される。その手術は、実験の少なくとも1日前に、イソフルランで麻酔し、及び、鎮痛薬(アトロピン/リマジル(3/1) 0.1mL s.c.)を投与して行う。物質投与の少なくとも7時間後から最大で72時間後の終点時間を含む時間窓内で、血液を採取する(一般に、少なくとも6の時点)。血液を採取したら、それを適切な抗凝固剤(例えば、K−EDTA)を含んでいるチューブの中を通過させる。次いで、遠心分離によって血漿を取得し、そして、場合により、その血漿を更なる処理に付すまで−20℃で保存する。
本発明の化合物の薬物動態パラメーターを、雄Wistarラット、雌ビーグル犬及び雌カニクイザルにおいて決定する。静脈内投与は、ラットの場合は、それぞれの種に取って適切な製剤ビヒクル、例えば、血漿/DMSO製剤若しくは生理食塩水(pH4以上)を用いて実施し、又は、イヌ及びサルの場合には、水/PEG400/エタノール製剤若しくは生理食塩水(pH4以上)を用いて実施する。全ての種において、溶解させた物質の経口投与は、適切な製剤ビヒクル、例えば、水/PEG400/エタノール製剤又は生理食塩水を用いて、胃管栄養法によって実施する。ラットからの血液の採取は、物質を投与する前に右外頸静脈の中に適切なカテーテルを挿入することによって単純化される。その手術は、実験の少なくとも1日前に、イソフルランで麻酔し、及び、鎮痛薬(アトロピン/リマジル(3/1) 0.1mL s.c.)を投与して行う。物質投与の少なくとも7時間後から最大で72時間後の終点時間を含む時間窓内で、血液を採取する(一般に、少なくとも6の時点)。血液を採取したら、それを適切な抗凝固剤(例えば、K−EDTA)を含んでいるチューブの中を通過させる。次いで、遠心分離によって血漿を取得し、そして、場合により、その血漿を更なる処理に付すまで−20℃で保存する。
内部標準(これは、化学的に無関係な物質でもよい)を本発明の化合物のサンプル、校正サンプル及び候補物質(qualifiers)に加え、その後、過剰なアセトニトリルを用いてタンパク質を沈澱させる。あるいは、内部標準をアセトニトリルに添加し、次いで、その混合物の過剰量を、本発明の化合物のサンプル、校正サンプル及びタンパク質を沈澱させるための候補物質(qualifiers)に添加する。LC条件に適合した緩衝液溶液を添加し、次いで、渦撹拌(vortex)し、その後、2800gで遠心分離する。その上清を、C18カラム又はビフェニル逆相カラム及び可変移動相混合物を使用するLC−MS/MSで分析する。当該物質は、選択された特異的イオンモニタリング実験の抽出されたイオンクロマトグラムからのピーク高さ又は面積によって定量する。
決定された血漿濃度/時間プロットを使用し、有効な薬物動態計算プログラムを用いて、薬物動態パラメーター、例えば、AUC(曲線下面積)、Cmax(最大濃度)、t1/2(終末半減期)、F(生物学的利用能)、MRT(平均滞留時間)及びCL(クリアランス)を計算する。
物質の定量は血漿中で実施するので、薬物動態パラメーターを対応するように調節できるようにするためには、当該物質の血液/血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定められた量の物質を、ロッキングローラー混合物の中の当該種の全血中で20分間インキュベートする。2800gで遠心分離した後、その血漿濃度を(C18カラム又はビフェニル逆相カラム及び可変移動相混合物を使用するLC−MS/MSを用いて)測定し、そして、全血濃度対血漿濃度の比(C血液/C血漿値)を計算することによって決定する。
C) 医薬組成物の実施例
本発明の物質は、以下のように、医薬調製物に変換させることができる。
本発明の物質は、以下のように、医薬調製物に変換させることができる。
錠剤:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン、10mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF製, Germany)、及び、2mgのステアリン酸マグネシウム。
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン、10mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF製, Germany)、及び、2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
実施例1の化合物とラクトースとデンプンの混合物を、水中のPVPの5%強度溶液(m/m)を用いて造粒する。乾燥後、その顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合させる。この混合物を、慣習的な打錠機で圧縮する(錠剤の型に関しては、上記を参照されたい)。
実施例1の化合物とラクトースとデンプンの混合物を、水中のPVPの5%強度溶液(m/m)を用いて造粒する。乾燥後、その顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合させる。この混合物を、慣習的な打錠機で圧縮する(錠剤の型に関しては、上記を参照されたい)。
経口懸濁液剤:
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのロージゲル(Rhodigel)(キサンタンガム)(FMC製,USA)、及び、99gの水。
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのロージゲル(Rhodigel)(キサンタンガム)(FMC製,USA)、及び、99gの水。
10mLの経口懸濁液剤は、本発明の化合物の100mgの1回投与量に相当する。
製造:
ロージゲル(Rhodigel)をエタノール中に懸濁させ、その懸濁液に実施例1の化合物を添加する。撹拌しながら水を加える。ロージゲルの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
ロージゲル(Rhodigel)をエタノール中に懸濁させ、その懸濁液に実施例1の化合物を添加する。撹拌しながら水を加える。ロージゲルの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
無菌i.v.溶液:
本発明の化合物を、飽和溶解度未満の濃度で、生理学的に許容される溶媒(例えば、等張性塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液5%及び/又はPEG400溶液30%)の中に溶解させる。その溶液を濾過によって滅菌し、発熱物質を含んでいない滅菌注射容器内
に充填する。
本発明の化合物を、飽和溶解度未満の濃度で、生理学的に許容される溶媒(例えば、等張性塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液5%及び/又はPEG400溶液30%)の中に溶解させる。その溶液を濾過によって滅菌し、発熱物質を含んでいない滅菌注射容器内
に充填する。
本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、別の当業者が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の別の実施形態及び変形態様について考案することができるということは明らかである。特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態及び同等の変形態様を包含するものと解釈されることが意図されている。
Claims (12)
- 請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物若しくはその前記塩の溶媒和物のうちの1種類を調製する方法であって、
[A] 式
〔式中、R1は、請求項1で与えられている一般式(I)で表される化合物に関して定義されている意味を有する〕
で表される化合物を、第1段階において、オキシ塩化リンと反応させ、及び、第2段階において、加水分解して、一般式(I)で表される化合物を生成させ;
又は、
[B] 式
〔式中、R1は、請求項1で与えられている一般式(I)で表される化合物に関して定義されている意味を有する〕
で表される化合物を、第1段階において、二リン酸テトラベンジルと反応させ、及び、第2段階において、そのベンジル基を還元条件下で除去して、一般式(I)で表される化合物を生成させ;
その後、適切な場合には、一般式(I)で表される化合物を、対応する溶媒及び/又は塩基で処理することによって、それらのそれぞれの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物又はその前記塩の溶媒和物に変換させてもよい;
ことを特徴とする、前記調製方法。 - 疾患を治療及び/又は予防するために使用するための、請求項1〜4のいずれかで定義されている化合物。
- 糖尿病性腎症を包含する急性及び慢性の腎疾患、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患(PAD)、冠動脈微小血管機能障害(CMD)、レイノー症候群、月経困難症、心腎症候群、細胞外液量増加型(hypervolemic)及び細胞外液量正常型(euvolemic)の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫及びADH不適切分泌症候群(SIADH)を治療及び/又は予防する方法において使用のための、請求項1〜4のいずれかで定義されている化合物。
- 糖尿病性腎症を包含する急性及び慢性の腎疾患、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患(PAD)、冠動脈微小血管機能障害(CMD)、レイノー症候群、月経困難症、心腎症候群、細胞外液量増加型(hypervolemic)及び細胞外液量正常型(euvolemic)の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫及びADH不適切分泌症候群(SIADH)を治療及び/又は予防するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜4のいずれかで定義されている化合物の使用。
- 医薬組成物であって、請求項1〜4のいずれかで定義されている化合物及び1種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでいる、前記医薬組成物。
- 1種類以上の第1の活性成分(特に、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式(I)で表される化合物)及び1種類以上のさらなる活性成分(特に、利尿薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸塩及びNO供与体、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化薬及び刺激薬、並びに、陽性変力薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、リン吸着薬及び/又はビタミンDの代謝を調節する化合物からなる群から選択される1種類以上の付加的な治療薬)を含んでいる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 糖尿病性腎症を包含する急性及び慢性の腎疾患、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患(PAD)、冠動脈微小血管機能障害(CMD)、レイノー症候群、月経困難症、心腎症候群、細胞外液量増加型(hypervolemic)及び細胞外液量正常型(euvolemic)の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫及びADH不適切分泌症候群(SIADH)を治療及び/又は予防するための、請求項9又は10で定義されている医薬組成物。
- ヒト又は別の哺乳動物における糖尿病性腎症を包含する急性及び慢性の腎疾患、急性及び慢性の心不全、子癇前症、末梢動脈疾患(PAD)、冠動脈微小血管機能障害(CMD)、レイノー症候群、月経困難症、心腎症候群、細胞外液量増加型(hypervolemic)及び細胞外液量正常型(euvolemic)の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫及びADH不適切分泌症候群(SIADH)を治療及び/又は予防する方法であって、そのような治療及び/又は予防を必要とするヒト又は別の動物に治療上有効な量の請求項1〜4のいずれかで定義されている1種類以上の化合物又は請求項9〜10のいずれかで定義されている医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
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Citations (4)
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JP2013520470A (ja) * | 2010-02-27 | 2013-06-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ビスアリール−結合アリールトリアゾロン及びその用途 |
WO2016071212A1 (en) * | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191102A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
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Family Cites Families (28)
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---|---|---|---|---|
US3966781A (en) | 1970-12-17 | 1976-06-29 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation | Deuteration of functional group-containing hydrocarbons |
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DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
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EP2217591A4 (en) * | 2007-11-06 | 2011-10-26 | Astrazeneca Ab | CERTAIN 2-PYRAZINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS NEUTROPHILES ELASTASE INHIBITORS |
DE102010001064A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
AR076542A1 (es) * | 2009-05-22 | 2011-06-22 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
EP2682394A1 (de) | 2010-07-09 | 2014-01-08 | Bayer Intellectual Property GmbH | 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen |
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PT3057424T (pt) * | 2013-10-16 | 2018-10-30 | Bayer Cropscience Ag | Combinações de compostos ativos que compreendem um derivado de (tio)carboxamida e um composto fungicida |
UY36571A (es) * | 2015-03-05 | 2016-09-30 | Bayer Cropscience Ag | Combinaciones de compuestos activos |
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JP2013520470A (ja) * | 2010-02-27 | 2013-06-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ビスアリール−結合アリールトリアゾロン及びその用途 |
WO2016071212A1 (en) * | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191102A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191107A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
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