JP2021090470A - ガンマデルタt細胞の活性化のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
方法および組成物」とのタイトルの米国仮特許出願第62/279,474号に対する優
先権を主張し、本明細書において参照により援用する。
子治療および免疫療法の分野に一般に関する。
セットを含む主要な集団は、アルファ鎖およびベータ鎖から構成される受容体を発現する
。より小さいサブセットが、ガンマ鎖およびデルタ鎖から構成されるT細胞受容体を発現
する。ガンマデルタ(「GD」)T細胞は、3〜10%の循環リンパ球を構成し、Vδ2
+サブセットは、血液中のGD T細胞の75%を構成する。Vδ2+細胞は、非ペプチ
ドエピトープを認識し、主要組織適合複合体(「MHC」)またはヒト白血球抗原(「H
LA」)による抗原提示を必要としない。Vδ2+T細胞の大部分は、Vγ9鎖もまた発
現し、メバリン酸および非メバリン酸ステロール/イソプレノイド合成経路中の中間体で
ある5−炭素ピロリン酸化合物への曝露によって刺激される。イソペンテニルピロリン酸
(5−炭素)に対する応答は、健康なヒトにおいて普遍的である。
さい百分率を構成するが、Vδ+1細胞は、上皮粘膜および皮膚において一般に見出され
る。
を有する。2つの糖タンパク質鎖γおよびδから構成されるそれらの独自のT細胞受容体
(「TCR」)を介した刺激は、細胞傷害性、サイトカイン分泌および他のエフェクター
機能の能力を改善する。GD T細胞のTCRは、独自の特異性を有し、細胞自体は高い
クローン性頻度で存在し、従って、腫瘍および病原体に対する迅速な自然免疫様応答を可
能にする。
1を参照のこと)中のイソペンテニルピロリン酸(「IPP」)の下流にあるファルネシ
ル二リン酸シンターゼ(「FDPS」)の他の阻害剤は、がん、特に骨転移が関与するも
のを含む種々の疾患を処置するために使用されてきた。ABPには、Zometa(登録
商標)(Novartis)およびFosamax(登録商標)(Merck)などの商
品名が含まれる。
細胞において阻害され、IPPが蓄積し始め、インフラマソーム経路の活性化を抑制する
FDPSの下流産物ゲラニルゲラニルピロリン酸(「GGPP」)が低減されるからであ
り得る。GGPPにおける低減は、カスパーゼ依存的インフラマソーム経路の阻害剤を除
去し、インターロイキン−ベータおよびインターロイキン−18を含む成熟サイトカイン
の分泌を可能にし、後者は、ガンマデルタT細胞活性化にとって特に重要である。
さって、Vδ2+T細胞を活性化する。IPPまたはABPによって活性化されたVδ2
+細胞は、迅速に増殖し、いくつかのサイトカインおよびケモカインを発現し、腫瘍細胞
または病原性微生物に感染した細胞を細胞傷害的に破壊するように機能できる。
不十分なバイオアベイラビリティを有する。同様に、IPPは、非常に短い半減期を有し
、合成が困難である。両方の型の化合物が、個体における全身投与を必要とする。従って
、ABP一般、および具体的にはIPPは共に、治療目的のためには物足りない点が多い
。
の存在下で、標的細胞に、少なくとも1つの遺伝エレメントをコードするウイルス送達系
を感染させるステップを含む。実施形態では、少なくとも1つの遺伝エレメントは、メバ
ロン酸経路に関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含む。実施形態
では、酵素はFDPSである。実施形態では、酵素が標的細胞において阻害される場合、
この標的細胞は、引き続いて、GD T細胞を活性化する。実施形態では、標的細胞は、
がん細胞または感染性因子に感染した細胞である。好ましい実施形態では、GD T細胞
の活性化は、がん細胞または感染性因子に感染した細胞を死滅させるGD T細胞を生じ
る。実施形態では、少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、マイクロRNAま
たはshRNAを含む。さらなる実施形態では、標的細胞は、アミノビスホスホネート薬
物とも接触させる。実施形態では、アミノビスホスホネート薬物はゾレドロン酸である。
治療有効量の、少なくとも1つの遺伝エレメントをコードするウイルス送達系を投与する
ステップを含む。実施形態では、少なくとも1つの遺伝エレメントは、メバロン酸経路に
関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含む。さらなる実施形態では
、酵素がGD T細胞の存在下でがん細胞において阻害される場合、がん細胞は、GD
T細胞を活性化して、それによりがんを処置する。実施形態では、酵素はFDPSである
。実施形態では、少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、マイクロRNAまた
はshRNAを含む。さらなる実施形態では、標的細胞は、アミノビスホスホネート薬物
とも接触させる。実施形態では、アミノビスホスホネート薬物はゾレドロン酸である。
象に、治療有効量の、少なくとも1つの遺伝エレメントをコードするウイルス送達系を投
与するステップを含む。実施形態では、少なくとも1つの遺伝エレメントは、メバロン酸
経路に関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含む。さらなる実施形
態では、酵素が、GD T細胞の存在下で、感染性因子に感染する細胞において阻害され
る場合、感染細胞は、GD T細胞を活性化して、それにより感染細胞および感染性疾患
を処置する。実施形態では、酵素はFDPSである。実施形態では、少なくとも1つのコ
ードされた遺伝エレメントは、マイクロRNAまたはshRNAを含む。さらなる実施形
態では、標的細胞は、アミノビスホスホネート薬物とも接触させる。実施形態では、アミ
ノビスホスホネート薬物はゾレドロン酸である。
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なく
とも95%のパーセント同一性を有するshRNAを含む。好ましい実施形態では、sh
RNAは、
を含む。
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なく
とも95%のパーセント同一性を有するマイクロRNAを含む。好ましい実施形態では、
マイクロRNAは、
を含む。
が提供される。少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、メバロン酸経路に関与
する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含む。実施形態では、メバロン酸
経路に関与する酵素は、ファルネシル二リン酸シンターゼ(FDPS)である。実施形態
では、少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、マイクロRNAまたはshRN
Aを含む。
%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパー
セント同一性を有するshRNAを含む。好ましい実施形態では、shRNAは、配列番
号1;配列番号2;配列番号3;または配列番号4を含む。
号6;配列番号7;配列番号8;配列番号9;または配列番号10と少なくとも80%、
または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセン
ト同一性を有するマイクロRNAを含む。好ましい実施形態では、マイクロRNAは、配
列番号5;配列番号6;配列番号7;配列番号8;配列番号9;または配列番号10を含
む。
きる任意のベクターから構成される。実施形態では、ウイルスベクターはレンチウイルス
ベクターである。他の実施形態では、ウイルスベクターはアデノ随伴ウイルスベクターで
ある。
形態では、第2の遺伝エレメントは、少なくとも1つのサイトカインまたはケモカインを
含む。実施形態では、少なくとも1つのサイトカインは、IL−18、TNF−α、イン
ターフェロン−γ、IL−1、IL−2、IL−15、IL−17およびIL−12から
なる群から選択される。実施形態では、少なくとも1つのケモカインは、CCケモカイン
またはCXCケモカインである。さらなる実施形態では、少なくとも1つのケモカインは
、RANTESである。
供される。この系は、レンチウイルスベクター、細胞に感染するように最適化されたエン
ベロープタンパク質を発現させるための少なくとも1つのエンベローププラスミド;なら
びにgag、polおよびrev遺伝子を発現させるための少なくとも1つのヘルパープ
ラスミドを含む。レンチウイルスベクター、少なくとも1つのエンベローププラスミドお
よび少なくとも1つのヘルパープラスミドがパッケージング細胞中にトランスフェクトさ
れる場合、レンチウイルス粒子が、パッケージング細胞によって産生される。実施形態で
は、レンチウイルス粒子は、標的細胞に感染し、標的細胞内のメバロン酸経路に関与する
酵素を阻害することが可能である。実施形態では、メバロン酸経路に関与する酵素は、F
DPSである。実施形態では、レンチウイルスベクター系は、gagおよびpol遺伝子
を発現させるための第1のヘルパープラスミドと、rev遺伝子を発現させるための第2
のヘルパープラスミドとを含む。実施形態では、エンベロープタンパク質は、好ましくは
、標的細胞に感染するように最適化される。実施形態では、標的細胞はがん細胞である。
他の実施形態では、標的細胞は、感染性因子に感染する細胞である。
本開示は、例えば図1に示すような、イソペンテニルピロリン酸(isopenten
yl phosphate)(IPP)をファルネシル二リン酸(FDP)に変換するの
に必要なファルネシル二リン酸シンターゼ(「FDPS」)の抑制を生じる、遺伝子治療
構築物および細胞へのその送達に関する。実施形態では、1つまたは複数のウイルスベク
ターには、FDPSを標的化するマイクロRNAまたは低分子相同性RNA(shRNA
)が提供され、それによりこの酵素の発現レベルを低減させる。ウイルスベクターには、
レンチウイルスベクターおよびAAVベクターが含まれる。FDPSの発現をモジュレー
トすることの結果は、GD T細胞の増殖および分化の刺激因子であるIPPの蓄積を増
加させることである。従って、本明細書で提供される構築物は、GD T細胞を活性化す
るために使用され、がんおよび感染性疾患を処置するために使用される。
定義および解釈
は、当業者が一般に理解する意味を有する。さらに、文脈によって要求されない限り、単
数形の用語は、複数のものを含み、複数形の用語は、単数形を含む。一般に、本明細書に
記載される細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパ
ク質および核酸の化学およびハイブリダイゼーションと併せて使用される命名法ならびに
それらの技術は、当該分野で周知であり一般に使用されるものである。本開示の方法およ
び技術は一般に、当該分野で周知の、特記しない限り本明細書を通じて引用および議論さ
れる種々の一般的参考文献およびより具体的な参考文献に記載される従来の方法に従って
実施される。例えば、Sambrook J.およびRussell D. Molec
ular Cloning: A Laboratory Manual、第3版、Co
ld Spring Harbor Laboratory Press、Cold S
pring Harbor、N.Y.(2000年);Ausubelら、Short
Protocols in Molecular Biology: A Compen
dium of Methods from Current Protocols i
n Molecular Biology、Wiley, John & Sons,
Inc.(2002年);HarlowおよびLane Using Antibodi
es: A Laboratory Manual; Cold Spring Har
bor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、
N.Y.(1998年);ならびにColiganら、Short Protocols
in Protein Science、Wiley, John & Sons,
Inc.(2003年)を参照のこと。任意の酵素反応または精製の技術が、当該分野で
一般に達成されるまたは本明細書に記載される製造業者の仕様書に従って実施される。本
明細書に記載される分析化学、合成有機化学ならびに医薬品化学および製薬化学と併せて
使用される命名法、ならびにそれらの実験室手順および技術は、当該分野で周知の一般に
使用されるものである。
「1つの(an)」および「この(the)」は、文脈が明確に他を示さない限り、相互
交換可能に使用され、複数形を含む意図であり、各々の意味内に入る。また、本明細書で
使用する場合、「および/または」とは、列挙した項目のうち1つまたは複数のいずれか
および全ての可能な組合せ、ならびに代替的に解釈される場合(「または」)には組合せ
の欠如を指し、これらを包含する。
1の増分で変動(+)または(−)する近似である。必ずしも明示的に述べられないもの
の、全ての数的指定に用語「約」が先行すると理解すべきである。用語「約」はまた、「
X+0.1」または「X−0.1」などの「X」の軽微な増分に加えて、正確な値「X」
を含む。必ずしも明示的に述べられないものの、本明細書に記載される試薬は、例示に過
ぎず、それらの等価物が当該分野で公知であることもまた理解すべきである。
文脈に依存してある程度まで変動する。当業者に明らかでない用語の使用が存在する場合
、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス10
%までを意味する。
よび治療有効量で個体の身体中に導入され得る形態で、処置を必要とする対象に活性薬剤
を提供することを意味すると理解すべきである。
むが他を排除しないことを意味する意図である。「〜から本質的になる」は、組成物およ
び方法を定義するために使用する場合、組成物または方法にとって任意の本質的な重要性
を持つ他のエレメントを排除することを意味する。「〜からなる」は、特許請求された組
成物および実質的な方法ステップのための他の成分の微量とは言えないエレメントを排除
することを意味するものである。これらの推移する用語の各々によって定義される実施形
態は、本開示の範囲内である。従って、方法および組成物は、さらなるステップおよび構
成要素を含み得る(含む(comprising))、あるいは重要性がないステップお
よび組成物を含む(including)(〜から本質的になる)、あるいは述べられた
方法ステップもしくは組成物のみを意図する(〜からなる)ことが意図される。
ヌクレオチドがmRNAに転写されるプロセスおよび/または転写されたmRNAが引き
続いてペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質へと翻訳されるプロセスを指す。発現
には、真核生物細胞におけるmRNAのスプライシングまたは他の形態の転写後改変もし
くは翻訳後改変が含まれ得る。
細書でファルネシルピロリン酸シンターゼまたはFPPSとも呼ばれ得る。
胞と呼ばれ得る。用語「ガンマデルタT細胞活性化」とは、活性化されているかかるT細
胞を代表するガンマデルタT細胞と関連する任意の測定可能な生物学的現象を指す。かか
る生物学的現象の非限定的な例には、サイトカイン産生の増加、細胞表面タンパク質の定
性的もしくは定量的組成における変化、T細胞増殖における増加、および/またはT細胞
エフェクター機能、例えば、標的細胞を死滅させること、もしくは標的細胞を死滅させる
ように別のエフェクター細胞を補助することにおける増加が含まれる。
の個々の哺乳動物対象、例えば、ウシ、イヌ、ネコ、ウマまたはヒトを指す。
る。
得る任意の細胞株を指す。
チド配列の文脈において、以下に記載される配列比較アルゴリズム(例えば、BLAST
PおよびBLASTNまたは当業者に入手可能な他のアルゴリズム)のうち1つを使用し
てまたは目視検査によって測定したときに、比較され最大の対応を求めてアラインされた
ときに同じであるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定された百分率を有する、2つま
たはそれよりも多くの配列またはサブ配列を指す。適用に依存して、「パーセント同一性
」は、比較されている配列のある領域にわたって、例えば、機能的ドメインにわたって存
在し得、またはあるいは、比較される2つの配列の全長にわたって存在し得る。配列比較
のために、典型的には1つの配列が、試験配列が比較される参照配列として作用する。配
列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列が、コンピュータに入力さ
れ、必要に応じてサブ配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメーターが
指定される。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメーターに基
づいて、参照配列と比較した試験配列(複数可)についてのパーセント配列同一性を計算
する。
an、Adv. Appl. Math. 2巻:482頁(1981年)の局所相同性
アルゴリズムによって、NeedlemanおよびWunsch、J. Mol. Bi
ol. 48巻:443頁(1970年)の相同性アラインメントアルゴリズムによって
、PearsonおよびLipman、Proc. Nat’l. Acad. Sci
. USA 85巻:2444頁(1988年)の類似性についての検索方法によって、
これらのアルゴリズムのコンピュータ実装(Wisconsin Genetics S
oftware Package、Genetics Computer Group、
575 Science Dr.、Madison、Wis.におけるGAP、BEST
FIT、FASTAおよびTFASTA)によって、または目視検査(Ausubelら
、以下を一般に参照のこと)によって、実施され得る。
、Altschulら、J. Mol. Biol. 215巻:403〜410頁(1
990年)に記載されるBLASTアルゴリズムである。BLAST分析を実施するため
のソフトウェアは、National Center for Biotechnolo
gy Informationウェブサイトを通じて公に入手可能である。
ックス、および40、50、60、70または80のギャップ重み、および1、2、3、
4、5または6の長さ重みを使用して、GCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログ
ラム(http://www.gcg.comにおいて入手可能)を使用して決定され得
る。2つのヌクレオチド配列またはアミノ酸配列間のパーセント同一性は、PAM120
重み残基テーブル、12のギャップ長ペナルティおよび4のギャップペナルティを使用し
て、ALIGNプログラム(バージョン2.0)中に取り込まれたE. Meyersお
よびW. Miller(CABIOS、4巻:11〜17頁(1989年))のアルゴ
リズムを使用しても決定され得る。さらに、2つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は
、Blossum 62マトリックスまたはPAM250マトリックスのいずれか、およ
び16、14、12、10、8、6または4のギャップ重み、および1、2、3、4、5
または6の長さ重みを使用して、GCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログラム(
http://www.gcg.comにおいて入手可能)中に取り込まれたNeedl
emanおよびWunsch(J. Mol. Biol.(48巻):444〜453
頁(1970年))のアルゴリズムを使用して決定され得る。
ータベースに対する検索を実施するための「クエリー配列」としてさらに使用され得る。
かかる検索は、Altschulら(1990年)J. Mol. Biol. 215
巻:403〜10頁のNBLASTおよびXBLASTプログラム(バージョン2.0)
を使用して実施され得る。BLASTヌクレオチド検索は、本開示で提供される核酸分子
に対して相同なヌクレオチド配列を得るために、NBLASTプログラム、スコア=10
0、ワード長=12を用いて実施され得る。BLASTタンパク質検索は、本開示のタン
パク質分子に対して相同なアミノ酸配列を得るために、XBLASTプログラム、スコア
=50、ワード長=3を用いて実施され得る。比較目的のためにギャップ入りアラインメ
ントを得るために、Gapped BLASTが、Altschulら、(1997年)
Nucleic Acids Res. 25巻(17号):3389〜3402頁に記
載されるように利用され得る。BLASTおよびGapped BLASTプログラムを
利用する場合、代表的プログラム(例えば、XBLASTおよびNBLAST)のデフォ
ルトパラメーターが使用され得る。http://www.ncbi.nlm.nih.
govを参照のこと。
ク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症の
ない、理にかなった医学的判断の範囲内の、ヒトおよび動物の組織、臓器および/または
体液と接触した使用のために適切な、化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。
のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸
収遅延剤などを指し、これらを含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加
塩または塩基付加塩を含み得る(例えば、Bergeら(1977年)J Pharm
Sci 66巻:1〜19頁を参照のこと)。
本明細書で使用する場合、用語「配列番号」は、用語「配列ID番号」と同義である。
未満よりも一般に短い、サイレンシング機能または干渉機能を保有する、非コードRNA
を指す。他の実施形態では、低分子RNAは、約175ヌクレオチド長もしくはそれ未満
、約150ヌクレオチド長もしくはそれ未満、約125ヌクレオチド長もしくはそれ未満
、約100ヌクレオチド長もしくはそれ未満または約75ヌクレオチド長もしくはそれ未
満である。かかるRNAには、マイクロRNA(miRNA)、低分子干渉RNA(si
RNA)、二本鎖RNA(dsRNA)および低分子ヘアピン型RNA(shRNA)が
含まれる。本開示の「低分子RNA」は、標的遺伝子mRNAの破壊を生じる経路を一般
に介して、標的遺伝子の遺伝子発現を阻害またはノックダウンすることが可能でなければ
ならない。
いて見られる合併症の症状を処置するのに、またはその進行もしくは発症予防するのに十
分な、適切な組成物中の、および適切な剤形中の、本開示の活性薬剤の量を指す。治療有
効量は、患者の状態またはその重症度、および処置される対象の年齢、体重などの状態に
依存して変動する。治療有効量は、例えば、投与経路、対象の状態、ならびに当業者に理
解される他の因子を含む、いくつかの因子のいずれかに依存して変動し得る。
ターまたはAAVベクターへの言及を含む。
することを意図する。従って、特定の処置は、標的化される疾患状態、ならびに薬物療法
および治療アプローチの現在および未来の状態に依存する。処置は毒性を伴い得る。
ることを試みた介入を指し、予防のために、または臨床病理の過程の間に実施され得る。
所望の効果には、疾患の発生または再発を予防すること、症状を軽減すること、疾患の任
意の直接的または間接的な病理学的結果を抑制し、減弱させまたは阻害すること、疾患状
態を寛解させるまたは緩和すること、および軽快または改善された予後を引き起こすこと
が含まれるがこれらに限定されない。
本開示の態様の説明
の存在下で、標的細胞に、少なくとも1つの遺伝エレメントをコードするウイルス送達系
を感染させるステップを含む。実施形態では、少なくとも1つのコードされた遺伝エレメ
ントは、メバロン酸経路に関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含
む。実施形態では、酵素はFDPSである。実施形態では、酵素が標的細胞において阻害
される場合、標的細胞は、GD T細胞を活性化する。実施形態では、標的細胞は、がん
細胞または感染性因子に感染した細胞である。実施形態では、少なくとも1つのコードさ
れた遺伝エレメントは、マイクロRNAまたはshRNAを含む。
と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なく
とも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88
%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少な
くとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%またはそれよりも高いパーセント同
一性を有するshRNAを含む。好ましい実施形態では、shRNAは、
を含む。
と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なく
とも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88
%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少な
くとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%またはそれよりも高いパーセント同
一性を有するマイクロRNAを含む。好ましい実施形態では、マイクロRNAは、
を含む。
施形態では、アミノビスホスホネート薬物はゾレドロン酸である。
治療有効量の、少なくとも1つの遺伝エレメントをコードするウイルス送達系を投与する
ステップを含む。実施形態では、少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、メバ
ロン酸経路に関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含む。さらなる
実施形態では、酵素がGD T細胞の存在下でがん細胞において阻害される場合、がん細
胞は、GD T細胞を活性化して、それによりがんを処置する。実施形態では、酵素はF
DPSである。実施形態では、少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、マイク
ロRNAまたはshRNAを含む。
象に、治療有効量の、少なくとも1つの遺伝エレメントをコードするウイルス送達系を投
与するステップを含む。実施形態では、少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは
、メバロン酸経路に関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含む。さ
らなる実施形態では、酵素が、GD T細胞の存在下で、感染性因子に感染する細胞にお
いて阻害される場合、感染細胞は、GD T細胞を活性化して、それにより感染細胞およ
び感染性疾患を処置する。実施形態では、酵素はFDPSである。実施形態では、少なく
とも1つのコードされた遺伝エレメントは、マイクロRNAまたはshRNAを含む。
号2;配列番号3;または配列番号4と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくと
も82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%
、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なく
とも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95
%またはそれよりも高いパーセント同一性を有するshRNAを含む。好ましい実施形態
では、shRNAは、配列番号1;配列番号2;配列番号3;または配列番号4を含む。
列番号6;配列番号7;配列番号8;配列番号9;または配列番号10と少なくとも80
%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少な
くとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも8
9%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少
なくとも94%、少なくとも95%またはそれよりも高いパーセント同一性を有するマイ
クロRNAを含む。好ましい実施形態では、マイクロRNAは、配列番号5;配列番号6
;配列番号7;配列番号8;配列番号9;または配列番号10を含む。
が提供される。少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、メバロン酸経路に関与
する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含む。実施形態では、メバロン酸
経路に関与する酵素は、ファルネシル二リン酸シンターゼ(FDPS)である。実施形態
では、少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、マイクロRNAまたはshRN
Aを含む。
号2;配列番号3;または配列番号4と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくと
も82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%
、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なく
とも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95
%またはそれよりも高いパーセント同一性を有するshRNAを含む。好ましい実施形態
では、shRNAは、配列番号1;配列番号2;配列番号3;または配列番号4を含む。
号6;配列番号7;配列番号8;配列番号9;または配列番号10と少なくとも80%、
少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくと
も85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%
、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なく
とも94%、少なくとも95%またはそれよりも高いパーセント同一性を有するマイクロ
RNAを含む。好ましい実施形態では、マイクロRNAは、配列番号5;配列番号6;配
列番号7;配列番号8;配列番号9;または配列番号10を含む。
ベクターが含まれる。実施形態では、ウイルスベクターはレンチウイルスベクターである
。他の実施形態では、ウイルスベクターはアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターである
。
形態では、第2の遺伝エレメントは、少なくとも1つのサイトカインまたはケモカインを
含む。実施形態では、少なくとも1つのサイトカインは、IL−18、TNF−α、イン
ターフェロン−γ、IL−1、IL−2、IL−15、IL−17およびIL−12から
なる群から選択される。実施形態では、少なくとも1つのケモカインは、CCケモカイン
、CXCケモカイン、cCX3ケモカイン(c CX3 chemokine)またはX
Cケモカインである。さらなる実施形態では、少なくとも1つのケモカインは、CCケモ
カインRANTESである。
供される。この系は、レンチウイルスベクター、細胞に感染するように最適化されたエン
ベロープタンパク質を発現させるための少なくとも1つのエンベローププラスミド;なら
びにgag、polおよびrev遺伝子を発現させるための少なくとも1つのヘルパープ
ラスミドを含む。レンチウイルスベクター、少なくとも1つのエンベローププラスミドお
よび少なくとも1つのヘルパープラスミドがパッケージング細胞中にトランスフェクトさ
れる場合、レンチウイルス粒子が、パッケージング細胞によって産生される。実施形態で
は、レンチウイルス粒子は、標的細胞に感染し、標的細胞内のメバロン酸経路に関与する
酵素を阻害することが可能である。実施形態では、メバロン酸経路に関与する酵素は、F
DPSである。実施形態では、レンチウイルスベクター系は、gagおよびpol遺伝子
を発現させるための第1のヘルパープラスミドと、rev遺伝子を発現させるための第2
のヘルパープラスミドとを含む。実施形態では、エンベロープタンパク質は、好ましくは
、標的細胞に感染するように最適化される。実施形態では、標的細胞はがん細胞である。
他の実施形態では、標的細胞は、感染性疾患に感染する細胞である。
がん
組織または標的は、がん細胞、がん性組織であり得る、がん性組織を保有し得る、あるい
は疾患もしくは状態と診断されたまたは疾患もしくは状態を発症する危険性がある対象ま
たは患者であり得る。ある特定の態様では、細胞は、上皮、内皮、中皮、グリア、間質ま
たは粘膜細胞であり得る。がん細胞集団には、脳、ニューロン、血液、子宮内膜、髄膜、
食道、肺、心血管、肝臓、リンパ系、乳房、骨、結合組織、脂肪、網膜、甲状腺、腺、副
腎、膵、胃、腸管、腎臓、膀胱、結腸、前立腺、子宮、卵巣、子宮頸部、精巣、脾、皮膚
、平滑筋、心筋または横紋筋細胞が含まれ得るがこれらに限定されない。なおさらなる態
様では、がんには、星状細胞腫、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、急性リンパ
球性白血病、血管肉腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、乳癌、膀胱癌、頭頸部の
癌腫、子宮頸癌、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌
、食道扁平上皮癌、ユーイング肉腫、線維肉腫、神経膠腫、神経膠芽腫、ガストリノーマ
、胃癌、肝芽腫、肝細胞癌、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、喉頭(laryngeal
)扁平上皮癌、喉頭(larynx)癌、白血病、平滑筋肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、黒色
腫、マントル細胞リンパ腫、髄芽細胞腫、中皮腫、粘液線維肉腫、骨髄性白血病、粘膜関
連リンパ組織B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、高リスク骨髄異形成症候群、鼻咽頭癌、神
経芽細胞腫、神経線維腫、高悪性度非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、非
小細胞肺癌、卵巣癌、食道癌、骨肉腫、膵癌、褐色細胞腫、前立腺癌、腎細胞癌、網膜芽
細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺腫瘍、シュワン細胞腫(Schwanomma)、小細胞肺
がん、頭頸部の扁平上皮癌、精巣腫瘍、甲状腺癌、尿路上皮癌およびウィルムス腫瘍が含
まれるがこれらに限定されない。
腫瘍、ヒトパピローマウイルス(HPV)によって引き起こされるまたは促進される子宮
頸および他の腫瘍、黒色腫、バレット食道(前悪性症候群)、副腎および皮膚がんならび
に自己免疫性、新生物性皮膚疾患を処置するためにも使用される。
感染性疾患
。用語「感染性疾患」には、感染性因子によって引き起こされる任意の疾患が含まれる。
「感染性因子」には、限定なしに、細菌、真菌、ウイルス、マイコプラズマおよび寄生生
物が含まれる、任意の外因性病原体が含まれる。本開示において提供される組成物で処置
され得る感染性因子には、グラム陰性またはグラム陽性の球菌または桿菌である細菌など
の生物、DNAウイルス、例えば、パピローマウイルス、パルボウイルス、アデノウイル
ス、ヘルペスウイルスおよびワクシニアウイルス、ならびにRNAウイルス、例えば、ア
レナウイルス、コロナウイルス、ライノウイルス、呼吸器多核体ウイルス、インフルエン
ザウイルス、ピコルナウイルス(picomaviruses)、パラミクソウイルス、
レオウイルス、レトロウイルスおよびラブドウイルスが含まれるがこれらに限定されない
DNAおよびRNAウイルスが含まれる、動物において病理発生を引き起こす任意の当該
分野で認識された感染性生物が含まれる。本開示の組成物および方法で処置され得る真菌
の例には、例えば、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、アスペルギルス症、ク
リプトコッカス症、スポロトリクム症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症お
よびカンジダ症などの疾患を引き起こす真菌が含まれる、カビとして成長するまたは酵母
様である真菌が含まれる。本明細書で提供される組成物および方法は、体性サナダムシ、
住血吸虫、組織回虫、アメーバ、ならびにPlasmodium、Trypanosom
a、LeishmaniaおよびToxoplasma種によって引き起こされる感染が
含まれるがこれらに限定されない寄生生物感染を処置するために利用され得る。
GD T細胞活性化の方法
感染性疾患を処置するための方法が、本明細書で提供される。例えば、実施形態では、活
性化されたGD T細胞は、腫瘍の免疫監視のための天然の機構を含むので、本明細書で
提供される組成物および方法は、全ての公知のがんを処置するための方法において使用さ
れ得る(例については、Pauzaら 2014年 Frontiers in Imm
unol. 5巻:687頁を参照のこと)。同様に、実施形態では、本明細書で提供さ
れる組成物および方法は、フラビウイルス、インフルエンザウイルス、ヒトレトロウイル
ス、マイコバクテリア、マラリア原虫ならびに種々の他のウイルス、真菌および細菌感染
が含まれるがこれらに限定されない感染性疾患を処置するために使用され得る(例につい
ては、PauzaおよびCairo、2015年 Cell Immunol. 296
巻(1号)を参照のこと)。
ケモカインまたはサイトカインの発現を増加させるために、開示された構築物を用いて標
的細胞集団をトランスフェクトまたは形質導入するために個体に投与される。投与および
トランスフェクション/形質導入は、in vivoまたはex vivoで生じ得、ト
ランスフェクトされた細胞は、後のシナリオにおいて対象に後に戻し投与される。
クションまたは形質導入は、FDPSの減少した発現、サイトカインまたはケモカインの
増加した発現、IPPの蓄積、および多くの場合には、遺伝子改変された腫瘍細胞につい
ての低減された成長速度を生じる。これらの特色は全て、GD T細胞を活性化し、腫瘍
または感染の部位にGD T細胞を共局在させるために、一緒になって機能する。
能力もまた増加させ得る。GD T細胞とNK細胞との間のクロストークは、免疫応答お
よび炎症応答を調節する重要な局面である。さらに、GD T細胞は、樹状細胞成熟化を
誘発し、B細胞およびマクロファージを動員し、種々の細胞溶解活性、例えば、インター
フェロン−γおよびTNF−αの分泌に関与することが公知である。
性疾患病理の部位においてGD T細胞を活性化するための遺伝子治療の一形態を構成す
る。一態様では、本明細書で提供される組成物および方法は、GD T細胞を活性化し、
がん細胞を死滅させることまたは感染性疾患を処置することが可能な細胞溶解活性に必要
な特定のサイトカインの産生を促進することによって、それらの増殖、分化および機能的
能力を支持する。
ー、例えば、レンチウイルスまたはアデノ随伴ウイルスが含まれるがこれらに限定されな
い治療ベクターによって保有されるが、他のウイルスベクターもまた適切であり得る。遺
伝子治療構築物は、プラスミド形態が含まれるがこれに限定されないDNAまたはRNA
の形態でも送達され得る。実施形態では、開示された遺伝子治療構築物は、タンパク質−
核酸複合体または脂質核酸複合体およびこれらの製剤の混合物の形態でも送達され得る。
例えば、タンパク質−核酸複合体は、カチオン性ペプチド、例えば、リシンおよびアルギ
ニンとの複合体中に、目的の核酸を含み得る。脂質−核酸複合体は、脂質エマルジョン、
ミセル、リポソーム、ならびに/または中性およびカチオン性脂質、例えば、DOTMA
、DOSPA、DOTAPおよびDMRIEの混合物を含み得る。
つ、少なくとも4つもしくは少なくとも5つの異なる構築物を含み得る。1つよりも多い
構築物がベクター中に存在する場合、これらの構築物は、同一であり得、または異なり得
る。例えば、構築物は、それらのプロモーター、組込みエレメントの存在もしくは非存在
、および/またはそれらの配列に関して変動し得る。一部の実施形態では、治療ベクター
は、FDPSの発現をノックダウンすることが可能な低分子RNAをコードする少なくと
も1つの構築物を含む。実施形態では、治療ベクターは、TNF−α、インターフェロン
−γ、IL−1、IL−2、IL−15、IL−17、IL−18またはIL−12が含
まれるがこれらに限定されない特定のサイトカイン(複数可)および/またはケモカイン
(複数可)もまたコードする。一部の実施形態では、単一の構築物は、FDPSの発現を
ノックダウンすることが可能な低分子RNA、およびTNF−α、インターフェロン−γ
、IL−1、IL−2、IL−15、IL−17、IL−18またはIL−12が含まれ
るがこれらに限定されない特定のサイトカインまたはケモカインの両方をコードし得る。
得る。代わりに、一過的送達ベクターは、染色体組込みを防止し、遺伝子治療構築物の寿
命を制限するために使用され得る。
ピロリン酸シンターゼ(「GPPS」)および/またはファルネシルトランスフェラーゼ
(「FT」)遺伝子の発現を低減させるまたはノックダウンすることが可能な低分子相同
性領域RNA(「shRNA」)、マイクロRNA(「miRNA」)またはsiRNA
を含む。ステロイドおよびイソプレノイド合成を制御するこれらの遺伝子を下方調節する
ことによって、イソペンテニルピロリン酸(「IPP」)レベルは上昇される。IPPの
上昇および蓄積は、GD T細胞活性化を増加させるための公知の機構である。さらに、
これらのピロリン酸シンターゼ遺伝子の下方調節は、インフラマソーム機能の重要な陰性
調節因子を除去し、これは次にGD T細胞活性化およびエフェクター細胞機能に重要な
サイトカインの増加した発現を生じる。
ロイキン−2および/またはインターロイキン−15を産生することが可能な特異的プロ
モーターによって調節される。さらに、開示された構築物は、GD T細胞分化および全
てのエフェクター細胞機能の獲得に必要なインターロイキン−1ベータおよび/またはイ
ンターロイキン−18および/またはインターフェロン−ガンマを産生することが可能な
特異的プロモーターによって調節され得る。所望のエフェクター細胞機能には、腫瘍およ
び/または感染細胞の直接的細胞傷害性細胞死滅、有益なサイトカインおよび/またはケ
モカインの分泌、がん性細胞または感染細胞を認識するために必要なNK受容体の増加し
た発現、ならびにGD T細胞をがん性細胞標的または感染細胞標的と共局在させるため
に標的化抗体を結合するために必要なFc受容体の増加した発現の能力が含まれる。
感染細胞を攻撃および破壊するNK細胞の能力を増加させるという間接的効果を生じる。
NK細胞の活性化は、増殖および分化するように、ならびにNK細胞上の4−1BB共刺
激受容体と係合するために必要な4−1BBL共刺激リガンドを発現するように刺激され
るGD T細胞を必要とする。この形態のクロストークは、NK細胞を活性化するための
重要な機構として公知であり、開示された方法および組成物の作用を介して本明細書で達
成される。
炎症性樹状細胞を排除するための重要な機構である。単独では、GD T細胞もNK細胞
も樹状細胞を破壊することは不能であるが、上述のクロストーク相互作用が起こると、N
K細胞は、炎症性樹状細胞に対して細胞傷害性になるように変更される。この免疫調節機
構は、GD T細胞の強力な活性化および増殖に依存する。
症、腫瘍成長を刺激する慢性免疫活性化、乾癬および表皮における他の症状を含む自己免
疫疾患、中枢神経系の炎症性疾患、および関節炎ならびに調節されない免疫応答の他の疾
患をもたらす細胞増殖が含まれ得る病理的炎症応答を抑制するステップをさらに含む。
、アミノビスホスホネート(ABP)薬物と同時発生的に投与される。相乗作用は、AB
Pの交互の、改変された、または低減された用量を可能にし得、急性炎症応答および慢性
疾患を含む、ABPに対する有害反応を減少させ得る。
GD T細胞活性化のための構築物
8の発現を生じ、これは、GD T細胞の活性化においても重要である。ファルネシルト
ランスフェラーゼの阻害は、タンパク質の減少したプレニル化を生じる。開示された構築
物は、腫瘍細胞または感染細胞などの特異的標的細胞中にトランスフェクトまたは形質導
入され得、この場所で、これらは、FDPSの翻訳を阻害し、ならびに細胞傷害性サイト
カインまたはケモカインをコードおよび発現するRNA配列(即ち、siRNA、shR
NAまたはマイクロRNA)を発現し得る。
NTESを含むケモカインの発現を増加させるための構築物が、本明細書に開示される。
例えば、一部の実施形態では、構築物は、インターフェロン−ガンマ、IL−1、IL−
2、IL−15、IL−17、IL−18またはIL−12をコードし得る。
性生物に感染する細胞の局在化した細胞傷害性破壊を生じる。従って、腫瘍細胞または感
染細胞によるかかる構築物の発現は、それ自身の破壊を補助する望ましくない細胞を生じ
る。
SおよびFTの発現を減少させることは、GD T細胞の活性化および腫瘍部位または細
胞感染の部位へのGD T細胞の動員を生じる。RANTESの発現を増加させることは
、意図した組織位置へとGD T細胞をさらに誘引する。GD T細胞は、上皮起源の広
範な腫瘍ならびに多くの白血病およびリンパ腫を死滅させることができ、高レベルの抗腫
瘍サイトカインIFNγを産生することがさらに可能であるので、腫瘍の部位へのGD
T細胞の動員は、抗腫瘍免疫を誘導する特に有効な手段であり得る。
野で公知の他の手段を介して達成され得る。例えば、配列番号1、2、3もしくは4に従
うshRNA、またはそれらのバリアントは、開示された構築物および方法において使用
され得るが、この例は限定的ではない。FDPSおよびFTの発現を減少させるためのR
NAのコード領域、ならびにサイトカインおよびケモカインのコード領域は、同じ構築物
中または異なる構築物上にあり得る。
アプローチは、安定な発現構築物の使用である。これらの構築物は、宿主細胞のゲノム中
への形質導入された発現プラスミド(または少なくともその一部分)の染色体組込み、短
時間プラスミドトランスフェクション、または限定的な半減期もまた有する非組込みウイ
ルスベクターに基づく。遺伝子組込みの部位は、一般にはランダムであり、任意の特定の
部位における遺伝子組込みの数および比率は、予測不能な場合が多い;同様に、非組込み
プラスミドまたはウイルスベクターは、核DNAもまた生成するが、これらの種は通常、
DNAの複製および持続的維持に必要な配列を欠く。従って、染色体組込みに依存する構
築物は、治療間隔を超え得る組換え遺伝子の永続的な維持を生じる。
者の遺伝子発現構築物の発現は、非組込みプラスミドに基づいており、従って、発現は、
典型的には、細胞が分裂を受ける際に、またはプラスミドベクターが内因性ヌクレアーゼ
によって破壊される際に失われる。
ソーム構築物は、経時的に破壊または希釈され、その結果、これらは、対象のゲノムに対
する永続的な変化を起こすこともなく、標的細胞の染色体中に取り込まれることもない。
エピソーム複製のプロセスは、典型的には、宿主細胞複製機構およびウイルストランス作
用性因子の両方を取り込む。
低減させる。しかし、組込み欠損構築物でさえも組込みの背景頻度を有し得、任意のDN
A分子は、宿主配列と組み換わるには相同性が低いことが見出され得る;しかし、組込み
のこれらの比率は、例外的に低く、一般には臨床的に有意でない。
、約6、約7、約8、約9、約10、約11または約12週間の期間にわたる活性遺伝子
および/または低分子RNAの送達を支持する。一部の実施形態では、開示されたベクタ
ーは、約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、
10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれよりも長い期間にわたる活性遺伝子および/ま
たは低分子RNAの送達を支持する。1ヶ月および1週間、または3ヶ月および2週間な
どの、これらの期間の任意の組合せもまた、本発明の方法において使用され得る。
する組込みエレメントを含み、その結果、この構築物は、対象の染色体中に組み込まれる
。レトロ転位および転位は、可動性の遺伝エレメントが染色体中に組み込まれるまたは挿
入される機構のさらなる例である。プラスミドは、組換えによって染色体中に組み込まれ
得、CRISPRおよびTALENを含む遺伝子編集テクノロジーは、ガイドRNA配列
を利用し、遺伝子変換機構によって染色体遺伝子座を変更する。
IL−17およびIL−15)を発現させるための特異的プロモーターを含み得る。例え
ば、開示された構築物中に取り込まれ得るプロモーターには、TATA−boxプロモー
ター、CpG−boxプロモーター、CCAAT−boxプロモーター、TTGACA−
boxプロモーター、BRE−boxプロモーター、INR−boxプロモーター、AT
ベースのプロモーター、CGベースのプロモーター、ATCG−compactプロモー
ター、ATCG−balancedプロモーター、ATCG−middleプロモーター
、ATCG−lessプロモーター、AT−lessプロモーター、CG−lessプロ
モーター、AT−spikeプロモーターおよびCG−spikeプロモーターが含まれ
るがこれらに限定されない。GagniucおよびIonescu−Tirgovist
e、Eukaryotic genomes may exhibit up to 1
0 generic classes of gene promoters、BMC
GENOMICS 13巻:512頁(2012年)を参照のこと。
治療ベクター
スウイルスベクター、タンパク質および/または脂質複合体、リポソーム、ミセルなどが
含まれるがこれらに限定されない公知のトランスフェクションおよび/または形質導入ベ
クターを介して送達され得る。
髄細胞)へと優先的に標的化され得る。ウイルスベクターは、特異的ウイルスエンベロー
プ−宿主細胞受容体相互作用、および遺伝子発現のためのウイルス機構のおかげで、標的
細胞中に遺伝子を形質導入するために使用され得る。結果として、ウイルスベクターは、
胚全体、受精卵、単離された組織試料、in situ組織標的および培養細胞株を含む
多くの異なる細胞型中への遺伝子の移入のためのビヒクルとして使用されてきた。細胞中
に外来遺伝子を導入しそれを発現させる能力は、遺伝子発現の研究、および細胞系譜の解
明のため、ならびに遺伝子治療、誘導多能性幹細胞の体細胞再プログラミング、および種
々の型の免疫療法などの治療的介入の可能性を提供するために、有用である。パポバウイ
ルス科(例えば、ウシパピローマウイルス、即ちBPV)またはヘルペスウイルス科(例
えば、エプスタイン・バー・ウイルス、即ちEBV)またはヘパドナウイルス科(例えば
、B型肝炎ウイルス、即ちHBV)またはワクシニアを含むポックスベクターなどのウイ
ルス由来のウイルス構成要素が、開示されたベクターにおいて使用され得る。
型であるが、本開示は、レンチウイルスベクターに具体的に限定されない。レンチウイル
スは、宿主細胞中に顕著な量のウイルス核酸を送達できるウイルスの属である。レンチウ
イルスは、非分裂細胞を感染/形質導入する独自の能力を有すると特徴付けられ、形質導
入後、レンチウイルスは、それらの核酸を宿主細胞の染色体中に組み込む。
polおよびenv、ならびにtatおよびrevを含む2つの調節遺伝子を有する。特
定の血清型およびウイルスに依存して、ウイルス核酸の調節、合成および/またはプロセ
シング、ならびに他の複製機能に関与するタンパク質をコードするさらなるアクセサリー
遺伝子が存在し得る。
)領域を含む。LTRは、U3、RおよびU5領域へと分節化され得る。LTRは、イン
テグラーゼの作用を介した宿主染色体中へのレトロウイルスDNAの組込みを媒介できる
。あるいは、インテグラーゼを機能させない場合、LTRは、ウイルス核酸を環状化する
ために使用され得る。
インテグラーゼが含まれる。逆転写酵素は、ウイルスにコードされるRNA依存的DNA
ポリメラーゼである。この酵素は、相補的DNAコピーの合成のための鋳型としてウイル
スRNAゲノムを使用する。逆転写酵素は、RNA−鋳型の破壊のためのRNaseH活
性もまた有する。インテグラーゼは、逆転写酵素によって生成されたウイルスcDNAと
宿主DNAとの両方を結合する。インテグラーゼは、ウイルスゲノムを宿主DNA中に挿
入する前に、LTRをプロセシングする。tatは、開始および伸長を増強するために、
転写の間にトランス活性化因子として作用する。rev応答性エレメントは、転写後に作
用して、mRNAスプライシングおよび原形質への輸送を調節する。
和性を提供し得る。例えば、VSVGペプチドは、骨髄細胞中へのトランスフェクション
を増加させ得る。あるいは、ウイルスベクターは、それらのシェルペプチドに結合した抗
体などの標的化部分もまた有し得る。標的化抗体は、例えば、HER−2、PSA、CE
A、M2−PKおよびCA19−9などの腫瘍上で過剰発現される抗原に対して特異的で
あり得る。
するために使用され得る。例えば、ポックスウイルスベクターは、マクロファージおよび
樹状細胞を標的化する。
レンチウイルスベクター系
なウイルスタンパク質をコードするベクター系によって発現される。プロモーターに作動
可能に連結した、逆転写および組込みに必要なレンチウイルスpolタンパク質をコード
する核酸配列を含む少なくとも1つのベクターが存在する。別の実施形態では、polタ
ンパク質は、複数のベクターによって発現される。プロモーターに作動可能に連結した、
ウイルスカプシドを形成するために必要なレンチウイルスgagタンパク質をコードする
核酸配列を含むベクターもまた存在する。ある実施形態では、このgag核酸配列は、p
ol核酸配列の少なくとも一部とは別のベクター上にある。別の実施形態では、gag核
酸は、polタンパク質をコードする全てのpol核酸配列とは別のベクター上にある。
出するために使用されるベクターに対してなされ得る。これらには、LTRのU3領域の
欠失、tat欠失およびマトリックス(MA)欠失が含まれるがこれらに限定されない。
列と呼ばれる、レンチウイルスRNAをパッケージングするレンチウイルスゲノム由来の
ヌクレオチドを含まない。
るレンチウイルスゲノム由来の核酸配列を含まない。好ましくは、プロモーターに作動可
能に連結したエンベロープタンパク質をコードする核酸配列を含む別のベクターが使用さ
れる。このenvベクターもまた、レンチウイルスパッケージング配列を含まない。一実
施形態では、env核酸配列は、レンチウイルスエンベロープタンパク質をコードする。
ウイルス由来である。得られた粒子は、シュードタイプ化粒子と呼ばれる。エンベロープ
の適切な選択によって、事実上任意の細胞を「感染」させることができる。例えば、イン
フルエンザウイルス、VSV−G、アルファウイルス(セムリキ森林ウイルス、シンドビ
スウイルス)、アレナウイルス(リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス)、フラビウイルス(ダ
ニ媒介脳炎ウイルス、デングウイルス、C型肝炎ウイルス、GBウイルス)、ラブドウイ
ルス(水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス)、パラミクソウイルス(ムンプスまたは
麻疹)およびオルソミクソウイルス(インフルエンザウイルス)のものなどの、エンドサ
イトーシス区画を標的化するエンベロープタンパク質をコードするenv遺伝子を使用で
きる。好ましくは使用され得る他のエンベロープには、モロニー白血病ウイルス、例えば
、MLV−E、MLV−AおよびGALVに由来するものが含まれる。これらの後者のエ
ンベロープは、宿主細胞が初代細胞である場合に特に好ましい。他のエンベロープタンパ
ク質が、所望の宿主細胞に依存して選択され得る。例えば、ドーパミン受容体などの特異
的受容体を標的化することが、脳送達のために使用され得る。別の標的は、血管内皮であ
り得る。これらの細胞は、フィロウイルスエンベロープを使用して標的化され得る。例え
ば、エボラのGPは、転写後改変によってGPおよびGP2糖タンパク質になる。別の実
施形態では、シュードタイプ化エンベロープを有する異なるレンチウイルスカプシドを使
用できる(例えば、FIVまたはSHIV[米国特許第5,654,195号])。SH
IVシュードタイプ化ベクターは、サルなどの動物モデルにおいて容易に使用され得る。
lまたはrev遺伝子のうち少なくとも1つを含む少なくとも1つのヘルパープラスミド
を含む。gag、polおよびrev遺伝子の各々は、個々のプラスミド上で提供され得
、または1つもしくは複数の遺伝子が、同じプラスミド上に一緒に提供され得る。一実施
形態では、gag、polおよびrev遺伝子は、同じプラスミド上に提供される(例え
ば、図2)。別の実施形態では、gagおよびpol遺伝子は、第1のプラスミド上に提
供され、rev遺伝子は、第2のプラスミド上に提供される(例えば、図3)。従って、
3−ベクター系および4−ベクター系の両方が、実施例のセクションおよび本明細書の他
の場所に記載されるように、レンチウイルスを産生するために使用され得る。治療ベクタ
ー、エンベローププラスミドおよび少なくとも1つのヘルパープラスミドは、パッケージ
ング細胞株中にトランスフェクトされる。パッケージング細胞株の非限定的な例は、29
3T/17 HEK細胞株である。治療ベクター、エンベローププラスミドおよび少なく
とも1つのヘルパープラスミドがパッケージング細胞株中にトランスフェクトされる場合
、レンチウイルス粒子が最終的に産生される。
示される。この系は、本明細書に記載されるレンチウイルスベクター;細胞に感染するよ
うに最適化されたエンベロープタンパク質を発現させるためのエンベローププラスミド;
ならびにgag、polおよびrev遺伝子を発現させるための少なくとも1つのヘルパ
ープラスミドを含み、レンチウイルスベクター、エンベローププラスミドおよび少なくと
も1つのヘルパープラスミドがパッケージング細胞株中にトランスフェクトされる場合、
レンチウイルス粒子が、このパッケージング細胞株によって産生され、このレンチウイル
ス粒子は、ケモカイン受容体CCR5の産生を阻害することまたはHIV RNA配列を
標的化することが可能である。
イルスベクターは、以下のエレメントを含み得る:ハイブリッド5’長鎖末端反復配列(
RSV/5’LTR)(配列番号11〜12)、プシー配列(RNAパッケージング部位
)(配列番号13)、RRE(Rev応答エレメント)(配列番号14)、cPPT(ポ
リプリントラクト)(配列番号15)、H1プロモーター(配列番号16)、FDPS
shRNA(配列番号1、2、3、4)、マーモット転写後調節エレメント(WPRE)
(配列番号17)および3’デルタLTR(配列番号18)。別の態様では、置換、欠失
、付加または変異による配列バリエーションが、本明細書の配列参照を改変するために使
用され得る。
を含むように設計されている:CAGプロモーター(配列番号19);HIV構成要素g
ag(配列番号20);HIV構成要素pol(配列番号21);HIV Int(配列
番号22);HIV RRE(配列番号23);およびHIV Rev(配列番号24)
。別の態様では、ヘルパープラスミドは、gagおよびpol遺伝子を発現させるための
第1のヘルパープラスミドと、rev遺伝子を発現させるための第2の別のプラスミドと
を含むように改変され得る。別の態様では、置換、欠失、付加または変異による配列バリ
エーションが、本明細書の配列参照を改変するために使用され得る。
下のエレメントを含むように設計されている:RNAポリメラーゼIIプロモーター(C
MV)(配列番号25)および水疱性口内炎ウイルスG糖タンパク質(VSV−G)(配
列番号26)。別の態様では、置換、欠失、付加または変異による配列バリエーションが
、本明細書の配列参照を改変するために使用され得る。
メントで改変され得、イントロン配列は、ベクター機能の喪失なしに潜在的に除去され得
る。例えば、以下のエレメントが、パッケージング系を構成するプラスミド中の類似のエ
レメントを置き換え得る:伸長因子−1(EF−1)、ホスホグリセリン酸キナーゼ(P
GK)およびユビキチンC(UbC)プロモーターが、CMVまたはCAGプロモーター
を置き換え得る。SV40ポリAおよびbGHポリAは、ウサギベータグロビンポリAを
置き換え得る。ヘルパープラスミド中のHIV配列は、異なるHIV株またはクレードか
ら構築され得る。VSV−G糖タンパク質は、ネコ内因性ウイルス(RD114)、テナ
ガザル白血病ウイルス(GALV)、狂犬病(FUG)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス
(LCMV)、インフルエンザA家禽ペストウイルス(FPV)、ロスリバーアルファウ
イルス(RRV)、マウス白血病ウイルス10A1(MLV)またはエボラウイルス(E
boV)由来の膜糖タンパク質で置換され得る。
、OriGene Technologies,Inc.、Rockville、MDの
Lenti−vpakパッケージングキット)、本明細書に記載されるように設計するこ
ともできる。さらに、レンチウイルス粒子の産生効率を含む、任意の数の関連する因子を
改善するために、レンチウイルスパッケージング系の性状を置換または改変することは、
当業者の技術範囲内である。
用量および剤形
に開示されたベクターのエピソーム維持を可能にする。従って、投薬レジメンは、処置さ
れている状態および投与の方法に基づいて変動し得る。
る。具体的には、対象は、約≧106の感染用量で投与され得る(平均で1用量が、1つ
の標的細胞を形質導入するために必要とされる)。より具体的には、対象は、約≧107
、約≧108、約≧109もしくは約≧1010の感染用量で投与され得、またはこれら
の値の中間の任意の数の用量で投与され得る。形質導入ベクター投薬の上限は、各疾患の
指標について決定され、各個々の製品または製品ロットについての毒性/安全性プロファ
イルに依存する。
の他の適切な期間、投与され得る。例えば、ベクターは、1週間に1回、2週間毎に1回
、3週間毎に1回、1ヶ月に1回、2ヶ月毎、3ヶ月毎、6ヶ月毎、9ヶ月毎、1年に1
回、18ヶ月毎、2年毎、30ヶ月毎または3年毎に、必要とする対象に投与され得る。
態では、開示されたベクターを含む医薬組成物は、臨床適用のために、経鼻、肺、経口、
外用または非経口剤形が含まれるがこれらに限定されない広範な種々の投薬形態で製剤化
され得る。剤形の各々は、種々の可溶化剤、崩壊剤、界面活性剤、フィラー、増粘剤、結
合剤、希釈剤、例えば、湿潤剤または他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。ベクタ
ーを含む医薬組成物は、注射、吹送法、注入または真皮内曝露のためにも製剤化され得る
。例えば、注射可能な製剤は、適切なpHおよび浸透圧で、水性または非水性溶液中に、
開示されたベクターを含み得る。
に投与され得る。一部の実施形態では、ベクターは、全身投与され得る。一部の実施形態
では、ベクターは、腫瘍または感染の部位を直接取り囲む組織に、ガイド付きカニューレ
挿入を介して投与され得る。
、例えば、鼻腔内、頬側、舌下、経口、直腸、眼、非経口(静脈内、真皮内、筋肉内、皮
下、腹腔内)、肺、腟内、局所投与され得、外用投与され得、乱切後に外用投与され得、
エアロゾルを介して、アガロースもしくはゼラチンなどの半固体媒体中で、または頬側も
しくは経鼻スプレー製剤を介して粘膜投与され得る。
剤形、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カプセル、液体分散物、ゲル、エアロゾル、肺エアロゾ
ル、経鼻エアロゾル、軟膏、クリーム、半固体剤形、溶液、エマルジョンおよび懸濁物へ
と製剤化され得る。さらに、組成物は、制御放出製剤、徐放性製剤、即時放出製剤、また
はそれらの任意の組合せであり得る。さらに、組成物は、経皮送達系であり得る。
化され得、固体剤形は、粉末、顆粒、カプセル、錠剤または丸剤であり得る。一部の実施
形態では、固体剤形は、1つまたは複数の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、デンプン、
スクロース、ラクトース、微結晶セルロースまたはゼラチンを含み得る。さらに、固体剤
形は、賦形剤に加えて、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含み得る
。一部の実施形態では、経口剤形は、即時放出形態または改変放出形態であり得る。改変
放出剤形には、制御放出または持続放出、腸管放出などが含まれる。改変放出剤形におい
て使用される賦形剤は、当業者に一般に公知である。
化され得る。かかる剤形は、舌の下で投与される舌下錠剤または溶液組成物、および頬と
歯肉との間に配置される頬側錠剤を含む。
本発明のかかる剤形は、経鼻送達のための溶液、懸濁物およびゲル組成物を含む。
ば、懸濁物、エマルジョンまたはシロップで製剤化され得る。一部の実施形態では、液体
剤形は、水および液体パラフィンなどの一般に使用される単純な希釈剤に加えて、種々の
賦形剤、例えば、保水剤、甘味料、芳香剤または防腐剤を含み得る。特定の実施形態では
、ベクターを含む組成物は、小児患者への投与に適切であるように製剤化され得る。
、懸濁物、エマルジョン、非水性溶液または坐剤で製剤化され得る。一部の実施形態では
、溶液または懸濁物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油な
どの植物油、またはオレイン酸エチルなどの注射可能なエステルを含み得る。
らびに疾患の重症度に依存して変動し得る。
中への開示されたベクター構築物のガイドされた直接注射によって達成される。一部の実
施形態では、開示されたベクターは、静脈もしくは動脈カニューレ挿入もしくは注射、真
皮内送達、筋肉内送達、または疾患の部位の近傍の排出臓器中への注射によって、脳脊髄
液、血液またはリンパ循環中に投与される。
施例に記載される具体的な条件または詳細に限定されないことを理解すべきである。本明
細書で言及される全ての刊行物は、参照によって具体的に組み込まれる。
レンチウイルスベクター系の開発
図4に要約したようなレンチウイルスベクター系を開発した(環状形態)。レンチウイ
ルス粒子を、治療ベクター、エンベローププラスミドおよびヘルパープラスミドによるト
ランスフェクション後に、293T/17 HEK細胞(American Type
Culture Collection、Manassas、VAから購入した)におい
て産生した。機能的ウイルス粒子を産生した293T/17 HEK細胞のトランスフェ
クションは、プラスミドDNA取込みの効率を増加させるために、試薬ポリ(エチレンイ
ミン)(PEI)を使用した。プラスミドおよびDNAを、最初に、3:1の比(PEI
対DNAの質量比)で、血清なしの培養培地中に別々に添加した。2〜3日後、細胞培地
を収集し、レンチウイルス粒子を、高速遠心分離および/または濾過とその後のアニオン
交換クロマトグラフィーとによって精製した。レンチウイルス粒子の濃度は、形質導入単
位/ml(TU/ml)を単位として表され得る。TUの決定を、培養流体中のHIV
p24レベル(p24タンパク質は、レンチウイルス粒子中に取り込まれる)を測定し、
定量的PCRによって細胞1つ当たりのウイルスDNAコピーの数を測定すること、また
は細胞を感染させ光を使用することによって(ベクターがルシフェラーゼまたは蛍光タン
パク質マーカーをコードする場合)、達成した。
)を、レンチウイルス粒子の産生のために設計した。3−ベクター系の模式図を図2に示
す。簡潔に述べると、図2を参照して、一番上のベクターは、この場合にはRevを含む
ヘルパープラスミドである。図2の中央に現れるベクターは、エンベローププラスミドで
ある。一番下のベクターは、本明細書に記載される治療ベクターである。
配列番号27);CAGプロモーター(配列番号19);ニワトリベータアクチンイント
ロン(配列番号28);HIV gag(配列番号20);HIV Pol(配列番号2
1);HIV Int(配列番号22);HIV RRE(配列番号23);HIV R
ev(配列番号24);およびウサギベータグロビンポリA(配列番号29)を含む。
ントロン(配列番号30);VSV−G(配列番号28);およびウサギベータグロビン
ポリA(配列番号31)を含む。
ンチウイルスパッケージング系の合成。
材料および方法:
ーゼ遺伝子を含むpNL4−3 HIVプラスミド(NIH Aids Reagent
Program)からのDNA断片の初回PCR増幅によって構築した。pCDNA3
プラスミド(Invitrogen)中の同じ部位において挿入するために使用され得る
、EcoRIおよびNotI制限部位を有する断片を増幅するためのプライマーを設計し
た。フォワードプライマーは、
であった。
Gag、Pol、インテグラーゼ断片の配列は、以下の通りであった:
ータグロビンポリA配列を含むDNA断片を、MWG Operonによって合成した。
次いで、DNA断片を、XbaIおよびXmaI制限部位においてプラスミド中に挿入し
た。DNA配列は以下の通りであった:
ー+ニワトリベータアクチンイントロン配列で置き換えた。MluIおよびEcoRI隣
接制限部位を有する、CAGエンハンサー/プロモーター/イントロン配列を含むDNA
断片を、MWG Operonによって合成した。次いで、DNA断片を、MluIおよ
びEcoRI制限部位においてプラスミド中に挿入した。DNA配列は以下の通りであっ
た:
(VSV−G)配列を、MWG Operonによって合成した。次いで、DNA断片を
、EcoRI制限部位においてpCDNA3.1プラスミド(Invitrogen)中
に挿入し、正確な配向を、CMV特異的プライマーを使用する配列決定によって決定した
。DNA配列は以下の通りであった:
、本明細書に記載される方法および材料を使用して産生した。4−ベクター系の模式図を
図3に示す。簡潔に述べると、図3を参照して、一番上のベクターは、この場合にはRe
vを含まないヘルパープラスミドである。上から2番目のベクターは、別のRevプラス
ミドである。下から2番目のベクターは、エンベローププラスミドである。一番下のベク
ターは、以前に記載した治療ベクターである。
CAGプロモーター(配列番号19);ニワトリベータアクチンイントロン(配列番号2
8);HIV gag(配列番号20);HIV Pol(配列番号21);HIV I
nt(配列番号22);HIV RRE(配列番号23);およびウサギベータグロビン
ポリA(配列番号29)を含む。
号39);およびウサギベータグロビンポリA(配列番号29)を含む。
ントロン(配列番号30);VSV−G(配列番号28);およびウサギベータグロビン
ポリA(配列番号29)を含む。
ターレンチウイルスパッケージング系の合成
材料および方法:
Revなしのヘルパープラスミドの構築:
含むDNA断片を挿入することによって構築した。隣接するXbaIおよびXmaI制限
部位を有するこの配列を、MWG Operonによって合成した。次いで、RRE/ウ
サギポリAベータグロビン配列を、XbaIおよびXmaI制限部位においてヘルパープ
ラスミド中に挿入した。DNA配列は以下の通りである:
Rev配列を、MWG Operonによって、単一のDNA断片として合成した。次
いで、DNA断片を、MfeIおよびXbaI制限部位においてpCDNA3.1プラス
ミド(Invitrogen)中に挿入したが、CMVプロモーターはRSVプロモータ
ーで置き換えられる。DNA配列は以下の通りであった:
メントで改変でき、イントロン配列は、ベクター機能の喪失なしに潜在的に除去できた。
例えば、以下のエレメントが、2−ベクターおよび3−ベクターパッケージング系中の類
似のエレメントを置き換え得た:
ーゼ(PGK)(配列番号42)およびユビキチンC(UbC)(配列番号43)は、C
MV(配列番号25)またはCAGプロモーター(配列番号19)を置き換え得る。これ
らの配列もまた、付加、置換、欠失または変異によってさらに変動され得る。
、ウサギベータグロビンポリA(配列番号29)を置き換え得る。これらの配列もまた、
付加、置換、欠失または変異によってさらに変動され得る。
列は、異なるHIV株またはクレードから構築され得る。例えば、Bal株由来のHIV
Gag(配列番号20);HIV Pol(配列番号21);およびHIV Int(
配列番号22)は、本明細書に概説されるヘルパー/ヘルパー+Revプラスミド中に含
まれるgag、polおよびint配列と交換され得る。これらの配列もまた、付加、置
換、欠失または変異によってさらに変動され得る。
番号46)、テナガザル白血病ウイルス(GALV)(配列番号47)、狂犬病(FUG
)(配列番号48)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)(配列番号49)、イ
ンフルエンザA家禽ペストウイルス(FPV)(配列番号50)、ロスリバーアルファウ
イルス(RRV)(配列番号51)、マウス白血病ウイルス10A1(MLV)(配列番
号52)またはエボラウイルス(EboV)(配列番号53)由来の膜糖タンパク質で置
換され得る。これらのエンベロープの配列は、本明細書の配列部分において同定される。
さらに、これらの配列もまた、付加、置換、欠失または変異によってさらに変動され得る
。
れ得る。3−ベクターレンチウイルスベクター系は以下を含む:1.ヘルパープラスミド
:HIV Gag、Pol、インテグラーゼおよびRev/Tat;2.エンベローププ
ラスミド:VSV−G/FUGエンベロープ;ならびに3.治療ベクター:RSV 5’
LTR、プシーパッケージングシグナル、Gag断片、RRE、Env断片、cPPT、
WPREおよび3’δLTR。4−ベクターレンチウイルスベクター系は以下を含む:1
.ヘルパープラスミド:HIV Gag、Polおよびインテグラーゼ;2.Revプラ
スミド:Rev;3.エンベローププラスミド:VSV−G/FUGエンベロープ;なら
びに4.治療ベクター:RSV 5’LTR、プシーパッケージングシグナル、Gag断
片、RRE、Env断片、cPPT、WPREおよび3’デルタLTR。上記エレメント
に対応する配列は、本明細書の配列表部分において同定される。
(実施例2)
FDPSを発現するレンチウイルスベクターの開発
DPS)(NM_002004.3)mRNAの配列を使用して、ヒト細胞においてFD
PSレベルをノックダウンする潜在的siRNAまたはshRNA候補について検索した
。潜在的RNA干渉配列を、Broad Instituteが主催するGPP Web
Portal(http://portals.broadinstitute.or
g/gpp/public/)またはThermo ScientificのBLOCK
−iT RNAi Designer(https://rnaidesigner.t
hermofisher.com/rnaiexpress/)などからのsiRNAま
たはshRNA設計プログラムによって、選択された候補から選択した。個々の選択され
たshRNA配列を、RNAポリメラーゼIIIプロモーター、例えば、H1(配列番号
16)、U6(配列番号54)または7SK(配列番号55)の直ぐ3’側でレンチウイ
ルスベクター中に挿入して、shRNA発現を調節した。これらのレンチウイルスshR
NA構築物を使用して、細胞を形質導入し、特異的mRNAレベルにおける変化を測定し
た。mRNAレベルを低減させるのに最も強力なshRNAを、マイクロRNA骨格内に
個々に包埋して、EF−1アルファまたはCMV RNAポリメラーゼIIプロモーター
のいずれかによる発現を可能にした。マイクロRNA骨格はmirbase.orgから
選択した。RNA配列を、合成siRNAオリゴヌクレオチドとしても合成し、レンチウ
イルスベクターを使用することなく細胞中に直接導入した。
を含むオリゴヌクレオチド配列を、Eurofins MWG Operonによって合
成した。重複するセンスおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド配列を混合し、70℃か
ら室温までの冷却の間にアニールさせた。レンチウイルスベクターを、制限酵素BamH
IおよびEcoRIを用いて37℃で1時間消化した。消化されたレンチウイルスベクタ
ーを、アガロースゲル電気泳動によって精製し、Thermo Scientificの
DNAゲル抽出キットを使用してゲルから抽出した。DNA濃度を決定し、ベクター対オ
リゴ(3:1比)を混合し、アニールさせ、ライゲーションした。ライゲーション反応を
、T4 DNAリガーゼを用いて室温で30分間実施した。2.5マイクロリットルのラ
イゲーションミックスを、25マイクロリットルのSTBL3コンピテント細菌細胞に添
加した。42℃でのヒートショック後に形質転換が達成された。細菌細胞を、アンピシリ
ンを含む寒天プレート上に広げ、薬物耐性コロニー(アンピシリン耐性プラスミドの存在
を示す)を回収し、LBブロスにおいて拡大増殖させた。オリゴ配列の挿入についてチェ
ックするために、プラスミドDNAを、Thermo Scientific DNA
mini prepキットを用いて、回収した細菌培養物から抽出した。レンチウイルス
ベクターにおけるshRNA配列の挿入を、shRNA発現を調節するために使用したプ
ロモーターに特異的なプライマーを使用するDNA配列決定によって検証した。以下の標
的配列を使用して、FDPSをノックダウンする例示的なshRNA配列を決定した:
RNA(miR)へとアセンブルした。簡潔に述べると、miRヘアピン配列、例えば、
以下に詳述するmiR30、miR21またはmiR185は、mirbase.org
から得た。19〜22マーのshRNA標的配列を使用して、合成miR配列を構築した
。miR配列を、アンチセンス−標的配列−ヘアピンループ配列(各マイクロRNAに特
異的)−センス標的配列として整列させた。
以下のmiR配列を開発した:
(実施例3)
shRNA #4によるTHP1単球性白血病における3日間にわたるFDPSのノック
ダウン
1単球性白血病細胞におけるFDPSのノックダウンが、図5に示すように、ガンマデル
タT細胞においてTNF−α発現を刺激することを示している。
#4で3日間形質導入した。形質導入の2日後、細胞を、1μMゾレドロン酸で処理した
または処理しなかった。24時間後、形質導入されたTHP−1細胞を、5×105のP
BMC細胞およびIL−2と共に丸底96ウェルプレート中で4時間にわたって共培養し
た。PBMC細胞を、ゾレドロン酸およびIL−2で11日間事前刺激して、Vγ9Vδ
2 T細胞を拡大増殖させた。フルオロフォアコンジュゲート抗TCR−Vδ2および抗
TNF−α抗体を使用したVγ9Vδ2およびTNF−αについての染色後、細胞を、フ
ローサイトメトリーを介して分析した。生細胞にゲートをかけ、Vδ2+かつTNF−α
+の細胞を、ドットブロット上で選択した。活性化された細胞傷害性Vγ9Vδ2 T細
胞は、フローサイトグラムの右上象限に現れた。ゾレドロン酸なしの場合、LV−対照は
、TNF−α発現Vγ9Vδ2 T細胞の3.1%を刺激し、LV−FDPS shRN
A #4は、5%を刺激した。ゾレドロン酸処理ありの場合、LV−対照は、TNF−α
発現Vγ9Vδ2 T細胞の7.2%を刺激し、LV−FDPS shRNA #4は、
56.2%を刺激した。
(実施例4)
shRNA #4によるTHP1白血病細胞における14日間にわたるFDPSのノック
ダウン
1白血病細胞における14日間にわたるFDPSのノックダウンが、図6に示すように、
GD T細胞においてTNF−α発現を刺激することを示している。
#4で14日間形質導入した。形質導入の2日後、細胞を、1uMゾレドロン酸で処理し
たまたは処理しなかった。24時間後、形質導入されたTHP−1細胞を、5×105の
PBMC細胞およびIL−2と共に丸底96ウェルプレート中で4時間にわたって共培養
した。PBMC細胞を、ゾレドロン酸およびIL−2で11日間事前刺激して、Vγ9V
δ2 T細胞を拡大増殖させた。フルオロフォアコンジュゲート抗TCR−Vδ2および
抗TNF−α抗体を使用したVγ9Vδ2およびTNF−αについての染色後、細胞を、
フローサイトメトリーを介して分析した。生細胞にゲートをかけ、Vδ2+かつTNF−
α+の細胞を、ドットブロット上で選択した。活性化された細胞傷害性Vγ9Vδ2 T
細胞は、フローサイトグラムの右上象限に現れた。ゾレドロン酸なしの場合、LV−対照
は、TNF−α発現Vγ9Vδ2 T細胞の0.9%を刺激し、LV−FDPS shR
NA #4(配列番号4)は、15.9%を刺激した。ゾレドロン酸処理ありの場合、L
V−対照は、TNF−α発現Vγ9Vδ2 T細胞の4.7%を刺激し、LV−FDPS
shRNA #4(配列番号4)は、76.2%を刺激した。
(実施例5)
shRNA #1によるPC3前立腺癌細胞における3日間にわたるFDPSのノックダ
ウン
前立腺癌細胞における3日間にわたるFDPSのノックダウンが、図7に示すように、G
D T細胞においてTNF−α発現を刺激することを示している。
3日間形質導入した。形質導入の2日後、細胞を、1uMゾレドロン酸で処理したまたは
処理しなかった。24時間後、形質導入されたPC3細胞を、5×105のPBMC細胞
およびIL−2と共に丸底96ウェルプレート中で4時間にわたって共培養した。PBM
C細胞を、ゾレドロン酸およびIL−2で11日間事前刺激して、Vγ9Vδ2 T細胞
を拡大増殖させた。フルオロフォアコンジュゲート抗TCR−Vδ2および抗TNF−α
抗体を使用したVγ9Vδ2およびTNF−αについての染色後、細胞を、フローサイト
メトリーを介して分析した。生細胞にゲートをかけ、Vδ2+かつTNF−α+の細胞を
、ドットブロット上で選択した。活性化された細胞傷害性Vγ9Vδ2 T細胞は、フロ
ーサイトグラムの右上象限に現れた。ゾレドロン酸なしの場合、LV−対照は、TNF−
α発現Vγ9Vδ2 T細胞の0.2%を刺激し、LV−FDPS shRNA #1は
、0.5%を刺激した。ゾレドロン酸処理ありの場合、LV−対照は、TNF−α発現V
γ9Vδ2 T細胞の1.7%を刺激し、LV−FDPS shRNA #1(配列番号
1)は、32.2%を刺激した。
(実施例6)
shRNA #4によるPC3前立腺癌細胞における3日間にわたるFDPSのノックダ
ウン
前立腺癌細胞における3日間にわたるFDPSのノックダウンが、図8に示すように、G
D T細胞においてTNF−α発現を刺激することを示している。
3日間形質導入した。形質導入の2日後、細胞を、1uMゾレドロン酸で処理したまたは
処理しなかった。24時間後、形質導入されたPC3細胞を、5×105のPBMC細胞
およびIL−2と共に丸底96ウェルプレート中で4時間にわたって共培養した。PBM
C細胞を、ゾレドロン酸およびIL−2で11日間事前刺激して、Vγ9Vδ2 T細胞
を拡大増殖させた。フルオロフォアコンジュゲート抗TCR−Vδ2および抗TNF−α
抗体を使用したVγ9Vδ2およびTNF−αについての染色後、細胞を、フローサイト
メトリーを介して分析した。生細胞にゲートをかけ、Vδ2+かつTNF−α+の細胞を
、ドットブロット上で選択した。活性化された細胞傷害性Vγ9Vδ2 T細胞は、フロ
ーサイトグラムの右上象限に現れた。ゾレドロン酸なしの場合、LV−対照は、TNF−
α発現Vγ9Vδ2 T細胞の0.5%を刺激し、LV−FDPS shRNA #4(
配列番号4)は、1.9%を刺激した。ゾレドロン酸処理ありの場合、LV−対照は、T
NF−α発現Vγ9Vδ2 T細胞の2.1%を刺激し、LV−FDPS shRNA
#4は、28.7%を刺激した。
(実施例7)
shRNA #1および#4によるHepG2肝臓癌細胞における3日間にわたるFDP
Sのノックダウン
)およびshRNA#4(配列番号4)発現レンチウイルス(LV)によるHepG2肝
臓癌細胞における3日間にわたるFDPSのノックダウンが、図9に示すように、GD
T細胞においてTNF−α発現を刺激することを示している。
たはLV−FDPS shRNA #4(配列番号4)で3日間形質導入した。形質導入
の2日後、細胞を、1uMゾレドロン酸で処理したまたは処理しなかった。24時間後、
形質導入されたHepG2細胞を、5×105のPBMC細胞およびIL−2と共に丸底
96ウェルプレート中で4時間にわたって共培養した。PBMC細胞を、ゾレドロン酸お
よびIL−2で11日間事前刺激して、Vγ9Vδ2 T細胞を拡大増殖させた。フルオ
ロフォアコンジュゲート抗TCR−Vδ2および抗TNF−α抗体を使用したVγ9Vδ
2およびTNF−αについての染色後、細胞を、フローサイトメトリーを介して分析した
。生細胞にゲートをかけ、Vδ2+かつTNF−α+の細胞を、ドットブロット上で選択
した。活性化された細胞傷害性Vγ9Vδ2 T細胞は、フローサイトグラムの右上象限
に現れた。ゾレドロン酸なしの場合、LV−対照は、TNF−α発現Vγ9Vδ2 T細
胞の0.4%を刺激し、LV−FDPS shRNA #1(配列番号1)および#4(
配列番号4)は、それぞれ0.7%および0.9%を刺激した。ゾレドロン酸処理ありの
場合、LV−対照は、TNF−α発現Vγ9Vδ2 T細胞の6.9%を刺激し、LV−
FDPS shRNA #1および#4は、それぞれ7.6%および21.1%を刺激し
た。
(実施例8)
マイクロRNA−30によるTHP1白血病における3日間にわたるFDPSのノックダ
ウン
によるTHP1白血病細胞における3日間にわたるFDPSのノックダウンが、図10に
示すように、ガンマデルタT細胞においてTNF−α発現を刺激することを示している。
#1(配列番号5)で3日間形質導入した。形質導入の2日後、細胞を、1uMゾレドロ
ン酸で処理したまたは処理しなかった。24時間後、形質導入されたTHP−1細胞を、
5×105のPBMC細胞およびIL−2と共に丸底96ウェルプレート中で4時間にわ
たって共培養した。PBMC細胞を、ゾレドロン酸およびIL−2で11日間事前刺激し
て、Vγ9Vδ2 T細胞を拡大増殖させた。フルオロフォアコンジュゲート抗TCR−
Vδ2および抗TNF−α抗体を使用したVγ9Vδ2およびTNF−αについての染色
後、細胞を、フローサイトメトリーを介して分析した。生細胞にゲートをかけ、Vδ2+
かつTNF−α+の細胞を、ドットブロット上で選択した。活性化された細胞傷害性Vγ
9Vδ2 T細胞は、フローサイトグラムの右上象限に現れた。ゾレドロン酸なしの場合
、LV−対照は、TNF−α発現Vγ9Vδ2 T細胞の0.2%を刺激し、LV−mi
R30 FDPSは、8.1%を刺激した。ゾレドロン酸処理ありの場合、LV−対照は
、TNF−α発現Vγ9Vδ2 T細胞の5.3%を刺激し、LV−miR30 FDP
S #1(配列番号5)は67.3%を刺激した。
(実施例9)
THP−1細胞、培養ヒトGD T細胞および/またはZometa(Zol)の混合物
から得られるE:T比
GD T細胞と混合することから生じる結果を実証している。
ン酸シンターゼ遺伝子発現を抑制するLV(LV−FDPS)、ゾレドロン酸(Zol)
または組合せで処理した。図11に示す説明文は以下の通りであった:レンチウイルス対
照ベクター(LV−対照)、FDPSを下方調節するマイクロRNAを発現するレンチウ
イルスベクター(LV−FPPS)、Zometa(Zol)、Zometa+レンチウ
イルス対照(Zol+LV−対照)、またはZometa+FPPSを下方調節するマイ
クロRNAを発現するレンチウイルスベクター(Zol+LV−FPPS)。
2:1または1:1の比(GD T:THP−1)で4時間添加した。細胞死滅を蛍光ア
ッセイによって測定した。THP−1細胞を、LV−FDPSおよびZolの組合せで処
理した場合、GD T細胞による細胞傷害性T細胞死滅は、いずれかの処理単独と比較し
て、大きく増加した。LV−FDPS処理単独をZol処理単独と比較した場合、LV−
FDPSは、より大きい死滅をもたらすが、組合せ処理後の腫瘍細胞死滅を>3倍下回っ
た。組み合わせたLV−FDPS+Zol処理は、4:1の比でほぼ70%の腫瘍細胞死
滅を引き起こした;これは、2番目に良い処理(LV−FDPS単独)よりも、3倍より
も大きく高かった。
(実施例10)
レンチウイルス送達された、ヒトファルネシル二リン酸シンターゼ(FDPS)遺伝子を
標的化するshRNAベースのRNA干渉
化または4つの異なるFDPS shRNA配列のいずれかを含むレンチウイルスベクタ
ーを感染させた。48時間後、RNAを細胞から抽出し、cDNAに変換した。FDPS
cDNAの発現を、SYBR GreenおよびFDPSプライマーを使用する定量的
PCRによって決定した。FDPS発現を、各試料についてアクチンレベルに対して標準
化した。
H1プロモーターおよび非標的化配列
のうち1つのいずれかを含むFDPS標的化レンチウイルスベクターを、293 T細胞
において産生した。
PSノックダウンの有効性を決定した。48時間後、RNAを、RNeasy RNA単
離キット(Qiagen)を使用して細胞から抽出し、SuperScript VIL
O cDNA合成キット(Thermo Scientific)を用いてcDNAに変
換した。FDPS cDNAの発現を、SYBR Green PCRミックス(The
rmo Scientific)およびFDPSプライマー(フォワードプライマー:5
’−AGGAATTGATGGCGAGAAGG−3’(配列番号61)およびリバース
プライマー:5’−CCCAAAGAGGTCAAGGTAATCA−3’(配列番号6
2))を使用する、Applied Biosystems StepOne qPCR
装置での定量的PCRによって決定した。FDPS発現を、アクチンプライマー(フォワ
ードプライマー:5’−AGCGCGGCTACAGCTTCA−3’(配列番号63)
およびリバースプライマー:5’−GGCGACGTAGCACAGCTTCT−3’(
配列番号64))を使用して、各試料についてアクチンレベルに対して標準化した。sh
Con試料の相対的FDPS RNA発現を100%に設定する。FDPS発現における
85%(FDPS配列#1)、89%(FDPS配列#2)、46%(FDPS配列#3
)および98%(FDPS配列#4)の減少があった。
(実施例11)
レンチウイルス送達された、ヒトファルネシル二リン酸シンターゼ(FDPS)遺伝子を
標的化するmiRベースのRNA干渉
6)、FDPS shRNA #4(配列番号4)配列またはEF−1αプロモーター(
配列番号41)のいずれかおよびmiR30ベースのFDPS配列を含むレンチウイルス
ベクターを感染させた。48時間後、細胞を溶解し、イムノブロットを、抗FDPS(T
hermo Scientific)および抗アクチン(Sigma)抗体をタンパク質
ローディング対照として使用して実施した。
およびFDPS shRNA配列
またはEF−1アルファプロモーター(配列番号41)およびmiR30ベースのFDP
S配列
のいずれかを含むレンチウイルスベクターを感染させた。
ンパク質アッセイ試薬を用いて定量した。50マイクログラムのタンパク質試料を、4〜
12%のBis−Trisゲル(Thermo Scientific)上で電気泳動し
、PVDFメンブレン(EMD Millipore)に移した。イムノブロットを、抗
FDPS(Thermo Scientific)および抗アクチン(Sigma)抗体
をタンパク質ローディング対照として使用して実施した。抗体を、HRPコンジュゲート
二次抗体と結合させ、Immobilon Western ECL試薬(EMD Mi
llipore)を使用してLicor c−DiGit Blotスキャナーを用いて
検出した。イムノブロットバンドの濃度測定を、NIH画像ソフトウェアを用いて定量し
た。EF−1プロモーターを有するLV対照を100%に設定した。FDPSタンパク質
発現の68%(LV−shFDPS #4)、43%(LV−miR FDPS #1)
および38%(LV−miR FDPS #3)の低減があった。
(実施例12)
アデノ随伴ウイルス(AAV)発現FDPS shRNA #4によるHepG2肝臓癌
細胞における3日間にわたるFDPSのノックダウン
番号4)によるHepG2肝臓癌細胞における3日間にわたるFDPSのノックダウンが
、GD T細胞においてTNF−α発現を刺激することを示している(図14、パネルB
)。
3日間形質導入した。形質導入の2日後、細胞を、1uMゾレドロン酸で処理したまたは
処理しなかった。24時間後、形質導入されたHepG2細胞を、5×105のPBMC
細胞およびIL−2と共に丸底96ウェルプレート中で4時間にわたって共培養した。P
BMC細胞を、ゾレドロン酸およびIL−2で11日間事前刺激して、Vγ9Vδ2 T
細胞を拡大増殖させた。フルオロフォアコンジュゲート抗TCR−Vδ2および抗TNF
−α抗体を使用したVγ9Vδ2およびTNF−αについての染色後、細胞を、フローサ
イトメトリーを介して分析した。生細胞にゲートをかけ、Vδ2+かつTNF−α+の細
胞を、ドットブロット上で選択した。活性化された細胞傷害性Vγ9Vδ2 T細胞は、
フローサイトグラムの右上象限に現れた(図14、パネルB)。
スミド(Cell Biolabs)中に挿入した。BamHIおよびEcoRI制限部
位を含むFDPSオリゴヌクレオチド配列を、Eurofins MWG Operon
によって合成した。重複するセンスおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド配列を混合し
、70℃から室温までの冷却の間にアニールさせた。pAAVを、制限酵素BamHIお
よびEcoRIを用いて37℃で1時間消化した。消化されたpAAVプラスミドを、ア
ガロースゲル電気泳動によって精製し、Thermo ScientificのDNAゲ
ル抽出キットを使用してゲルから抽出した。DNA濃度を決定し、ベクター対オリゴ(3
:1比)を混合し、アニールさせ、ライゲーションした。ライゲーション反応を、T4
DNAリガーゼを用いて室温で30分間実施した。2.5マイクロリットルのライゲーシ
ョンミックスを、25マイクロリットルのSTBL3コンピテント細菌細胞に添加した。
42℃でのヒートショック後に形質転換が達成された。細菌細胞を、アンピシリンを含む
寒天プレート上に広げ、薬物耐性コロニー(アンピシリン耐性プラスミドの存在を示す)
を回収し、LBブロスにおいて拡大増殖させた。オリゴ配列の挿入についてチェックする
ために、プラスミドDNAを、Thermo Scientific DNA mini
prepキットを用いて、回収した細菌培養物から抽出した。pAAVプラスミドにお
けるshRNA配列の挿入を、shRNA発現を調節するために使用したプロモーターに
特異的なプライマーを使用するDNA配列決定によって検証した。H1プロモーター(配
列番号16)、shFDPS配列(例えば、配列番号4)、左末端逆位配列(左ITR;
配列番号65)および右末端逆位配列(右ITR;配列番号66)を有する例示的なAA
Vベクターは、図14、パネルAに見出すことができる。
−RC2(Cell Biolabs)およびpHelper(Cell Biolab
s)と組み合わせた。pAAV−RC2プラスミドは、RepおよびAAV2カプシド遺
伝子を含み、pHelperは、アデノウイルスE2A、E4およびVA遺伝子を含む。
AAV粒子を産生するために、これらのプラスミドを、1:1:1(pAAV−shFD
PS:pAAV−RC2:pHelper)の比で293T細胞中にトランスフェクトし
た。150mmディッシュ(BD Falcon)中での細胞のトランスフェクションの
ために、10マイクログラムの各プラスミドを、1mlのDMEM中に一緒に添加した。
別のチューブ中で、60マイクロリットルのトランスフェクション試薬PEI(1マイク
ログラム/ml)(Polysciences)を、1mlのDMEMに添加した。2つ
のチューブを一緒に混合し、15分間インキュベートした。次いで、トランスフェクショ
ン混合物を細胞に添加し、細胞を3日後に収集した。細胞を、ドライアイス/イソプロパ
ノール中での凍結/解凍溶解によって溶解した。Benzonaseヌクレアーゼ(Si
gma)を、細胞溶解物に37℃で30分間添加した。次いで、細胞デブリを、4℃で1
5分間の12,000rpmでの遠心分離によってペレット化した。上清を収集し、次い
で、標的細胞に添加した。
(実施例13)
LV−shFDPSで形質導入されゾレドロン酸で処理された細胞における減少したRA
P1プレニル化
DPS)遺伝子を標的化するshRNAとゾレドロン酸とが、ファルネシル二リン酸産生
を阻害するように相乗作用することを示している。
素である。ゾレドロン酸によるFDPSの酵素活性の阻害またはshRNA媒介性ノック
ダウンによる低減されたタンパク質発現は、低減されたファルネシル二リン酸レベルを生
じる。細胞タンパク質のファルネシル化は、ファルネシル二リン酸を必要とする。RAP
1Aは、細胞ファルネシル二リン酸のレベルについてのバイオマーカーとして使用され得
る、ファルネシル化によって改変されるタンパク質である。低減されたRAP1Aファル
ネシル化を特異的に認識する抗体を使用して、LV−shFDPS単独によるまたはゾレ
ドロン酸と組み合わせた形質導入後にFDPS活性を測定した。HepG2ヒト肝細胞癌
細胞に、FDPS shRNA配列#4を含むレンチウイルスベクターを感染させた。ゾ
レドロン酸処理細胞について、ゾレドロン酸(Sigma)を、最後の24時間にわたっ
て添加した。48時間後、細胞をNP−40溶解緩衝液で溶解し、タンパク質を、Bio
−Radタンパク質アッセイ試薬を用いて定量した。50マイクログラムのタンパク質試
料を、4〜12%のBis−Trisゲル(Thermo Scientific)上で
電気泳動し、PVDFメンブレン(EMD Millipore)に移した。イムノブロ
ットを、抗FDPS(Thermo Scientific)、抗RAP1A(Sant
a Cruz)および抗アクチン(Sigma)抗体をタンパク質ローディング対照とし
て使用して実施した。抗体を、HRPコンジュゲート二次抗体と結合させ、Immobi
lon Western ECL試薬(EMD Millipore)を使用してLic
or c−DiGit Blotスキャナーを用いて検出した。RAP1Aバンド強度に
おける増加は、減少したファルネシル化と相関する。RAP1A脱ファルネシル化は、L
V−shFDPSで形質導入されゾレドロン酸で処理された細胞のみにおいて生じた。
(実施例14)
がんを有する対象の処置
LV−FDPSは、後期の切除不可能な肝細胞癌の部位への局所投与を介してレンチウイ
ルスベクターによって送達される遺伝子薬である。
ドされるカニューレ挿入を使用して肝細胞癌(HCC)の部位にLV−FDPSを送達す
ることの安全性および実現可能性を試験する。この研究は、HCCの首尾よい処置を生じ
ることが理性的に予測される。この研究は、ステージIII/IVの切除不可能なHCC
を有する18歳またはそれよりも年長の患者におけるLV−FDPSの最大耐用量を同定
するための非盲検の4×3用量漸増(4つの用量範囲、1用量当たり最大で3人の対象)
である。
減させるために設計された遺伝子治療である。実験的研究は、LV−FDPSによって改
変された腫瘍細胞が、細胞傷害による腫瘍死滅の能力を含む、ヒトガンマデルタT細胞の
抗腫瘍活性を誘導することを示している。
有する標的病変を有し、以下に詳述する組み入れ基準および除外基準を満たす対象を、次
の利用可能な投薬カテゴリーに登録する。最大で3人の対象を、各投薬量群に採用する。
用量は、25mLを超えない容量を有する単一ボーラスで肝内カニューレ挿入を介して送
達される、製品リリース基準に記載されるLV−FDPSのいくつかの形質導入単位であ
る。最小用量は1×109形質導入単位であり、漸増は、1×1010形質導入単位の次
の用量まで10倍であり、次の用量は、1×1011形質導入単位であり、HCCに対す
る組換えアデノウイルス治療を用いた報告された経験に基づいて、1×1012形質導入
単位の最大用量である(Sangroら、A phase I clinic tria
l of thymidine kinase−based gene therapy
in advanced hepatocellular carcinoma、20
10年、Cancer Gene Ther. 17巻:837〜43頁)。対象を登録
し、処置し、3ヶ月にわたって評価する。全ての安全性評価を、次のより高い用量レベル
で対象を登録および処置する前に、各群について完了する。登録および用量漸増は、最大
耐用量が達成されるまでまたは研究が完了するまで継続する。
脈を介したものである。カニューレ挿入は、記載されるように、超音波検査によってガイ
ドされる(Linら、Clinical effects of intra−arte
rial infusion chemotherapy with cisplati
n, mitomycin C, leucovor and 5−Fluoroura
cil for unresectable advanced hepatocell
ular carcinoma、2004年、J. Chin. Med. Assoc
. 67巻:602〜10頁)。
一次評価項目
edRAに従ってコード化される。単一の用量範囲における全ての対象についての有害事
象データは、用量漸増前に評価する。最終安全性評価は、全ての用量範囲からのデータを
取り込む。
二次評価項目
めの引き続く生検または剖検。
・処置後3ヶ月の間の、標的における奏効率(ORR)、および物理的分析、医学的画像
化または生検による測定可能な非局所病変(存在する場合)。
・局所注射後10分、30分、1時間および1日の間の血流中のLV−FDPSのレベル
。
・処置後3ヶ月の間の、ALP、ALT、ASAT、総ビリルビンおよびGGTを含む肝
機能マーカーにおける変化。
・ad hoc分析における歴史的対照(LV−FDPSなし)患者を超える無病生存期
間。
組み入れ基準
・組織学もしくは細胞学によって、またはスクリーニングの時点で、切除、移植もしくは
他の潜在的に根治的な療法に適していない実質細胞起源の肝細胞癌の現在受容されている
臨床標準に基づいて確認された診断。
・病変が局所領域的標的化送達に適している、と担当医が決定する。
・標的病変が、コンピュータ断層撮影によって≧1.0cmの一次元最長直径を有する測
定可能な疾患を示さなければならない;最大最長直径は≦5.0cmである。
・カルノフスキー・パフォーマンス・スコア、ECOG値の60〜80%。
・平均余命≧12週間。
・造血機能:WBC≧2,500/mm3;ANC≧1000/mm3;ヘモグロビン≧
8g/dL;血小板数≧50,000/mm3;凝固INR≦1.3。
・ASTおよびALT<ULNの5倍;ALPS<ULNの5倍。ビリルビン≦ULVの
1.5倍;クレアチン≦ULNの1.5倍およびeGFR≧50。
・甲状腺機能:総T3または遊離T3、総T4または遊離T4およびTHC≦CTCAE
グレード2の異常。
・主治医の意見で適切な、腎、心血管および呼吸機能。
・免疫学的機能:循環Vガンマ9Vデルタ2+T細胞≧30/mm3;免疫不全疾患なし
。
・血清学およびウイルスRNA試験によってHIV陰性。
・書面によるインフォームドコンセント。
除外基準
・切除、移植または他の潜在的に根治的な療法に適した原発性HCC。
・過去4ヶ月以内の肝臓手術または化学塞栓療法。
・過去4ヶ月以内の肝臓放射線照射または全身放射線療法。
・4週間以内の化学療法、またはニトロソウレア、マイトマイシンCもしくはシスプラチ
ンの任意の使用。
・アミノビスホスホネート治療の現在のまたは過去4週間以内の受け入れ。
・4週間以内または<5薬物半減期の治験薬剤。
・糖尿病に起因する創傷治癒の障害。
・顕著な精神病、アルコール依存または違法薬物使用。
・研究プロトコールおよび報告要求に従おうとしない。
・過去4ヶ月以内のアミノビスホスホネート処置。
・臨床的に有意な心血管、脳血管(脳卒中)、免疫学的(B型もしくはC型肝炎ウイルス
感染、ウイルス性肝炎または硬変を除く)、内分泌または中枢神経系の障害の存在;現在
の脳症;過去4ヶ月以内の入院または輸血を必要とする静脈瘤出血。
・HIVまたは後天性免疫不全症候群の履歴。
・抗レトロウイルス薬物療法による現在のまたは以前の処置。
・試験区間および追跡区間を通じた、妊娠、授乳、またはバリア型もしくは化学的避妊具
の使用を取り入れることの拒絶。
イルスベクターによって送達される遺伝子薬である−アミノビスホスホネートの補助投与
ガイドされるカニューレ挿入を使用して肝細胞癌(HCC)の部位にLV−FDPSを送
達することの安全性および実現可能性を試験する。この研究は、HCCの首尾よい処置を
生じることが理性的に予測される。この研究は、ステージIII/IVの切除不可能なH
CCを有する18歳またはそれよりも年長の患者におけるLV−FDPSの最大耐用量を
同定するための非盲検の4×3用量漸増(4つの用量範囲、1用量当たり最大で3人の対
象)である。
減させるために設計された遺伝子治療である。実験的研究は、LV−FDPSによって改
変された腫瘍細胞が、細胞傷害による腫瘍死滅の能力を含む、ヒトガンマデルタT細胞の
抗腫瘍活性を誘導することを示している。以前の実験的研究は、LV−FDPSと、原発
性または転移性疾患において処方され得る特定のアミノビスホスホネート薬物との正の相
互作用の可能性もまた示している。この研究のために、対象は、医師のアドバイスおよび
対象の好みに従って、Aredia(登録商標)(パミドロネート)、Zometa(登
録商標)(ゾレドロン酸)またはActonel(登録商標)(リセドロネート)による
持続的な標準治療投薬と共に、用量漸増量のLV−FDPSを受ける。
有する標的病変を有し、以下に詳述する組み入れ基準および除外基準を満たす対象を登録
し、アミノビスホスホネート治療を始める。標的病変の30日後のサイズを再評価して、
対象がLV−FDPSの開始基準をなおも満たすことを確実にする。アミノビスホスホネ
ートに対する客観的臨床応答を有さない対象を、次の利用可能なLV−FDPS投薬カテ
ゴリーに登録する。最大で3人の対象を各投薬量群に採用し、全てが、主治医によって他
にアドバイスされない限り、研究持続時間にわたってアミノビスホスホネートを継続する
。LV−FDPS用量は、25mLを超えない容量を有する単一ボーラスで肝内カニュー
レ挿入を介して送達される、製品リリース基準に記載されるLV−FDPSのいくつかの
形質導入単位である。最小用量は1×109形質導入単位であり、漸増は、1×1010
形質導入単位の次の用量まで10倍であり、次の用量は、1×1011形質導入単位であ
り、HCCに対する組換えアデノウイルス治療を用いた報告された経験に基づいて、1×
1012形質導入単位の最大用量である(Sangroら、A phase I cli
nic trial of thymidine kinase−based gene
therapy in advanced hepatocellular carc
inoma、2010年、Cancer Gene Ther. 17巻:837〜43
頁)。対象を登録し、処置し、3ヶ月にわたって評価する。全ての安全性評価を、次のよ
り高い用量レベルで対象を登録および処置する前に、各群について完了する。登録および
用量漸増は、最大耐用量が達成されるまでまたは研究が完了するまで継続する。
脈を介したものである。カニューレ挿入は、記載されるように、超音波検査によってガイ
ドされる(Linら、Clinical effects of intra−arte
rial infusion chemotherapy with cisplati
n, mitomycin C, leucovor and 5−Fluoroura
cil for unresectable advanced hepatocell
ular carcinoma、2004年、J. Chin. Med. Assoc
. 67巻:602〜10頁)。
一次評価項目
edRAに従ってコード化される。単一の用量範囲における全ての対象についての有害事
象データは、用量漸増前に評価する。最終安全性評価は、全ての用量範囲からのデータを
取り込む。
二次評価項目
めの引き続く生検または剖検。
・処置後3ヶ月の間の、標的における奏効率(ORR)、および物理的分析、医学的画像
化または生検による測定可能な非局所病変(存在する場合)。
・局所注射後10分、30分、1時間および1日の間の血流中のLV−FDPSのレベル
。
・処置後3ヶ月の間の、ALP、ALT、ASAT、総ビリルビンおよびGGTを含む肝
機能マーカーにおける変化。
・ad hoc分析における歴史的対照(LV−FDPSなし)患者を超える無病生存期
間。
組み入れ基準
・組織学もしくは細胞学によって、またはスクリーニングの時点で、切除、移植もしくは
他の潜在的に根治的な療法に適していない実質細胞起源の肝細胞癌の現在受容されている
臨床標準に基づいて確認された診断。
・病変が局所領域的標的化送達に適している、と担当医が決定する。
・標的病変が、コンピュータ断層撮影によって≧1.0cmの一次元最長直径を有する測
定可能な疾患を示さなければならない;最大最長直径は≦5.0cmである。
・カルノフスキー・パフォーマンス・スコア、ECOG値の60〜80%。
・平均余命≧12週間。
・造血機能:WBC≧2,500/mm3;ANC≧1000/mm3;ヘモグロビン≧
8g/dL;血小板数≧50,000/mm3;凝固INR≦1.3。
・ASTおよびALT<ULNの5倍;ALPS<ULNの5倍。ビリルビン≦ULVの
1.5倍;クレアチン≦ULNの1.5倍およびeGFR≧50。
・甲状腺機能:総T3または遊離T3、総T4または遊離T4およびTHC≦CTCAE
グレード2の異常。
・主治医の意見で適切な、腎、心血管および呼吸機能。
・免疫学的機能:循環Vガンマ9Vデルタ2+T細胞≧30/mm3;免疫不全疾患なし
。
・血清学およびウイルスRNA試験によってHIV陰性。
・書面によるインフォームドコンセント。
除外基準
治療を継続しようとしない。
・アミノビスホスホネート治療後の客観的臨床応答。
・血管と隣接する、血管を包囲する、または血管に浸潤する標的病変。
・切除、移植または他の潜在的に根治的な療法に適した原発性HCC。
・過去4ヶ月以内の肝臓手術または化学塞栓療法。
・過去4ヶ月以内の肝臓放射線照射または全身放射線療法。
・4週間以内の、アミノビスホスホネートを除く化学療法、またはニトロソウレア、マイ
トマイシンCもしくはシスプラチンの任意の使用。
・4週間以内または<5薬物半減期の治験薬剤。
・糖尿病に起因する創傷治癒の障害。
・顕著な精神病、アルコール依存または違法薬物使用。
・研究プロトコールおよび報告要求に従おうとしない。
・臨床的に有意な心血管、脳血管(脳卒中)、免疫学的(B型もしくはC型肝炎ウイルス
感染、ウイルス性肝炎または硬変を除く)、内分泌または中枢神経系の障害の存在;現在
の脳症;過去4ヶ月以内の入院または輸血を必要とする静脈瘤出血。
・HIVまたは後天性免疫不全症候群の履歴。
・抗レトロウイルス薬物療法による現在のまたは以前の処置。
・試験区間および追跡区間を通じた、妊娠、授乳、またはバリア型もしくは化学的避妊具
の使用を取り入れることの拒絶。
(実施例15)
肝臓の慢性ウイルス疾患(複数可)を有する対象の処置
LV−FDPSは、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、HIVまたは肝臓の他のウイ
ルス感染の処置のために肝臓への局所投与を介してレンチウイルスベクターによって送達
される遺伝子薬である
LV−FDPSを送達することの安全性および実現可能性を試験する。この研究は、肝臓
の感染の首尾よい処置を生じることが理性的に予測される。この研究は、化学療法に対し
て耐性の肝臓の慢性ウイルス疾患を有する18歳またはそれよりも年長の患者におけるL
V−FDPSの最大耐用量を同定するための非盲検の4×3用量漸増(4つの用量範囲、
1用量当たり最大で3人の対象)である。
減させるために設計された遺伝子治療である。実験的研究は、LV−FDPSによって改
変された腫瘍細胞が、ウイルス感染細胞に対する細胞傷害性の能力を含む、ヒトガンマデ
ルタT細胞を誘導することを示している。
されたウイルス感染を有する対象を、次の利用可能なLV−FDPS投薬カテゴリーに登
録する。最大で3人の対象を、各投薬量群に採用する。LV−FDPS用量は、25mL
を超えない容量を有する単一ボーラスで肝内カニューレ挿入を介して送達される、製品リ
リース基準に記載されるLV−FDPSのいくつかの形質導入単位である。最小用量は1
×109形質導入単位であり、漸増は、1×1010形質導入単位の次の用量まで10倍
であり、次の用量は、1×1011形質導入単位であり、HCCに対する組換えアデノウ
イルス治療を用いた報告された経験に基づいて、1×1012形質導入単位の最大用量で
ある(Sangroら、A phase I clinic trial of thy
midine kinase−based gene therapy in adva
nced hepatocellular carcinoma、2010年、Canc
er Gene Ther. 17巻:837〜43頁)。対象を登録し、処置し、3ヶ
月にわたって評価する。全ての安全性評価を、次のより高い用量レベルで対象を登録およ
び処置する前に、各群について完了する。登録および用量漸増は、最大耐用量が達成され
るまでまたは研究が完了するまで継続する。
脈を介したものである。カニューレ挿入は、記載されるように、超音波検査によってガイ
ドされる(Linら、Clinical effects of intra−arte
rial infusion chemotherapy with cisplati
n, mitomycin C, leucovor and 5−Fluoroura
cil for unresectable advanced hepatocell
ular carcinoma、2004年、J. Chin. Med. Assoc
. 67巻:602〜10頁)。
一次評価項目
edRAに従ってコード化される。単一の用量範囲における全ての対象についての有害事
象データは、用量漸増前に評価する。最終安全性評価は、全ての用量範囲からのデータを
取り込む。
二次評価項目
めの引き続く生検または剖検。
・処置後3ヶ月の間の、臓器内または全身性の持続性ウイルス応答(SVR)として測定
される奏効率(ORR)。
・局所注射後10分、30分、1時間および1日の間の血流中のLV−FDPSのレベル
。
・処置後3ヶ月の間の、ALP、ALT、ASAT、総ビリルビンおよびGGTを含む肝
機能マーカーにおける変化。
・ad hoc分析における歴史的対照(LV−FDPSなし)患者を超える無病生存期
間。
組み入れ基準
・組織学もしくは細胞学によって、またはスクリーニングの時点で、切除、移植もしくは
他の潜在的に根治的な療法に適していない肝臓の慢性ウイルス感染の現在受容されている
臨床標準に基づいて確認された診断。
・病変が局所領域的標的化送達に適している、と担当医が決定する。
・カルノフスキー・パフォーマンス・スコア、ECOG値の60〜80%。
・平均余命≧12週間。
・造血機能:WBC≧2,500/mm3;ANC≧1000/mm3;ヘモグロビン≧
8g/dL;血小板数≧50,000/mm3;凝固INR≦1.3。
・ASTおよびALT<ULNの5倍;ALPS<ULNの5倍。ビリルビン≦ULVの
1.5倍;クレアチン≦ULNの1.5倍およびeGFR≧50。
・甲状腺機能:総T3または遊離T3、総T4または遊離T4およびTHC≦CTCAE
グレード2の異常。
・主治医の意見で適切な、腎、心血管および呼吸機能。
・免疫学的機能:循環Vガンマ9Vデルタ2+T細胞≧30/mm3;免疫不全疾患なし
。
・血清学およびウイルスRNA試験によってHIV陰性。
・書面によるインフォームドコンセント。
除外基準
・過去4ヶ月以内の肝臓手術または化学塞栓療法。
・過去4ヶ月以内の肝臓放射線照射または全身放射線療法。
・4週間以内または<5薬物半減期の治験薬剤。
・アミノビスホスホネート治療の現在の(過去4週間以内の)または進行中の受け入れ。
・糖尿病に起因する創傷治癒の障害。
・顕著な精神病、アルコール依存または違法薬物使用。
・研究プロトコールおよび報告要求に従おうとしない。
・臨床的に有意な心血管、脳血管(脳卒中)、免疫学的(ウイルス感染、ウイルス性肝炎
または硬変を除く)、内分泌または中枢神経系の障害の存在;現在の脳症;過去4ヶ月以
内の入院または輸血を必要とする静脈瘤出血。
・試験区間および追跡区間を通じた、妊娠、授乳、またはバリア型もしくは化学的避妊具
の使用を取り入れることの拒絶。
イルス感染の処置のために肝臓への局所投与を介してレンチウイルスベクターによって送
達される遺伝子薬である−併用補助アミノビスホスホネート治療
LV−FDPSを送達することの安全性および実現可能性を試験する。この研究は、肝臓
の感染の首尾よい処置を生じることが理性的に予測される。この研究は、化学療法に対し
て耐性の肝臓の慢性ウイルス疾患を有する18歳またはそれよりも年長の患者におけるL
V−FDPSの最大耐用量を同定するための非盲検の4×3用量漸増(4つの用量範囲、
1用量当たり最大で3人の対象)である。
減させるために設計された遺伝子治療である。実験的研究は、LV−FDPSによって改
変された腫瘍細胞が、ウイルス感染細胞に対する細胞傷害性の能力を含む、ヒトガンマデ
ルタT細胞を誘導することを示している。以前の実験的研究は、LV−FDPSと、感染
性疾患の間に処方され得る特定のアミノビスホスホネート薬物との正の相互作用の可能性
もまた示している。この研究のために、対象は、医師のアドバイスおよび対象の好みに従
って、Aredia(登録商標)(パミドロネート)、Zometa(登録商標)(ゾレ
ドロン酸)またはActonel(登録商標)(リセドロネート)による持続的な標準治
療投薬と共に、用量漸増量のLV−FDPSを受ける。
されたウイルス感染を有する対象は、感染性疾患のLV−FDPS処置のための登録基準
を満たすように、再スクリーニング前の45日間にわたるアミノビスホスホネート治療を
開始する。適格な対象を、次の利用可能なLV−FDPS投薬カテゴリーに登録する。最
大で3人の対象を、各投薬量群に採用する。LV−FDPS用量は、25mLを超えない
容量を有する単一ボーラスで肝内カニューレ挿入を介して送達される、製品リリース基準
に記載されるLV−FDPSのいくつかの形質導入単位である。最小用量は1×109形
質導入単位であり、漸増は、1×1010形質導入単位の次の用量まで10倍であり、次
の用量は、1×1011形質導入単位であり、HCCに対する組換えアデノウイルス治療
を用いた報告された経験に基づいて、1×1012形質導入単位の最大用量である(Sa
ngroら、A phase I clinic trial of thymidin
e kinase−based gene therapy in advanced
hepatocellular carcinoma、2010年、Cancer Ge
ne Ther. 17巻:837〜43頁)。対象を登録し、処置し、3ヶ月にわたっ
て評価する。全ての安全性評価を、次のより高い用量レベルで対象を登録および処置する
前に、各群について完了する。登録および用量漸増は、最大耐用量が達成されるまでまた
は研究が完了するまで継続する。
脈を介したものである。カニューレ挿入は、記載されるように、超音波検査によってガイ
ドされる(Linら、Clinical effects of intra−arte
rial infusion chemotherapy with cisplati
n, mitomycin C, leucovor and 5−Fluoroura
cil for unresectable advanced hepatocell
ular carcinoma、2004年、J. Chin. Med. Assoc
. 67巻:602〜10頁)。
一次評価項目
edRAに従ってコード化される。単一の用量範囲における全ての対象についての有害事
象データは、用量漸増前に評価する。最終安全性評価は、全ての用量範囲からのデータを
取り込む。
二次評価項目
めの引き続く生検または剖検。
・処置後3ヶ月の間の、臓器内または全身性の持続性ウイルス応答(SVR)として測定
される奏効率(ORR)。
・局所注射後10分、30分、1時間および1日の間の血流中のLV−FDPSのレベル
。
・処置後3ヶ月の間の、ALP、ALT、ASAT、総ビリルビンおよびGGTを含む肝
機能マーカーにおける変化。
・ad hoc分析における歴史的対照(LV−FDPSなし)患者を超える無病生存期
間。
組み入れ基準
・組織学もしくは細胞学によって、またはスクリーニングの時点で、切除、移植もしくは
他の潜在的に根治的な療法に適していない肝臓の慢性ウイルス感染の現在受容されている
臨床標準に基づいて確認された診断。
・病変が局所領域的標的化送達に適している、と担当医が決定する。
・カルノフスキー・パフォーマンス・スコア、ECOG値の60〜80%。
・平均余命≧12週間。
・造血機能:WBC≧2,500/mm3;ANC≧1000/mm3;ヘモグロビン≧
8g/dL;血小板数≧50,000/mm3;凝固INR≦1.3。
・ASTおよびALT<ULNの5倍;ALPS<ULNの5倍。ビリルビン≦ULVの
1.5倍;クレアチン≦ULNの1.5倍およびeGFR≧50。
・甲状腺機能:総T3または遊離T3、総T4または遊離T4およびTHC≦CTCAE
グレード2の異常。
・主治医の意見で適切な、腎、心血管および呼吸機能。
・免疫学的機能:循環Vガンマ9Vデルタ2+T細胞≧30/mm3;免疫不全疾患なし
。
・血清学およびウイルスRNA試験によってHIV陰性。
・書面によるインフォームドコンセント。
除外基準
・過去4ヶ月以内の肝臓手術または化学塞栓療法。
・過去4ヶ月以内の肝臓放射線照射または全身放射線療法。
・4週間以内または<5薬物半減期の治験薬剤。
・糖尿病に起因する創傷治癒の障害。
・顕著な精神病、アルコール依存または違法薬物使用。
・研究プロトコールおよび報告要求に従おうとしない。
・臨床的に有意な心血管、脳血管(脳卒中)、免疫学的(ウイルス感染、ウイルス性肝炎
または硬変を除く)、内分泌または中枢神経系の障害の存在;現在の脳症;過去4ヶ月以
内の入院または輸血を必要とする静脈瘤出血。
・試験区間および追跡区間を通じた、妊娠、授乳、またはバリア型もしくは化学的避妊具
の使用を取り入れることの拒絶。
配列
以下の配列が本明細書で言及される:
本発明がかかる実施形態に限定されることは意図しない。種々の改変が、本発明の範囲お
よび精神から逸脱することなしに、本発明に対してなされ得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
メバロン酸経路に関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含む少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントを含む、ウイルスベクター。
(項目2)
前記酵素がファルネシル二リン酸シンターゼ(FDPS)である、項目1に記載のウイルスベクター。
(項目3)
前記少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントが、マイクロRNAまたはshRNAを含む、項目1に記載のウイルスベクター。
(項目4)
前記shRNAが、
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有する配列を含む、項目3に記載のウイルスベクター。
(項目5)
前記shRNAが、
を含む、項目4に記載のウイルスベクター。
(項目6)
前記マイクロRNAが、
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有する配列を含む、項目3に記載のウイルスベクター。(項目7)
前記マイクロRNAが、
を含む、項目6に記載のウイルスベクター。
(項目8)
レンチウイルスベクターである、項目1から7のいずれか一項に記載のウイルスベクター。
(項目9)
アデノ随伴ウイルスベクターである、項目1に記載のウイルスベクター。
(項目10)
少なくとも1つのサイトカインまたはケモカインを含む第2のコードされた遺伝エレメントをさらに含む、項目1に記載のウイルスベクター。
(項目11)
前記少なくとも1つのサイトカインが、IL−18、TNF−α、インターフェロン−γ、IL−1、IL−2、IL−15、IL−17およびIL−12からなる群から選択される、項目10に記載のウイルスベクター。
(項目12)
前記少なくとも1つのケモカインが、CCケモカイン、CXCケモカイン、CX3CケモカインまたはXCケモカインである、項目10に記載のウイルスベクター。
(項目13)
レンチウイルス粒子を発現させるためのレンチウイルスベクター系であって、
a.項目8に記載のレンチウイルスベクター;
b.細胞に感染するように最適化されたエンベロープタンパク質を発現させるための少なくとも1つのエンベローププラスミド;ならびに
c.gag、polおよびrev遺伝子を発現させるための少なくとも1つのヘルパープラスミド
を含み、前記レンチウイルスベクター、前記少なくとも1つのエンベローププラスミドおよび前記少なくとも1つのヘルパープラスミドがパッケージング細胞中にトランスフェクトされる場合、レンチウイルス粒子が、前記パッケージング細胞によって産生され、前記レンチウイルス粒子は、標的細胞に感染し、前記標的細胞内のメバロン酸経路に関与する酵素を阻害することが可能である、レンチウイルスベクター系。
(項目14)
前記gagおよびpol遺伝子を発現させるための第1のヘルパープラスミドと、前記rev遺伝子を発現させるための第2のプラスミドとを含む、項目13に記載のレンチウイルスベクター系。
(項目15)
標的細胞に感染するように最適化されたエンベロープタンパク質と、項目8に記載のレンチウイルスベクターとを含む、細胞に感染することが可能なレンチウイルス粒子。
(項目16)
前記エンベロープタンパク質が、標的細胞に感染するように最適化され、前記標的細胞ががん細胞である、項目15に記載のレンチウイルス粒子。
(項目17)
前記エンベロープタンパク質が、標的細胞に感染するように最適化され、前記標的細胞が、感染性疾患に感染する細胞である、項目15に記載のレンチウイルス粒子。
(項目18)
ガンマデルタT細胞を活性化する方法であって、前記GD T細胞の存在下で、標的細胞に、少なくとも1つの遺伝エレメントをコードするウイルス送達系を感染させるステップを含み、前記少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、メバロン酸経路に関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含み、前記酵素が前記標的細胞において阻害される場合、前記標的細胞は、前記GD T細胞を活性化する、方法。
(項目19)
対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の、少なくとも1つの遺伝エレメントをコードするウイルス送達系を投与するステップを含み、前記少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントは、メバロン酸経路に関与する酵素の産生を阻害することが可能な低分子RNAを含み、前記酵素がGD T細胞の存在下でがん細胞において阻害される場合、前記がん細胞は、前記GD T細胞を活性化して、それにより前記がんを処置する、方法。
(項目20)
前記酵素がファルネシル二リン酸シンターゼ(FDPS)である、項目18または19に記載の方法。
(項目21)
前記少なくとも1つのコードされた遺伝エレメントが、マイクロRNAまたはshRNAを含む、項目18または19に記載の方法。
(項目22)
前記shRNAが、
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有する配列を含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記マイクロRNAが、
と少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%のパーセント同一性を有する配列を含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記対象に治療有効量のアミノビスホスホネート薬物を投与するステップをさらに含む、項目18または19に記載の方法。
(項目25)
前記アミノビスホスホネート薬物がゾレドロン酸である、項目24に記載の方法。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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