JP2021101723A - Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 - Google Patents
Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021101723A JP2021101723A JP2021055296A JP2021055296A JP2021101723A JP 2021101723 A JP2021101723 A JP 2021101723A JP 2021055296 A JP2021055296 A JP 2021055296A JP 2021055296 A JP2021055296 A JP 2021055296A JP 2021101723 A JP2021101723 A JP 2021101723A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- amc
- acid sequence
- sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 364
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title abstract description 5
- 101150055123 afp gene Proteins 0.000 title description 4
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 abstract description 321
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 abstract description 321
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 abstract description 248
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 abstract description 247
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 104
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 63
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 41
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 718
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 345
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 292
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 273
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 242
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 235
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 162
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 137
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 137
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 137
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 134
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 134
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 134
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 116
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 102
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 94
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 94
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 87
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 87
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 68
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 53
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 52
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 49
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 49
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 46
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 44
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 42
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 42
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 42
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 230000006870 function Effects 0.000 description 35
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 32
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 30
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 30
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 30
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 28
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 28
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 28
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 27
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 27
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 27
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 26
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 25
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 25
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 24
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 23
- -1 CD3ζ Proteins 0.000 description 21
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 16
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 16
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 16
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 16
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 16
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 15
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 15
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 15
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 15
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 15
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 15
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 15
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 12
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 101000848653 Homo sapiens Tripartite motif-containing protein 26 Proteins 0.000 description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 102000046101 human AFP Human genes 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 11
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 10
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 9
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 8
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 5
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 5
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 5
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 5
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 5
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 5
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical class C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 4
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 4
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101100012845 Mus musculus Afp gene Proteins 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028966 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain F Human genes 0.000 description 3
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 3
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 description 3
- 101000986080 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain F Proteins 0.000 description 3
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 3
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 3
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 3
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 3
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 3
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 3
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 2
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical group N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 description 2
- AWVHFDOHKFRHKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[10-(3-aminopropylimino)-6,8-dihydroxy-3-oxo-14,15-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1,4,6,8,11,13(16)-hexaen-14-yl]ethyl-(2-hydroxyethyl)azanium chloride Chemical compound C1=CC(=NCCCN)C2=C(C3=C(C=CC(=O)C3=C4C2=C1N(N4)CC[NH2+]CCO)O)O.[Cl-] AWVHFDOHKFRHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODACNRQBNVVGAI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloroethyl(2-fluoroethyl)amino]-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC(=O)NC(=O)C=1N(CCF)CCCl ODACNRQBNVVGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 2
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 102000014022 A Kinase Anchor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010011122 A Kinase Anchor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000006678 Abdominal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- 101710083889 Alpha-fetoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100028970 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Human genes 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000986085 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain E Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 101100012848 Rattus norvegicus Afp gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISFBDLBZPVCEKD-WMZJFQQLSA-N [(Z)-(3-hydroxypyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C/c1ncccc1O ISFBDLBZPVCEKD-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- YWCASUPWYFFUHE-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylsulfonyloxypropyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CS(=O)(=O)OCCC[NH2+]CCCOS(C)(=O)=O YWCASUPWYFFUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJHGXGDHNOZLFT-XCVCLJGOSA-N chembl331656 Chemical compound N\C(S)=N\N=C\C1=CC=C(O)C=N1 LJHGXGDHNOZLFT-XCVCLJGOSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N guanazole Chemical compound NC1=NNC(N)=N1 PKWIYNIDEDLDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@@H]([C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H]2C[C@@H](OC(=O)C2)[C@H](C)/C=C/[C@H]2O[C@]2(C)[C@@H](O)C1)OC)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-QIPOKPRISA-N 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001325 yolk sac Anatomy 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N zirconium-89 Chemical compound [89Zr] QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- NNWOGVOYLDMOAZ-UHFFFAOYSA-L (2-azanidylcyclohexyl)azanide;benzene-1,2,4-tricarboxylate;hydron;platinum(4+) Chemical compound [H+].[Pt+4].[NH-]C1CCCCC1[NH-].[O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C(C([O-])=O)=C1 NNWOGVOYLDMOAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDNIKXCEUZXOCR-UHFFFAOYSA-N (2-azanidylcyclohexyl)azanide;benzene-1,2,4-tricarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[NH-]C1CCCCC1[NH-].OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 IDNIKXCEUZXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RGWOFTGZWJGPHG-NKWVEPMBSA-N (2r)-3-hydroxy-2-[(1r)-2-oxo-1-(6-oxo-3h-purin-9-yl)ethoxy]propanal Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1N([C@@H](C=O)O[C@H](CO)C=O)C=N2 RGWOFTGZWJGPHG-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- CFPUQMKLKLOWBL-OJWBPHNRSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(dibenzylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN([C@H]1C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]1O)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 CFPUQMKLKLOWBL-OJWBPHNRSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-(3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl)urea Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- AMDHQGZVCWWZCS-UHFFFAOYSA-N 109466-93-5 Chemical compound O=CC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 AMDHQGZVCWWZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- ASVIEXKOXDCZDF-QFIPXVFZSA-N 1v364427ug Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(OC(C)=O)CC)C4=NC2=C1 ASVIEXKOXDCZDF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- NYQPLPNEESYGNO-IBGZPJMESA-N 2-[[(4s)-4-carboxy-4-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)NCC1=NC2=C(N)N=C(N=C2N=C1)N)C(O)=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NYQPLPNEESYGNO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SGUMXALIXOMJSH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-5-[(2,4-diamino-5-methylquinazolin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O)=C1 SGUMXALIXOMJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALRUKQRDHTJPO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,4-diamino-5-ethylquinazolin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(CC)=C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MALRUKQRDHTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-JKUQZMGJSA-N 2-amino-9-[(2s,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- SEHSPJCWCBQHPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl methylsulfonylmethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)CS(=O)(=O)OCCCl SEHSPJCWCBQHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQZLQISFLBSGW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dichloroprop-2-enyl)-4-hydroxynaphthalene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(CC=C(Cl)Cl)C(=O)C(=O)C2=C1 LWQZLQISFLBSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[2,3-e]indazole Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C=NNC4=CC=C3C=C21 BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 4-[(2s,3s,4s)-3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]morpholine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@H]2CC(O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJXQWYMBJYJNB-LRDBBFHQSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 ZCJXQWYMBJYJNB-LRDBBFHQSA-N 0.000 description 1
- KUAKYFCHUDSMNU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorocamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 KUAKYFCHUDSMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N Allocolchicine Natural products CC(=O)NC1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002572 Alpha-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010068307 Alpha-Globulins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- BTIDXNPBPKDZOX-AFGTVAMDSA-N Cl.Cl.Cl[C@H]1CC[C@@H](NC1)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@H]1CC[C@H](Cl)CN1 Chemical compound Cl.Cl.Cl[C@H]1CC[C@@H](NC1)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@H]1CC[C@H](Cl)CN1 BTIDXNPBPKDZOX-AFGTVAMDSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032202 Cornulin Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 102000004641 Fetal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010003471 Fetal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical group NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101150118346 HLA-A gene Proteins 0.000 description 1
- 108010032218 HLA-A*23 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010080347 HLA-A*26 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010041379 HLA-A*30 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010026122 HLA-A*33 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010086091 HLA-A*80 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010079897 HLA-A10 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010036972 HLA-A11 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010072335 HLA-A19 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010029526 HLA-A28 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010034115 HLA-A29 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010018475 HLA-A31 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000920981 Homo sapiens Cornulin Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101100334515 Homo sapiens FCGR3A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000621309 Homo sapiens Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N L-alanosine Natural products OC(=O)C(N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001133631 Lysinibacillus sphaericus Penicillin acylase Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 229930195248 Macbecin Natural products 0.000 description 1
- PLTGBUPHJAKFMA-UHFFFAOYSA-N Macbecin I Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O PLTGBUPHJAKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 101150076359 Mhc gene Proteins 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 101000980463 Treponema pallidum (strain Nichols) Chaperonin GroEL Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N [(2r,3s,5s,6r,7s,8e,10r,11s,12z,14e)-2,5,6-trimethoxy-3,7,9,11,15-pentamethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](C)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N 0.000 description 1
- SVSFCSOFEPJFSF-GGDLZHBGSA-N [(4e,6z,10e)-20,22-dihydroxy-13,14,17-trimethoxy-4,8,10,12,16-pentamethyl-3-oxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18(22),19-hexaen-9-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/C(C)C(OC(N)=O)\C(C)=C\C(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(O)=CC1=C2O SVSFCSOFEPJFSF-GGDLZHBGSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- SGPJMFVJKNVPLI-CJXLBUIWSA-N aphig Chemical compound Cl.C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](COC(=O)CN)(O)CC2 SGPJMFVJKNVPLI-CJXLBUIWSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000443 biocontrol Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- KPMVHELZNRNSMN-UHFFFAOYSA-N chembl1985849 Chemical compound N1=CC=C2NCCN21 KPMVHELZNRNSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- GBPZYMBDOBODNK-SFTDATJTSA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 GBPZYMBDOBODNK-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- GBPZYMBDOBODNK-LBAQZLPGSA-N ethyl (2s)-2-[[2-acetamido-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C(NC(C)=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 GBPZYMBDOBODNK-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006867 granzyme B production Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000046004 human WT1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001474 maitansine Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N methyl (7s)-7-acetamido-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulene-9-carboxylate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 NMKUAEKKJQYLHK-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N mitozolomide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012514 monoclonal antibody product Substances 0.000 description 1
- XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N n-[(7s)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]benzamide Chemical compound N([C@H]1CCC=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=CC=C(OC)C(=O)C=C21)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XTSSXTWGEJTWBM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KINULKKPVJYRON-PVNXHVEDSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 KINULKKPVJYRON-PVNXHVEDSA-N 0.000 description 1
- HBSXKBIYGYFNRF-JMLRMIEWSA-N n-[(z)-[10-[(z)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1N\N=C/C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N/NC1=NCCN1 HBSXKBIYGYFNRF-JMLRMIEWSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-QMFNWPJUSA-N n-[1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=NNC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-QMFNWPJUSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000735 select agent Toxicity 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N semustine Chemical compound CC1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007888 toxin activity Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 206010045458 umbilical hernia Diseases 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464414—CD74, Ii, MHC class II invariant chain or MHC class II gamma chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/46448—Cancer antigens from embryonic or fetal origin
- A61K39/464481—Alpha-feto protein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4715—Pregnancy proteins, e.g. placenta proteins, alpha-feto-protein, pregnancy specific beta glycoprotein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/303—Liver or Pancreas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/10—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the structure of the chimeric antigen receptor [CAR]
- A61K2239/11—Antigen recognition domain
- A61K2239/13—Antibody-based
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/53—Liver
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本願は、2015年4月3日に出願された米国仮出願第62/142,958号、2015年10月21日に出願された米国仮出願第62/244,653号、および2016年3月7日に出願された米国仮出願第62/304,915号の優先権を主張し、これらすべては、全体において本明細書に参照によって組み込まれる。
本発明は、AFPペプチドと複合体形成したMHC分子を特異的に結合する抗体構築物、ならびに疾患を処置および診断することを含むその使用に関する。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる:コンピューター可読形態(CRF)の配列表(ファイル名:750042000140SEQLIST.txt、データ記録:2016年4月1日、サイズ:65KB)。
14巻(1号):75〜83頁、2002年)。したがって、細胞表面上の分泌型または細胞内腫瘍抗原由来ペプチド/MHC複合体を認識する治療用mAbを生成することは、mAbによって提供される増強された特異性および治療ポテンシーを利用する。mAbを生成するためにファージディスプレイを使用することにおける最近の進歩により、規定されたエピトープに対する優れた特異性を有する薬剤を、大きい抗体レパートリーから選択することが可能になっている。固形腫瘍抗原に特異的ないくつかのかかるmAbが、HLA−A01およびHLA−A02との関連で、ファージディスプレイライブラリーから首尾よく選択されている(Noyら、Expert Rev. Anticancer Ther. 5巻(3号):523〜536頁、2005年;Chamesら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97巻:7969〜7974頁、2000年;Heldら、Eur. J. Immunol. 34巻:2919〜2929頁、2004年;Levら、Cancer Res. 62巻:3184〜3194頁、2002年;Klechevskyら、Cancer Res. 68巻(15号):6360〜6367頁、2008年)。より最近、十分に記載されたT細胞エピトープ、ヒトWT1/HLA−A02複合体に特異的なヒトmAbが、細胞アッセイおよびin vivoモデルにおいて、Fc媒介性エフェクター細胞機能を介して、複数のがん細胞株および原発性がん細胞を阻害することが示された(Daoら、Sci. Transl. Med. 5巻:176ra33頁、2013年;Veomettら、Clin. Cancer Res. doi:10.1158/1078−0432、2014年)。
12巻:86頁、2014年;Liuら、J. Immunol. 177巻(1号):712〜721頁、2006年;Mizukoshiら、Int. J. Cancer 118巻(5号):1194〜1204頁、2006年)。これらのペプチドのうち、FMNKFIYEI(AFP158)は、HLA−A*02:01によって拘束される免疫優性T細胞エピトープである。AFP/HLA−A*02:01複合体は、正常なHLA−A*02:01ドナーからin vitroでペプチド特異的T細胞を誘導した。これらのAFP158特異的T細胞は、細胞傷害性アッセイおよびIFNγ ELISPOTアッセイの両方において、HLA−A*02:01陽性およびAFP陽性の腫瘍細胞を認識した。AFP158は、HLA−A*02:01陽性HCC細胞株HepG2由来の表面ペプチドの質量分析による分析によって同定されたが、HLA−A*02:01陰性がん細胞株Hep3Bからは同定されなかった(Butterfieldら、J. Immunol. 166巻:5300〜5308頁、2001年)。これらのデータは、AFP158が実際にプロセシングされ、AFP陽性がん細胞においてHLA−A*02:01分子によって提示されることを支持している。したがって、AFP158/HLA−A*02:01は、mAbがん薬物開発のための良好な標的候補である。
本明細書で参照される全ての刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
アルファ−フェトプロテイン(AFP)ペプチドおよび主要組織適合(MHC)クラスIタンパク質を含む複合体(AFP/MHCクラスI複合体またはAMC)に特異的に結合する抗体部分を含む、単離された抗AMC構築物。
(項目2)
前記MHCクラスIタンパク質が、HLA−A02対立遺伝子のHLA−A*02:01サブタイプである、項目1に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目3)
前記AFPペプチドが、配列番号3〜13および16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目1または2に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目4)
前記AFPペプチドが、FMNKFIYEI(配列番号4)のアミノ酸配列を有する、項目3に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目5)
前記抗体部分が、全長抗体、Fab、Fab’、(Fab’)2、Fvまたは単鎖Fv(scFv)である、項目1から4のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。(項目6)
約0.1pM〜約500nMのKdで前記AFP/MHCクラスI複合体に結合する、項目1から5のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目7)
前記抗体部分が、
i)G−F/Y−S/T−F−D/S/T−D/N/S−Y/A−A/G/W(配列番号87)のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域(HC−CDR)1、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアント、I/S−K/S−X−H/Y−X−G−X−T(配列番号88)のアミノ酸配列を含むHC−CDR2、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアント、およびA/G−X−W/Y−Y−X−X−X−F/Y−D(配列番号89)のアミノ酸配列を含むHC−CDR3、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
ii)S/T−G/S−D/N−I/V−A/G−A/S/V−X−H/Y(配列番号120)のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域(LC−CDR)1、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアント、およびQ−S/T−Y/W−D/T−S/T−A/S(配列番号121)のアミノ酸配列を含むLC−CDR3、または最大で3アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む軽鎖可変ドメイン
を含み、Xは任意のアミノ酸であり得る、項目1から6のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目8)
前記抗体部分が、
i)配列番号57〜66のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR1、または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアント、配列番号67〜76のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR2、または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアント、および配列番号77〜86のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR3;または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
ii)配列番号90〜99のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR1、または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアント、配列番号100〜109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR2、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアント、および配列番号110〜119のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR3;または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目9)
前記抗体部分が、a)配列番号17〜26のいずれか1つのアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、または配列番号17〜26のいずれか1つに対して少なくとも約95%の配列同一性を有するそのバリアント;およびb)配列番号27〜36のいずれか1つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、または配列番号27〜36のいずれか1つに対して少なくとも約95%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、項目8に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目10)
多特異的である、項目1から9のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目11)
タンデムscFv、ダイアボディ(Db)、単鎖ダイアボディ(scDb)、二重親和性再標的化(DART)抗体、二重可変ドメイン(DVD)抗体、ノブ−イントゥ−ホール(KiH)抗体、ドックアンドロック(DNL)抗体、化学架橋抗体、ヘテロマルチマー抗体またはヘテロコンジュゲート抗体である、項目10に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目12)
ペプチドリンカーによって連結された2つのscFvを含むタンデムscFvである、項目11に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目13)
第2の抗原に特異的に結合する第2の抗体部分をさらに含む、項目10〜12のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目14)
前記第2の抗原が、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40LおよびHVEMからなる群から選択される、項目13に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目15)
前記第2の抗原がCD3εであり、前記単離された抗AMC構築物が、前記AFP/MHCクラスI複合体に特異的なN末端scFvおよびCD3εに特異的なC末端scFvを含むタンデムscFvである、項目13に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目16)
前記抗体部分を含む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、ならびにCD3ζ細胞内シグナル伝達配列およびCD28細胞内シグナル伝達配列を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体である、項目1から9のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目17)
前記単離された抗AMC構築物が、前記抗体部分およびエフェクター分子を含むイムノコンジュゲートであり、該エフェクター分子が、薬物、毒素、放射性同位体、タンパク質、ペプチドおよび核酸からなる群から選択される治療剤である、項目1から9のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目18)
前記抗体部分および標識を含むイムノコンジュゲートである、項目1から9のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物。
(項目19)
項目1から17のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物を含む医薬組成物。
(項目20)
項目1から18のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物を発現する宿主細胞。
(項目21)
項目1から18のいずれか一項に記載の単離された抗AMC構築物のポリペプチド成分をコードする核酸。
(項目22)
項目16に記載の単離された抗AMC構築物を発現するエフェクター細胞。
(項目23)
T細胞である、項目22に記載のエフェクター細胞。
(項目24)
AFPペプチドおよびMHCクラスIタンパク質を含む複合体をその表面上に提示する細胞を検出する方法であって、該細胞を、項目18に記載の単離された抗AMC構築物と接触させるステップ、および該細胞上の前記標識の存在を検出するステップを含む方法。
(項目25)
AFP陽性疾患を有する個体を処置する方法であって、該個体に、
a)有効量の項目19に記載の医薬組成物、または
b)有効量の項目22もしくは23に記載のエフェクター細胞
を投与するステップを含む方法。
(項目26)
前記投与が、静脈内経路または腫瘍内経路を介した投与である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記投与が、第1の疾患部位に対して遠位の注射部位への投与である、項目25に記載の方法。
(項目28)
AFP陽性疾患を有する個体を診断する方法であって、
a)有効量の項目18に記載の単離された抗AMC構築物を該個体に投与するステップ;および
b)該個体における前記標識のレベルを決定するステップであって、閾値レベルを上回る該標識のレベルは、該個体が該AFP陽性疾患を有することを示す、ステップ
を含む方法。
(項目29)
AFP陽性疾患を有する個体を診断する方法であって、
a)該個体に由来する試料を、項目18に記載の単離された抗AMC構築物と接触させるステップ;および
b)該試料中の、該単離された抗AMC構築物と結合した細胞の数を決定するステップであって、閾値レベルを上回る、該単離された抗AMC構築物と結合した細胞の数の値は、該個体が該AFP陽性疾患を有することを示す、ステップ
を含む方法。
(項目30)
前記AFP陽性疾患ががんである、項目25から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記がんが、肝細胞癌、胚細胞腫瘍または乳がんである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記がんが肝細胞癌である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記がんが転移性肝細胞癌である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記AFP陽性疾患が肝細胞癌であり、転移が阻害される、項目25から27のいずれか一項に記載の方法。
本明細書で使用する場合、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうち1または複数が含まれるがこれらに限定されない:疾患から生じる1もしくは複数の症状を軽減すること、疾患の程度を弱めること、疾患を安定化すること(例えば、疾患の悪化を防止もしくは遅延させること)、疾患の拡散(例えば、転移)を防止もしくは遅延させること、疾患の再発を防止もしくは遅延させること、疾患の進行を遅延もしくは減速させること、疾患状態を緩和すること、疾患の寛解(部分的もしくは全体的)を提供すること、疾患を処置するために必要とされる1もしくは複数の他の薬物療法の用量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増加もしくは改善すること、体重増加を増加させること、および/または生存期間を延長させること。がんの病理学的結果(例えば、腫瘍体積など)の低減もまた、「処置」によって包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちいずれか1または複数を企図する。
1987年;Chothia 1989年;Kabat 1987年;Kabat 1991年)。重鎖または軽鎖の3つのCDRは、CDRよりも高度に保存され、超可変ループを支持するための足場を形成する、フレームワーク領域(FR)として公知の隣接ストレッチ間に挟まれている。重鎖および軽鎖の定常領域は、抗原結合に関与しないが、種々のエフェクター機能を示す。抗体は、それらの重鎖の定常領域のアミノ酸配列に基づいてクラスに割り当てられる。抗体の5つの主要なクラスまたはアイソタイプは、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμ重鎖の存在を特徴とする、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMである。いくつかの主要な抗体クラスは、IgG1(γ1重鎖)、IgG2(γ2重鎖)、IgG3(γ3重鎖)、IgG4(γ4重鎖)、IgA1(α1重鎖)またはIgA2(α2重鎖)などのサブクラスへと分割される。
Op. Struct. Biol. 2巻:593〜596頁(1992年)を参照のこと。
126巻:330〜41頁(1995年)で概説されている。将来同定されるものを含む他のFcRは、本明細書で用語「FcR」によって包含される。この用語は、胎児への母系IgGの移行を担う新生児受容体FcRnもまた含む(Guyerら、J. Immunol. 117巻:587頁(1976年)およびKimら、J. Immunol. 24巻:249頁(1994年))。
vivoで、ADCCを媒介するにあたって実質的により有効であるポリペプチドである。一般に、かかるバリアントは、例えば、動物モデルなどにおいて、当該分野で公知の任意のin vitro ADCCアッセイ、例えば、ADCC活性を決定するためのアッセイまたは方法を使用して同定される。一部の実施形態では、バリアントは、野生型Fc(または親ポリペプチド)よりも、ADCCを媒介するにあたって、約5倍〜約100倍、例えば、約25〜約50倍有効である。
一態様では、本発明は、AFPペプチドおよびMHCクラスIタンパク質を含む複合体(「AFP/MHCクラスI複合体」または「AMC」)に特異的に結合する抗体部分を含むAFP/MHCクラスI複合体特異的構築物(抗AMC構築物)を提供する。抗AMC構築物の特異性は、AMCに特異的に結合する抗AMC抗体部分、例えば、全長抗体またはその抗原結合断片に由来する。一部の実施形態では、AFPペプチドおよびMHCクラスIタンパク質を含む複合体に特異的に結合する部分(例えば、抗体部分)に対する言及は、a)全長AFP、遊離AFPペプチド、ペプチドに結合していないMHCクラスIタンパク質および非AFPペプチドに結合したMHCクラスIタンパク質の各々についてのその結合親和性の少なくとも約10(例えば、少なくとも約10、20、30、40、50、75、100、200、300、400、500、750、1000またはそれ超のいずれかを含む)倍である親和性;またはb)全長AFP、遊離AFPペプチド、ペプチドに結合していないMHCクラスIタンパク質および非AFPペプチドに結合したMHCクラスIタンパク質の各々への結合についてのそのKdの約1/10倍以下(例えば、約1/10、1/20、1/30、1/40、1/50、1/75、1/100、1/200、1/300、1/400、1/500、1/750、1/1000またはそれ未満のいずれか以下)のKdで、その部分がAMCに結合することを意味する。結合親和性は、当該分野で公知の方法、例えば、ELISA、蛍光活性化細胞分取(FACS)分析または放射性免疫沈降アッセイ(RIA)によって決定され得る。Kdは、当該分野で公知の方法、例えば、Biacore機器を利用する表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイまたは、例えば、Sapidyne機器を利用する動的排除(kinetic exclusion)アッセイ(KinExA)などによって決定され得る。
抗AMC構築物は、AFPペプチドおよびMHCクラスIタンパク質を含む複合体に特異的に結合する抗AMC抗体部分を含む。
抗AMC構築物は、一部の実施形態では、抗AMC抗体部分を含む全長抗体(本明細書で「全長抗AMC抗体」とも呼ぶ)である。一部の実施形態では、全長抗体は、モノクローナル抗体である。
Fc配列を含む。一部の実施形態では、Fc領域は、マウスIgG1 Fc配列を含む。
抗AMC構築物は、一部の実施形態では、抗AMC抗体部分および第2の結合部分(例えば、第2の抗原結合部分)を含む多特異的抗AMC分子を含む。一部の実施形態では、多特異的抗AMC分子は、抗AMC抗体部分および第2の抗原結合部分を含む。
多特異的抗AMC分子は、一部の実施形態では、抗AMC抗体部分を含む第1のscFvおよび第2のscFvを含むタンデムscFv(本明細書で「タンデムscFv多特異的抗AMC抗体」とも呼ぶ)である。一部の実施形態では、タンデムscFv多特異的抗AMC抗体は、少なくとも1つ(例えば、少なくとも約2、3、4、5またはそれ超のいずれか)のさらなるscFvをさらに含む。
抗AMC構築物は、一部の実施形態では、抗AMC抗体部分を含むキメラ抗原受容体(CAR)(本明細書で「抗AMC CAR」とも呼ぶ)である。抗AMC抗体部分を含むCARを含むCARエフェクター細胞(例えば、T細胞)(本明細書で「抗AMC CARエフェクター細胞」、例えば、「抗AMC CAR T細胞」とも呼ぶ)もまた提供される。
抗AMC構築物は、一部の実施形態では、エフェクター分子に結合された抗AMC抗体部分を含むイムノコンジュゲート(本明細書で「抗AMCイムノコンジュゲート」とも呼ぶ)を含む。一部の実施形態では、エフェクター分子は、細胞傷害性である、細胞増殖抑制性である、または他の方法でいくらかの治療利益を提供する、治療剤、例えば、がん治療剤である。一部の実施形態では、エフェクター分子は、直接的または間接的のいずれかで検出可能なシグナルを生成し得る標識である。
officinalis阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン(phenomycin)、エノマイシン(enomycin)およびトリコテセン(tricothecene)が含まれる。例えば、1993年10月28日公開のWO93/21232を参照のこと。
NSC 3088、クロロゾトシン NSC 178248、シス−プラチナム(cis−platinum)NSC 119875、クロメゾン(clomesone)NSC 338947、シアノモルホリノドキソルビシン NSC 357704、シクロジソン(cyclodisone)NSC 348948、ジアンヒドロガラクチトール NSC 132313、フルオロドパン(fluorodopan)NSC 73754、ヘプスルファム(hepsulfam)NSC 329680、ヒカントン NSC 142982、メルファラン NSC 8806、メチルCCNU NSC 95441、マイトマイシンC NSC 26980、ミトゾラミド(mitozolamide)NSC 353451、ナイトロジェンマスタード NSC 762、PCNU NSC
95466、ピペラジン NSC 344007、ピペラジンジオン NSC 135758、ピポブロマン NSC 25154、ポルフィロマイシン NSC 56410、スピロヒダントインマスタード(spirohydantoin mustard)NSC 172112、テロキシロン(teroxirone)NSC 296934、テトラプラチン(tetraplatin)NSC 363812、チオテパ NSC 6396、トリエチレンメラミン NSC 9706、ウラシルナイトロジェンマスタード
NSC 34462およびYoshi−864 NSC 102627が含まれるアルキル化剤を含む。
NSC 107124、カンプトテシン誘導体 NSC 643833、カンプトテシン誘導体 NSC 629971、カンプトテシン誘導体 NSC 295500、カンプトテシン誘導体 NSC 249910、カンプトテシン誘導体 NSC 606985、カンプトテシン誘導体 NSC 374028、カンプトテシン誘導体 NSC 176323、カンプトテシン誘導体 NSC 295501、カンプトテシン誘導体 NSC 606172、カンプトテシン誘導体 NSC 606173、カンプトテシン誘導体 NSC 610458、カンプトテシン誘導体 NSC 618939、カンプトテシン誘導体 NSC 610457、カンプトテシン誘導体 NSC 610459、カンプトテシン誘導体 NSC 606499、カンプトテシン誘導体 NSC 610456、カンプトテシン誘導体 NSC 364830、カンプトテシン誘導体 NSC
606497およびモルホリノドキソルビシン NSC 354646が限定なしに含まれるトポイソメラーゼI阻害剤を含む。
NSC 249992、アントラピラゾール(anthrapyrazole)誘導体
NSC 355644、ピラゾロアクリジン(pyrazoloacridine)NSC 366140、ビサントレン(bisantrene)HCL NSC 337766、ダウノルビシン NSC 82151、デオキシドキソルビシン NSC 267469、ミトキサントロン NSC 301739、メノガリル NSC 269148、N,N−ジベンジルダウノマイシン NSC 268242、オキサントラゾール(oxanthrazole)NSC 349174、ルビダゾン(rubidazone)NSC 164011、VM−26 NSC 122819およびVP−16 NSC 141540が限定なしに含まれるトポイソメラーゼII阻害剤を含む。
19893、アシビシン NSC 163501、アミノプテリン誘導体 NSC 132483、アミノプテリン誘導体 NSC 184692、アミノプテリン誘導体 NSC 134033、アンチフォール(antifol)NSC 633713、アンチフォール NSC 623017、ベーカーズ可溶性アンチフォール(Baker’s soluble antifol) NSC 139105、ジクロロアリルローソン(dichlorallyl lawsone)NSC 126771、ブレキナル NSC 368390、フトラフール(ftorafur)(プロドラッグ)NSC 148958、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン NSC 264880、メトトレキセート NSC 740、メトトレキセート誘導体 NSC 174121、N−(ホスホノアセチル)−L−アスパルテート(PALA)NSC 224131、ピラゾフリン(pyrazofurin)NSC 143095、トリメトレキセート NSC 352122、3−HP NSC 95678、2’−デオキシ−5−フルオロウリジン NSC
27640、5−HP NSC 107392、α−TGDR NSC 71851、グリシン酸アフィディコリン(aphidicolin glycinate)NSC 303812、ara−C NSC 63878、5−アザ−2’−デオキシシチジン NSC 127716、β−TGDR NSC 71261、シクロシチジン NSC 145668、グアナゾール NSC 1895、ヒドロキシウレア NSC 32065、イノシングリコジアルデヒド(inosine glycodialdehyde)NSC 118994、マクベシン(macbecin)Il NSC 330500、ピラゾロイミダゾール(pyrazoloimidazole)NSC 51143、チオグアニン NSC 752およびチオプリン NSC 755が限定なしに含まれる、RNAまたはDNA代謝拮抗薬を含む。
抗AMC構築物または抗AMC抗体部分をコードする核酸分子もまた企図される。一部の実施形態では、全長抗AMC抗体をコードする核酸(または核酸のセット)が提供される。一部の実施形態では、多特異的抗AMC分子(例えば、多特異的抗AMC抗体、二重特異的抗AMC抗体または二重特異的T細胞エンゲージャー抗AMC抗体)またはそのポリペプチドの一部分(polypeptide portion)をコードする核酸(または核酸のセット)が提供される。一部の実施形態では、抗AMC CARをコードする核酸(または核酸のセット)が提供される。一部の実施形態では、抗AMCイムノコンジュゲートまたはそのポリペプチドの一部分をコードする核酸(または核酸のセット)が提供される。
アルファ−フェトプロテイン(AFP、α−フェトプロテイン;アルファ−1−フェトプロテイン、アルファ−フェトグロブリン(alpha−fetoglobulin)またはアルファ胎児タンパク質とも呼ぶ)は、ヒトにおいてAFP遺伝子によってコードされる591アミノ酸の糖タンパク質である。AFP遺伝子は、第4染色体のq腕(4q25)上に位置する。AFPは、胎児発生の間に卵黄嚢および肝臓によって産生される主要な血漿タンパク質である。AFPは、血清アルブミンの胎児形態であると考えられる。AFPは、銅、ニッケル、脂肪酸およびビリルビンに結合し、モノマー、ダイマーおよびトリマー形態で見出される。AFPは、ヒト胎児において見出される最も豊富な血漿タンパク質である。血漿レベルは、出生後に急速に減少するが、第1三半期の最後に始まって出生前に減少し始める。正常な成体レベルは、8〜12カ月齢までに通常は達成される。成体ヒトにおけるAFPの機能は未知である;しかし、げっ歯類では、AFPは、エストラジオールに結合して、胎盤を横切った胎児へのこのホルモンの輸送を防止する。AFPの主な機能は、雌性胎児の男性化を防止することである。ヒトAFPはエストロゲンを結合しないので、ヒトにおけるその機能はあまり明らかではない。
抗AMC抗体および抗AMC抗体部分の調製
抗AMC抗体または抗体部分は、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化形態は、典型的には非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの断片(例えば、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFvまたは抗体の他の抗原結合サブ配列)である。ヒト化抗体は、レシピエントのCDR由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)、例えば、マウス、ラットまたはウサギのCDR由来の残基によって置き換えられた、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体は、レシピエント抗体中またはインポートされたCDRもしくはフレームワーク配列中のいずれにも見出されない残基もまた含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み得、ここで、CDR領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものと対応し、FR領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含む。例えば、Jonesら、Nature、321巻:522〜525頁(1986年);Riechmannら、Nature、332巻:323〜329頁(1988年);Presta、Curr. Op. Struct. Biol.、2巻:593〜596頁(1992年)を参照のこと。
一部の実施形態では、抗AMC構築物は、多特異的抗体である。多特異的(例えば、二重特異的)抗体を作製するための適切な方法は、当該分野で周知である。例えば、二重特異的抗体の産生は、2つの免疫グロブリン重鎖/軽鎖対の共発現に基づき得、このとき、これら2つの対は各々、異なる特異性を有し、会合によりヘテロダイマー抗体を生じる(例えば、MilsteinおよびCuello、Nature、305巻:537〜539頁(1983年);WO93/08829、ならびにTrauneckerら、EMBO J. 10巻:3655頁(1991年)を参照のこと)。免疫グロブリン重鎖および軽鎖のランダムな仕分けに起因して、これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は、10種の異なる抗体分子の潜在的な混合物を産生するが、そのうち1つだけが正しい二重特異的構造を有する。正しい分子の精製は、アフィニティクロマトグラフィーステップによって通常達成される。類似の手順は、WO93/08829およびTrauneckerら、EMBO、10巻:3655〜3659頁(1991年)中に開示されている。あるいは、重鎖および軽鎖の組み合わせは、種限定的な対形成を利用することによって方向づけされ得(can be directed)(例えば、Lindhoferら、J. Immunol.、155巻:219〜225頁(1995年)を参照のこと)、重鎖の対形成は、CH3ドメインの「ノブ−イントゥ−ホール」操作の使用によって方向づけされ得る(例えば、米国特許第5,731,168号;Ridgwayら、Protein
Eng.、9巻(7号):617〜621頁(1996年)を参照のこと)。多特異的抗体は、抗体Fcヘテロダイマー分子を作製するために静電ステアリング効果(electrostatic steering effect)を操作することによっても作製され得る(例えば、WO2009/089004A1を参照のこと)。さらに別の方法では、安定な二重特異的抗体は、制御されたFab腕交換によって生成され得、このとき、別個の抗原特異性およびCH3ドメイン中の一致した点変異を有する2つの親抗体が、還元条件において混合され、高度に純粋な二重特異的抗体を形成するための、分離、再アセンブリおよび再酸化が可能となる。Labriginら、Proc. Natl. Acad. Sci.、110巻(13号):5145〜5150頁(2013年)。重鎖/軽鎖対の混合物を含むかかる抗体は、本明細書で「ヘテロマルチマー抗体」とも呼ばれる。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの欠失、および/またはかかるアミノ酸配列中への挿入、および/またはかかるアミノ酸配列内の残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合性を有することを条件として、欠失、挿入および置換の任意の組合せが、最終構築物に到達するために作製され得る。
a.疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
b.中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
c.酸性:Asp、Glu;
d.塩基性:His、Lys、Arg;
e.鎖配向に影響を与える残基:Gly、Pro;
f.芳香族:Trp、Tyr、Phe。
一部の実施形態では、1または複数のアミノ酸改変が、本明細書で提供される全長抗AMC抗体のFc領域中に導入され得、それによってFc領域バリアントを生成する。一部の実施形態では、Fc領域バリアントは、Fc受容体(FcR)への結合と関連する場合が多い、増強された抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)エフェクター機能を有する。一部の実施形態では、Fc領域バリアントは、減少したADCCエフェクター機能を有する。エフェクター機能を変更し得る、Fc配列に対する変化または変異の多くの例が存在する。例えば、WO00/42072およびShieldsら J Biol. Chem. 9巻(2号):6591〜6604頁(2001年)は、FcRへの改善されたまたは弱められた結合を有する抗体バリアントを記載している。これらの刊行物の内容は、参照によって本明細書に具体的に組み込まれる。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗AMC構築物は、抗AMC構築物がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変更される。抗AMC構築物へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1または複数のグリコシル化部位が作り出されるまたは除去されるように、抗AMC構築物またはそのポリペプチドの一部分のアミノ酸配列を変更させることによって簡便に達成され得る。
一部の実施形態では、1または複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置換されたシステイン操作された抗AMC構築物(例えば、全長抗AMC抗体)を作り出すことが望まれ得る。一部の実施形態では、置換された残基は、抗AMC構築物のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が、抗AMC構築物のアクセス可能な部位に置かれ、本明細書にさらに記載される抗AMCイムノコンジュゲートを作り出すために、抗AMC構築物を他の部分、例えば、薬物部分またはリンカー−薬物部分に結合体化するために使用され得る。システイン操作された抗AMC構築物(例えば、全長抗AMC抗体)は、例えば米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗AMC構築物は、当該分野で公知であり容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含むように、さらに改変され得る。抗AMC構築物の誘導体化に適切な部分には、水溶性ポリマーが含まれるがこれらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール(propropylene glycol)ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド(prolypropylene oxide)/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分岐鎖または非分岐鎖であり得る。抗AMC構築物に結合したポリマーの数は変動し得、1よりも多いポリマーが結合される場合、それらは同じまたは異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/または型は、改善すべき抗AMC構築物の特定の特性または機能、抗AMC構築物誘導体が規定された条件下で治療に使用されるかどうかなどが含まれるがこれらに限定されない考慮事項に基づいて決定され得る。
本発明は、一態様では、抗AMC CARを発現するエフェクター細胞(例えば、リンパ球、例えば、T細胞)を提供する。抗AMC CARを発現するエフェクター細胞(例えば、T細胞)(抗AMC CARエフェクター細胞、例えば、抗AMC CAR T細胞)を調製する例示的な方法は、本明細書に提供される。
CARを発現する(本明細書で「抗AMC CAR T細胞」とも呼ぶ)。一部の実施形態では、抗AMC CAR T細胞は、抗AMC抗体部分を含む細胞外ドメインならびにCD3ζおよびCD28の細胞内シグナル伝達配列を含む細胞内ドメインを含む抗AMC CARを発現する。本発明の抗AMC CAR T細胞は、ロバストなin vivo T細胞拡大増殖を受け得、血液および骨髄中で長時間にわたって高レベルで持続するAMC特異的メモリー細胞を樹立できる。一部の実施形態では、患者に注入された本発明の抗AMC CAR T細胞は、AFP陽性疾患を有する患者においてin vivoで、AMC提示がん細胞などのAMC提示細胞を排除できる。一部の実施形態では、患者に注入された本発明の抗AMC CAR T細胞は、少なくとも1つの従来の処置に対して難治性であるAFP陽性疾患を有する患者においてin vivoで、AMC提示がん細胞などのAMC提示細胞を排除できる。
death & disease 6巻(6号):e1792頁、2015年)。例えば、一部の実施形態では、抗AMC CAR T細胞は、低レベルの、例えば、PD−1、LAG−3、TIM−3、CTLA−4、BTLAおよびTIGITを含む、T細胞消耗の1または複数のマーカーを発現する。一部の実施形態では、抗AMC CAR T細胞は、IL−2産生、TNF−α産生、IFN−γ産生およびグランザイムB産生について、非消耗T細胞に特徴的なレベルを維持し、ならびに/または標的細胞の存在下でex
vivo殺滅能を維持し、これは、抗AMC CAR T細胞が、自己活性化および早期の消耗(premature exhaustion)を受けていないことを示唆している。
抗AMCイムノコンジュゲートは、当該分野で公知の任意の方法を使用して調製され得る。例えば、それらの全体が本明細書に参照によって組み込まれるWO2009/067800、WO2011/133886および米国特許出願公開第2014322129号を参照のこと。
マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドが含まれる。
抗AMC構築物を含む組成物(例えば、医薬組成物、本明細書で製剤とも呼ぶ)もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、組成物は、抗AMC構築物と会合した細胞(例えば、エフェクター細胞、例えば、T細胞)をさらに含む。一部の実施形態では、抗AMC構築物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、抗AMC構築物と会合した細胞(例えば、エフェクター細胞、例えば、T細胞)をさらに含む。
本発明の抗AMC構築物および/または組成物は、例えば、がん(例えば、肝細胞癌、胚細胞腫瘍、および乳がん)を含む、異常に高いAFP発現を伴う疾患および/または障害(本明細書では「AFP陽性」疾患または障害とも称される)を処置するために、個体(例えば、ヒトなどの哺乳動物)に投与することができる。したがって、本出願は、一部の実施形態では、個体におけるAFP陽性疾患(例えばがん)を処置する方法であって、個体に、有効量の、本明細書に記載の抗AMC構築物のいずれか1つなどの、抗AMC抗体部分を含む抗AMC構築物を含む組成物(例えば、医薬組成物)を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、組成物は、抗AMC構築物と会合した細胞(例えば、エフェクター細胞)をさらに含む。一部の実施形態では、がんは、例えば、肝細胞癌、胚細胞腫瘍、および乳がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌であり、処置は、がんの拡散を防止すること、例えば、がんの転移を阻害すること(例えば、防止すること)を含む。一部の実施形態では、がんは、転移性肝細胞癌である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
個体(例えば、ヒト)に投与される抗AMC構築物組成物の用量は、特定の組成物、投与形式、および処置される疾患の型によって変動し得る。一部の実施形態では、組成物の量は、目的の応答(例えば、部分奏効または完全奏効)をもたらすために有効な量である。一部の実施形態では、抗AMC構築物組成物の量は、個体における完全奏効をもたらすために十分である。一部の実施形態では、抗AMC構築物組成物の量は、個体における部分奏効をもたらすために十分である。一部の実施形態では、投与される抗AMC構築物組成物の量(例えば単独で投与した場合)は、抗AMC構築物組成物を用いて処置された個体の集団の中で、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約64%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、または約90%のいずれかを超える全体の奏効率をもたらすために十分である。本明細書に記載の方法の処置に対する個体の応答は、例えば、RECISTレベルに基づいて決定することができる。
本出願は、エフェクター細胞(例えば、一次T細胞)の特異性を、AFPペプチドおよびMHCクラスIタンパク質を含む複合体に再指向するための、抗AMC CARの使用方法も提供する。したがって、本発明は、哺乳動物においてAMCを提示している細胞を含む標的細胞集団または組織に対するエフェクター細胞媒介性応答(例えば、T細胞性免疫応答)を刺激する方法であって、哺乳動物に、抗AMC CARを発現するエフェクター細胞(例えば、T細胞)を投与するステップを含む方法も提供する。
CARを発現するエフェクター細胞(例えば、T細胞)を含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、AFP陽性疾患は、がんである。一部の実施形態では、がんは、例えば、肝細胞癌、胚細胞腫瘍、または乳がんである。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌であり、処置は、がんの拡散を防止すること、例えば、がんの転移を阻害すること(例えば、防止すること)を含む。一部の実施形態では、がんは、転移性肝細胞癌である。一部の実施形態では、投与は、静脈内、腹腔内、または腫瘍内経路を介した投与である。一部の実施形態では、投与は、静脈内経路を介した投与である。一部の実施形態では、投与は、腫瘍内経路を介した投与である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
CARを発現するエフェクター細胞(例えば、T細胞)を含む組成物を投与するステップを含み、投与するステップが、組成物をAFP陽性疾患(例えば、AFP陽性腫瘍)の部位に対して遠位の注射部位に局所注射することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、注射部位は、第1のAFP陽性腫瘍である(すなわち、投与は、腫瘍内経路を介する)。一部の実施形態では、AFP陽性疾患の部位は、第2のAFP陽性腫瘍である。一部の実施形態では、注射部位は、第1のAFP陽性腫瘍であり、AFP陽性疾患の部位は、第2のAFP陽性腫瘍である。一部の実施形態では、AFP陽性疾患は、がんである。一部の実施形態では、がんは、例えば、肝細胞癌、胚細胞腫瘍、または乳がんである。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌であり、処置は、がんの拡散を防止すること、例えば、がんの転移を阻害すること(例えば、防止すること)を含む。一部の実施形態では、がんは、転移性肝細胞癌である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
一部の実施形態では、抗AMC構築物および抗AMC CAR細胞は、がんを処置するために有用であり得る。本明細書に記載の方法のいずれかを使用して処置することができるがんは、血管化していないまたはまだ実質的には血管化していない腫瘍、ならびに血管化した腫瘍を含む。がんは、非固形腫瘍(例えば、血液腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫)を含み得る、または固形腫瘍を含み得る。本発明の抗AMC構築物および抗AMC
CAR細胞を用いて処置されるがんの型としては、これらに限定されないが、癌(carcinoma)、芽細胞腫、および肉腫、ならびにある特定の白血病またはリンパ系悪性腫瘍、良性腫瘍および悪性腫瘍(malignant tumor)、ならびに悪性腫瘍(malignancy)、例えば、肉腫、癌、および黒色腫が挙げられる。成人腫瘍/がんおよび小児腫瘍/がんも含まれる。
抗AMC構築物を使用した診断および画像化のための方法
vivoアッセイおよびex vivoアッセイが当業者には利用可能である。例えば、被験体の体内の細胞を、検出可能な標識、例えば放射性同位体を用いて任意選択で標識した抗AMC抗体部分に曝露させることができ、抗AMC抗体部分の細胞への結合を、例えば、放射活性についての外部スキャニングによって、または、抗AMC抗体部分に予め曝露させた、被験体に由来する試料(例えば、生検もしくは他の生体試料)を分析することによって評価することができる。
本発明の一部の実施形態では、その表面上にAMCを提示する細胞に抗AMC構築物を送達するため、または個体におけるAMCを提示する細胞を単離または検出するための、がん(例えば、肝細胞癌、胚細胞腫瘍、または乳がん)などのAFP陽性疾患の処置に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器、および、容器上のまたは容器に付随する標識または添付文書を含み得る。適切な容器としては、例えば、ビン、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されたものであってよい。一般に、容器は、本明細書に記載の疾患または障害の処置に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針で穴をあけることができる止め栓を有するバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本発明の抗AMC構築物である。標識または添付文書は、組成物が特定の状態を処置するために使用されるものであることを示す。標識または添付文書は、抗AMC構築物組成物の患者への投与に関する指示をさらに含む。本明細書に記載のコンビナトリアル治療を含む製造物品およびキットも意図される。
実施形態1.一部の実施形態では、アルファ−フェトプロテイン(AFP)ペプチドおよび主要組織適合(major histocompatibility)(MHC)クラスIタンパク質を含む複合体(AFP/MHCクラスI複合体またはAMC)に特異的に結合する抗体部分を含む、単離された抗AMC構築物が提供される。
i)G−F/Y−S/T−F−D/S/T−D/N/S−Y/A−A/G/W(配列番号87)のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域(HC−CDR)1、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアント、I/S−K/S−X−H/Y−X−G−X−T(配列番号88)のアミノ酸配列を含むHC−CDR2、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアント、およびA/G−X−W/Y−Y−X−X−X−F/Y−D(配列番号89)のアミノ酸配列を含むHC−CDR3;または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
ii)S/T−G/S−D/N−I/V−A/G−A/S/V−X−H/Y(配列番号120)のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域(LC−CDR)1、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアント、およびQ−S/T−Y/W−D/T−S/T−A/S(配列番号121)のアミノ酸配列を含むLC−CDR3;または最大で3アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む軽鎖可変ドメイン
を含み、Xは任意のアミノ酸であり得る。
i)配列番号57〜66のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR1、または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアント、配列番号67〜76のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR2、または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアント、および配列番号77〜86のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR3;または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む重鎖可変ドメイン;ならびに
ii)配列番号90〜99のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR1、または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアント、配列番号100〜109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR2、または最大で約3アミノ酸の置換を含むそのバリアント、および配列番号110〜119のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR3;または最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
i)配列番号57〜66のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR1、配列番号67〜76のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR2、および配列番号77〜86のいずれか1つのアミノ酸配列を含むHC−CDR3;またはHC−CDR領域内に最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む重鎖(HC)可変ドメイン;ならびに
ii)配列番号90〜99のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR1、配列番号100〜109のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR2、および配列番号110〜119のいずれか1つのアミノ酸配列を含むLC−CDR3;またはLC−CDR領域内に最大で約5アミノ酸の置換を含むそのバリアントを含む軽鎖(LC)可変ドメイン
を含む。
a)有効量の実施形態40に記載の単離された抗AMC構築物を個体に投与するステップ;および
b)個体における標識のレベルを決定するステップであって、閾値レベルを上回る標識のレベルは、個体がAFP陽性疾患を有することを示す、ステップ
を含む方法が提供される。
a)個体に由来する試料を、実施形態40に記載の単離された抗AMC構築物と接触させるステップ;および
b)試料中の、単離された抗AMC構築物と結合した細胞の数を決定するステップであって、閾値レベルを上回る、単離された抗AMC構築物と結合した細胞の数の値は、個体がAFP陽性疾患を有することを示す、ステップ
を含む方法が提供される。
細胞試料、細胞株、および抗体
細胞株HepG2、SK−Hep1、MCF7、Malme−3M、CA46、THP−1、Colo205、ASPC1、OVCAR3、LnCAP、A498およびHelaは、American Type Culture Collectionから入手した。SK−Hep1−MiniG(またはSK−Hep1 AFP MG)、MCF7−MiniGおよびHela−MiniG(またはHela−MG)は、それぞれの親細胞株に、SK−Hep1細胞およびMCF7細胞におけるAFP158/HLA−A*02:01複合体の高レベルの細胞表面発現をもたらすAFP158ペプチド発現ミニ遺伝子カセットを形質導入することによって生成した。Helaは、HLA−A03陽性およびHLA−A68陽性ならびにHLA*A02:01陰性であり、したがって、Hela−MiniGは、AFP158ミニ遺伝子発現性であるが、AFP158/HLA*A02:01陰性である対照細胞株としての機能を果たした。細胞株を、10%FBS、2mMのグルタミンを補充したRPMI1640中、37℃/5%CO2で培養した。
ビオチン化AFP158/HLA−A*02:01複合体単量体の作製
ビオチン化AFP158/HLA−A*02:01複合体単量体を標準のプロトコールに従って調製した(Altman, J.D.およびDavis、M.M.、Current Protocols in Immunology、17.3.1〜17.3.33、2003年)。簡単に述べると、全長ヒトβ−2ミクログロブリン(β2M)をコードするDNAをGenewizで合成し、ベクターpET−27bにクローニングした。BirA基質ペプチド(BSP)をHLA−A*02:01細胞外ドメイン(ECD)のC末端に付加した。HLA−A*02:01 ECD−BSPをコードするDNAも同様にGenewizで合成し、ベクターpET−27bにクローニングした。ヒトβ2Mを発現するベクターおよびHLA−A*02:01 ECD−BSPを発現するベクターを別々にE.coli BL21細胞中に形質転換し、細菌培養物から封入体として単離した。ペプチドリガンドAFP158を、ヒトβ2MおよびHLA−A*02:01 ECD−BSPを用いてリフォールディングして、AFP158/HLA−A*02:01複合体単量体を形成した。フォールディングされたペプチド/HLA−A*02:01単量体を限外濾過によって濃縮し、サイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製した。HiPrep26/60 Sephacryl S−300HRを、1.5カラム体積のHyclone Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline solution(Thermo Scientific、カタログ番号.SH3002802)を用いて平衡化した。未精製の試料をローディングし、1カラム体積を用いて溶出した。ミスフォールディングされた凝集体に対応する第1のピークは、およそ111.3mLにおいて溶出し、適正にフォールディングされたMHC複合体に対応するピークは212.5mLにおいて観察され、遊離のβ2Mに対応するピークは267.2mLにおいて観察された(図1)。精製されたAFP158/MHC複合体のSDS−PAGEを実施してタンパク質の純度を決定した。簡単に述べると、タンパク質複合体1μgをNuPAGE LDS Sample Buffer(Life Technologies、NP0008)2.5μLと混合し、脱イオン水を用いて10μLまでにした。試料を70℃で10分間加熱し、次いで、ゲル上にローディングした。ゲル電気泳動を180Vで1時間実施した。HLA−A*02:01サブユニットおよびβ2Mサブユニットがゲル上の主要なバンドとして観察された(図2)。ペプチド/HLA−A*02:01単量体をBirA媒介性酵素反応によってビオチン化し、その後、高分解能陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。ビオチン化ペプチド/HLA−A*02:01単量体をPBS中、−80℃で保管した。
AFP158/HLA−A*02:01複合体に特異的なscFvの選択および特徴付け。
Eureka Therapeuticsにより構築されたヒトscFv抗体ファージディスプレイライブラリー(多様性=10×1010)のコレクションを、AFP158/HLA−A*02:01に特異的なヒトmAbの選択に使用した。15種の完全ヒトファージscFvライブラリーを使用してAFP158/HLA−A*02:01複合体に対してパニングした。タンパク質複合体をプラスチック表面上に固定することによって導入したMHC1複合体のコンフォメーションの変化を低減させるために、従来のプレートパニングの代わりに溶液パニングおよび細胞パニングを使用した。溶液パニングでは、まず、ビオチン化抗原を、PBS緩衝液での広範な洗浄後にヒトscFvファージライブラリーと混合し、次いで、抗原−scFv抗体ファージ複合体を、ストレプトアビジンとコンジュゲートしたDynabeads M−280により、磁気ラックを通じてプルダウンした。次いで、結合したクローンを溶出させ、E.coli XL1−Blue細胞への感染に使用した。細胞パニングでは、まず、AFP158ペプチドを負荷したT2細胞をヒトscFvファージライブラリーと混合した。T2細胞は、TAP欠損HLA−A*02:01+リンパ芽球細胞株である。ペプチドを負荷するために、T2細胞を、無血清RPMI1640培地中ペプチド(50μg/ml)用い、20μg/mlのβ2Mの存在下で一晩パルスした。PBSを用いて広範に洗浄した後、scFv抗体ファージが結合した、ペプチドを負荷したT2細胞を遠心沈澱させた。次いで、結合したクローンを溶出させ、E.coli XL1−Blue細胞への感染に使用した。次いで、細菌において発現させたファージクローンを精製した。溶液パニング、細胞パニングまたは溶液パニングと細胞パニングとの組合せのいずれかを用いてパニングを3〜4ラウンド実施して、AFP158/HLA−A*02:01を特異的に結合したscFvファージクローンを富化させた。
FACS陽性AFP158特異的ファージクローンの特徴付け
マウスAFP158ペプチドに対する交差反応性
AFP158を負荷したT2細胞に対するFACS結合分析から選択されたクローンを、生細胞表面上のマウスAFP158ペプチド/HLA−A*02:01複合体に対する交差反応性について、マウスAFP158を負荷した生T2細胞を使用したFACS分析によってさらに特徴付けた。マウスAFP158ペプチドは、ヒトAFP158ペプチドとは、4位および9位の2つのアミノ酸により異なる。マウスAFP158ペプチド配列はFMNRFIYEV(配列番号16)であり、一方、ヒトAFP158ペプチド配列はFMNKFIYEI(配列番号4)である。ヒトAFP158ペプチド/MHC複合体およびマウスAFP158ペプチド/MHC複合体の両方と交差反応性の抗体は、HLA−A*02:01トランスジェニックマウスにおける抗体薬物毒性の評価に有用である。試験したファージクローンの中で、4種のクローン(番号17、番号33、番号48および番号76)がヒトAFP158を負荷したT2細胞およびマウスAFP158を負荷したT2細胞の両方を認識した(図5)。クローン番号52および番号79もマウスAFP158を負荷したT2細胞に結合したが、程度がより劣った。
mAb認識に関するエピトープを正確に調査するために、1位、3位、4位、5位、6位、7位および8位にアラニン置換を伴うヒトAFP158ペプチド(配列番号7〜13)をT2細胞上にパルスした。次いで、抗体ファージクローンを、これらのペプチドを負荷したT2細胞への結合についてFACS分析によって試験した。全ての抗体が、AFP158ペプチドおよびその周囲のMHCα鎖残基によって形成される小さなコンフォメーショナルエピトープを認識したが、異なる抗体と相互作用する重要なペプチド残基は全く異なった。例えば、クローン番号52は、1位または3位におけるアラニン置換によりペプチドを負荷したT2細胞への結合が劇的に低減し、4位におけるアラニン置換によりクローン番号52の結合が完全に抑止されたので、AFP158ペプチドのN末端側半分に結合することが予測される。対照的に、5位、6位、7位または8位におけるアラニン置換によってクローン番号52の結合は変化しなかった。他方では、クローン番号17−13は、4位におけるアラニン置換に対しては非感受性であったが、3位、5位および7位における変化に対しては感受性であった。図6は、種々のAFPペプチドを負荷したT2細胞へのファージクローン番号52の結合を示す、FACS分析の例を提供する。表6は、いくつかのAFP158/HLA−A*02:01特異的抗体クローンの、アラニン置換された、ヒトAFP158ペプチドを負荷したT2細胞への結合を要約するものである。
平均して、ヒトの体内の有核細胞はそれぞれ、50万種の異なるペプチド/MHCクラスI複合体を発現する。抗ペプチド/MHCI−複合体抗体を高い特異性および治療指数を有する抗がん薬に発展させるためには、抗体が標的ペプチド/MHCI複合体を特異的に認識するが、MHCI分子自体または細胞表面上に提示された他のペプチドと結合したMHCI分子は認識しないことが必須である。本研究に関して、関連するMHCI分子は、HLA−A*02:01である。本発明者らのファージパニングおよびスクリーニングの初期段階の間に、本発明者らは、HLA−A*02:01分子単体に結合した抗体を排除した(例えば、図3および4を参照されたい)。上位のファージクローンは、例えばグロビンα鎖、β鎖、核タンパク質p68などの、複数の型の有核ヒト細胞において通常発現するタンパク質に由来するものである19種の内在性HLA−A*02:01ペプチドに対してもスクリーニングした。内在性ペプチド(P19、配列番号122〜140)のプールをT2細胞に負荷し、抗体結合をFACS分析によって決定した。図7に示されている通り、AFP158/HLA−A*02:01特異的抗体ファージクローンは、AFP158ペプチドを負荷したT2細胞を結合したが、内在性ペプチドを負荷したT2細胞を結合しなかった。本発明者らは、同定された抗体はAFP158ペプチド/HLA−A*02:01複合体に特異的であり、試験した他のHLA−A*02:01ペプチドに結合したHLA−A*02:01分子は認識しないと結論づけた。
二重特異的抗体の工学的作製
二重特異的抗体(BsAb)を、AFP158/HLA−A*02:01特異的ファージクローンのscFv配列を使用して生成した。BsAbは、N末端にAFP158/HLA−A*02:01特異的ファージクローンのscFv配列を含み、C末端に抗ヒトCD3εマウスモノクローナルscFvを含む単鎖二重特異的抗体である(Brischwein, K.ら、Mol. Immunol.、43巻:1129〜1143頁、2006年)。AFP158 scFvをコードするDNA断片および抗ヒトCD3ε scFvをコードするDNA断片を、Genewizで合成し、標準のDNA技術を使用してEurekaの哺乳動物発現ベクターpGSN−Hygにサブクローニングした。抗体の精製および検出のためにヘキサヒスタミンタグ(hexhistamine tag)をC末端に挿入した。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にBsAb発現ベクターをトランスフェクトし、次いで、BsAb抗体産生のために7日間培養した。分泌されたAFP158 BsAb分子を含有するCHO細胞上清を収集した。BsAb抗体を、HisTrap HPカラム(GE Healthcare)を使用し、FPLC AKTAシステムによって精製した。簡単に述べると、CHO細胞培養物を清澄化し、低イミダゾール濃度(20mM)を有するカラムにローディングし、次いで、均一溶媒の(isocratic)高イミダゾール濃度溶出緩衝液(500mM)を使用して、結合したBsAbタンパク質を溶出した。精製されたAFP158 BsAb抗体の分子量を非還元条件下でゲル電気泳動によって測定した。タンパク質4μgをNuPAGE LDS Sample Buffer(Life Technologies、NP0008)2.5μLと混合し、脱イオン水を用いて10μLまでにした。試料を70℃で10分間加熱し、次いで、ゲル上にローディングした。ゲル電気泳動を180Vで1時間実施した。約50KDのバンドがゲル上の主要なバンドとして観察される(図8)。抗体凝集をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって評価した。試料50μLをSECカラム(Agilent、BioSEC−3,300A、4.6x300mm)に注入し、それと同時に、pH7.0に調整した、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(Fisher Scientific、SH30028.FS)および0.2Mのアルギニンからなる緩衝液を流した。BsAbが保持時間約15.8mLにおいて主要なピークとして観察された(図9)。高分子量凝集が10%未満のBsAbをさらなる特徴付けに使用した。
AFP158 BsAb抗体の特徴付け
AFP158 BsAb抗体の結合親和性
組換えAFP158/HLA−A*02:01複合体に対するAFP158 BsAb抗体の結合親和性をSurface Plasma Resonance(BiaCore)によって測定した。AFP158 BsAbとAFP158/HLA−A*02:01複合体との間の結合パラメーターを、Biacore X100(GE Healthcare)においてHis Capture Kit(GE Healthcare、カタログ番号28995056)を使用し、多サイクルカイネティクス測定に関する製造者のプロトコールに従って測定した。アッセイに使用したタンパク質は全てHBS−E緩衝液を使用して希釈した。簡単に述べると、1μg/mLのAFP158 BsAbを、抗ヒスチジン抗体を用いて予め官能性をもたせたセンサーチップ上に、溶液をフローセル2を通して毎分2μLで2分間流すことによって固定した。AFP158/A*02:01複合体に対する結合を0.19μg/mL、0.38μg/mL、7.5μg/mL、15μg/mL、および30μg/mLにおいて分析し、各実行は毎分30μLで3分間の会合と3分間の解離からなった。サイクルの最後に、His Capture Kitからの再生緩衝液を使用して表面を再生した。カイネティクス測定の後に、キットからの再生溶液を使用して表面を再生した。BiaCore X−100評価ソフトウェアを用い、1:1結合部位モードを使用してデータを解析した。結合パラメーター(会合速度定数ka、解離定数kd、および平衡解離定数Kd)を算出した。一価scFv形式でのAFP158抗体の結合親和性は、10〜500nMの範囲に入る(例が表7に提供される)。
腫瘍細胞傷害性をLDH Cytotoxicity Assay(Promega)によってアッセイした。AllCellsから購入したヒトT細胞を、CD3/CD28
Dynabeads(Invitrogen)を用い、製造者のプロトコールに従って活性化し、拡大増殖させた。活性化T細胞(ATC)を、10%FBSプラス100U/mlのIL−2を伴うRPMI1640培地中で培養し、維持し、7〜14日目に使用した。T細胞は、FACS分析により、99%超がCD3+であった。活性化T細胞(エフェクター細胞)および標的細胞を5:1の比で、種々の濃度のBsAb抗体とともに16時間共培養した。次いで、細胞傷害性を、培養上清におけるLDH活性を測定することによって決定した。
ヒトMHCI分子は、6種のクラスのアイソフォーム、HLA−A、HLA−B、HLA−C、HLA−E、HLA−F、およびHLA−Gからなる。HLA−A、HLA−B、およびHLA−Cの重鎖遺伝子は高度に多型である。各アイソフォームについて、HLA遺伝子は、重鎖配列の類似性に応じてさらに群分けされる。例えば、HLA−Aは、例えばHLA−A01、HLA−A02、HLA−A03などの異なる対立遺伝子に分けられる。HLA−A02対立遺伝子に関しては、例えばHLA−A02:01、HLA−A*02:02などの複数のサブタイプが存在する。HLA−A02群の異なるサブタイプの間で、配列の差異は、ほんの数アミノ酸に限られている。したがって、多くの場合、HLA−A*02:01分子に結合するペプチドは、HLA−A02対立遺伝子の複数のサブタイプとも複合体を形成し得る。表8(http://www.allelefrequencies.net/)に示されている通り、HLA−A*02:01は、白人の集団の間では優性HLA−A02サブタイプであるが、アジアおよびアフリカでは、A*02:03、A*02:05、A*02:06、A*02:07、およびA*02:11も一般的なHLA−A02サブタイプである。AFP158抗体の、HLA−A*02:01との関連でAFP158ペプチドだけでなく、HLA−A02の他のサブタイプも認識する能力により、AFP158抗体薬による処置が有益になり得る患者集団が広がる。したがって、本発明者らは、HLA−A02対立遺伝子の他のサブタイプを用いた組み換えAFP158/MHCI複合体を生成し、これらの他の複合体に対するAFP158/HLA−A*02:01特異的抗体の結合親和性を試験した。結合親和性は、ForteBio Octet QKを使用して決定した。5μg/mLの、ビオチン化した、種々のサブタイプのHLA−A02 MHC複合体をストレプトアビジンバイオセンサー上にローディングした。余剰の抗原を洗い流した後、BsAb抗体を10μg/mLで会合および解離について試験した。結合パラメーターを、1:1結合部位、部分的フィッティングモデルを使用して算出した。表9は、いくつかのAFP158 BsAbの、異なるサブタイプを用いた複数のAFP158/HLA−A02複合体についての結合親和性を示す。試験した抗体の全てが、HLA−A02対立遺伝子の複数のサブタイプと結合したAFP158を認識することが見出された。
AFP158/HLA−A*02:01特異的キメラ抗原受容体を提示するT細胞(CAR−T)の生成
キメラ抗原受容体療法(CAR−T療法)は、標的化免疫療法の新しい形態である。これは、モノクローナル抗体の精巧な標的化特異性を、細胞傷害性T細胞によりもたらされる強力な細胞傷害性および長期間持続と合体させる。この技術により、T細胞が内在性TCRとは独立して長期的な新規の抗原特異性を獲得することが可能になる。臨床試験により、神経芽細胞腫(Louis, C.U.ら、Blood、118巻(23号):6050〜6頁、2011年)、B−ALL(Maude, S.L.ら、N Engl J
Med.、371巻(16号):1507〜1517頁、2014年)、CLL(Brentjens, R.J.ら、Blood.、118巻(18号):4817〜4828頁、2011年)、およびB細胞リンパ腫(Kochenderfer, J.N.ら、Blood.、116巻(20号):4099〜4102頁、2010年)におけるCAR−T療法の臨床的に有意な抗腫瘍活性が示されている。1つの研究では、CD19−CAR T療法を用いて処置されたB−ALLの患者30名において90%の完全寛解率が報告された(Maudeら、上記)。
AFP158 CAR−T細胞の特徴付け
CD4+およびCD8+一次T細胞において発現させたAFP158 CAR
末梢血リンパ球を健康なドナーから単離し、抗AFP158/HLA−A*02:01結合部分をコードするAFP158 CAR構築物を用いて形質導入した。形質導入の5日後、AFP158 CAR−T細胞および偽形質導入細胞を、AFP158四量体、およびCD3抗体、CD4抗体またはCD8抗体のうちの1つと共染色し、フローサイトメトリーによって分析した。図24は、AFP158 CARトランスフェクト細胞および偽トランスフェクト細胞についてのフローサイトメトリーの結果を示し、このことは、AFP158 CARがCD4+一次T細胞およびCD8+一次T細胞の両方で発現し得ることを示している。
CARの細胞表面分布が一様であるCAR−T細胞は、in vitroおよびin vivoにおいて、CARの細胞表面分布が一様でないCAR−T細胞よりも腫瘍細胞を効率的に死滅させ、殺滅後にそれほど消耗しないことが実証されている。CARの一様でない分布、例えば凝集などにより、抗原に依存しないCAR活性化、早発のT細胞消耗、およびin vivoにおける抗腫瘍活性なしがもたらされ得る。したがって、T細胞表面上でのCARの一様な分布が望ましい。T細胞膜上での抗AFP158/HLA−A*02:01 scFvを発現するCARの分布を決定するために、AFP158ペプチド−HLA−A2四量体−PEのコンジュゲートを使用して、上記のAFP158 CARを形質導入したT細胞を染色した。まず、一次ヒトCD3+T細胞を抗CD3およびCD28ビーズで活性化し、次いで、AFP158 CARレンチウイルスを用いて形質導入した。ウイルスによる形質導入の8日後に、AFP158 CARを形質導入したT細胞を、AFP158ペプチド−HLA−A2四量体−PEを2ng/mlで用い、タンパク質輸送阻害剤の存在下、室温で30分にわたって染色した。Olympus蛍光顕微鏡を使用して画像を取得した。本発明者らは、T細胞膜上でのAFP158 CARの分布が一様で滑らかであることを見出した。点状のCAR分布は認められなかった。代表的な画像を図26に示す。
AFP158/HLA−A*02:01特異的キメラ抗原受容体を含有するレンチウイルスを、293T細胞にCARベクターをトランスフェクトすることによって作製した。ヒトT細胞を、100U/mlのインターロイキン2の存在下、CD3/CD28ビーズ(Dynabeads(登録商標)、Invitrogen)を用いて1日刺激した後に、形質導入のために使用した。Retronectin(Takara)をコーティングした6ウェルプレートにおいて、72時間にわたり、濃縮したレンチウイルスをT細胞に適用した。形質導入T細胞(AFP158 CAR−T細胞)の機能的評価を、LDH Cytotoxicity Assayを使用して実施した。使用したエフェクターと標的との比は5:1であった。
CARクローンを用いて形質導入したT細胞は、AFP158/HLA*A02:01陽性細胞株であるHEPG2およびSK−HEP1−MiniGを特異的に死滅させた(図12)。AFP158 CARを発現するT細胞は、試験した抗体クローンの大部分について、標的陽性がん細胞を特異的かつ高度に効率的に死滅させた。しかし、同じT細胞による標的陰性、野生型SK−HEP1細胞の認識は、クローン番号44を用いて形質導入したT細胞(この細胞は、野生型SK−HEP1細胞に対しいくらか非特異的な殺滅を示した)以外は、不十分なものであった。
AFP158 CARを形質導入したT細胞における生物学的活性をさらに特徴付けるために、本発明者らは、フローサイトメトリーアッセイを使用して、脱顆粒活性の評価基準としてCD107a表面発現を検出した。AFP158 CARを形質導入したT細胞を、HepG2、SK−Hep1、およびSK−Hep1−MiniG細胞と、抗CD107a抗体およびタンパク質輸送阻害剤カクテルの1:200希釈物(eBioscience)の存在下で4時間、共インキュベートした。標的細胞と共インキュベートした後、形質導入T細胞をAFP158/HLA四量体および抗CD8で染色した。四量体陽性CD8陽性T細胞における脱顆粒を図25に示す。Sk−Hep1−MiniG、その後HepG2と共インキュベートした際には、CD107a発現により測定される最高レベルの脱顆粒が観察されたが、親抗原陰性SK−HEP−1を用いた場合には脱顆粒は観察されなかった。これは、上記のT細胞媒介性細胞溶解のデータと一致する。
活性化AFP158 CAR−T細胞を用いて処置した際のサイトカイン放出プロファイルも試験した。T細胞を、偽形質導入するかまたは代表的なAFP158 CARを用いて形質導入し、示されている標的細胞と共インキュベートした。16時間後に、培地中へのIL−2、IL−4、IL−6、IL−8、IL−10、GM−CSF、IFN−γ、およびTNF−αの放出をMagpix multiplex system(Luminex)をBio−plex Pro Human Cytokine 8−plex
Assay(BioRad)と共に使用して測定した。サイトカイン濃度を、検量線から、培地、標的細胞単独、およびAFP158 CARを形質導入したT細胞単独からの値を差し引いた後に決定した。図14Aおよび14Bに示されている通り、サイトカイン放出は、AFP158 CAR−T細胞をAFP158/HLA−A*02:01陽性細胞:SK−Hep1−MiniG、MCF7−MiniGおよびHepG2と共インキュベートした場合にのみ検出され、AFP158/HLA*A02:01陰性細胞:SK−Hep1およびMCF7と共インキュベートした場合には検出されなかった。AFP158 CAR−T細胞をSK−Hep1−MiniGに曝露した場合およびMCF7−MiniGに曝露した場合に、AFP158 CAR−T細胞は、はるかに高レベルのサイトカインを放出した。これは、AFP158ミニ遺伝子を形質導入したがん細胞が、HepG2よりもはるかに高レベルのAFP158/HLA*A02:01を細胞表面上に発現することと一致する。偽形質導入したT細胞では、AFP158/HLA*A02:01陽性がん細胞の存在下でのサイトカインの放出は、あったとしても痕跡量のみであった。偽形質導入(AFP陰性)SK−Hep1と共インキュベートした後のIL−6の放出は、それらの細胞における内在性IL−6発現に起因するものである(提示していないデータに基づく)。
AFP158 CAR−T細胞のin vivoにおける抗腫瘍活性を、SCID−beige免疫無防備マウスにおけるいくつかの確立されたヒトHCC異種移植モデルにおいて試験した。HepG2をマウス当たり細胞2.5×106個で右側腹部に皮下(s.c.)移植した。腫瘍体積が平均100mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に基づいて4つの群にランダム化した:1)無処置、2)偽形質導入した、ドナー適合T細胞を用いた静脈内(i.v.)処置(偽)、3)代表的なAFP158 CARを形質導入したT細胞を用いた静脈内(i.v.)処置、および4)AFP158 CARを形質導入したT細胞の腫瘍内(i.t.)注射。全ての処置を、マウス当たり細胞107個の用量で投与し、2週間ごとに繰り返して合計3用量投与した。
全長IgG1 AFP158抗体の生成および特徴付け
選択されたファージクローンの全長ヒトIgG1を、記載の通りHEK293細胞株およびチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株において産生させた(Tomimatsu, K.ら、Biosci. Biotechnol. Biochem.、73巻(7号):1465〜1469頁、2009年)(データは示していない)。簡単に述べると、抗体可変領域を、適合するヒトラムダまたはカッパ軽鎖定常領域およびヒトIgG1定常領域配列と共に哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。同じクローニング戦略を適用して、本発明者らは、マウスIgG1重鎖および軽鎖定常領域を有するキメラAFP158全長抗体も生成した。精製された全長IgG抗体の分子量を還元条件下および非還元条件下の両方で電気泳動によって測定した。精製されたAFP158マウスキメラIgG1抗体のSDS−PAGEを実施してタンパク質の純度を決定した。簡単に述べると、タンパク質2μgをNuPAGE LDS Sample Buffer(Life Technologies、NP0008)2.5μLと混合し、脱イオン水を用いて10μLまでにした。試料を70℃で10分間加熱し、次いで、ゲル上にローディングした。ゲル電気泳動を180Vで1時間実施した。SDS−PAGEの例を図18に示す。
遠位SK−Hep1−MiniG s.c.異種移植モデルにおけるAFP158−CARTの有効性
実施例7では、AFP158 CAR T細胞を皮下(s.c.)肝腫瘍モデルに腫瘍内投与することにより、複数の異種移植モデルにおける処置された腫瘍の成長が有意に阻害されることが示された。この実施例において記載される研究の目的は、腫瘍内処置が遠位s.c.腫瘍の成長にも影響を与えるかを評価することであった。
AFP158−CARTは、本用量/スケジュールで安全である
図22に示されている通り、右側腹部のみに注射したAFP158−CARTの単回i.t.投薬により、右側腹部および左側腹部(AFP158−CAR T細胞を直接注射していない側)の両方に移植した腫瘍の有意な阻害がもたらされた。腫瘍の全体的な成長カイネティクスを反映する曲線下面積による分析から、AFP158−CARTを単独でi.t.注射することにより、右側腹部において42%の腫瘍成長阻害がもたらされ(ダネット検定、p<0.01)、左側腹部において33%の腫瘍成長阻害がもたらされる(p>0.05)ことが示された。
図22に示されている通り、AFP158−CARTプラスAPCをi.t.注射することにより、右側腹部腫瘍の退縮が引き起こされ、全体的な腫瘍阻害は、ビヒクル処置群と比較して68%であった(p<0.001)。それぞれのビヒクル処置群と比較して、遠位の左側腹部腫瘍のより強力な阻害も観察された(47%、p<0.01)。これにより、右側の腫瘍および左側の腫瘍の両方の追加的な阻害における、T細胞による交差プライミングの関与の可能性が示唆される。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562142958P | 2015-04-03 | 2015-04-03 | |
US62/142,958 | 2015-04-03 | ||
US201562244653P | 2015-10-21 | 2015-10-21 | |
US62/244,653 | 2015-10-21 | ||
US201662304915P | 2016-03-07 | 2016-03-07 | |
US62/304,915 | 2016-03-07 | ||
JP2017551301A JP6903587B2 (ja) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017551301A Division JP6903587B2 (ja) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021101723A true JP2021101723A (ja) | 2021-07-15 |
Family
ID=57004627
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017551301A Active JP6903587B2 (ja) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 |
JP2021055296A Pending JP2021101723A (ja) | 2015-04-03 | 2021-03-29 | Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017551301A Active JP6903587B2 (ja) | 2015-04-03 | 2016-04-01 | Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20180208658A1 (ja) |
EP (1) | EP3277314A4 (ja) |
JP (2) | JP6903587B2 (ja) |
KR (1) | KR20170132793A (ja) |
CN (3) | CN114456272A (ja) |
AU (2) | AU2016243026B2 (ja) |
CA (1) | CA2979732A1 (ja) |
HK (2) | HK1243345A1 (ja) |
IL (2) | IL254852B (ja) |
MX (1) | MX2017012352A (ja) |
MY (1) | MY186708A (ja) |
RU (2) | RU2021124437A (ja) |
SG (2) | SG10201913158PA (ja) |
TW (2) | TW202313691A (ja) |
WO (1) | WO2016161390A1 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101602876B1 (ko) | 2014-07-22 | 2016-03-11 | 아주대학교산학협력단 | 완전한 이뮤노글로불린 형태의 세포질 침투능을 갖는 항체를 이용하여 세포내 활성화된 ras를 억제하는 방법 및 그의 이용 |
KR101602870B1 (ko) | 2014-07-22 | 2016-03-21 | 아주대학교산학협력단 | 완전한 이뮤노글로불린 형태의 항체를 세포막을 투과하여 세포질에 위치시키는 방법 및 그의 이용 |
JP6903587B2 (ja) * | 2015-04-03 | 2021-07-14 | ユーリカ セラピューティックス, インコーポレイテッド | Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 |
NL2014935B1 (en) | 2015-06-08 | 2017-02-03 | Applied Immune Tech Ltd | T cell receptor like antibodies having fine specificity. |
KR20180063325A (ko) | 2015-10-23 | 2018-06-11 | 유레카 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 항체/t-세포 수용체 키메라 구축물 및 그의 용도 |
WO2017204606A1 (ko) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | 오름테라퓨틱 주식회사 | 세포질 침투 항체 및 이의 용도 |
US20190201496A1 (en) * | 2016-09-16 | 2019-07-04 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Blockade of alphafetoprotein (afp) interactions with beta2-microglobulin associated molecules |
WO2018148447A1 (en) * | 2017-02-08 | 2018-08-16 | Adimab, Llc | Antibody heavy chain variable domains targeting the nkg2d receptor |
EP3579848A4 (en) | 2017-02-08 | 2021-03-03 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC BINDING PROTEINS FOR ACTIVATING NATURAL KILLER CELLS AND THEIR THERAPEUTIC USES FOR TREATING CANCER |
AU2018220736A1 (en) | 2017-02-20 | 2019-09-05 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding HER2, NKG2D and CD16 |
BR112019019941B1 (pt) * | 2017-03-27 | 2023-12-05 | Noile-Immune Biotech, Inc | Polinucleotídeo compreendendo uma sequência de base que codifica o receptor de antígeno quimérico, vetor e método |
EP3612210A4 (en) | 2017-04-19 | 2021-01-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | IMMUNE CELLS EXPRESSING MODIFIED ANTIGEN RECEPTORS |
CA3059753A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Eureka Therapeutics, Inc. | Chimeric antibody/t-cell receptor constructs and uses thereof |
SG11201912069VA (en) | 2017-06-14 | 2020-01-30 | Adicet Bio Inc | Antibodies capable of binding HLA-A2/TyrD in an HLA restricted manner and uses thereof |
CN112368012A (zh) | 2018-02-08 | 2021-02-12 | 蜻蜓疗法股份有限公司 | 靶向nkg2d受体的抗体可变结构域 |
WO2019161133A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Foxp3 targeting agent compositions and methods of use for adoptive cell therapy |
WO2019192432A1 (zh) * | 2018-04-02 | 2019-10-10 | 上海博威生物医药有限公司 | 结合淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体及其用途 |
CN110407927B (zh) * | 2018-04-26 | 2022-09-09 | 香雪生命科学技术(广东)有限公司 | 一种识别afp抗原的tcr |
KR20190143826A (ko) | 2018-06-21 | 2019-12-31 | 오름테라퓨틱 주식회사 | 세포/조직 특이적 세포 침투 항체 |
CN110776562B (zh) * | 2018-07-30 | 2022-06-17 | 香雪生命科学技术(广东)有限公司 | 一种识别afp抗原的t细胞受体 |
CN110872346A (zh) * | 2018-08-30 | 2020-03-10 | 天津天锐生物科技有限公司 | 一种识别hla-a2分子与fmnkfiyei短肽形成的复合物的单域抗体 |
CA3113536A1 (en) * | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Xlifesc, Ltd. | High affinity t cell receptor for recognizing afp antigen |
CN113286814A (zh) * | 2018-10-31 | 2021-08-20 | 德里尼亚公司 | 多价调节性t细胞调节子 |
US20220017592A1 (en) * | 2018-11-14 | 2022-01-20 | Xlifesc, Ltd. | High-affinity tcr for afp recognition |
CN113993892A (zh) * | 2019-01-08 | 2022-01-28 | 莱比锡免疫治疗(美国)有限公司 | 靶向迷路蛋白或其部分的构建体以及所述构建体的用途 |
CN111662374B (zh) * | 2019-03-08 | 2023-01-24 | 香雪生命科学技术(广东)有限公司 | 一种识别afp抗原的高亲和力tcr |
CN113321725A (zh) * | 2020-02-28 | 2021-08-31 | 香雪生命科学技术(广东)有限公司 | 一种识别afp的t细胞受体 |
CN114057864B (zh) * | 2020-07-30 | 2023-12-15 | 香雪生命科学技术(广东)有限公司 | 一种识别afp的高亲和力tcr |
US11883432B2 (en) | 2020-12-18 | 2024-01-30 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor system with adaptable receptor specificity |
TW202239768A (zh) | 2021-01-27 | 2022-10-16 | 美商萊爾免疫藥物股份有限公司 | 改良之免疫細胞療法 |
EP4320241A1 (en) * | 2021-04-06 | 2024-02-14 | Flagship Pioneering Innovations VI, LLC | Compositions and methods for delivery of therapeutic agents to acceptor cells |
WO2022253240A1 (en) * | 2021-05-31 | 2022-12-08 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Antibodies targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014512812A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-05-29 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | Hla−a2により提示されるwt1ペプチドへのt細胞受容体様抗体 |
WO2014093855A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Target peptides for ovarian cancer therapy and diagnostics |
Family Cites Families (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5489425A (en) | 1987-06-24 | 1996-02-06 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants |
US4994560A (en) | 1987-06-24 | 1991-02-19 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5756065A (en) | 1988-06-24 | 1998-05-26 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic tetraazacyclododecane conjugates and their use as diagnostic and therapeutic agents |
BR8907507A (pt) | 1988-06-24 | 1991-06-11 | Dow Chemical Co | Quelante bifuncional macrociclico,seus complexos e seus conjugados com anticorpos |
ZA894792B (en) | 1988-06-24 | 1991-04-24 | Dow Chemical Co | Macrocyclic bifunctional chelants,complexes thereof and their antibody conjugates |
US5274119A (en) | 1988-07-01 | 1993-12-28 | The Dow Chemical Company | Vicinal diols |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5342604A (en) | 1988-10-31 | 1994-08-30 | The Dow Chemical Company | Complexes possessing ortho ligating functionality |
US5696239A (en) | 1988-10-31 | 1997-12-09 | The Dow Chemical Company | Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5808003A (en) | 1989-05-26 | 1998-09-15 | Perimmune Holdings, Inc. | Polyaminocarboxylate chelators |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
DE69029036T2 (de) | 1989-06-29 | 1997-05-22 | Medarex Inc | Bispezifische reagenzien für die aids-therapie |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
EP0586505A1 (en) | 1991-05-14 | 1994-03-16 | Repligen Corporation | Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection |
US5199942A (en) | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
ES2206447T3 (es) | 1991-06-14 | 2004-05-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpo humanizado para heregulina. |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
JPH07501451A (ja) | 1991-11-25 | 1995-02-16 | エンゾン・インコーポレイテッド | 多価抗原結合タンパク質 |
US5428139A (en) | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
US5505931A (en) | 1993-03-04 | 1996-04-09 | The Dow Chemical Company | Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents |
US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
CA2149329C (en) | 1992-11-13 | 2008-07-15 | Darrell R. Anderson | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
JPH11510170A (ja) | 1995-07-27 | 1999-09-07 | ジェネンテック インコーポレーテッド | タンパク質の処方 |
DE19544393A1 (de) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Synergistische herbizide Mischungen |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
US7098306B2 (en) | 1997-02-13 | 2006-08-29 | The Regents Of The University Of California | Method and compositions for treating hepatocellular cancer |
CN1739791A (zh) | 1997-02-13 | 2006-03-01 | 加利福尼亚大学董事会 | 肝细胞癌的预防及治疗 |
EP0999853B1 (en) | 1997-06-13 | 2003-01-02 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
DE69830315T2 (de) | 1997-06-24 | 2006-02-02 | Genentech Inc., San Francisco | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
HUP0104865A3 (en) | 1999-01-15 | 2004-07-28 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
WO2001029058A1 (en) | 1999-10-15 | 2001-04-26 | University Of Massachusetts | Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference |
EP1229125A4 (en) | 1999-10-19 | 2005-06-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PRODUCING A POLYPEPTIDE |
US6326193B1 (en) | 1999-11-05 | 2001-12-04 | Cambria Biosciences, Llc | Insect control agent |
AU784983B2 (en) | 1999-12-15 | 2006-08-17 | Genentech Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
KR100482920B1 (ko) * | 2000-02-10 | 2005-04-14 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 간세포암을 치료하기 위한 조성물 |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
WO2001062895A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
IL151860A0 (en) | 2000-03-27 | 2003-04-10 | Technion Res & Dev Foundation | Single chain class i major histocompatibility complexes, constructs encoding same and methods of generating same |
WO2001096584A2 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-20 | Akkadix Corporation | Materials and methods for the control of nematodes |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
CA2424602C (en) | 2000-10-06 | 2012-09-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody composition-producing cell |
NZ592087A (en) | 2001-08-03 | 2012-11-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
ES2326964T3 (es) | 2001-10-25 | 2009-10-22 | Genentech, Inc. | Composiciones de glicoproteina. |
US7771951B2 (en) | 2001-12-03 | 2010-08-10 | Amgen Fremont Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US6992176B2 (en) | 2002-02-13 | 2006-01-31 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Antibody having a T-cell receptor-like specificity, yet higher affinity, and the use of same in the detection and treatment of cancer, viral infection and autoimmune disease |
EP1485075A4 (en) | 2002-02-20 | 2006-04-26 | Dyax Corp | MHC-PEPTIDE COMPLEX BINDING LIGANDS |
US20040110704A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells of which genome is modified |
AU2003236019A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism |
CA2481837A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production process for antibody composition |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
US7691568B2 (en) | 2002-04-09 | 2010-04-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Antibody composition-containing medicament |
ATE503829T1 (de) | 2002-04-09 | 2011-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
EP1546203B1 (en) | 2002-08-01 | 2012-06-20 | Immunomedics, Inc. | Alpha-fetoprotein immu31 antibodies and fusion proteins and methods of use thereof |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
DE60332957D1 (de) | 2002-12-16 | 2010-07-22 | Genentech Inc | Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen |
AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
AU2004280065A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
EA036531B1 (ru) | 2003-11-05 | 2020-11-19 | Роше Гликарт Аг | Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
CA2885854C (en) | 2004-04-13 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
EP1791565B1 (en) | 2004-09-23 | 2016-04-20 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
ES2577292T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
WO2009067800A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Viventia Biotech Inc. | Antibodies against a cancer-associated epitope of variant nfkbib and uses thereof |
PT2235064E (pt) | 2008-01-07 | 2016-03-01 | Amgen Inc | Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática |
EP2262834A4 (en) | 2008-02-27 | 2011-08-17 | Receptor Logic Inc | ANTIBODIES THAT IMITATE L-CELL RECEPTORS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME |
WO2011012720A2 (en) * | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Compositions for generating an antigen specific immune response |
CN102666576A (zh) * | 2009-10-22 | 2012-09-12 | 里卡多·J·莫罗 | 结合甲胎蛋白 (afp) 受体的肽和其用途 |
ES2617777T5 (es) | 2010-04-23 | 2022-10-13 | Hoffmann La Roche | Producción de proteínas heteromultiméricas |
WO2012050374A2 (en) * | 2010-10-13 | 2012-04-19 | Innocell, Inc. | Immunotherapy for solid tumors |
KR102062407B1 (ko) | 2010-12-09 | 2020-01-03 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 암을 치료하기 위한 키메릭 항원 수용체 변형 t 세포의 용도 |
CA2826942C (en) | 2011-02-11 | 2021-08-03 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hla-restricted, peptide-specific antigen binding proteins |
CN102321167B (zh) | 2011-09-02 | 2013-04-24 | 北京利德曼生化股份有限公司 | 甲胎蛋白抗原表位肽及核酸及制法、重组载体及宿主细胞、杂交瘤细胞及单抗和试剂盒 |
CN103319595B (zh) * | 2012-07-04 | 2016-12-28 | 中国药科大学 | 抗人afp单链抗体以及融合抗原肽的制备方法和应用 |
CN103965362B (zh) * | 2013-02-06 | 2019-02-01 | 上海细胞治疗集团有限公司 | 一种可使t细胞趋向肿瘤部位的嵌合趋化因子受体 |
CN103965361B (zh) | 2013-02-06 | 2018-10-30 | 上海细胞治疗工程技术研究中心集团有限公司 | 一种t细胞信号的嵌合分子转换器及其用途 |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
GB201313377D0 (en) | 2013-07-26 | 2013-09-11 | Adaptimmune Ltd | T cell receptors |
CN104087592B (zh) * | 2014-05-13 | 2016-01-27 | 天津医科大学总医院 | Afp158-166特异性tcr基因及其转基因t细胞及体外增殖方法及用途 |
JP6903587B2 (ja) * | 2015-04-03 | 2021-07-14 | ユーリカ セラピューティックス, インコーポレイテッド | Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 |
CN105153315B (zh) | 2015-10-09 | 2019-04-02 | 重庆精准生物技术有限公司 | 免疫抑制受体联合肿瘤抗原嵌合受体及其应用 |
CN105331586B (zh) | 2015-11-20 | 2020-09-15 | 上海细胞治疗研究院 | 一种包含高效杀伤启动机制的肿瘤精准t细胞及其用途 |
-
2016
- 2016-04-01 JP JP2017551301A patent/JP6903587B2/ja active Active
- 2016-04-01 RU RU2021124437A patent/RU2021124437A/ru unknown
- 2016-04-01 EP EP16774381.4A patent/EP3277314A4/en active Pending
- 2016-04-01 CA CA2979732A patent/CA2979732A1/en active Pending
- 2016-04-01 RU RU2017134140A patent/RU2754041C2/ru active
- 2016-04-01 MY MYPI2017001335A patent/MY186708A/en unknown
- 2016-04-01 SG SG10201913158PA patent/SG10201913158PA/en unknown
- 2016-04-01 AU AU2016243026A patent/AU2016243026B2/en active Active
- 2016-04-01 CN CN202210005678.3A patent/CN114456272A/zh active Pending
- 2016-04-01 CN CN201680004899.1A patent/CN107106671B/zh active Active
- 2016-04-01 KR KR1020177029950A patent/KR20170132793A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-01 CN CN202210006585.2A patent/CN114478791A/zh active Pending
- 2016-04-01 US US15/563,912 patent/US20180208658A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-01 MX MX2017012352A patent/MX2017012352A/es unknown
- 2016-04-01 WO PCT/US2016/025755 patent/WO2016161390A1/en active Application Filing
- 2016-04-01 SG SG11201707490SA patent/SG11201707490SA/en unknown
- 2016-04-06 TW TW111131202A patent/TW202313691A/zh unknown
- 2016-04-06 TW TW105110865A patent/TWI786034B/zh active
-
2017
- 2017-10-02 IL IL254852A patent/IL254852B/en unknown
- 2017-12-01 US US15/829,783 patent/US10011658B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-28 HK HK18102928.3A patent/HK1243345A1/zh unknown
- 2018-07-09 HK HK18108876.2A patent/HK1249048A1/zh unknown
-
2021
- 2021-03-16 US US17/203,665 patent/US20210277117A1/en not_active Abandoned
- 2021-03-29 JP JP2021055296A patent/JP2021101723A/ja active Pending
- 2021-10-31 IL IL287738A patent/IL287738A/en unknown
-
2022
- 2022-06-29 AU AU2022204639A patent/AU2022204639A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014512812A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-05-29 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | Hla−a2により提示されるwt1ペプチドへのt細胞受容体様抗体 |
WO2014093855A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Target peptides for ovarian cancer therapy and diagnostics |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CURR. MOL. MED., vol. 11, JPN6020010499, 2011, pages 564 - 581, ISSN: 0004896709 * |
SCI. TRANSL. MED., vol. Vol. 5, 176ra33, JPN6020010500, 2013, ISSN: 0004896710 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6903587B2 (ja) | Afpペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 | |
JP7295030B2 (ja) | グリピカン3を特異的に認識するコンストラクト及びその使用 | |
US20190382504A1 (en) | Constructs targeting ny-eso-1 peptide/mhc complexes and uses thereof | |
JP2018516879A (ja) | Hpv16−e7ペプチド/mhc複合体を標的化する構築物およびその使用 | |
US11274157B2 (en) | Constructs targeting histone H3 peptide/MHC complexes and uses thereof | |
US20200087400A1 (en) | Constructs targeting psa peptide/mhc complexes and uses thereof | |
TW201827453A (zh) | 靶向hiv肽/mhc複合物之構築體及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210329 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220117 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220413 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221017 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230512 |