JP2021193375A - 分子の探索、検出、および解析のための外部光源を備える集積装置 - Google Patents
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Abstract
Description
「タグ」という用語は、本開示において、タグ、プローブ、またはレポータを指すために使用され得、解析対象の検体に付着されるマーカ、または検体と結合されてもよい反応物質に付着されるマーカを含む。
「放出物」という用語は、本開示において、マーカおよび/または検体からの発光を指すために使用され得る。これには、放射放出物(例えば、光学放出物)または非放射エネルギー移動(例えば、デクスタ型エネルギー移動またはフェルスタ共鳴エネルギー移動)が含まれる。放出物は、検体ウェル内の検体および/またはマーカの励起から得られる。
「セルフアライン」という用語は、本開示において、第一のリソグラフィによるパターニングステップ(例えば、フォトリソグラフィ、イオンビームリソグラフィ、EUVリソグラフィ)によって第一の要素のパターンが印刷され、第二のリソグラフィによるパターニングステップによって、第一のリソグラフィによるパターニングステップと整合させて第二の要素のパターンが印刷される2つの別々のリソグラフィパターニングステップを使用せずに、少なくとも2つの異なる要素(例えば、検体ウェルおよび放出物結合構造、検体ウェルおよび励起源)が製造されて、相互に整列される微細製作プロセスを指すために使用され得る。セルフアラインプロセスは、1つのリソグラフィパターニングステップに第一および第二の要素の両方のパターンを含めるステップを含んでいてもよく、または第一の要素の製造後の構造の特徴物を使用して第二の要素を形成するステップを含んでいてもよい。
当業者であれば、本明細書中で説明する図面が例示を目的としているにすぎないことがわかるであろう。当然のことながら、いくつかの例において、本発明の各種の態様が本発明の理解を容易にするために誇張または拡大して示され得る。図面中、同様の参照文字は異なる図面を通じて概して同様の特徴、機能的に同様のおよび/または構造的に同様の要素を指す。図面は必ずしも正確な縮尺によるとはかぎらず、その代わりに本教示の原理を例示することに重点を置いている。図面は、決して本教示の範囲を限定することを意図されていない。
図面に関して実施形態を説明する際、方向に関する言及(「上」、「下」、「上側」、「下側」、「左」、「右」、「水平」、「垂直」等)が使用され得る。このような言及は、通常の向きで図面を見ている読者にとっての補助となるためのものにすぎない。これらの方向に関する言及は、実施される装置の好ましいまたは唯一の向きを説明しようとするものではない。装置は他の向きでも実施されてよい。
I.システムの概要
システムは、集積装置と、集積装置とインタフェースするように構成された機器とを含む。集積装置はピクセルのアレイを含み、ピクセルは検体ウェルと、少なくとも1つのセンサとを含む。集積装置の表面には複数の検体ウェルがあり、検体ウェルは、集積装置の表面上に載せられた試料からの検体を受けるように構成される。試料は複数の検体、いくつかの実施形態において、異なる種類の検体を含んでいてもよい。複数の検体ウェルは、検体ウェルの少なくとも一部が試料からの1つの検体を受けるように構成される設計であってもよい。いくつかの実施形態において、検体ウェル内の検体の数は検体ウェル間で分散されてもよく、1つの検体を収容する検体ウェルがあれば、検体が収容されない、または2つ以上の検体を収容する検体ウェルもある。例えば、試料には複数の一本鎖DNA鋳型が含まれていてもよく、集積装置の表面上の検体ウェルは、1つの一本鎖DNA鋳型を受けてもよい。集積装置の検体ウェルの少なくとも一部は、一本鎖DNA鋳型を収容してもよい。試料にはまた、タグ付きdNTPが含まれていてもよく、これはその後、検体ウェルに入り、それがDNAの相補的な鎖内に組み込まれるときにヌクレオチドの識別が可能になり得る。このような例において、「検体」とは、一本鎖DNAとポリメラーゼによって現在組み込まれているタグ付きdNTPとの両方を指してもよい。いくつかの実施形態において、試料には一本鎖DNA鋳型が含まれていてもよく、タグ付きdNTPはその後、検体ウェル内に、ヌクレオチドがその検体ウェル内のDNA相補的な鎖内に組み込まれたときに導入され得る。このようにして、ヌクレオチド組込みのタイミングは、タグ付きdNTPが集積装置の検体ウェル内にいつ導入されるかによって制御されてもよい。
II.集積装置
集積装置は、外部励起エネルギー源から励起エネルギーを受けるように構成されていてもよい。いつくかの実施形態において、装置のある領域が、集積装置の外にある励起エネルギー源に結合されるために使用されてもよい。集積装置の構成要素は、励起源結合領域からの励起エネルギーを少なくとも1つのピクセルに案内してもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの波長は、検体ウェルを有する少なくとも1つのピクセルに励起エネルギーを送達するように構成されていてもよい。検体ウェル内にある検体は、励起エネルギーで照明されたことに応答して放出エネルギーを放出してもよい。ピクセル内にある1つまたは複数のセンサは、放出エネルギーを受け取るように構成される。
A.励起源結合領域
励起源は、外部励起エネルギー源と結合し、励起を集積装置のピクセル領域の少なくとも1つのピクセルに向かって案内するように構成された励起源結合領域を有していてもよい。励起源結合領域は、光を少なくとも1つの導波路に結合するように構成された1つまたは複数の構造を含んでいてもよい。励起エネルギーを導波路へと結合するための何れの適当なメカニズムが使用されてもよい。
B.導波路
集積装置は、所望の量の励起エネルギーを集積装置の1つまたは複数の検体ウェルに送達するように構成された1つまたは複数の導波路を含んでいてもよい。1つまたは複数の検体ウェルの付近に、励起エネルギーが導波路に沿って伝播すると、励起エネルギーの一部が1つまたは複数の検体ウェルに結合するように位置付けられた導波路である。導波路は、複数のピクセルに励起エネルギーを結合し、バス導波路として機能してもよい。例えば、1つの導波路が励起エネルギーを集積装置の行と列とのピクセルに送達してもよい。いくつかの実施形態において、導波路は、複数の特徴的波長を有する励起エネルギーを伝播させるように構成されてもよい。集積装置のピクセルは、導波路の励起エネルギーを検体ウェルの付近に向かって誘導するように構成された追加の構造(例えば、マイクロキャビティ)を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、導波路は、検体ウェル内および/または検体ウェルの付近の領域に延長するように構成されたエバネッセントテールを有する光学モードを搬送してもよい。検体ウェルの付近に配された追加のエネルギー結合構造は、エバネッセンステールからのエネルギーを検体ウェル内に結合してもよい。
C.検体ウェル
いくつかの実施形態によれば、検体ウェル5−210は、集積装置の1つまたは複数のピクセルに形成されてもよい。検体ウェルは小さい体積または領域を含んでいてもよく、これらは基板5−105の基板に形成され、検体5−101が基板の表面上に置かれた試料から検体ウェル内に、またはそれから拡散するように配置されており、それが集積装置の1つのピクセル5−100を示す図5−1および図5−2に描かれている。各種の実施形態において、検体ウェル5−210は導波路5−240からの励起エネルギーを受けるようには配置されていてもよい。検体ウェル内に拡散した検体5−101は、接着剤5−211により、検体ウェルの励起領域5−215内に一時的または永久的に保持されてもよい。励起領域において、検体は励起エネルギー(例えば、励起放射5−247)によって励起され、その後、放射を放出し、それが観察されて、評価され、検体が特徴付けられてもよい。
検体ウェル5−210は、何れの適当なマイクロまたはナノ製造工程により形成されてもよく、これには、フォトリソグラフィ、深紫外線フォトリソグラフィ、浸漬フォトリソグラフィ、近接場光接触フォトリソグラフィ、EUVリソグラフィ、X線リソグラフィ、ナノインプリントリソグラフィ、干渉リソグラフィ、ステップアンドフラッシュリソグラフィ、直接書込み電子ビームリソグラフィ、イオンビームリソグラフィ、イオンビームミリング、リフトオフ加工、反応イオンエッチング等が含まれていてもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態によれば、検体ウェル5−210は、フォトリソグラフィおよびリフトオフ加工を使用して形成されてもよい。検体ウェルのリフトオフ加工に関連する例示的な製造ステップが図5−9A〜Fに示されている。ピクセルにおいて単一の検体ウェルまたは構造を製造することが典型的に図面に示されているが、基板上に(例えば各ピクセルに)多数の検体ウェルまたは構造が同時製造されてもよいことがわかるであろう。
D.励起エネルギーの検体ウェルへの結合
集積装置の1つまたは複数の検体ウェルへの励起エネルギーの結合は、1つまたは複数の技術を通じて行われてもよい。前述のように、いくつかの実施形態において、導波路は、励起源と共に1つまたは複数の検体ウェルに結合するように位置付けられる。励起エネルギーが導波路に沿って伝播する間、励起エネルギーの一部は様々な光結合技術を通じて1つまたは複数の検体ウェルに結合されてもよい。例えば、導波路は励起エネルギーを実質的に1つの方向に案内してもよく、エバネッセント波またはテールがこの1つの方向に垂直に形成され得、いくつかの例において導波路構造の外部にあり得る。このようなエバネッセントテールは、励起エネルギーの一部を1つまたは複数の検体ウェルに向かって誘導してもよい。いくつかの実施形態において、検体ウェル層は、励起エネルギーを検体ウェル内の局所化された領域に誘導するように設計され、構成されてもよい。検体ウェルは、検体ウェルの局所化された領域内に検体を保持するように構成されてもよく、それによって励起エネルギーは検体へと誘導される。
E.放出エネルギーのセンサへの誘導
集積装置は、検体ウェルとピクセルのセンサとの間に位置付けられた、検体ウェル内の検体からの発光のセンサによる収集を改善するための1つまたは複数の構成要素を含んでいてもよい。このような構成要素は、背景信号に対する発光信号の信号対ノイズ比を改善して、発光マーカの検出を改善してもよい。いくつかの構成要素は、検体ウェルからピクセル内の対応するセンサへと発光を誘導してもよい。いくつかの実施形態において、構成要素は検体ウェルへの励起エネルギーの適当な結合と検体ウェルからの発光の結合との両方を提供してもよい。他の構成要素(例えば、フィルタ)は、励起エネルギーならびに検体および/またはマーカに関連していない他の光が、センサにより取得される信号に寄与するのを減少させてもよい。
F.センサ
タイムビン情報を取得できる何れの適当なセンサが、発光マーカの寿命検出のための測定に使用されてもよい。例えば、2015年5月20日に出願された、「受け取られた光子の時間的ビニングのための集積装置(INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORAL BINNING OF RECEIVED PHOTONS」という名称の米国仮特許出願第62/164,506号明細書に、光子の到来時間を判定できるセンサが記載されており、その全体が参照により本願に援用される。センサは、各検体ウェルが検体ウェルからの発光を検出するための少なくとも1つのセンサ領域を有するように整列される。いくつかの実施形態において、集積装置は、ガイガモードアバランシェフォトダイオードアレイおよび/または単一光子アバランシェダイオードアレイ(SPAD:single photon avalanche diode array)を含んでいてもよい。
III.励起源
いくつかの実施形態によれば、1つまたは複数の励起源が集積装置の外に配置されてもよく、検体ウェルを有する集積装置に光のパルスを送達するように構成されてもよい。例えば、2015年5月20日に出願された「パルスレーザ(PULSED LASER)」という名称の米国仮特許出願第62/164,485号明細書に、励起源として使用可能なパルスレーザ源について記載されており、その全体が参照により本願に援用される。光のパルスは、複数の検体ウェルに連結され、例えば、ウェル内の1つまたは複数のマーカを励起するのに使用されてもよい。1つまたは複数の励起源は、いくつかの実装形態によれば、1つまたは複数の特徴的波長で光のパルスを供給してもよい。場合により、励起源は、その中に集積装置が装填されてもよいベースとなる機器内に取り付けられるか、それに連結される交換式モジュールとしてパッケージされてもよい。励起源からのエネルギーは、少なくとも1つの検体ウェルに、または少なくとも1つの検体ウェル内の少なくとも1つの検体に放射的に、または非放射的に送達されてもよい。いくつかの実装形態において、制御可能強度を有する励起源は、励起エネルギーを集積装置の複数のピクセルに送達するように配置されてもよい。ピクセルは、線形アレイ(例えば、行または列)に、または2Dアレイ(例えば、ピクセルのアレイのサブエリアまたはピクセルのアレイ全体)に配置されてもよい。
IV.励起源と集積装置とのアラインメント
1つまたは複数の励起源からの励起エネルギーを集積装置上の格子カプラに位置決めすることは、何れの適当な技術を使用して行われてもよい。いくつかの実施形態において、励起エネルギーは、励起源から1つまたは複数の光学構成要素を通じて格子カプラに誘導されてもよい。このような実施形態において、励起エネルギーは集積装置に投射されてもよい。このような励起源のアラインメントは、励起源および/または光学構成要素を位置決めすることによりアクティブ方式で実行されてもよい。他の実施形態において、励起源は、励起源を格子カプラに関して位置決めする構成要素を通じて格子カプラと整列されてもよい。このような励起エネルギー源の位置決めは、フェルール内に励起エネルギーを提供するように構成された光ファイバのパッシブアラインメントを通じて行われてもよい。このような実施形態において、励起源は直接または間接に集積装置に接続されてもよい。A.アクティブアラインメント
1つまたは複数の励起源と集積装置とのアラインメントは、励起エネルギーが検体ウェルに送達される前に1回、および/または集積装置が解析に使用されている間に複数回行われてもよい。励起エネルギーを集積装置に結合するために、1つまたは複数の励起源のアラインメントおよび/または安定化のための何れの適当な技術が使用されてもよい。いくつかの実施形態において、外部励起源を集積装置に整列させ、その後、その位置に固定してもよく、集積回路が解析に使用されている間にわたり、それ以上調整する必要がない。他の実施形態において、励起源と集積装置とのアラインメントを改善するために、フィードバックメカニズムが提供される。フィードバックメカニズムは、手動アラインメントメカニズムを使用するオペレータに関連して使用され、励起源をフィードバック信号に基づいて整列させてもよい。他の例において、自動アラインメントメカニズムが、励起源と集積装置とのアラインメントをフィードバック信号に基づいて自動的に調節してもよい。自動アラインメントは、集積装置が動作する前に、および/または測定値を得る前に行われてもよい。自動アラインメントはまた、集積装置の動作中、測定値が取得されている間に行われてもよい。いくつかの例において、自動アラインメントが行われるタイミングは、センサが能動的に測定値を取得していないときに対応してもよい。励起源と集積装置とのアラインメントを再調整することにより、1つまたは複数の検体についての経時的な励起源の安定性および/またはセンサ測定の一貫性を改善できる。
B.パッシブアラインメント
1つまたは複数の励起源の位置決めは、励起エネルギーを搬送する光ファイバの集積装置に対するパッシブアラインメントを通じて行われてもよい。パッシブアラインメント方式は、光ファイバを格子カプラに関して確実に位置決めすることにより、励起エネルギーを導波路に結合する一連の構成要素が含まれていてもよい。コンポーネントは、プラスチックおよび金属を含む何れかの適当な材料で製造される。パッシブアラインメント構成要素は、特定の大きさの光ファイバを収容するための何れかの適当な大きさである。それに加えて、構成要素は、光ファイバを集積装置に容易に接続し、それから切断できる設計とされてもよい。
C.励起エネルギーモニタセンサ
様々なモニタセンサが集積基板内に形成され、集積装置内の異なる位置における励起エネルギーの強度および/またはパワーをモニタするように構成されてもよい。このようなモニタセンサにより生成される電気信号は、集積装置の動作中、フィードバックプロセスにおいて使用されてもよい。モニタ信号からの電気信号はまた、集積装置を通って伝播した励起エネルギーの品質低下を示していてもよく、オペレータに対してエラー信号を生成する。これには、励起源が故障した、または故障しつつあるとの表示が含まれてもよい。いくつかの例において、モニタセンサは、格子カプラに対する励起エネルギーのアラインメント中にフィードバック信号を提供してもよい。モニタセンサは、光検出器とフォトダイオードをはじめとする光センサを含む何れかの適当なセンサであってもよい。
D.複数の励起源
複数の励起源が、異なるエネルギーまたは波長を有する光を複数の検体ウェルに供給してもよい。複数の励起源の各々は、異なる特徴波長またはエネルギーを有する光を供給してもよい。1つまたは複数のマーカは、励起源からの光がマーカを励起して、マーカが光子を放出するようにするか否かに基づいて識別されてもよい。このようにして、異なる励起源からの光で検体を照明した後、検体の応答を測定することによって、マーカがその吸収スペクトルに基づいて識別されてもよい。例えば、マーカを有する検体は、第一の励起源からの光、およびそれに続いて第二の励起源からの光で照明されてもよい。マーカが第一の励起源からの光で照明されたことに応答して発光した場合、マーカは第一の励起源の特徴波長と重複する吸収スペクトルを有していてもよい。
検体内の分子の検出、解析、および/または探索のための測定は、本明細書に記載されている集積装置または集積装置と励起源とのあらゆる組合せを使用して取得されてもよい。励起源は、パルス式励起源、またはいくつかの例では連続波源であってもよい。特定の検体にタグ付けされる発光マーカは、検体の存在を示してもよい。発光マーカは、励起エネルギー、発光放出波長、および/またはマーカにより放出された放出エネルギーの寿命により区別されてもよい。同様の発光放出波長を有するマーカは、各マーカの寿命を判定することによって識別されてもよい。それに加えて、同様の寿命を有するマーカは、各マーカに関する発光放出波長により識別されてもよい。マーカを使用することにより、マーカが放出された発光の時間的および/またはスペクトル特性の組合せにより識別される場合、マーカとそれに関連する検体との定量解析および/または識別が実行されてもよい。
FOR NUCLEIC ACID SEQUENCING)」という名称の米国仮特許出願第62/164,482号明細書に記載されており、その全体が参照によって本願に援用される。
A.単一分子検出と配列解析
本願のある態様によれば、単一分子は、複数の別々の光パルスにさらされたときに分子から放出される一連の光子の1つまたは複数の特性に基づいて識別(例えば、反応検体内の他のあり得る分子から区別)できる。いくつかの実施形態において、分子に発光マーカで標識する。いくつかの実施形態において、発光マーカは蛍光体である。いくつかの実施形態において、発光マーカは発光マーカの特性に基づいて識別または区別可能である。発光マーカ(例えば、蛍光体)の特性としては、発光寿命、吸収スペクトル、放出スペクトル、発光量子収量、発光強度、およびこれらの2つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
B.発光特性
本明細書に記載されているように、発光分子は1つまたは複数の光子を吸収する分子であり、その後、1つまたは複数の期間が経過すると1つまたは複数の光子を放出し得る。分子の発光は、いくつかのパラメータにより説明され、これには、発光寿命、吸収および/または放出スペクトル、発光量子収量、および発光強度が含まれるが、これらに限定されない。
C.発光標識されたヌクレオチド
1つの態様において、本明細書に記載されている方法と組成物は1つまたは複数の発光標識されたヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、1つまたは複数のヌクレオチドはデオキシリボヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、1つまたは複数のヌクレオチドは、リボースヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、全てのヌクレオシドはリボースヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のヌクレオチドは修飾されたリボース糖またはリボース類似体(例えば、ロックド核酸)を含む。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のヌクレオチドは、自然起源の塩基(例えば、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル)を含む。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のヌクレオチドは、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはウラシルの誘導体または類似体を含む。
D.マーカ
特定の実施形態において、組み込まれる分子は発光分子であり、例えば、明確な発光マーカが取り付けられていない。典型的なヌクレオチドとアミノ酸は発光せず、または適当な励起および放出エネルギー範囲内で発光しない。特定の実施形態において、組み込まれる分子は発光マーカを含む。特定の実施形態において、組み込まれる分子は発光標識されたヌクレオチドである。特定の実施形態において、組み込まれる分子は発光標識されたアミノ酸または発光標識されたtRNAである。いくつかの実施形態において、発光標識されたヌクレオチドは、ヌクレオチドと発光マーカを含む。いくつかの実施形態において、発光標識されたヌクレオチドは、ヌクレオチド、発光マーカ、およびリンカーを含む。いくつかの実施形態において、発光マーカは蛍光体である。
の(色素101)または(色素102)またはその類似体であってもよい。いくつかの実施形態において、各スルホン酸塩またはカルボン酸塩は個別に、任意選択によりプロトン化されてもよい。いくつかの実施形態において、上記の色素はリンカーまたはヌクレオチドに、指示された結合点におけるアミド結合の形成により結合される。
E.リンカー
発光マーカは分子に、例えば結合によって直接付着されても、またはリンカーを介して付着されてもよい。特定の実施形態において、リンカーは1つまたは複数のリン酸を含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドは発光マーカに、1つまたは複数のリン酸を含むリンカーによって接続される。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドは発光マーカに、3つ以上のリン酸を含むリンカーによって接続される。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドは、4つ以上のリン酸を含むリンカーにより接続される。
F.検体ウェル表面処理
特定の実施形態において、1つまたは発光標識された分子を検出する方法は、標的空間内に分子が閉じ込められた状態で実行される。いくつかの実施形態において、標的空間は検体ウェル(例えば、ナノアパーチャ)内の領域である。特定の実施形態において、検体ウェルは、第一の材料を含む底面と複数の金属または酸化金属層により形成された側壁を含む。いくつかの実施形態において、第一の材料は透明材料またはガラスである。いくつかの実施形態において、底面は平坦である。いくつかの実施形態において、底面は湾曲したウェルである。いくつかの実施形態において、底面は側壁のうち、複数の金属または酸化金属層により形成された側壁の下の部分を含む。いくつかの実施形態において、第一の材料は溶融シリカまたは二酸化シリコンである。いくつかの実施形態において、複数の層の各々は金属(例えば、Al、Ti)または酸化金属(例えば、Al2O3、TiO2、TiN)を含む。
G.保護膜
1つまたは複数の分子または複合体が表面に固定される場合、機器の他の表面を保護して、望ましくない位置での固定化を防止することが望ましい。いくつかの実施形態において、分子または複合体は検体ウェルの底面に固定され、検体ウェルの側壁が保護される。いくつかの実施形態において、側壁は、金属または酸化金属バリア層を側壁表面上に堆積させるステップと、コーティングをバリア層に塗布するステップによって保護される。いくつかの実施形態において、酸化金属バリア層は酸化アルミニウムを含む。いくつかの実施形態において、堆積させるステップは、側壁面と底面上に金属または酸化金属バリア層を堆積させるステップを含む。いくつかの実施形態において、堆積させるステップは、底面から金属または酸化金属層をエッチングするステップをさらに含む。
は水素または表面との付着点である。いくつかの実施形態において、nは3〜20(両端値を含む)の整数である。いくつかの実施形態において、バリア層コーティングは異なる種類のホスホン酸基の混合物を含む。いくつかの実施形態において、バリア層コーティングは、PEG重量の異なるポリ(エチレングリコール)鎖を含むホスホン酸基の混合物を含む。
は水素または表面との付着点である。いくつかの実施形態において、RNはポリマーを含む。いくつかの実施形態において、RNはポリ(リジン)またはポリ(エチレングリコール)を含む。いくつかの実施形態において、バリア層は、リジンモノマーを含むポリ(リジン)のコポリマーを含み、リジンモノマーは独立してPEG、ニトロドーパ基、ホスホン酸基、または一級アミンを含む。特定の実施形態において、バリア層は化学式(P)
H.ポリメラーゼ固定
いくつかの実施形態において、1つまたは複数の分子または複合体が表面に固定される場合、この表面は機能化され、分子または複合体の1つまたは複数を付着させることができる。いくつかの実施形態において、機能化表面は検体ウェルの底面である。特定の実施形態において、機能化表面は透明ガラスを含む。特定の実施形態において、機能化表面は溶融シリカまたは二酸化シリコンを含む。いくつかの実施形態において、機能化表面はシランで機能化される。いくつかの実施形態において、機能化表面はイオン的に帯電したポリマーで機能化される。いくつかの実施形態において、イオン的に帯電したポリマーはポリ(リジン)を含む。いくつかの実施形態において、機能化表面は、ポリ(リジン)−グラフト−ポリ(エチレングリコール)で機能化される。いくつかの実施形態において、機能化表面はビオチン化ウシ血清アルブミン(BSA)で機能化される。
は水素または表面との付着点である。いくつかの実施形態において、RNはポリマーを含む。いくつかの実施形態において、RNはポリ(リジン)またはポリ(エチレングリコール)を含む。いくつかの実施形態において、RNはビオチン化ポリ(エチレングリコール)を含む。いくつかの実施形態において、コーティングは、リジンモノマーを含むポリ(リジン)のコポリマーを含み、リジンモノマーは独立したPEG、ビオチン化PEG、ニトロドーパ基、ホスホン酸基、またはシランを含む。特定の実施形態において、コーティングは化学式(P)
I.ポリメラーゼ
「ポリメラーゼ」という用語は、本明細書で使用されるかぎり、一般に重合反応の触媒として作用できる任意の酵素(または重合化酵素)を指す。ポリメラーゼの例は、限定せずに、核酸ポリメラーゼ、転写酵素、またはリガーゼを含む。ポリメラーゼは、重合化酵素とすることができる。
J.寿命測定
寿命測定は、1つの励起エネルギー波長を使用して検体ウェル内のマーカを励起して実行される。異なる寿命を有するマーカの組合せは、寿命測定に基づいて個々のマーカを区別するために選択される。それに加えて、マーカの組合せは、使用される励起源によって照明されたときに励起状態に到達できる。1回の励起を用いて寿命測定のために構成された集積装置は、行に沿って位置付けられた複数のピクセルを含んでいてもよく、各検体ウェルは同じ導波路と結合するように構成される。ピクセルは検体ウェルとセンサとを含む。各ピクセルのための検体ウェルに導波路を結合するために、1つまたは複数のマイクロキャビティまたはブルズアイ格子が使用されてもよい。
K.スペクトル−寿命測定
寿命測定は、1つまたは複数の発光マーカのスペクトル測定と組み合わせてもよい。スペクトル測定は、個々のマーカに関する発光の波長に依存していてもよく、ピクセルごとに少なくとも2つのセンサ領域を使用して捕捉される。集積装置の例示的構造はピクセルを含み、各々が2つの異なる領域を有するセンサを有し、各領域は異なる波長を検出するように構成される。例えば図7−7に示され、説明されているような多波長フィルタは、各センサ領域に異なる波長の光を選択的に透過させるために使用されてもよい。例えば、1つのセンサ領域とフィルタとの組合せは赤色光を検出するように構成されていてもよく、他のセンサ領域とフィルタとの組合せは緑色光を検出するように構成されていてもよい。
L.寿命−励起エネルギー測定
寿命測定と少なくとも2つの励起エネルギー波長の使用との組合せが、複数のマーカの区別に使用されてもよい。いくつかのマーカは、1つの励起波長が使用され、他の波長は使用されないときに励起されてもよい。異なる寿命を有するマーカの組合せは、各励起波長に関して、寿命測定に基づいて個々のマーカ間で区別するように選択される。この実施形態において、集積装置は、各ピクセルが1つの領域を有するセンサを有するように構成されてもよく、外部励起源は、時間的インタリーブ方式で電気的に変調されたパルス式ダイオードレーザからの少なくとも2つの励起エネルギー波長を提供するように構成されてもよい。
VI.製造ステップ
上述の集積装置は、何れの適当な方法で製造されてもよい。以下に、適当な集積装置を作るための、当技術分野で知られている技術とどのようにでも組み合わせられてもよい集積装置の各種の構成要素の製造について説明する。
A.検体ウェル製造プロセス
検体ウェル(例えば、ナノアパーチャ)は、何れの適当な方法で製造されてもよい。いくつかの実施形態において、検体ウェルは、標準的なフォトリソグラフィプロセスとエッチング方式を使用して製造されてもよい。検体ウェルは、金属(例えば、Al、TiN)、またはフォトリソグラフィプロセスと適合するあらゆる適当な材料を有する層で形成されてもよい。図11−1は、集積装置の検体ウェルの例示的な製造方法を示す。層11−112は検体ウェルを形成し、AlまたはTiN等の金属を含んでいてもよい。層11−110は、誘電層として機能してもよく、SiO2または窒化シリコン等の何れの適当な誘電基板から形成されてもよい。方法の1つのステップは、基板11−110に層11−112を直接堆積させるステップを含む。いくつかの実施形態において、層11−112と層11−110との間に追加の層を堆積させてもよい。層11−112は、何れの適当な厚さで堆積させてもよく、いくつかの実施形態において、厚さは結果として得られる検体ウェルの高さを決定してもよい。層11−112の厚さは約50nm、約100nm、または約150nmであってもよい。次に、反射防止コーティング(ARC)11−122を層11−112の上に堆積させる。エッチマスク11−120(例えば、フォレジストエッチマスク)をARC 11−122の上に堆積させる。従来のフォトリソグラフィ技術を使用して、エッチマスク11−120とARC層11−122に穴をパターニングする。エッチマスク11−120によりパターニングされる穴は、直径が約50nm、約100nm、または約150nmであってもよい。次に、エッチング、例えば反応イオン法を使用して穴パターンを下層11−112に転写し、検体ウェルを形成する。エッチングは層11−110の表面で停止してもよく、またはエッチングで層11−112の穴の下の層11−110に窪みを形成してもよい。従来の方法を使用して、層11−112からエッチマスク11−120およびARC 11−122を剥離する。検体ウェルの寸法は約50nm、約100nm、または約150nmであってもよい。
B.窪みを有する検体ウェル層
検体ウェル層は、検体ウェル(例えば、ナノアパーチャ)が導波路までの特定の距離に位置付けられるように窪みを含んでいてもよい。検体ウェル層内に窪みを形成するための何れの適当な技術が使用されてもよい。1つの方法は、トポグラフィを有するレジストを形成するために使用されるグレイスケールリソグラフィを含み、その後、エッチングによりトポグラフィを酸化物層に転写する。酸化物層にディップトポグラフィが転写された後、検体ウェルおよび/またはその他の構造が形成されてよい。図11−5は、窪みを有する検体ウェル層を形成する例示的実施形態を示す。導波路11−820が周辺材料層11−810内に形成され、周辺材料層11−810の表面上にレジスト11−830がパターニングされる。レジスト11−830のパターニングは、何れの適当な大きさまたは形状であってもよい。層11−810の表面がエッチングされ、レジスト11−830のパターニングに基づいて所望の窪み形状が形成される。検体ウェル層11−812は、本明細書に記載されている技術の何れかの組合せによって層11−810のエッチングされた表面上に堆積されて、一部は、導波路11−820からある距離に、導波路11−820と検体ウェル11−832との間の適当な結合を提供するために位置付けられた検体ウェル11−832を有する。
C.同心円回折格子(ブルズアイ)の製造プロセス
同心円回折格子、またはブルズアイは、何れの適当な方法で製造されてもよい。いくつかの実施形態において、同心円回折格子は、標準的なリソグラフィプロセスおよびエッチング法を使用して製造してもよい。何れの適当な誘電材料、例えばSiO2または窒化シリコンを同心円回折格子の形成に使用してもよい。図11−7に示される実施形態において、SiO2層11−1010は、同心円回折格子の製造に使用される。製造プロセス内の第一のステップは、ハードエッチマスク11−1014をSiO2層11−1010の上に直接堆積させるステップを含んでいてもよい。製造プロセスの次のステップ11−1001は、シリコンを含んでいてもよいハードエッチマスクの上の反射防止コーティング(ARC)層11−1022の上に直接フォトレジスト層11−1020を堆積させるステップを含んでいてもよい。従来のフォトリソグラフィ法を使用して、ハードエッチマスク内にブルズアイパターンを作り、これは例えば、ステップ11−1003によってフォトレジストに同心円回折格子をパターニングし、ステップ11−1005によってレジストパターンをARC層およびハードエッチマスクにエッチングすることによる。その後、ステップ11−1007により、ブルズアイパターンを、エッチング、例えば反応イオンエッチング法を使用して下のSiO2層に転写し、同心円回折格子を形成する。同心円回折格子の厚さは、何れの適当な厚さとすることもできる。図11−7に示される実施形態において、エッチングの深さは約80nmである。ステップ11−1009により、従来の技術を使い、レジストおよびエッチマスク残留物を剥離し、同心円回折格子の表面を洗浄する。ステップ11−1011により、層11−1012の検体ウェルが、リフトオフまたはエッチプロセスを使用して同心円回折格子の上に直接製造されてもよい。他の実施形態において、同心円回折格子と検体ウェルとの間にその他の層が堆積されてもよい。
D.マイクロキャビティの製造プロセス
マイクロキャビティは何れの適当な方法で製造されてもよい。いくつかの実施形態において、マイクロキャビティは、標準的なリソグラフィプロセスおよびエッチング法を使用して製造してもよい。マイクロキャビティは窒化シリコンを含んでいてもよい。製造プロセスの第一のステップは、酸化膜の上に窒化シリコンを堆積させるステップを含んでいてもよい。窒化シリコン層がパターニングされ、エッチングされて、マイクロキャビティ構造が形成されてもよい。窒化シリコンのエッチング後に、酸化物が窒化シリコンの特徴物の上に堆積され、CMP等により平坦に研磨されてもよい。検体ウェルを有する検体ウェル層は、マイクロキャビティの上またはその付近に製作されてもよい。マイクロキャビティは、検体ウェルからずれていてもよい。図11−10は、オフセットマイクロキャビティ構造のための2つの可能な製造設計を示している。
E.導波路格子カプラの下のリフレクタ層
格子カプラの下のリフレクタ層は、何れの適当な方法で形成されてもよい。リフレクタ層は、励起エネルギーの導波路への結合を改善するために、導波路格子カプラから制御された距離にある金属層であってもよい。例示的な製造プロセスは、リソグラフィおよび/またはエッチングを用いて、酸化物層内の格子カプラの位置に凹部を形成するステップを含む。リフレクタ材料が堆積され、溝が充填される。レジスト層がリフレクタの上に形成され、リソグラフィおよびエッチングを用いて余剰のリフレクタ材料が除去される。酸化物がリフレクタの上に、例えばPECVDを通じて形成され、導波路製造のための平面が形成される。
F.励起フィルタ
励起フィルタは、高屈折率および低屈折率の材料の交互の層により形成されてもよい。何れの適当な低屈折率材料が使用されてもよい。低屈折率材料の例には、PVD、PECVD、LPCVD、ALD、および/または蒸着方式を使用して形成される二酸化シリコンが含まれる。何れの適当な高屈折率材料が使用されてもよい。高屈折率材料の例には、シリコン、窒化シリコン、二酸化チタン、および五酸化タンタルが含まれる。
G.バッフル
ピクセル内のセンサと検体ウェルとの間にバッフルを形成して、導波路からの励起光等の迷光を遮断および/または吸収して、センサにより検出されないようにしてもよい。1つの方法は、酸化物層の隆起部分に吸収層を堆積することであり、隆起部分はセンサと重複し、その後、CMPにより研磨される。他の方法は、吸収薄膜を酸化物層の上に堆積させ、その後、リソグラフィおよびエッチング法を用いて、吸収層内のセンサの上に穴を形成することである。
C.レンズ製造プロセス:屈折レンズ
屈折レンズアレイは、検体ウェルに励起を集中させ、それからの放出光を収集する効率を改善するために、何れの適当な方法で作られてもよい。いくつかの実施形態において、屈折レンズアレイは、レンズアレイ上の「デッドゾーン」を最小限にするための「ギャップレス」アレイであってもよい。図11−11に示される実施形態において、屈折マイクロレンズアレイが、個々のレンズ間にギャップがないように示されている。いくつかの実施形態において、「ギャップレス」アレイを製造するステップは2つのエッチングステップを含んでいてもよい。第一のエッチングは、ステップ11−1801により、マイクロレンズトポグラフィの深さを決定してもよい。第二のエッチングは、動作11−1803により、第一のエッチングをたどり、個々のマイクロレンズ間の平坦なギャップを除去してもよく、それによって1つのレンズは端で終了し、そこから別のレンズが始まる。第一および第二のエッチングの合計は、焦点距離を画定する。図11−12に示される実施形態において、マイクロレンズアレイの、第一のHFエッチングの後(1)、第二のHFエッチングの後(2)、マイクロレンズがより高屈折率の材料である窒化シリコンでコーティングされた後(3)、および高屈折率の材料が研磨され、平坦化された後(4)の上面図が示される。
I.D.レンズ製造プロセス:フレネルレンズ
回折光学素子(DOE:diffractive optical element)は何れの適当な形状であってよく、CMOSセンサ上での集光と発光光子の選別を改善するための何れの適当な方法で製造されてもよい。いくつかの実施形態において、DOEはフレネルレンズの一部を含んでいてもよい。図11−16〜11−20に示されるように、DOEはフレネルレンズの中心からずれた正方形部分として特徴付けられる。図11−17に示されるように、DOEは2つのユニットセル層を含んでいてもよく、第一の層11−2301は「小型の」特徴を含み、第二の層11−2303は「大型の」特徴を含む。ユニットセル層は、何れの適当なピッチを有していてもよく、さらに、フレネルレンズの光学設計に応じて異なるピッチを有していてもよい。図11−17の例に示されているように、小型のDOE層のピッチは220nmであり、大型のDOE層のピッチは440nmである。大型のDOE層は小型のDOE層の上に重なっていてもよく(またはその逆もあり)、多層回折光学系が形成される。図11−17は、オフセットフレネルアレイ11−2405の一例を示し、大きい位置合わせマーカがオフセットフレネルレンズを取り囲む。それに加えて、オフセットフレネルアレイは、集光および発光のセンサのスペクトル分離を提供するようにセンサの上に位置付けられ得る。
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