JP5551774B2 - インフルエンザワクチン、組成物、および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、微生物学およびウイルス学の分野に関する。
3種類のインフルエンザウイルス:A型、B型およびC型が存在し、それらの疫学的パターンは大きく異なる。インフルエンザA型ウイルスは、最もよく特徴付けされているウイルスであり、大規模な流行または世界的流行を引き起こす能力を有する、公衆衛生への最も深刻な驚異でもある。このウイルスはまた、抗原的に非常に多様であり、有効なワクチンの生産を難しくする。
本発明は、哺乳動物におけるインフルエンザ感染を治療または予防するための変異ボルデテラ株を含む組成物およびワクチンに関する。加えて、本発明はさらに、組成物およびワクチンを用いて、インフルエンザによる感染に対して哺乳動物を保護する方法および/または哺乳動物においてインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発するための方法を提供する。
[本発明1001]
哺乳動物においてインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発する方法であって、該方法が、変異ボルデテラ(Bordetella)株を該哺乳動物に投与する工程を含み、菌株が、変異した百日咳毒素(ptx)遺伝子、欠失または変異した皮膚壊死(dnt)遺伝子、および異種ampG遺伝子を含む、方法。
[本発明1002]
ボルデテラ株が百日咳菌(Bordetella pertussis)株を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
野生型ボルデテラ株ampG遺伝子が、大腸菌(E. coli)ampG遺伝子により置換されている、本発明1002の方法。
[本発明1004]
ptx遺伝子の変異が、基質結合に関与するアミノ酸および/または触媒作用に関与するアミノ酸の置換を含む、本発明1003の方法。
[本発明1005]
基質結合に関与するアミノ酸の置換がK9Rを含み、かつ触媒作用に関与するアミノ酸の置換がE129Gを含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
ボルデテラ株が三重変異体株を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
ボルデテラ株がBPZE1株を含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
ボルデテラ株が弱毒化されている、本発明1001の方法。
[本発明1009]
ボルデテラ株が生菌株を含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
ボルデテラ株が、異種ampG遺伝子以外の異種遺伝子を含まない、本発明1001の方法。
[本発明1011]
ボルデテラ株が、異種抗原を哺乳動物の呼吸粘膜に運ぶための異種発現プラットフォームを含まない、本発明1001の方法。
[本発明1012]
哺乳動物におけるインフルエンザ感染を予防する段階または治療する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
ボルデテラ株が、インフルエンザ感染前に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1014]
ボルデテラ株が、インフルエンザ感染の約6週またはそれより前に投与される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
ボルデテラ株が、インフルエンザ感染の約12週またはそれより前に投与される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
インフルエンザウイルスが、H3またはH1を含む、本発明1001の方法。
[本発明1017]
インフルエンザウイルスが、N2またはN1を含む、本発明1001の方法。
[本発明1018]
インフルエンザウイルスが、H3およびN2を含む、本発明1001の方法。
[本発明1019]
インフルエンザウイルスが、H1およびN1を含む、本発明1001の方法。
[本発明1020]
免疫応答が、Th1免疫応答を含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
菌株が、皮下(s.c)、皮内(i.d.)、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)、経口、もしくは鼻腔内投与により;または注入により、または吸入により哺乳動物に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1022]
菌株が鼻腔内に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1023]
菌株が、インフルエンザ感染に対して防御免疫の必要がある哺乳動物に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1024]
哺乳動物が子供である、本発明1001の方法。
[本発明1025]
菌株が1回投与される、本発明1001の方法。
[本発明1026]
菌株が1回より多く投与される、本発明1001の方法。
[本発明1027]
菌株が2回投与される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
約3週間離して2回投与される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
インフルエンザ感染に対する保護のレベルが約60%を上回る、本発明1018の方法。
[本発明1030]
インフルエンザ感染に対する保護のレベルが約50%を上回る、本発明1019の方法。
[本発明1031]
哺乳動物がヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1032]
ヒトにおいてH3N2インフルエンザウイルスに対する防御免疫応答を誘発する方法であって、該方法が、H3N2インフルエンザウイルスによるヒトの感染前に生の弱毒化BPZE1株を該ヒトに鼻腔内投与する工程を含み、菌株が、異種抗原をヒトの呼吸粘膜に運ぶための異種発現プラットフォームを含まない、方法。
[本発明1033]
ヒトにおいてインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発する方法であって、該方法が、生のボルデテラ株を該ヒトに投与する工程を含み、菌株が、異種抗原をヒトの呼吸粘膜に運ぶための異種発現プラットフォームを含まない、方法。
[本発明1034]
インフルエンザ感染により引き起こされる疾患に対して哺乳動物を保護する方法であって、変異したptx遺伝子、欠失または変異したdnt遺伝子、および異種ampG遺伝子を含む変異ボルデテラ株を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
[本発明1035]
インフルエンザ感染に対して防御免疫をもたらす方法であって、変異したptx遺伝子、欠失または変異したdnt遺伝子、および異種ampG遺伝子を含む変異ボルデテラ株を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
[本発明1036]
哺乳動物においてインフルエンザ感染を治療または予防するための組成物であって、変異した百日咳毒素(ptx)遺伝子、欠失または変異した皮膚壊死(dnt)遺伝子、および異種ampG遺伝子を含む変異ボルデテラ株を含む、組成物。
[本発明1037]
ボルデテラ株が百日咳菌株を含む、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
野生型ボルデテラ株ampG遺伝子が、大腸菌ampG遺伝子により置換されている、本発明1037の組成物。
[本発明1039]
ptx遺伝子の変異が、基質結合に関与するアミノ酸および/または触媒作用に関与するアミノ酸の置換を含む、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
基質結合に関与するアミノ酸の置換がK9Rを含み、かつ触媒作用に関与するアミノ酸の置換がE129Gを含む、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
ボルデテラ株が三重変異体菌株を含む、本発明1036の組成物。
[本発明1042]
ボルデテラ株がBPZE1株を含む、本発明1041の組成物。
[本発明1043]
ボルデテラ株が弱毒化されている、本発明1036の組成物。
[本発明1044]
ボルデテラ株が生菌株を含む、本発明1036の組成物。
[本発明1045]
ボルデテラ株が、異種ampG遺伝子以外の異種遺伝子を含まない、本発明1036の組成物。
[本発明1046]
ボルデテラ株が、異種抗原を哺乳動物の呼吸粘膜に運ぶための異種発現プラットフォームを含まない、本発明1036の組成物。
[本発明1047]
薬学的に適した賦形剤、媒体および/または担体をさらに含む、本発明1036の組成物。
[本発明1048]
アジュバントをさらに含む、本発明1036の組成物。
[本発明1049]
インフルエンザ感染に影響を与えることができる低分子をさらに含む、本発明1036の組成物。
[本発明1050]
アクセション番号CNCM I-3585により特定されるボルデテラ株を含む組成物。
[本発明1051]
アクセション番号V09/009169により特定されるボルデテラ株を含む組成物。
[本発明1052]
哺乳動物におけるインフルエンザ感染を治療または予防するための、本発明1036の組成物を含むワクチン。
[本発明1053]
鼻腔内投与用に製剤化された、本発明1052のワクチン。
[本発明1054]
哺乳動物におけるインフルエンザ感染を治療または予防するための、本発明1050の組成物を含むワクチン。
[本発明1055]
鼻腔内投与用に製剤化された、本発明1054のワクチン。
[本発明1056]
哺乳動物におけるインフルエンザ感染を治療または予防するための、本発明1051の組成物を含むワクチン。
[本発明1057]
鼻腔内投与用に製剤化された、本発明1056のワクチン。
緒言および概要
本発明は、哺乳動物においてインフルエンザ感染を治療または予防するための、変異ボルデテラ株を含む組成物およびワクチンに関する。加えて、本発明はさらに、組成物またはワクチンを使用して、インフルエンザによる感染に対して哺乳動物を保護する方法および/または哺乳動物においてインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発するための方法を提供する。
本発明は概して、哺乳動物におけるインフルエンザウイルス感染を治療または予防するために用いられる。本発明により標的とされうる3種類のインフルエンザウイルスが存在する:インフルエンザA、B、およびC。インフルエンザA型ウイルスは、ウイルスの表面上の2つのタンパク質に基づきサブタイプに分けられる。これらのタンパク質は、ヘマグルチニン(H)およびノイラミニダーゼ(N)と名付けられる。インフルエンザAウイルスは、これらの2つのタンパク質に基づきサブタイプに分けられる。16個の異なるヘマグルチニンサブタイプ、H1、H2、H3、H5、H4、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15またはH16、および9個の異なるノイラミニダーゼサブタイプ、N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7、N8、またはN9が存在し、それらの全ては、野鳥のインフルエンザAウイルスの中で見いだされている。インフルエンザAウイルスは、A(H1N1)およびA(H3N2)を含み、その両方とも哺乳動物における治療または予防のために本発明により標的とされうるインフルエンザウイルスの例である。インフルエンザウイルス感染により典型的に引き起こされる疾患および症状は、以下を含み得る:発熱、咳、くしゃみ、疼痛、疲労、頭痛、なみだ眼、鼻充血、および腹痛。本発明は、これらの疾患を治療または予防するために用いられうる。
ボルデテラ株
本発明は、哺乳動物における免疫応答を誘発するための免疫原性組成物またはワクチンとして用いられうる、変異ボルデテラ株を提供する。1つの局面において、変異ボルデテラ株は、変異したptx遺伝子、欠失または変異したdnt遺伝子、および異種ampG遺伝子を含む。異種ampG遺伝子産物は、気管細胞毒素の産生量を多量に減らすことができる。1つの局面において、菌株はBPZE1である。変異される出発菌株は、百日咳菌、パラ百日咳菌、および気管支敗血症菌を含む任意のボルデテラ株であることができる。1つの局面において、変異ボルデテラ株を得るために用いられる出発菌株は、百日咳菌である。別の局面において、菌株は三重変異体ボルデテラ株である。別の局面において、ボルデテラ株は、アクセション番号CNCM I-3585により特定される。別の局面において、ボルデテラ株は、アクセション番号V09/009169により特定される。
本発明の組成物は、アジュバントを含む他の免疫調節剤と共に投与されうる。本明細書で用いる用語「アジュバント」は、免疫応答を高める化合物または混合物を指す。具体的には、組成物はアジュバントを含むことができる。本発明と共に使用するためのアジュバントは、下記に記載の1つまたは複数の事項を含むことができるが、これらに限定されない。
本発明においてアジュバントとしての使用に適した無機物含有組成物は、アルミニウム塩およびカルシウム塩などの無機塩を含む。本発明は、水酸化物(例えば、オキシ水酸化物)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸、オルトリン酸)、および硫酸塩など(例えば、Vaccine Design . . . (1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenum.の第8章および第9章参照)のような無機塩、または異なる無機化合物の混合物(例えば、任意で過剰のリン酸塩を伴う、リン酸塩と水酸化物との混合物)を含み、該化合物は任意の適当な形態(例えば、ゲル、結晶、および非結晶など)をとり、かつ該塩への吸着が好ましい。無機物含有組成物は金属塩の粒子としても製剤化されうる(WO/0023105)。
本発明においてアジュバントとしての使用に適した油乳剤組成物は、MF59(マイクロフルイダイザーを用いてミクロン以下の粒子に製剤化した、5%スクアレン、0.5% Tween 80、および0.5% Span 85)などのスクアレン-水乳剤を含むことが出来る。例えば、WO90/14837参照。Podda, "The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: experience with the MF59-adjuvanted vaccine", Vaccine 19: 2673-2680, 2001も参照のこと。
サポニン製剤もまた、本発明においてアジュバントとして用いられうる。サポニンは、ステロール配糖体の異種グループであり、広範な植物種の樹皮、葉、茎、根および花にも見いだされるトリテルペノイド配糖体である。シャボンノキ(Quillaia saponaria Molina tree)の樹皮由来のサポニンは、アジュバントとして広く研究されている。サポニンはまた、スミラクス オルナタ(Smilax ornata)(サルサパリラ)、ギプソフィラ パニキュラータ(Gypsophilla paniculata)(ブライダルベール)、およびサポナリア オフィシナリス(Saponaria officianalis)(カスミソウ)から商業的に入手されうる。サポニンアジュバント製剤は、QS21などの精製された製剤、ならびに免疫刺激複合体(ISCOM;下記参照)などの脂質製剤を含むことができる。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)もまた、本発明においてアジュバントとして用いられうる。これらの構造体は概して、1つまたは複数のウイルス由来タンパク質を含み、任意でリン脂質と組み合わされるかまたはリン脂質と共に製剤化される。それらは、概して非病原性、非複製的であり、かつ概していかなる天然のウイルスゲノムも含まない。ウイルスタンパク質は、組換えで産生されるか、または全ウイルスから単離されうる。ビロソームまたはVLPでの使用に適したこれらのウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス(HAまたはNAなど)、B型肝炎ウイルス(コアタンパク質またはカプシドタンパク質など)、E型肝炎、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄病ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNAファージ、QBファージ(コートタンパク質など)、GAファージ、frファージ、AP205ファージ、およびTy(レトロトランスポゾンTyタンパク質plなど)に由来するタンパク質を含む。
本発明での使用に適したアジュバントは、以下のような細菌性誘導体または微生物性誘導体を含む。
そのような誘導体は、モノホスホリルリピドA(MPL)および3-O-脱アシル化MPL(3 dMPL)を含む。3 dMPLは、3-O-脱アシル化モノホスホリルリピドAと4、5 または6アシル化鎖の混合物である。3-O-脱アシル化モノホスホリルリピドAの「小粒子」形態の例は、EP 0 689 454に開示されている。そのような3 dMPLの「小粒子」は、0.22ミクロン膜を通って無菌濾過されるほど小さい (EP 0 689 454参照)。他の非毒性LPS誘導体は、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体、例えばRC-529などのモノホスホリルリピドA模倣物を含む。Johnson et al., Bioorg Med Chem Lett 9: 2273-2278, 1999参照。
リピドA誘導体はOM-174などの大腸菌由来のリピドAの誘導体を含むことができる。OM-174は、例えば、Meraldi et al., "OM-174, a New Adjuvant with a Potential for Human Use, Induces a Protective Response with Administered with the Synthetic C-Terminal Fragment 242-310 from the circumsporozoite protein of Plasmodium berghei", Vaccine 21: 2485-2491, 2003;およびPajak, et al., "The Adjuvant OM-174 induces both the migration and maturation of murine dendritic cells in vivo", Vaccine 21: 836-842, 2003に記載されている。
本発明においてアジュバントとしての使用に適した免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、CpGモチーフ(非メチル化シトシンとその後に続くグアノシンを含み、リン酸結合で連結される配列)を含むヌクレオチド配列を含むことができる。パリンドローム配列またはpoly(dG)配列を含む細菌の二本鎖RNAまたはオリゴヌクレオチドもまた、免疫賦活性であることが示されている。
細菌のADPリボリシル化毒素およびその無毒化された誘導体は、本発明においてアジュバントとして使用されうる。例えば、毒素は、大腸菌(すなわち、大腸菌易熱性エンテロトキシン(LT))、コレラ(CT)、または百日咳(PTX)に由来しうる。粘膜アジュバントとしての無毒化されたADPリボシル化毒素の使用はWO95/17211に、非経口アジュバントとしてはWO98/42375に記載されている。いくつかの局面において、アジュバントは、LT-K63、LT-R72、およびLTR192Gなどの無毒化されたLT変異体であることができる。ADPリボシル化毒素およびその無毒化された誘導体、具体的にはLT-K63およびLT-R72のアジュバントとしての使用は、そのそれぞれが参照によりそれらの全体が本明細書に特に組み入れられる、以下の参考文献に見いだされうる:Beignon, et al., "The LTR72 Mutant of Heat-Labile Enterotoxin of Escherichia coli Enahnces the Ability of Peptide Antigens to Elicit CD4+T Cells and Secrete Gamma Interferon after Coapplication onto Bare Skin", Infection and Immunity 70: 3012-3019, 2002; Pizza, et al., "Mucosal vaccines: non toxic derivatives of LT and CT as mucosal adjuvants", Vaccine 19: 2534-2541, 2001; Pizza, et al., "LTK63 and LTR72, two mucosal adjuvants ready for clinical trials" Int. J. Med. Microbiol 290: 455-461, 2003; Scharton-Kersten et al., "Transcutaneous Immunization with Bacterial ADP-Ribosylating Exotoxins, Subunits and Unrelated Adjuvants", Infection and Immunity 68: 5306-5313, 2000; Ryan et al., "Mutants of Escherichia coli Heat-Labile Toxin Act as Effective Mucosal Adjuvants for Nasal Delivery of an Acellular Pertussis Vaccine: Differential Effects of the Nontoxic AB Complex and Enzyme Activity on Th1 and Th2 Cells" Infection and Immunity 67: 6270-6280, 2003; Partidos et al., "Heat-labile enterotoxin of Escherichia coli and its site-directed mutant LTK63 enhance the proliferative and cytotoxic T-cell responses to intranasally co-immunized synthetic peptides", Immunol. Lett. 67: 09-216, 1999; Peppoloni et al., "Mutants of the Escherichia coli heat-labile enterotoxin as safe and strong adjuvants for intranasal delivery of vaccines", Vaccines 2: 285-293, 2003; およびPine et al., (2002) "Intranasal immunization with influenza vaccine and a detoxified mutant of heat labile enterotoxin from Escherichia coli (LTK63)" J. Control Release 85: 263-270, 2002。アミノ酸置換に関する参照番号は好ましくは、参照によりその全体が本明細書に特に組み入れられる、Domerighini et al., Mol Microbiol 15: 1165-1167, 1995に記載のADPリボシル化毒素のAサブユニットとBサブユニットの配列に基づく。
生体接着剤および粘膜接着剤もまた、本発明においてアジュバントとして用いられうる。適当な生体接着剤は、エステル型ヒアルロン酸マイクロスフェアを含む(Singh et al., J. Cont. Rele. 70 :267-276, 2001)か、またはポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類およびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体などの粘膜接着剤を含むことができる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして用いられうる。例えばWO99/27960参照。
微小粒子もまた、本発明においてアジュバントとして用いられうる。生分解性および/または非毒性である材料(例えば、ポリ(αヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、およびポリカプロラクトンなど)およびポリ(ラクチド-co-グリコリド)から形成された微小粒子(すなわち、直径約100 nmから約150 μm、または直径200 nmから約30 μm、または直径約500 nmから約10 μmの粒子)が想定され、任意で(例えばSDSにより)負の電荷を持つ表面または(例えばCTABなどのカチオン性界面活性剤により)正の電荷を持つ表面を有するように処理される。
アジュバントとしての使用に適したリポソーム製剤の例は、U.S. Pat. No. 6,090,406、U.S. Pat. No. 5,916,588、およびEP 0 626 169に記載されている。
本発明における使用に適したアジュバントはまた、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルも含む。WO99/52549。そのような製剤は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤をオクトキシノールとの併用(WO01/21207)で、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤をオクトキシノールなどの少なくとも1つの追加の非イオン界面活性剤との併用(WO01/21152)でさらに含むことができる。
アジュバントとして用いるためのPCPP製剤は、例えばAndrianov et al., "Preparation of hydrogel microspheres by coacervation of aqueous polyphophazene solutions", Biomaterials 19: 109-115, 1998、およびPayne et al., "Protein Release from Polyphosphazene Matrices", Adv. Drug. Delivery Review 31: 185-196, 1998に記載されている。
本発明においてアジュバントとしての使用に適したムラミルペプチドの例は、N-アセチル-ムラミル-L-スレオニル-D-イソグルタミン(thr-MDP)、N-アセチル-ノルムラミル-1-アラニル-d-イソグルタミン(nor-MDP)、およびN-アセチルムラミル-1-アラニル-d-イソグルタミニル-1-アラニン-2-(1'-2'-ジパルミトイル-s-n-グリセロ-3-ヒドロキシホスホリルオキシ)-エチルアミン MTP-PE)を含むことができる。
本発明においてアジュバントとしての使用に適したイミダゾキノロン化合物の例は、イミキモドおよびその相同体を含むことができ、Stanley, "Imiquimod and the imidazoquinolones: mechanism of action and therapeutic potential" Clin Exp Dermatol 27: 571-577, 2002およびJones, "Resiquimod 3M", Curr Opin Investig Drugs 4: 214-218, 2003にさらに記載されている。
本発明においてアジュバントとしての使用に適したヒト免疫調節剤は、インターロイキン(例えばIL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、およびIL- 12など)、インターフェロン(例えばインターフェロンγ)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子などのサイトカインを含むことができる。
本発明はまた、上記で特定したアジュバントの1つまたは複数の局面の組み合わせも含むことができる。例えば、アジュバント組成物は以下を含むことができる:
(1)サポニンおよび水中油型乳剤 (WO99/11241);
(2)サポニン(例えばQS21)+非毒性LPS誘導体(例えば3dMPL) (WO94/00153参照);
(3)サポニン(例えばQS21)+非毒性LPS誘導体(例えば3dMPL)+コレステロール;
(4)サポニン(例えばQS21)+3dMPL+IL-12(任意で+ステロール) (WO98/57659);
(5)例えばQS21および/または水中油型乳剤と3dMPLとの組み合わせ (European patent applications 0835318、0735898および0761231参照);
(6)ミクロン以下の乳剤へと微小流動化されるかまたはボルテックスされて、より大きな粒子サイズの乳剤を生じる、10%スクアラン、0.4% Tween 80、5%プルロニックブロックポリマーL121およびthr-MDPを含むSAF;
(7)2%スクアレン、0.2% Tween 80、およびモノホスホリルリピドA(MPL)、トレハロースジミコレート(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)からなる群に由来する細菌の細胞壁成分の1つまたは複数、好ましくはMPL+CWS(Detox)を含む、Ribiアジュバントシステム(RAS)(Ribi Immunochem);ならびに
(8)1つまたは複数の無機塩(アルミニウム塩など)+LPSの非毒性誘導体(3dPMLなど)。
インフルエンザウイルス感染に関連する疾患の治療または予防のための方法(下記に詳細に記載される)もまた、本発明により包含される。前記本発明の方法は、本発明の組成物の治療的有効量を投与する工程を含む。本発明の組成物は、薬学的組成物に製剤化されうる。これらの組成物は、1つまたは複数の菌株に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定化剤、または当業者に周知の他の材料を含むことができる。そのような材料は、典型的には非毒性であるべきであり、かつ典型的には活性成分の有効性に干渉すべきではない。担体または他の材料の厳密な性質は、投与の経路、例えば、経口経路、静脈内経路、皮膚もしくは皮下経路、経鼻経路、筋肉内経路、または腹腔内経路に依存しうる。
投与経路
本発明の組成物は一般的に、哺乳動物に直接投与される。直接送達は、非経口注入(例えば、皮下に、腹腔内に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、または組織の間質腔に)により、または粘膜投与、例えば直腸投与、経口投与(例えば錠剤、スプレー)、膣内投与、局所投与、経皮(transdermal)(例えばWO99/27961参照)もしくは経皮(transcutaneous)(例えばWO02/074244およびWO02/064162参照)投与、吸入、鼻腔内投与(例えばWO03/028760参照)、眼投与、耳投与、肺投与または他の粘膜投与により達成されうる。組成物はまた、皮膚の表面への直接導入により局所的に投与されうる。局所投与は、任意のデバイスを利用することなく、または包帯または包帯様デバイスを利用する組成物とむきだしの皮膚とを接触させることにより達成されうる(例えばU.S. Pat. No. 6,348,450参照)。
本発明は、インフルエンザウイルス、例えばH3N2に影響を与えることができる免疫応答(例えばTH1免疫応答)を誘発するための哺乳動物への変異ボルデテラ株の投与を含むことができる。本発明の変異ボルデテラ株の例は、上記に記載されている。典型的には、変異ボルデテラ株の投与は、インフルエンザウイルスに対する防御免疫を介して、哺乳動物、例えばヒトにおけるインフルエンザウイルス感染を治療または予防するために用いられる。いくつかの局面において、変異ボルデテラ株投与は、インフルエンザウイルス感染前の投与によりインフルエンザ感染を予防するために用いられる。典型的には、変異ボルデテラ株は、インフルエンザウイルス感染の約1週未満、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、またはそれ以上前に哺乳動物に投与される。
治療処置の有効性を評価する1つの方法は、本発明の組成物の投与後に感染をモニターする工程を含む。予防処置の有効性を評価する1つの方法は、本発明の組成物の投与後に組成物中の抗原に対する免疫応答をモニターする工程を含む。本発明の組成物の免疫原性を評価する別の方法は、タンパク質またはタンパク質混合物を単離し、免疫ブロットにより患者の血清または粘膜分泌物をスクリーニングすることである。タンパク質と患者血清との間の陽性反応は、患者がすでに組成物への免疫応答を開始していることを示す。
本発明の組成物は典型的には、哺乳動物対象、例えばヒトにおけるインフルエンザウイルス株を予防または治療するためのものである。いくつかの局面において、対象は、高齢者(例えば>65歳)、子供(例えば<5歳)、入院患者、医療従事者、軍隊もしくは兵隊、食料取扱者、妊婦、慢性疾患患者、および海外旅行に出かける人々を含むことができる。組成物は概して、これらのグループならびに一般集団または医師により必要であると考えられる他の集団に適している。
本発明はまた、本発明の組成物の容器の1つまたは複数を含むキットも提供する。組成物は、液体形態であることができ、または凍結乾燥されることもできる。組成物に適した容器は、例えばビン、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックを含む様々な材料から形成されうる。容器は、滅菌アクセスポートを備えることができる(例えば、容器は、皮下注射針により刺し通すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたバイアルであることができる)。
以下は、本発明を行うための特定の局面の実施例である。実施例は、例示のみを目的として提供され、本発明の範囲を限定することを決して意図しない。用いられる数(例えば、量、および温度など)について正確さを確保するために努力がなされているが、もちろん多少の実験誤差および偏差は許容されるべきである。
細菌の菌株および増殖条件
本試験で用いられる細菌の菌株は、非活性型の百日咳毒素(PT)およびバックグラウンドレベルの気管細胞毒素(TCT)を生ずる、皮膚壊死性(DNT)のコード遺伝子を欠失したストレプトマイシン耐性TohamaI誘導体である、百日咳菌BPZE1である(22)。BPZE1細菌を、37℃で72時間、1%グリセロール、10%羊脱繊維血および100 μg/mlストレプトマイシン(Sigma Chemical CO., St Louis, Mo.)を追加したボルデ・ジャング(BG)寒天培地(Difco, Detroit, Mich.)上で増殖させた。以前に記載された通り(Menozzi FD, et al., "Identification and purification of transferring- and lactoferrin-binding proteins of Bordetella pertussis and Bordetella bronchiseptica", Infect, Immun 59: 3982-3988, 1991)に、1 g/l ヘプタキス(2,6-ジ-o-メチル)β-シクロデキストリン(Sigma)を含むStainer-Scholte(SS)培地中で液体培養を行った。加熱失活は95℃、1時間で行われた。
6〜8週齢の雌Balb/cマウスを、特定病原体を含まない条件下で個別に換気されたケージ内で維持し、かつ全ての実験をシンガポール国立大学の動物試験委員会(the National University of Singapore animal study board)のガイドラインの下で行った。BPZE1処置については、以前に記載された通りに(Mielcarek N, et al., "Intranasal priming with recombinant Bordetella pertussis for the induction of a systemic immune response against a heterologous antigen", Infect immune 65: 544-550, 1997)、鎮静剤を投与したマウスに、約5×106コロニー形成単位(cfu)のBPZE1の生細菌または死細菌を含む0.05% Tween80(Sigma)を追加した20 μl 滅菌PBS(PBST)を、(示したように)1回、2回または3回鼻腔内投与した。インフルエンザ感染については、鎮静剤を投与したマウスに、ペニシリンおよびストレプトマイシンを追加した20 μl滅菌PBS中の、約2×106 TCID50のマウス適合A/Aichi/2/68 (H3N2)ウイルス(継代数10)(Narasaraju T, et al., "Adaptation of human influenza H3N2 virus in a mouse pneumonitis model: insights into viral virulence, tissue tropism and host pathogenesis", Microbes Infect 11: 2-11, 2009)または4致死量(LD)50のH1N1(A/PR/8/34)インフルエンザウイルス(ATCC# VR-95)を、経鼻的に投与した。1群あたり10匹のマウスを用いて体重減少に基づく生存率を決定し、マウスは、体重が元の体重の20%を超えて減少した時に安楽死させた。
マウスの肺を回収し、機械的破砕(Omniホモジナイザー)を用いてホモジナイズし、WHOにより報告された改変法(WHO, "WHO Manual on Animals Influenza Diagnosis and Surveillance" (World Health Organization, Geneva), 2002)を用いる50%組織培養感染量(TCID50)アッセイにより生存ウイルスの存在について試験した。簡単に言うと、96ウェルプレート中の90%コンフルエントなメイディン・ダービー・イヌ腎臓(MDCK)細胞に10倍に連続的に希釈した肺ホモジネート100 μlを播種した。プレートを加湿インキュベータ(5% CO2)中35℃で3日間インキュベートした。TCID50を50%の細胞変性効果(CPE)の減少により決定し、log TCID50/肺を導いた。各時点で1群あたり5匹のマウスを個別に評価した。
ウイルス攻撃の3日後に、1群あたり4匹のマウスを屠殺し、それらの肺を収集した。肺を取り出し、10%ホルマリンを含むPBS中で固定した。固定化後、肺をパラフィンで包埋し、薄片に切り、H&Eで染色した。
屠殺した動物の肺の中に1 mlの滅菌PBSを注入し、処理の間に両方の肺が膨張することを確実にする1つの洗浄工程を行うことにより、個々のBALFを回収した。次いで、BALFを400gで10分間遠心分離し、上清を取り出し、サイトカイン検出のために−80℃で保存した。BALF細胞の総数を、血球計数器を用いて決定した。細胞をサイトスピン装置(Thermo Shandon)を用いてスライド・ガラス上にスポットし、改変Wright染色法で染色した(Kimman TG, et al., "Development and antigen specificity of the lymphoproliferation response of pigs to pseudorabies virus: dichotomy between secondary B- and T-cell responses", Immunology 86: 372-378, 1995)。異なる細胞型の同定を、標準的な形態学的基準を用いて行った。結果は、総細胞集団に対する各細胞のパーセンテージとして表す。1スライドあたり合計500細胞を検討した。1群あたり4匹のマウスを個別に評価した。
マウスを屠殺し、それらの肺を収集し、1%FCSおよび2 U/ml DNaseI (Qiagen)を有するRPMI中に0.5 mg/ml Liberase (Roche)を含有する2 ml消化バッファー中で、肺を37℃、15分間消化し、600 g、室温で20分間、Ficoll-PaqueTMPLUS (GE)で遠心分離することにより、単細胞懸濁液を調製した。細胞を収集し、滅菌FACSバッファー(2%FCS、5 mM EDTAを含むPBS)で2回洗浄した。106個の細胞をFITC標識抗マウスCD3抗体(eBioscience)で染色し、CyAnTM ADP血球計算器(Dako)で解析した。各時点で1群あたり5匹のマウスを個別に評価した。
BALF上清中のサイトカインおよびケモカインの産生を、Procartaサイトカインプロファイリングキットを用いて製造者の使用説明書(Panomics)に従って測定した。Ab結合ビーズ、検出Abおよびストレプトアビジン-PE複合体と共にインキュベーションした後に、試料をBio-Plex機器(Bio-Rad)にかけた。以下の増殖因子、サイトカイン、および炎症メディエーターのレベルを評価した:GM-CSF、KC、IL-1β、IL-6、IFN-γおよびTNF-α、IFN-α、MCP-1、RANTES、IL-10。加えて、TGF-βレベルを、ヒト/マウスTGFβ1 ELISAキット(eBioscience)を用いて製造者の使用説明書に従って測定した。
高力価抗百日咳菌免疫血清は、5×106cfuのBPZE1生細菌を4週間隔で2回経鼻的に感染させた10匹の成体Balb/cマウスで生じさせた。別群の10匹の成体未処置Balb/cマウスに105.5 TCID50の加熱不活性化したヒト/Aichi/2/68 (H3N2)ウイルス(HI-H3N2)を含む完全フロインドアジュバントを腹腔内に(ip.)注入し、2週間後に同量のHI-H3N2ウイルスを含む不完全フロインドアジュバントで追加免疫した。各マウス群からの免疫血清を追加免疫の2週間後に収集し、プールし、抗百日咳抗体力価および抗インフルエンザ抗体力価をELISAにより測定した。さらに、HI-H3N2血清について、中和抗体の存在を中和アッセイにより試験した。免疫血清を、ろ過滅菌し、56℃で30分間加熱不活性化し、将来の使用まで−80℃で保存した。対照未処置マウスからの血清もまた、陰性対照として収集した。
リンパ球増殖を、他に記載されているように(Bao Z, et al., "Glycogen synthase kinase-3beta inhibition attenuates asthma in mice", Am J Respir Crit Care Med 176: 431-438, 2007)、トリチウム化(3H)チミジンの取り込みにより測定した。簡単にいうと、未処置マウスおよびBPZE1処置マウス(1群あたり6匹のマウス)由来の脾臓を無菌状態下で収集し、プールした。単細胞懸濁液を調製し、室温で600 gで20分間 Ficoll-PaqueTMPLUS (GE)で遠心分離した。単離した脾細胞を、96ウェル丸底プレート(NUNC)中に、100 μl培地(10%FCS、5×10-5 M β-メルカプトエタノール、2 mM L-グルタミン、10 mM HEPES、200 U/mlペニシリン、200 μg/mlストレプトマイシンを追加したRPMI640)中に2×105 細胞/ウェルの濃度で播種した。20 μg/mlのBPZE1全細胞溶解物または加熱不活性化した105 TCID50のマウス適合H3N2インフルエンザウイルス(HI-H3N2)(試験抗原)を含む培地100 μlを脾細胞に添加した。非感染卵羊水100 μlおよび5 μg/mlコンカナバリン A (conA)を含む培地100 μlを、それぞれ偽対照および生存対照として用いた。37℃で5%CO2雰囲気でのインキュベーションの3日後に、培養物に0.4 μCi [3H]チミジンを含む20 μl RPMI完全培地を適用した。インキュベーションの18時間後に、細胞を収集し、洗浄し、取り込まれた放射活性をTopCount NXT(商標)マイクロプレートシンチレーション・ルミネセンスカウンター(PerkinElmer)で測定した。結果は、試験抗原の存在下での[3H]チミジン取り込みの平均値と試験抗原の非存在下での[3H]チミジン取り込みの平均値との間の比率に対応する刺激指数(SI)として表される。SI>2は陽性と考えられる。各試料を4重にアッセイした。
抗原特異的IFN-γ産生脾細胞の頻度を、製造者の使用説明書に従ってBDマウスELISPOTセット(BD PharMingen)を用いるELISPOTアッセイにより決定した。簡単に言うと、未処置マウスおよびBPZE1処置マウス由来の個々の脾臓の単細胞懸濁液を調製し、5 μg/mlの抗IFN-γ抗体を含む滅菌PBS 100 μlにより予めコーティングした96ウェルマイクロプレート(Millipore, Bedford, MA)中で一晩、4℃で平板培養し、3回洗浄し、10%FCSを含むRPMI 1640により室温で2時間ブロックした。次いで、細胞を、20 μg/mlのBPZE1全細胞溶解物、または加熱不活性化した105 TCID50のマウス適合H3N2インフルエンザウイルス(HI-H3N2)、または5 μg/ml conAと共に、5%CO2雰囲気中、37℃で12〜20時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、続いてビオチン結合抗マウスIFN-γ抗体を室温で2時間添加した。洗浄後に、ストレプトアビジン-HRP複合体を添加し、室温で1時間インキュベートした。ウェルを再び洗浄し、スポットが見えるまで3-アミノ-9-エチル-カルバゾール(AEC)基質溶液で展開させた。乾燥後に、スポットを形成した細胞数をBioreader(登録商標)4000 (Biosystem)により計数した。1群あたり6匹の動物を個別にアッセイした。
他に指定のない限り、バーは平均値±SDを表し、平均値を* p≦0.05、**p≦0.01および***p≦0.001の5%有意水準を有する双方向独立スチューデントt検定を用いて比較した。
マウス適合H3N2インフルエンザウイルスを、成体Balb/cマウス内へのA/Aichi/2/68(H3N2)ウイルスの肺から肺への連続的継代を通じて入手した(Narasaraju T, et al., "Adaptation of human influenza H3N2 virus in a mouse pneumonitis model: insights into viral virulence, tissue tropism and host pathogenesis", Microbes Infect 11: 2-11, 2009)。継代数10(P10)の株は、高い病原性を示し、感染動物の様々な器官において壊死性および炎症性の病変を伴う肺外拡散をもたらした。2×106 TCID50のP10ウイルス懸濁液の経鼻投与は、4日以内に動物の死をもたらした(Narasaraju T, et al., "Adaptation of human influenza H3N2 virus in a mouse pneumonitis model: insights into viral virulence, tissue tropism and host pathogenesis", Microbes Infect 11: 2-11, 2009)。
成体Balb/cマウスにBPZE1生細菌またはBPZE1死細菌を1回経鼻的に投与し、その後、BPZE1処置の6週間後に致死量のマウス適合H3N2ウイルスで攻撃した。結果は、死細菌はH3N2に対していかなる有意な保護ももたらさなかったことを示し(図2)、マウス肺の細菌定着は保護メカニズムを誘導するのに必要であることを示唆した。
最後のBPZE1投与の4週間後に行われるマウス適合H3N2ウイルスによる致死的攻撃の前に、BPZE1生細菌を4週間隔で2回、Balb/cマウスに経鼻的に投与した。最小限の体重変化を伴う100%保護率が、BPZE1処置動物について得られた(図3)。同様の保護率が、ウイルス攻撃が追加免疫の2週間後に行われた場合に達成された。これらのデータは、BPZE1生細菌の2回目の経鼻投与が、保護効果を増強しただけでなく、保護メカニズムを惹起するのに必要な時間を短縮させたということを示した。
インフルエンザAウイルスに対するBPZE1細菌の保護能をさらに探った。BPZE1生細菌で1回経鼻的に処置したマウスは、6週間後に行われたヒトA/PR/8/34 (H1N1)インフルエンザAウイルスによる致死的攻撃に対して保護されなかった(データ示さず)。しかしながら、BPZE1生細菌の3回連続投与は、H1N1ウイルスに対して50%保護を与えた(図4)。これらの観察は、BPZE1細菌は、その有効性は変動的であるものの、全てのインフルエンザAウイルスに対して防御する可能性を有しうることを示した。
インフルエンザAウイルスに対する交差防御をさらに特徴付けるために、BPZE1細菌で2回処置したマウスおよび対照マウスの肺におけるウイルス量を定量化した。マウス適合H3N2ウイルスに感染したマウスにおけるウイルス価のピークに対応する感染3日後に、ウイルス量を確認した(Narasaraju T, et al., "Adaptation of human influenza H3N2 virus in a mouse pneumonitis model: insights into viral virulence, tissue tropism and host pathogenesis", Microbes Infect 11: 2-11, 2009)。ウイルス量の有意差は、2つの動物群間で観察されなかった(図5)。この結果は、BPZE1処置動物で惹起される交差防御メカニズムはウイルス粒子および/または感染細胞を直接標的としていないことを示唆した。
肺免疫症状は、感染したBPZE1処置動物および対照マウスからの肺切片の組織像によって調べられた。予想通りかつ以前に記載された通り(Narasaraju T, et al., "Adaptation of human influenza H3N2 virus in a mouse pneumonitis model: insights into viral virulence, tissue tropism and host pathogenesis", Microbes Infect 11: 2-11, 2009)に、感染した対照マウスは、炎症性細胞を伴う重篤な炎症、壊死性残屑で満たされた細気管支および肺胞を伴う重篤な気管支肺炎および間質性肺炎、ならびに重度の肺気腫および中程度の浮腫を呈した(図7A)。対照的に、保護されたBPZE1処置マウスの肺では、軽度の炎症、気道および肺胞の微小な傷害、ならびに軽度の浮腫に関連する脈管周囲/細気管支周囲の軽度の傷害のみが観察された。
致死性H3N2ウイルス攻撃の1日後および3日後に、主要な炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを、保護されたBPZE1処置マウスから回収したBALFで測定し、保護されていないマウスと比較した。保護された動物群のBALFで測定された全ての炎症誘発性サイトカインおよびケモカインは、保護されていないマウスで測定されたものより有意に少なかった(図7)。インフルエンザで誘導される免疫症状に寄与しかつ疾患重症度に相関する主要な炎症誘発性サイトカインであるIL-1β、IL-6、IFN-γおよびTNF-αについて、1日目および3日目の両方で違いが観察された(de Jong MD, et al., "Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia", Nat Med 12: 1203-1207, 2006; Beigel JH, et al., "Avian influenza A (H5N1) infection in humans:, N Engl J Med 353: 1374-1385, 2005; Peiris JS, et al., "Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease", Lancet 363: 617-619, 2004; Schmitz N, et al., "Interleukin-1 is responsible for acute lung immunopatholoy but increases survival of respiratory influenza virus infection", J Virol 79: 6441-6448, 2005)。IFN-α、MCP-1およびRANTESのレベルはウイルス攻撃の1日後に有意な減少が見られたが、IL-12(p70)、GM-CSFおよびKCの産生は攻撃の3日後に低下した。著しいことに、保護された動物群においてIL-12産生の完全な抑制が見られ、IFN-γのレベルの低下と一致した。
BPZE1処置動物における交差反応性(および防御性)抗体および/またはT細胞の存在を調べた。第1に、百日咳菌とインフルエンザA H3N2およびH1N1ウイルスとの間で一致するエピトープは、BLAST検索により同定されなかった(データ示さず)。第2に、BPZE1処置マウス由来の免疫血清は、ELISAアッセイにおいてH3N2全ウイルス粒子と反応せず、インビトロ中和アッセイにおいてウイルスの中和もしなかった(データ示さず)。第3に、インビボ受動伝達実験において、高力価抗BPZE1免疫血清はH3N2致死的攻撃に対していかなる保護も付与しなかったが、加熱不活性化H3N2ウイルスに対して生じた免疫血清は100%の保護率を与えた(図8A)。第4に、増殖アッセイおよびIFN-γELISPOTアッセイは、BPZE1処置マウス由来の脾細胞がH3N2ウイルス粒子による刺激に対し、それぞれ増殖しないおよびIFN-γを産生しないことを示した(図8BおよびC)。全体的には、これらのデータは、百日咳菌特異的免疫がインフルエンザAウイルスに対する交差防御においていかなる役割も果たしていないことを強く支持する。
高い致死率を伴う重篤な呼吸器疾患および免疫症状は、ヒトならびに他の哺乳動物種における高病原性鳥インフルエンザウイルス感染の顕著な特徴となっている。しかしながら、重篤な免疫症状作用の原因となる基礎をなすメカニズムは、未だ十分に解明されていない。具体的には、ウイルス量、免疫症状および疾患転帰の間の関係は依然として分かりにくい。複数の以前の研究が、インフルエンザ感染の動物モデルにおいてウイルス負荷の有意な減少なしに、死亡率および免疫症状の減少を報告している;例えば、MIP-1α遺伝子を破壊されたマウスにおいて、炎症細胞浸潤および肺損傷が減少するがウイルス排除が遅れることが観察されている(Cook DN, et al., "Requirement of MIP-1 alpha for an inflammatory response to viral infection", Science 269: 1583-1585, 1995)。同様に、CCR2(MCP-1の主要な受容体)欠失マウスは、死亡率の減少を呈したが、肺細胞浸潤および組織損傷の減少に関連するウイルス負荷の有意な上昇を呈した(Dawson TC, et al., "Contrasting effects of CCR5 and CCR2 deficiency in the pulmonary inflammatory response to influenza A virus", Am J Pathol 156: 1951-1959, 2000)。これに対し、IL-1Rノックアウトマウスは、ウイルス排除の遅れに関連する死亡率の増加を示したが、重篤な症状は少なかった(Schmitz N, et al., "Interleukin-1 is responsible for acute lung immunopatholoy but increases survival of respiratory influenza virus infection", J Virol 79: 6441-6448, 2005)。
Claims (35)
- 変異ボルデテラ(Bordetella)株および薬学的に許容可能な材料からなる、哺乳動物においてインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発するための薬学的組成物であって、菌株が、変異した百日咳毒素(ptx)遺伝子、欠失または変異した皮膚壊死(dnt)遺伝子、および異種ampG遺伝子を含み、異種ampG遺伝子以外の異種遺伝子を含まない、薬学的組成物。
- ボルデテラ株が百日咳菌(Bordetella pertussis)株を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 野生型ボルデテラ株ampG遺伝子が、大腸菌(E. coli)ampG遺伝子により置換されている、請求項2記載の薬学的組成物。
- ptx遺伝子の変異が、基質結合に関与するアミノ酸および/または触媒作用に関与するアミノ酸の置換を含む、請求項3記載の薬学的組成物。
- 基質結合に関与するアミノ酸の置換がK9Rを含み、かつ触媒作用に関与するアミノ酸の置換がE129Gを含む、請求項4記載の薬学的組成物。
- ボルデテラ株が三重変異体株を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- ボルデテラ株がBPZE1株を含む、請求項6記載の薬学的組成物。
- ボルデテラ株が弱毒化されている、請求項1記載の薬学的組成物。
- ボルデテラ株が生菌株を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物におけるインフルエンザ感染を予防または治療するための、請求項1記載の薬学的組成物。
- インフルエンザ感染前に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
- インフルエンザ感染の約6週またはそれより前に投与される、請求項11記載の薬学的組成物。
- インフルエンザ感染の約12週またはそれより前に投与される、請求項12記載の薬学的組成物。
- インフルエンザウイルスが、H3またはH1を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- インフルエンザウイルスが、N2またはN1を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- インフルエンザウイルスが、H3およびN2を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- インフルエンザウイルスが、H1およびN1を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 免疫応答が、Th1免疫応答を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 皮下(s.c)、皮内(i.d.)、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)、経口、もしくは鼻腔内投与により;または注入により、または吸入により哺乳動物に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
- 鼻腔内に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
- インフルエンザ感染に対して防御免疫の必要がある哺乳動物に投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物が子供である、請求項1記載の薬学的組成物。
- 1回投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
- 1回より多く投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
- 2回投与される、請求項24記載の薬学的組成物。
- 約3週間離して2回投与される、請求項25記載の薬学的組成物。
- インフルエンザ感染に対する保護のレベルが約60%を上回る、請求項16記載の薬学的組成物。
- インフルエンザ感染に対する保護のレベルが約50%を上回る、請求項17記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1記載の薬学的組成物。
- 生の弱毒化BPZE1株および薬学的に許容可能な材料からなる、ヒトにおいてH3N2インフルエンザウイルスに対する防御免疫応答を誘発するための薬学的組成物であって、該組成物が、H3N2インフルエンザウイルスによるヒトの感染前に該ヒトに鼻腔内投与され、菌株が、異種ampG遺伝子以外の異種遺伝子を含まない、薬学的組成物。
- 生の変異ボルデテラ株および薬学的に許容可能な材料からなる、ヒトにおいてインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発するための薬学的組成物であって、菌株が、変異した百日咳毒素(ptx)遺伝子、欠失または変異した皮膚壊死(dnt)遺伝子、および異種ampG遺伝子を含み、異種ampG遺伝子以外の異種遺伝子を含まない、薬学的組成物。
- インフルエンザ感染により引き起こされる疾患に対して哺乳動物を保護するための薬学的組成物であって、変異したptx遺伝子、欠失または変異したdnt遺伝子、および異種ampG遺伝子を含み、異種ampG遺伝子以外の異種遺伝子を含まない、変異ボルデテラ株および薬学的に許容可能な材料からなる、薬学的組成物。
- インフルエンザ感染に対して防御免疫をもたらすための薬学的組成物であって、変異したptx遺伝子、欠失または変異したdnt遺伝子、および異種ampG遺伝子を含み、異種ampG遺伝子以外の異種遺伝子を含まない、変異ボルデテラ株および薬学的に許容可能な材料からなる、薬学的組成物。
- 哺乳動物においてインフルエンザ感染を治療または予防するための薬学的組成物であって、変異した百日咳毒素(ptx)遺伝子、欠失または変異した皮膚壊死(dnt)遺伝子、および異種ampG遺伝子を含み、異種ampG遺伝子以外の異種遺伝子を含まない、変異ボルデテラ株および薬学的に許容可能な材料からなる、薬学的組成物。
- ワクチンとして用いられる、請求項34記載の薬学的組成物。
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