JP2021038167A - 鼻腔にウイルス特異的抗体を誘導可能な季節性インフルエンザワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、有効性の高いインフルエンザワクチンの開発は未だ望まれているのが現状である。
したがって、インフルエンザウイルスの感染防御若しくは発症阻止に直接的に関連する免疫学的指標を明らかにし、その免疫学的指標を基に有効性の高いワクチンを創出しなければならない。
1)鼻腔粘膜においてウイルス特異的抗体を誘導するインフルエンザワクチンであってインフルエンザウイルス不活化全粒子を有効成分とし、1回当たり抗原量として15μgHA/株以上が皮内投与される季節性インフルエンザワクチン。
2)インフルエンザウイルスの不活化全粒子が、季節性のA型インフルエンザウイルス株又はB型インフルエンザウイルス株のいずれか又は両方を含有する、1)に記載のワクチン。
3)インフルエンザウイルスの不活化全粒子を、ヘムアグルチニン量として1株当たり15μg以上含有する、皮内投与のための季節性インフルエンザワクチン組成物。
4)アジュバントを含有しない、3)に記載のワクチン組成物。
5)皮内針又はマイクロニードルによって投与される、1)若しくは2)に記載のワクチン、又は3)若しくは4)に記載のワクチン組成物。
本発明のワクチン調製に用いるインフルエンザウイルス株は、感染動物または患者から単離された株であっても、遺伝子工学的に培養細胞で樹立された組換えウイルスであってもよい。
「発育鶏卵法」とは、ウイルス株を孵化鶏卵に接種して培養した後、ウイルス浮遊液を清澄化、濃縮、精製及び不活化して、ウイルス粒子を含むウイルス液を得る方法である。また、「細胞培養法」とは、ウイルス株を培養細胞に接種して培養した後、上記の発育鶏卵法と同様に培養上清よりウイルス粒子を含むウイルス液を得る方法である。
ここで、培養は、インフルエンザウイルス株を接種して、30〜37℃で1〜7日程度、好ましくは33〜35℃で2日間程度行われる。培養終了後、ウイルス浮遊液(感染尿膜腔液若しくは感染細胞培養上清)が回収され、清澄化のため、遠心分離または濾過が行われる。次いで、濃縮のために、バリウム塩吸着溶出反応や限外濾過が行われる。ウイルス精製は、ショ糖密度勾配遠心分離等の超遠心分離や液体クロマトグラフィー等の手段を用いて行うことができる。
精製ウイルス液は不活化処理される。ウイルスの不活化方法は、ホルマリン処理、紫外線照射、ベータプロピオラクトン、バイナリーエチレンイミン等による処理が挙げられる。
したがって、インフルエンザウイルス不活化全粒子の15μgHA/株以上の皮内投与は、鼻腔粘膜においてウイルス特異的抗体を誘導する季節性インフルエンザのワクチン療法となり得る。換言すると、インフルエンザウイルスの不活化全粒子は、鼻腔粘膜においてウイルス特異的抗体を誘導する季節性インフルエンザワクチンであって、15μgHA/株以上を皮内投与されるワクチンとなり得る。
ここで、鼻腔粘膜においてウイルス特異的抗体を誘導するとは、例えば、鼻腔粘膜において、ワクチン接種したインフルエンザウイルス抗原に対して産生される中和抗体価が、80以上となること、好ましくは160以上となることを意味する。ここで、中和抗体価は、ウイルスのMDCK細胞に対する細胞傷害の阻止活性を評価することにより測定することができる。
本発明において皮内投与とは、皮膚の真皮への投与を意味し、投与されたワクチン組成物が真皮だけに局在することを意味するものではない。真皮層の厚さは、個体間及び個体内の部位の違いでも異なるため、皮内投与されたワクチン組成物は皮内のみ若しくは主に皮内に存在するか、又は表皮内に存在する可能性もあり、本発明の皮内投与にはこれらが包含される。
皮膚は、表皮、真皮及び皮下組織の3層で構成される。表皮は皮膚表面から0.05〜0.2mmの層、真皮は表皮から皮下組織の間に存在する1.5〜3.0mmの層、皮下組織は真皮の内側に存在する3.0〜10.0mmの層である。真皮へ投与される皮内投与は、皮下投与用針に比べ、細く短い針を用いることから、皮下若しくは筋肉内投与される既存のワクチンに比べて、針刺し時の痛みや精神的負担の軽減が図れる。
皮内投与デバイスの針管は、1本でもよく、複数本でもよいが、好ましくは1〜3本であり、より好ましくは3本の針管を有する皮内針である。
インフルエンザHAワクチン「生研」のB/Yamagata系統(B/Phuket/3073/2013株)の原液をスプリット抗原とし、0.2mL当りにヘムアグルチニンが15μgHAとなるよう1w/w%しょ糖含有6.7mMリン酸緩衝生理食塩液(pH7.2)で調整し、これをスプリットワクチンとした。また、以下に記載する通りに調製したB/Yamagata系統(B/Phuket/3073/2013株)の不活化全粒子抗原も同様に、0.2mL当りにヘムアグルチニンが15μgHAとなるよう1w/w%しょ糖含有6.7mMリン酸緩衝生理食塩液(pH7.2)で調整し、これを不活化全粒子ワクチンとした。
全採血の後、上顎の咽側よりピペットマンを挿し込み、0.175%BSA及びプロテアーゼインヒビター(Thermo Fisher Scientific社)を含有するD−PBSを流し込み、外鼻孔より回収した溶液を鼻腔洗浄液とした。採取した血液は、遠心分離により血清を調製し、血清のB/Phuket/3073/2013株に対するHI抗体価を測定した。また、鼻腔洗浄液については、B/Phuket/3073/2013株に結合するIgG力価を測定した。
参考例1と同様に、B/Victoria系統(B/Texas/2/2013株)のスプリット抗原若しくは不活化全粒子抗原を0.2mL当りにヘムアグルチニンが15μgHAとなるよう1w/w%しょ糖含有6.7mMリン酸緩衝生理食塩液(pH7.2)で調整し、これをスプリットワクチン又は不活化全粒子ワクチンとした。
回収した鼻腔洗浄液に含まれるウイルス量をqPCRで測定し、鼻腔粘膜におけるウイルスの排除能を比較評価した。
これらの結果より、鼻腔粘膜のウイルス特異的IgG力価を高いレベルで誘導することがインフルエンザワクチンの有効性と関連していることが示唆された。
参考例1と同様に調製した4株(A/H1N1、A/H3N2、B/Yamagata系統、B/Victoria系統)のスプリット抗原と不活化全粒子抗原を用いて、不活化全粒子ワクチン及びスプリットワクチンを調製した。皮内投与に供するワクチンは、0.2mL当りにヘムアグルチニンが15、3、若しくは0.6μgHAとなるよう、皮下投与に供するワクチンは、0.5mL当りにヘムアグルチニンが15、3、若しくは0.6μgHAとなるよう1w/w%しょ糖含有6.7mMリン酸緩衝生理食塩液(pH7.2)で調整した。
回収した鼻腔洗浄液は、各ワクチン株に対して結合するウイルス特異的IgG力価の測定及びA/Singapore/GP1908/2015株に対する中和抗体価の測定に供した。
また、B/Phuket/3073/2013株及びB/Maryland/15/2016株に対するIgG力価においても、不活化全粒子ワクチンの皮内投与群で最も高い誘導を示した(図4C及びD)。B型では、スプリットワクチンの皮内投与群でも鼻腔粘膜にウイルス特異的なIgGの誘導が確認されたが、現行のインフルエンザワクチンと同一のスプリットワクチンの皮下投与(SV(S.C.))では最も誘導効率が低いことがわかった。したがって、A型及びB型のいずれのウイルスに対しても鼻腔粘膜に特異的なIgGを効率的に誘導できるのは、不活化全粒子ワクチンの皮内投与であると考えられた。
したがって、鼻腔粘膜のウイルス特異的なIgG力価の結果においても、不活化全粒子ワクチン(15μgHA/株/head)の皮内投与はいずれの株に対するIgG力価も高く、また、ウイルスの中和活性も最も高い。すなわち、高用量の不活化全粒子ワクチンの皮内投与によって、鼻腔粘膜でウイルスを排除する抗体誘導が高まり、現行のワクチンよりも有効性の高いインフルエンザワクチンとなる。
Claims (5)
- 鼻腔粘膜においてウイルス特異的抗体を誘導するインフルエンザワクチンであって、インフルエンザウイルス不活化全粒子を有効成分とし、1回当たり抗原量として15μgHA/株以上が皮内投与される季節性インフルエンザワクチン。
- インフルエンザウイルスの不活化全粒子が、季節性のA型インフルエンザウイルス株又はB型インフルエンザウイルス株のいずれか又は両方を含有する、請求項1に記載のワクチン。
- インフルエンザウイルスの不活化全粒子を、ヘムアグルチニン量として1株当たり15μg以上含有する、皮内投与のための季節性インフルエンザワクチン組成物。
- アジュバントを含有しない、請求項3に記載のワクチン組成物。
- 皮内針又はマイクロニードルによって投与される、請求項1若しくは2に記載のワクチン、又は請求項3若しくは4に記載のワクチン組成物。
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