JP2021008522A - Lingo‐1拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年1月8日に出願された米国仮特許出願第62/101,336号及び2015年4月15日に出願された米国仮特許出願第62/147,783号の利益を主張するものであり、前記各出願の内容は、その全体を参照として本明細書に援用する。
157:267‐276;Bitsch et al.(2000) Brain 123:1174‐1183)。また、脱髄病変において、オリゴデンドロサイトの破壊及び再髄鞘化不全も併発する(Peterson et al.(2002)J Neuropathol Exp Neurol 61:539‐546;Chang et al.(2002)N Engl J Med 346:165‐173)。オリゴデンドロサイトの喪失は、再髄鞘化能力の低下をもたらし、また、神経細胞及び軸索をサポートする栄養因子の喪失をもたらし得る(Bjartmar et al.(1999)J Neurocytol 28:383‐395)。
MSに対して現在承認されている療法は、主に免疫調節性であり、通常、CNS修復に直接的影響を及ぼすものではない。若年患者においては、一般的にMSの経過の早期においてオリゴデンドロサイトによる軸索再髄鞘化がある程度は生じるものの、最終的にCNSを修復する能力が失われ、不可逆的組織損傷が生じ、疾患関連障害が増大する。したがって、MS及び視神経炎のようなCNS脱髄障害における再髄鞘化及び神経軸索保護を促進するさらなる療法が必要である。
(i)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症もしくは再発前;
(ii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症もしくは再発後7日以内(例えば、神経軸索保護を促進するため);または、
(iii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症もしくは再発後30日以内(例えば、再髄鞘化を促進するため)。
(i)CNS脱髄性疾患に関連する1つ以上の症状の軽減、遅延もしくは予防;
(ii)CNS脱髄性疾患の再発もしくは悪化の、軽減、遅延もしくは予防;
(iii)被験体における新規病変の発症の軽減、遅延もしくは予防;及び/または、
(iv)被験体における構造的及び/もしくは機能的CNS損傷の逆転もしくは予防。
(i)基準値、例えば基準振幅を、40nVを超えない範囲で下回るmfVEP振幅、
(ii)基準値、例えば基準振幅を、20%を超えない範囲で下回るmfVEP振幅、または、
(iii)180ナノボルト以上のmfVEP振幅。
(i)基準値、例えば基準潜時よりも少なくとも3ミリ秒高いVEP潜時、
(ii)基準値、例えば基準潜時よりも少なくとも3%高い(例えば、3%、5%、8%、10%、12%またはそれ以上)VEP潜時、または、
(iii)110ミリ秒以上のFF‐VEP潜時、
(iv)155ミリ秒以上のmfVEP潜時。
CNS障害(例えば、CNS脱髄性疾患)は、脱髄、髄鞘形成、軸索損傷、軸索領域もしくは軸方向拡散率の喪失、または神経細胞のシナプシス/結合性の喪失、及び/またはオリゴデンドロサイトもしくは神経細胞の機能不全もしくは死の1つ以上に関連する任意の病態、疾患、障害もしくは傷害であり得る。特定の実施形態では、CNS障害は、軸索の髄鞘に損傷を引き起こして神経系に影響を及ぼす。他の実施形態では、CNS障害は、例えば脳及び脊髄における軸索伸長または神経突起伸長のNogo受容体1(NgR1)媒介性阻害を含む。他の実施形態では、CNS障害は、1つ以上の炎症性成分を有する。CNS疾患の例として、CNS脱髄性疾患、CNS損傷、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパチー、特発性炎症性脱髄性疾患、多発性硬化症(MS)、視神経炎(例えば、急性視神経炎)、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎(NMO)、ビタミンB12欠乏症、進行性多巣性白質脳症(PML)、脳脊髄炎(EPL)、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、橋中心髄鞘崩壊症(central pontine myelolysis)(CPM)、ウォラー変性、副腎白質ジストロフィー、アレクサンダー病、ペリツェウス・メルツバッヘル病(PMZ)、白質ジストロフィー、外傷性緑内障、脳室周囲白質軟化症(periventricular leukomalatia)(PVL)、本態性振戦症、白質脳卒中、脳卒中、または放射線もしくは毒物誘発性白質傷害が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。CNS脱髄性疾患は、前述の障害の1つ以上から選択することができる。一実施形態では、CNS脱髄性疾患は多発性硬化症である。他の実施形態では、CNS脱髄性疾患は視神経炎、例えば急性視神経炎である。
特定の実施形態では、被験体(例えば、治療を必要とする患者)における視神経の炎症状態または障害、例えば視神経炎(例えば、急性視神経炎(AON))を治療または予防する方法を開示する。本方法は、単剤療法として、または第二の薬剤(例えば、本明細書に記載の免疫調節薬)と併用して、1つ以上の徴候を軽減するのに十分な量で、被験体に修復剤(例えばLINGO‐1拮抗薬)を投与し、それによって視神経の病態または障害を治療または予防する方法を含む。
本明細書中に開示する方法、組成物及びキットのいずれかに関して、治療対象の被験体は、例えば本明細書に記載するようなCNS障害またはCNS脱髄性疾患に罹患しているか、または罹患するリスクを有する被験体(例えば、ヒト)である。
特定の実施形態では、修復剤は、例えば被験体(例えば、それを必要とする患者)において、以下の1つ以上を引き起こす:髄鞘形成または再髄鞘化の促進、神経軸索保護の促進、軸索伸長の増加、神経発芽の増加、及び/または分化したオリゴデンドロサイト数の増加(例えば、オリゴデンドロサイトの生存または分化の1つ以上を増強することによって)。前記方法は:髄鞘形成、再髄鞘化、オリゴデンドロサイト数、または神経軸索保護の1つ以上を増強するのに十分な量で、単剤療法として、または免疫調節薬と併用して、修復剤(例えば、LINGO‐1拮抗薬)を被験体に投与することを含む。
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS AYEMKWVRQA PGKGLEWVSV
IGPSGGFTFY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCATEG
DNDAFDIWGQ GTTVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPS VFLFPPKPKD
TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNSA
YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY
TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD
SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPG (配列番号275)
DIQMTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPMYTFG
QGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK
VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ
GLSSPVTKSF NRGEC (配列番号276)
本明細書に記載の方法、キット及び組成物は、1つ以上の免疫調節薬を含むことができる。特定の実施形態では、免疫調節薬は、以下の1つ以上から選択される:
IFN‐β1分子;
グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマー、例えば、グラチラマー(例えば、Copaxone(登録商標));
アルファ4インテグリンに対する抗体またはその断片、例えば、ナタリズマブ(例えば、Tysabri(登録商標));
アントラセンジオン分子、例えば、ミトキサントロン(例えば、Novantrone(登録商標));
フィンゴリモド、例えばFTY720(例えば、Gilenya(登録商標));
フマル酸ジメチル、例えば、経口フマル酸ジメチル(例えば、Tecfidera(登録商標));
T細胞IL‐2受容体アルファサブユニット(CD25)に対する抗体、例えば、ダクリズマブ;
CD52に対する抗体、例えば、アレムツズマブ(例えば、CAMPATH);
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えば、レフルノミドまたはその活性代謝物、例えば、テリフルノミド(例えば、AUBAGIO);
CD20に対する抗体、例えばリツキシマブ、またはオクレリズマブ;
WO2012/109108に記載されているような、スフィンゴシン1‐リン酸(S1P)調節剤;または
コルチコステロイド。
修復剤は、単独療法または併用療法として投与することができる。本明細書に記載の修復剤(例えば、LINGO‐1拮抗薬)と免疫調節薬との組合せを、任意の順序で、例えば、本明細書に記載するように、同時にまたは連続して投与することができる。一実施形態では、修復剤と免疫調節薬を同時に投与する。別の実施形態では、修復剤と免疫調節薬を連続的に投与する。例えば、修復剤と免疫調節薬の投与を、少なくとも部分的にまたは完全に、相互に重複させることができる。
(i)筋肉内注射によって、例えば週1回、20〜45マイクログラム(例えば、30μマイクログラムで;
(ii)皮下注射によって、例えば週3回、20〜30マイクログラム(例えば22マイクログラム)で、もしくは例えば週に1回、40〜50マイクログラム(例えば44マイクログラム)で;または、
(iii)筋肉内に、例えば週3回、もしくは5〜10日毎に、例えば週1回、10〜50μgの量で;または、
(iv)皮下注射によって、例えば1日おきに、200〜600μgの間(例えば、250〜500μgの間)の量で。一実施形態では、IFN‐β1分子はインターフェロンβ1b(Betaseron(登録商標)/Betaferon(登録商標)、またはExtavia(登録商標))である。
免疫調節薬であるIFN‐β1を、以下の1つ以上で投与する:
(i)筋肉内注射によって、例えば週1回、20〜45マイクログラム(例えば、30マイクログラム)で;
(ii)皮下注射によって、例えば週3回、20〜30マイクログラム(例えば22マイクログラム)で、もしくは例えば週1回、40〜50マイクログラム(例えば44マイクログラム)で;または
(iii)筋肉内に、例えば週3回、もしくは5〜10日毎に、例えば週1回、10〜50μgの量で。
代替的に、または本明細書中に開示する方法と組み合わせて、CNS障害またはCNS脱髄性疾患の進行を評価、診断、及び/またはモニタリングする方法を開示する。本方法は、CNS障害またはCNS脱髄性疾患に罹患しているか、または障害を発症するリスクを有する被験体(例えば、患者、患者群または患者集団)を評価することを含む。一実施形態では、(i)神経学的検査(例えば、EDSS);及び/または(ii)身体機能のアセスメントを用いて被験体を評価する。例えば、身体機能のアセスメントは、歩行機能(例えば、短距離及び/または長距離歩行機能)のアセスメントを単独で、または上肢及び/または下肢機能のアセスメントと組み合わせて含み得る。
神経学的検査の実施;
総合障害度評価尺度(EDSS)に関する被験体の状態の取得;
多発性硬化症機能評価(MSFC)に関する被験体の状態の取得;
例えばMRIを用いて評価するような、被験体の病変状態の検出;
上肢及び/もしくは下肢機能の測定値の取得;
歩行機能の測定値の取得(例えば、近距離歩行機能)(例えば、25フィート時限歩行(T25FW));または長距離歩行機能(例えば、6分間歩行試験(6MW);
認知機能(例えば、MS‐COGまたはBICAMSまたはSDMT)の測定値の取得;または、
視覚機能のアセスメントの取得。
J Ophthalmol.96(1):62‐7にその一部が記載されるoptical coherence tomography(OCT))。
a.EDSSの、ベースラインスコア≦6.0からの≧1.0ポイントの減少;
b.T25FWの、ベースラインからの≧15%の改善;
c.9HPTの、ベースラインからの≧15%の改善;または、
d.PASATもしくはSDMTの、ベースラインからの≧10%(例えば、10%、12%、20%、30%)の改善。
(i)被験体に対し、療法、例えば本明細書に記載の療法が必要であると識別し;
(ii)被験体を、療法、例えば本明細書に記載の療法に対して応答が増加または減少したと識別し;
(iii)被験体を、機能もしくは能力に改善が認められることから安定である(例えば、疾患非進行者である)と識別するか、または機能もしくは能力が低下している(例えば、疾患進行者である)と識別し;
(iv)被験体を診断及び/または予後診断する。
神経学的検査の実施;
総合障害度評価尺度(EDSS)における被験体の状態の取得;
多発性硬化症機能評価(MSFC)における被験体の状態の取得;
被験体の病変状態の検出;
上肢及び/もしくは下肢機能の測定値の取得;
近距離歩行機能の測定値の取得;
長距離歩行機能の測定値の取得;または、
認知機能の測定値の取得。
別の態様では、本発明は、修復剤(例えば、LINGO‐1拮抗薬、例えば、本明細書に記載の抗LINGO‐1抗体分子)を含むキットを特徴とする。場合により、CNS障害、例えば、本明細書に記載のCNS脱髄性疾患の治療または予防に使用するための説明書を、キットにラベル貼りし、及び/または含ませる。一実施形態では、LINGO‐1拮抗薬を、以下のうちの1つ、2つ、またはすべてにおいて投与するように指示する:
(i)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発前;
(ii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後、7日以内(例えば、神経保護を促進するために);または、
(iii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後、30日以内(例えば、再髄鞘化を促進するために)。
(i)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発前;
(ii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後、7日以内(例えば、神経保護を促進するために);または、
(iii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後、30日以内(例えば、再髄鞘化を促進するために)。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
被験体における多発性硬化症(MS)または視神経の炎症状態の一方または両方から選択されるCNS脱髄性疾患の治療に使用するための抗LINGO抗体分子であって、前記抗LINGO‐1抗体分子を:
(i)前記CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発前;
(ii)前記CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後7日以内;または、(iii)前記CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後30日以内;のうちの1つ、2つ、またはすべてから選択される、選ばれた時間間隔で投与する、前記抗LINGO抗体分子。
(項目2)
多発性硬化症(MS)または視神経の炎症状態の一方または両方から選択されるCNS脱髄性障害の治療または予防方法であって、それを必要とする被験体に抗LINGO‐1抗体分子を投与することを含み、ここで、前記抗LINGO‐1抗体分子を:
(i)前記CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症もしくは再発前;
(ii)前記CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症もしくは再発後7日以内;または、
(iii)前記CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症もしくは再発後30日以内;のうちの1つ、2つ、またはすべてから選択される、選ばれた時間間隔で前記CNS脱髄性疾患を治療または予防する量で投与する、前記治療または予防方法。
(項目3)
前記CNS脱髄性障害がMSである、項目1または2に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目4)
前記CNS脱髄性障害が視神経炎である、項目1または2に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目5)
前記視神経の前記炎症状態が急性視神経炎(AON)である、項目1または2に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目6)
前記抗LINGO‐1抗体分子を単独療法または併用療法として投与することにより:
(i)前記CNS脱髄性疾患に関連する1つ以上の症状を、軽減、遅延もしくは予防し;(ii)前記CNS脱髄性疾患の再発または悪化を、低減、遅延もしくは予防し;及び/または、
(iii)前記被験体における新規病変の発生を、軽減、遅延もしくは予防すること;のうちの1つ以上をもたらす、項目1〜5のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目7)
前記CNS脱髄性疾患に関連する前記1つ以上の症状が、視力障害、浮腫、炎症、視神経及び軸索を覆う髄鞘の損傷または脱髄、網膜線維層の喪失、網膜神経節細胞層の喪失、視野欠損、彩度低下、色弱、眼の痛み、視力低下(例えば、低コントラクト(contract)文字視認性または高コントラスト映像視認性によって測定するような)、ウートホフ徴候、視神経乳頭の腫脹、または相対性求心性瞳孔反応欠損(relative afferent papillary defect)のうちの1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種またはそれ以上(すべて)を含む、項目1〜6のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目8)
前記抗LINGO抗体分子の投与を、前記被験体の片眼または両眼における眼の炎症状態、例えば急性視神経炎の1つ以上の症状の発症または再発の前に開始する、項目1〜7のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目9)
前記抗LINGO抗体分子を予防的に投与する、項目1〜8のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目10)
前記抗LINGO抗体分子を慢性的に投与する、項目1〜9のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目11)
前記抗LINGO抗体分子の投与を、再髄鞘化または神経細胞損傷の減少によって検出する前記治療の有効な効果が減少するかまたは検出されなくなるまで継続する、項目9または10に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目12)
前記抗LINGO抗体分子を、単独療法としてまたは併用療法として、約0.3、1.0、3.0、10、30、60、または100mg/kgの用量で、1、2、3、4または5週間ごとに1回、静脈内、皮下、または筋肉内注射によって投与する、項目9〜11のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1、または方法。
(項目13)
前記抗LINGO抗体分子の投与を、前記CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状を発症または再発してから、30、28、25、24、20、18、15、12、10、5、2、または1日後に開始する、項目1〜7のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1、または方法。
(項目14)
前記抗LINGO抗体分子の投与を、MS、MSの再発またはAONにおける急性病変発生後、4、3、2、または1週間未満に開始する、項目1〜7または13のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目15)
前記抗LINGO抗体分子の投与を、MS、MSの再発またはAONの急性病変発生後、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1日、または数時間未満に開始する、項目1〜7または13〜14のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目16)
前記抗LINGO抗体分子を、単独療法としてまたは併用療法として、約1、3、10、30、60、100または150mg/kgで、例えば1、2、3、4または5週間ごとに1回、静脈内、皮下、または筋肉内注射によって投与する、項目13〜15のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目17)
前記抗LINGO‐1抗体分子を、4週間ごとに1回、IV注入を介して、約100mg/kgで投与する、項目16に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目18)
前記被験体がヒト、例えばヒト成人である、項目1〜17のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目19)
前記被験体が約30歳以上、例えば少なくとも30、35、40、45、50、55、60歳、またはそれ以上のヒトである、項目18に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目20)
前記被験体がMSに罹患しているか、または罹患するリスクを有する、項目1〜19のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目21)
前記被験体が再発型MSを有する、項目20に記載の使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目22)
前記被験体が再発寛解型多発性硬化症(RRMS)または二次性進行型MS(SPMS)を有する、項目20に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。(項目23)
前記被験体が治療時に無症候性である、項目1〜20のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目24)
前記被験体がMSに関連する症状を有していない、項目1〜20のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目25)
前記被験体がAONに関連する症状を片眼または両眼に有していない、項目1〜20のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目26)
前記被験体が、片眼または両眼に視神経障害、例えばAONを有すると診断されるが、MS症状を呈していない、項目1〜20のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目27)
前記被験体が、MSと診断しないか、またはMSと診断されるが再発に罹患していない、項目1〜20のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目28)
前記被験体が、片眼または両眼に視神経の炎症状態、例えばAONを有すると診断される、項目1〜20のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目29)
前記被験体が、罹患した眼を有し、他方の眼、例えば正常な他眼に検出可能な症状を呈していない、項目28に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。(項目30)
前記被験体への前記抗LINGO‐1抗体分子の投与が、前記罹患した眼を治療する、項目29に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目31)
前記抗LINGO‐1抗体分子の投与が、前記正常な他眼における前記視神経の炎症状態、例えばAONの発症を遅延させる、項目30に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目32)
前記被験体への前記抗LINGO‐1抗体分子の投与が、前記正常状態の他眼における前記視神経の炎症状態、例えばAONを予防する、項目30に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目33)
前記被験体が、いずれかの眼(例えば正常な眼)に、前記視神経の炎症状態、例えば急性視神経炎を有すると診断されていない、項目20〜25のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目34)
前記被験体への前記抗LINGO抗体分子の投与が、いずれかまたは両方の眼における前記視神経の炎症状態、例えば、急性視神経炎の発症を予防または遅延させる、項目33に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目35)
前記被験体への前記抗LINGO抗体分子の投与が、MS症状の発症または再発を遅延または予防する、項目1〜34のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目36)
前記被験体への前記抗LINGO抗体分子の投与が、MSの1つ以上の症状または視神経の炎症状態を、少なくとも1日、1週間、1か月、1年またはそれ以上の期間にわたって遅延させる、項目1〜35のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目37)
片眼または両眼の視神経損傷または視神経伝導の一方または両方を検出することによって、前記抗LINGO‐1抗体分子で治療する被験体を同定することをさらに含む、項目1〜36のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目38)
片眼または両眼における少なくとも最小レベルの視神経損傷、及び/または前記片眼または両眼における視神経伝導の遅延を検出することによって、被験体を治療すべき被験体として同定することを含む、項目37に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目39)
視神経損傷を測定するステップが、視覚誘発電位(VEP)振幅、例えば全視野VEP(FF‐VEP)振幅及び/またはマルチフィールド(multi‐field)VEP(mfVEP)振幅の測定を含む、項目38に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目40)
(i)基準値、例えば基準振幅を、40nVを超えない範囲で下回るmfVEPの振幅、(ii)基準値、例えば基準振幅を、20%を超えない範囲で下回るVEPの振幅、または、
(iii)180ナノボルト以上のmfVEPの振幅、
の1つ以上が、眼の視神経損傷の最小レベルを表す、項目39に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目41)
前記基準振幅が、正常な眼、例えば視神経障害、例えばAONに罹患していない被験体の眼の平均VEP振幅、例えばFF‐VEP振幅及び/またはmfVEP振幅である、項目40に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目42)
前記視神経伝導を測定するステップが、VEP潜時、例えばFF‐VEP潜時またはmfVEP潜時の測定を含む、項目38に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目43)
(i)基準値、例えば基準潜時よりも少なくとも3ミリ秒高いVEP潜時、
(ii)基準値、例えば基準潜時よりも少なくとも3%高いVEP潜時、または、
(iii)110ミリ秒以上のFF‐VEP潜時、
(iv)155ミリ秒以上のmf‐VEP潜時、
の1つ以上が、眼における視神経伝導の遅延を表す、項目42に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目44)
基準潜時が、正常な眼、例えば視神経の炎症状態、例えばAONに罹患していない被験体の眼のVEP潜時、例えばFF‐VEP潜時またはmfVEP潜時の平均値である、項目43に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目45)
前記抗LINGO抗体分子を、単独療法として、例えば、約10〜300mg/kg、20〜250mg/kg、50〜200mg/kg、75〜150mg/kg、90〜120mg/kg、または約100mg/kgの範囲の量で投与する、項目1〜11、13〜15または18〜44のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目46)
前記抗LINGO抗体分子を、併用療法として、例えば、約1〜150mg/kg、または3〜100mg/kgの範囲の量で投与する、項目1〜11、13〜15、または18〜44のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目47)
前記抗LINGO‐1抗体を、少なくとも4週間(例えば、少なくとも4、8、12、16、20、24、もしくは32週間、または少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12か月間、または少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12年、またはそれ以上)投与する、項目45または46に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目48)
前記抗LINGO‐1抗体を:
IFN‐β1分子;
コルチコステロイド;
グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマーまたはグラチラマー;
アルファ4インテグリンに対する抗体もしくはその断片、またはナタリズマブ;
アントラセンジオン分子もしくはミトキサントロン;
フィンゴリモドもしくはFTY720または他のSIP1機能調節因子;
ジメチルフマレート;
T細胞のIL‐2受容体のアルファサブユニット(CD25)に対する抗体もしくはダクリズマブ;
CD52もしくはアレムツズマブに対する抗体;
CD20に対する抗体;または、
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼもしくはテリフルノミドの阻害剤。
の1つ以上から選択される免疫抑制剤と併用して投与する、項目1〜11、13〜15、または18〜44、または46に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目49)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、髄鞘形成の促進、神経軸索保護の促進、オリゴデンドロサイトの分化及び生存の促進、シナプス数もしくはシナプス効率の増大、または伝導速度の加速の1つ以上を引き起こす、項目1〜48のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目50)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、ヒトLINGO‐1に対するモノクローナル抗体である、項目1〜49のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目51)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、ヒトLINGO‐1に対する、ヒト、ヒト化、CDRグラフト、またはin vitro生成した抗体である、項目1〜50のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目52)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、免疫グロブリンGサブクラス1(IgG1)である、項目1〜51のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目53)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、アグリコシル(IgG1)フレームワークを有する、項目1〜52のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目54)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、野生型IgG1に比べてエフェクター細胞及び補体機能を低下させるように改変されている、項目1〜53のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目55)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、配列番号6、7もしくは8、または配列番号2、3もしくは30のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を有する1つ、2つもしくは3つの重鎖可変ドメインCDRを含む、項目1〜54のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目56)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、配列番号14、15もしくは16、または配列番号10、11もしくは12のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を有する1つ、2つもしくは3つの軽鎖可変ドメインCDRを含む、項目1〜55のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目57)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、配列番号5もしくは配列番号66のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を有する重鎖可変ドメインを含む、項目1〜56のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目58)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、配列番号13もしくは配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、項目1〜57のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目59)
抗LINGO‐1抗体分子が、配列番号275のアミノ酸配列もしくはそれと実質的に同一の配列を有する重鎖;または配列番号276のアミノ酸配列もしくはそれと実質的に同一の配列を有する軽鎖を含む、項目1〜58のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目60)
前記IFN‐β1分子が、IFN‐β1aもしくはIFN‐β1bポリペプチド、その変異体、ホモログ、断片またはペグ化変異体の1つ以上を含む、項目48〜59のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目61)
前記IFN‐β1分子が、IFN‐β1a分子、IFN‐β1b分子、またはIFN‐β1a分子もしくはIFN‐β1b分子のペグ化変異体から選択されるIFN‐β剤を含む、項目60に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目62)
前記IFN‐β1a分子が、Avonex(登録商標)またはRebif(登録商標)であり;前記IFN‐β1b分子が、Betaseron(登録商標)またはBetaferon(登録商標)またはExtavia(登録商標)である、項目61に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目63)
前記抗LINGO‐1抗体分子が、配列番号5または配列番号66のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン;及び配列番号13または配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含み;ならびに免疫抑制剤がAvonex(登録商標)である、項目48〜62のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目64)
前記被験体が、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)、一次性進行型MS、二次性進行型MS、臨床的単発型MS疑い症候群(CIS)、clinically defined
MS(CDMS)、または良性MSのうちの1つに罹患している、項目1〜63のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目65)
前記被験体が、1つ以上の新規発症病変を有する、項目64に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目66)
前記被験体が、1つ以上の既存病変を有する、項目64に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目67)
前記被験体が、RRMSまたはSPMSを有する、項目1〜66のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目68)
前記被験体が、活動性疾患を有する患者である、項目67に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目69)
前記治療ステップが、被験体における前記疾患に関連する1つ以上の症状を軽減するか;または再発もしくは障害の悪化を低減、遅延、もしくは予防することを含む、項目1〜68のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目70)
前記抗LINGO‐1抗体分子及び前記免疫抑制剤を同時に投与する、項目48〜69のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目71)
前記抗LINGO‐1抗体分子及び前記免疫抑制剤を連続して投与する、項目48〜69のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目72)
前記抗LINGO‐1抗体分子及び前記免疫抑制剤の投与が互いに部分的に重複する、項目48〜69のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目73)
前記免疫抑制剤及び前記抗LINGO‐1抗体分子の投与の開始が同時に生じる、項目48〜69のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。(項目74)
前記免疫抑制剤を、前記抗LINGO‐1抗体分子による治療を開始する前に投与する、項目48〜69のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目75)
前記抗LINGO‐1抗体分子を、前記免疫抑制剤による治療を開始する前に投与する、項目48〜69のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、またはその方法。
(項目76)
前記免疫抑制剤の投与を、前記抗LINGO‐1抗体分子の投与の停止後も継続する、項目48〜69のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目77)
前記抗LINGO‐1抗体分子の投与を、前記免疫抑制剤の投与の停止後も継続する、項目48〜69のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目78)
前記抗LINGO‐1抗体分子がLINGO‐1に対する抗体分子であり、これを静脈内、皮下、硝子体内、くも膜下腔内または筋肉内に投与する、項目1〜77のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目79)
前記抗LINGO‐1抗体分子を静脈内に投与する、項目78に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目80)
前記抗LINGO‐1抗体分子を1〜100mg/kgで投与する、項目48〜79のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目81)
前記抗LINGO‐1抗体分子を、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約50mg/kg、または約100mg/kgで投与する、項目80に記載の、抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目82)
前記抗LINGO‐1抗体分子を、IV注入によって1、2、3、4または5週ごとに1回投与する、項目81に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子または方法。(項目83)
前記免疫抑制剤がIFN‐β1分子であり、これを静脈内、皮下または筋肉内に投与する、項目48〜82のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目84)
前記IFN‐β1分子を、以下の1つ以上:
(i)筋肉内注射によって、20〜45マイクログラムを週1回;
(ii)皮下注射によって、20〜30マイクログラムを週3回、もしくは40〜50マイクログラムを週3回;または、
(iii)筋肉内に10〜50μgを週に3回、もしくは5〜10日ごとに、週1回;
で投与する、項目83に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目85)
前記抗LINGO‐1抗体分子を、静脈内注入によって4週間に1回、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約50mg/kg、または約100mg/kgで投与し;及び、
免疫抑制剤がIFN‐β1であり、以下の1つ以上:
(i)筋肉内注射によって、20〜45マイクログラムを週1回;
(ii)皮下注射によって、20〜30マイクログラムを週1回もしくは3回、または40〜50マイクログラムを週1回もしくは3回;または
(iii)筋肉内に、10〜50μgの量を、例えば週3回、もしくは5〜10日ごとに1回;
で投与する、項目1〜84のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目86)
前記被験体を:
神経学的検査の実施;
総合障害度評価尺度(EDSS)に関する被験体の状態の取得;
多発性硬化症機能評価(MSFC)に関する被験体の状態の取得;
被験体の病変状態の検出;
上肢及び/または下肢機能の測定値の取得;
近距離歩行機能の測定値の取得;
長距離歩行機能の測定値の取得;
認知機能の測定値の取得;または、
視覚機能の測定値の取得;
の1つ以上によって評価しているか、または評価しようとする、項目1〜85のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目87)
MSFCに関する被験体の状態の取得;
神経学的検査の実施;
総合障害度評価尺度(EDSS)に関する被験体の状態の取得;被験体の病変状態の検出;
上肢及び/または下肢機能の測定値の取得;
近距離歩行機能の測定値の取得;
長距離歩行機能の測定値の取得;
認知機能の測定値の取得;または、
視覚機能の測定値の取得;
の1つ以上をさらに含む、項目1〜85のいずれかに記載の、抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目88)
前記上肢機能の測定値を9ホールペグテスト(9HP)を使用して取得する、項目86または87に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目89)
前記短距離歩行機能の測定値を、25フィート時限歩行(T25FW)を使用して取得する、項目86または87に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目90)
前記認知機能の尺度が、学習試験、記憶検査及び/または注意/処理速度検査の評価を含む、項目86または87に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目91)
前記被験体を、EDSSアセスメント、及び短距離歩行機能、長距離歩行機能、上肢機能または下肢機能のうちの1、2、3、またはすべてから選択される歩行機能のアセスメントを用いて評価する、項目1〜85のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目92)
四肢及び/または歩行機能の測定値における少なくとも10%、15%、20%、25%またはそれ以上の増加が、前記被験体における疾患の進行を表し;四肢及び/または歩行機能の測定値における少なくとも10%、15%、20%、25%またはそれ以上の減少が、前記被験体における転帰の向上を表す、項目91に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目93)
前記認知機能の尺度が、聴覚記憶、言語学習及び/または言語情報の記憶(例えば、選択想起検査(SRT));聴覚/言語記憶の評価試験(例えば、カリフォルニア言語性学習検査第2版(CVLT2))、レイ聴覚性言語学習検査(RAVLT);視覚/空間記憶の評価試験(例えば、簡易視空間記憶検査改訂版(BVMTR));認知検査、例えば、PASAT、SDMT;及び患者報告アウトカムの尺度(例えば、MSWS‐12、MSIS‐29、ABILHAND、MSNQ、及び/またはSF‐36);のうちの1つ以上の評価を含む、項目90に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目94)
前記認知機能の測定を、SDMT、PASAT‐3及び‐3、SRT合計学習(SRT‐TL)、SRT遅延想起(SRT‐DR)、ならびにBVMTR遅延想起(BVMTR‐DR)を含むMS認知評価項目の複合スコアを用いて行う、項目86または87のいずれかの、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目95)
前記認知機能の測定がMS‐COGを含む、項目94に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目96)
前記被験体における改善が:
a.EDSSの、ベースラインスコア≦6.0からの≧1.0ポイントの減少;
b.T25FWの、ベースラインからの≧15%の改善;
c.9HPTの、ベースラインからの≧15%の改善;または、
d.PASATもしくはSDMTの、ベースラインからの≧15%の改善;
の1つ以上によって定義される、項目86〜95のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目97)
前記被験体の病変状態を、磁気共鳴画像法を用いて評価する、項目86〜95のいずれかに記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目98)
前記磁気共鳴画像法が、磁気転写(magnetic transfer)及び/または拡散テンソル画像を含む、項目97に記載の、使用するための抗LINGO‐1抗体分子、または方法。
(項目99)
CNS脱髄性障害(例えば、多発性硬化症もしくは視神経炎、またはその両方)の評価方法、例えば診断方法であって、被験体の片眼または両眼における視神経損傷または視神経伝導の測定値を取得することを含み、そこにおいて、片眼または両眼における視神経の損傷及び/または視神経伝導の遅延の存在が、前記被験体が前記CNS脱髄性障害を発症するリスクがあることを示す、前記評価方法。
(項目100)
前記被験体が:
神経学的検査の実施;
総合障害度評価尺度(EDSS)における被験体の状態の取得;
多発性硬化症機能評価(MSFC)における被験体の状態の取得;
被験体の病変状態の検出;
上肢及び/または下肢機能の測定値の取得;
近距離歩行機能の測定値の取得;
長距離歩行機能の測定値の取得;または、
認知機能の測定値の取得;
の1つ以上に従って、多発性硬化症を有するとは診断されていない、項目99に記載の方法。
(項目101)
前記視神経損傷の測定値を取得するステップが、視覚誘発電位(VEP)振幅、例えば全視野VEP(FF‐VEP)振幅及び/またはマルチフィールド(multi‐field)VEP(mfVEP)振幅を測定することを含む、項目99または100に記載の方法。
(項目102)
(i)基準振幅よりも少なくとも40ナノボルト低いか、(ii)基準振幅よりも少なくとも20%低いか、または(iii)180ナノボルト以下のmfVEP振幅が、被験体の視覚経路に損傷が存在することを表す、項目101に記載の方法。
(項目103)
基準振幅が、正常な眼、例えば、視神経障害または病態、例えば急性視神経炎またはMSに罹患していない被験体の眼のVEP振幅、例えばFF‐VEP振幅及び/またはmfVEP振幅の平均である、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記視神経伝導度の測定値を取得するステップが、VEP潜時、例えばFF‐VEP潜時またはmfVEP潜時を測定することを含む、項目99または100に記載の方法。
(項目105)
(i)基準潜時よりも少なくとも3ミリ秒高いか、(ii)基準潜時よりも少なくとも3%高いか、または(iii)110ミリ秒またはそれ以上高いFF‐VEP潜時が、眼の視神経伝導の遅延を表す、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記基準潜時が、正常な眼、例えば視神経障害または病態、例えば急性視神経炎を有していない被験体の眼の平均FF‐VEP潜時である、項目105に記載の方法。
(項目107)
ヒトLINGO‐1に対する抗体分子を含むキットであって、多発性硬化症または視神経の炎症状態を治療する際に使用するための説明書を備え:
(i)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発前;
(ii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後7日以内;または、
(iii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後30日以内;
の1つ、2つ、またはすべてから選択される選ばれた時間間隔で前記抗体を投与するように指示する、前記キット。
(項目108)
前記抗体を、IFN‐β1分子と併用投与する、項目107に記載のキット。
(項目109)
ヒトLINGO‐1に対する抗体分子を含むパッケージ組成物であって、多発性硬化症または視神経の炎症状態を治療する際に使用するための説明書を備え:
(i)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発前;
(ii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後7日以内;または、
(iii)CNS脱髄性疾患の1つ以上の症状の発症または再発後30日以内;
の1つ、2つ、またはすべてから選択される選ばれた時間間隔で前記抗体を投与するように指示する、前記パッケージ組成物。
(項目110)
前記抗体を、IFN‐β1分子と併用投与する、項目109に記載のパッケージ組成物。(項目111)
項目1〜98のいずれかによるCNS脱髄性疾患の治療に使用するための、ヒトLINGO‐1に対する抗体分子を含む組成物。
(項目112)
項目1〜98のいずれかによるCNS脱髄性疾患の治療または予防用の医薬品の製造における、ヒトLINGO‐1に対する抗体分子の使用。
本発明は、修復剤(抗LINGO‐1抗体)が、急性視神経炎(AON)の発症(例えば、初回発作)後の患者の視神経の再髄鞘化を増加させ、ならびに正常な(罹患していない)眼及び罹患した眼の両方によって機能する視覚経路における新たな疾患の発症を予防する(例えば、遅延させる)ことができるという発見に、少なくとも部分的に基づいている。さらに、視神経を含む視覚経路の機能を測定する(例えば、VEPの潜時及び振幅を測定する)ために、VEP(例えば、FF‐VEP及びmfVEP)のような方法を利用することによって、再髄鞘化における修復剤の有効な効果を検出した。添付の実施例に記載するように、32週間にわたる罹患した眼と他眼の視覚経路の両方において、mfVEPの振幅に対する抗LINGO‐1治療の保護効果が認められ、他眼のmfVEP振幅については、32週間目において統計的に極めて有意であった。
本明細書中で使用する以下の用語の各々は、本節においてその用語に関連付ける意味を有するものとする。
a.T25FWで確認される進行:少なくとも3、4、5、または6か月の間隔を空けた第二時点において確認を行った25フィート歩行の所要時間が、ベースラインの歩行に比べて少なくとも15%または20%増加している;
b.時間(例えば、6分間)歩行試験(例えば、6MWT)で確認される進行:少なくとも3、4、5、または6か月の間隔を空けた第二時点において確認を行った歩行の所要時間が、ベースラインの歩行に比べて少なくとも10%、15%または20%増加している;
c.9HPで確認される進行:少なくとも3、4、5、または6か月の間隔を空けた第二時点において確認を行った9ホールペグの所要時間が、ベースラインの所要時間に比べて少なくとも15%または20%増加している。9HPの進行はいずれの手でも起こり得るが、同じ側の手で確認する必要がある;及び/または、
d.EDSSで確認される進行:
下記の(i)または(ii)のいずれかまたは両方を、少なくとも3、4、5、または6か月の間隔(通常は少なくとも6か月の間隔)を空けた第二検査において確認する場合において、
(i)EDSS合計スコアの変化を神経機能の変化(例えば、神経系における1つ以上の変化)の評価によって判定する(または主に判定する)場合では、EDSS合計スコアがベースラインから少なくとも1ポイント増加する;及び/または、
(ii)EDSS合計スコアの変化を歩行機能の変化によって判定する(または主に判定する)場合では、EDSS合計スコアがベースラインから少なくとも0.5ポイント増加する。
a.EDSSの、ベースラインスコア≦6.0からの、≧1.0ポイントの減少;
b.T25FWの、ベースラインからの≧15%の改善;
c.9HPTの、ベースラインからの≧15%の改善;または、
d.PASATまたはSDMTの、ベースラインからの≧10%(例えば、10%、12%、20%、30%)の改善。
本明細書に記載の方法、組成物及びキットは、修復剤(例えば、LINGO‐1拮抗薬)及び免疫調節薬の組合せを含む。一実施形態では、修復剤は、LRR及びIgドメイン含有Nogo受容体相互作用タンパク質(「LINGO」、例えばLINGO‐1)の拮抗薬である。例えば、LINGO‐1拮抗薬は、LINGO‐1、例えばヒトLINGO‐1の発現または活性を阻害または低減することができる。一実施形態では、LINGO‐1拮抗薬は、NgR1、p75、及びLINGO‐1;及び/またはNgR1、TAJ(TROY)、及びLINGO‐1の複合体(例えば、機能性シグナル伝達複合体)の形成及び/または活性を阻害または低減する。別の実施形態では、LINGO‐1拮抗薬は、NgR1に対するLINGO‐1の結合を阻害または低減する。
40(10):1971‐8;Mi et al.(2009)Ann Neurology,65:304‐15)。損傷後にLINGO‐1の軸索及び神経細胞の発現が増加する(Ji et al.(2006)Mol Cell Neurosci,33:311‐20)。LINGO‐1の発現は、オリゴデンドロサイトによる軸索の髄鞘形成を妨げる。いくつかの前臨床試験は、毒性(クプリゾン)(Mi et al.(2009)Ann Neurology,65:304‐15)、化学傷害(リゾホスファチジルコリン[LPC])、及び炎症性(ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質‐実験的自己免疫性脳脊髄炎[MOG‐EAE][Mi et al.(2007)Nat Med,13:1228‐33)脱髄;及び毒性(1‐メチル‐4‐フェニル‐1,2,3,6‐テトラヒドロピリジン[MPTP])神経損傷(Inoue et al.(2007)Proc Natl Acad Sci,104:14430‐5)、外傷性/高血圧性視神経損傷(Fu et al.(2008)Invest Opthalmol
Vis Sci,49:975‐85)及び脊髄損傷(Ji et al.(2006)Mol Cell Neurosci,33:311‐20;Ji et al.(2008)Mol Cell Neurosci,39:258‐67;Lv et al.(2010)Neuroimmunomodulat,17:270‐8)の動物モデルにおいて、LINGO‐1拮抗作用が、CNS再髄鞘化及び神経軸索保護を促進することを実証した。軸索及びオリゴデンドロサイトにおけるLINGO‐1の阻害によって生じるCNSのNgR1受容体複合体上のミエリンデブリ及び/または硫酸化プロテオグリカンによるシグナル伝達の遮断を介して、再髄鞘化及び神経軸索保護を提供することができる。これは、次に、MS患者の脳に通常存在するオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の分化を介して再髄鞘化を促進し得る。したがって、LINGO‐1の拮抗作用は、例えばオリゴデンドロサイトによる軸索の髄鞘形成または再髄鞘化を促進し、CNSにおける、及び例えば多発性硬化症(MS)及び急性視神経炎などのCNS脱髄性疾患における神経軸索保護を促進し、CNS修復の向上をもたらす。
ATGCTGGCGGGGGGCGTGAGGAGCATGCCCAGCCCCCTCCTGGCCTGCTG GCAGCCCATCCTCCTGCTGGTGCTGGGCTCAGTGCTGTCAGGCTCGGCCA CGGGCTGCCCGCCCCGCTGCGAGTGCTCCGCCCAGGACCGCGCTGTGCTG TGCCACCGCAAGCGCTTTGTGGCAGTCCCCGAGGGCATCCCCACCGAGAC GCGCCTGCTGGACCTAGGCAAGAACCGCATCAAAACGCTCAACCAGGACG AGTTCGCCAGCTTCCCGCACCTGGAGGAGCTGGAGCTCAACGAGAACATC GTGAGCGCCGTGGAGCCCGGCGCCTTCAACAACCTCTTCAACCTCCGGAC GCTGGGTCTCCGCAGCAACCGCCTGAAGCTCATCCCGCTAGGCGTCTTCA CTGGCCTCAGCAACCTGACCAAGCTGGACATCAGCGAGAACAAGATTGTT ATCCTGCTGGACTACATGTTTCAGGACCTGTACAACCTCAAGTCACTGGA GGTTGGCGACAATGACCTCGTCTACATCTCTCACCGCGCCTTCAGCGGCC
TCAACAGCCTGGAGCAGCTGACGCTGGAGAAATGCAACCTGACCTCCATC CCCACCGAGGCGCTGTCCCACCTGCACGGCCTCATCGTCCTGAGGCTCCG GCACCTCAACATCAATGCCATCCGGGACTACTCCTTCAAGAGGCTCTACC GACTCAAGGTCTTGGAGATCTCCCACTGGCCCTACTTGGACACCATGACA CCCAACTGCCTCTACGGCCTCAACCTGACGTCCCTGTCCATCACACACTG CAATCTGACCGCTGTGCCCTACCTGGCCGTCCGCCACCTAGTCTATCTCC GCTTCCTCAACCTCTCCTACAACCCCATCAGCACCATTGAGGGCTCCATG TTGCATGAGCTGCTCCGGCTGCAGGAGATCCAGCTGGTGGGCGGGCAGCT GGCCGTGGTGGAGCCCTATGCCTTCCGCGGCCTCAACTACCTGCGCGTGC TCAATGTCTCTGGCAACCAGCTGACCACACTGGAGGAATCAGTCTTCCAC TCGGTGGGCAACCTGGAGACACTCATCCTGGACTCCAACCCGCTGGCCTG CGACTGTCGGCTCCTGTGGGTGTTCCGGCGCCGCTGGCGGCTCAACTTCA ACCGGCAGCAGCCCACGTGCGCCACGCCCGAGTTTGTCCAGGGCAAGGAG TTCAAGGACTTCCCTGATGTGCTACTGCCCAACTACTTCACCTGCCGCCG CGCCCGCATCCGGGACCGCAAGGCCCAGCAGGTGTTTGTGGACGAGGGCC ACACGGTGCAGTTTGTGTGCCGGGCCGATGGCGACCCGCCGCCCGCCATC CTCTGGCTCTCACCCCGAAAGCACCTGGTCTCAGCCAAGAGCAATGGGCG GCTCACAGTCTTCCCTGATGGCACGCTGGAGGTGCGCTACGCCCAGGTAC AGGACAACGGCACGTACCTGTGCATCGCGGCCAACGCGGGCGGCAACGAC TCCATGCCCGCCCACCTGCATGTGCGCAGCTACTCGCCCGACTGGCCCCA TCAGCCCAACAAGACCTTCGCTTTCATCTCCAACCAGCCGGGCGAGGGAG AGGCCAACAGCACCCGCGCCACTGTGCCTTTCCCCTTCGACATCAAGACC CTCATCATCGCCACCACCATGGGCTTCATCTCTTTCCTGGGCGTCGTCCT CTTCTGCCTGGTGCTGCTGTTTCTCTGGAGCCGGGGCAAGGGCAACACAA AGCACAACATCGAGATCGAGTATGTGCCCCGAAAGTCGGACGCAGGCATC AGCTCCGCCGACGCGCCCCGCAAGTTCAACATGAAGATGATATGA (配列番号52)
MLAGGVRSMPSPLLACWQPILLLVLGSVLSGSATGCPPRCECSAQDRAVL CHRKRFVAVPEGIPTETRLLDLGKNRIKTLNQDEFASFPHLEELELNENI VSAVEPGAFNNLFNLRTLGLRSNRLKLIPLGVFTGLSNLTKLDISENKIV ILLDYMFQDLYNLKSLEVGDNDLVYISHRAFSGLNSLEQLTLEKCNLTSI PTEALSHLHGLIVLRLRHLNINAIRDYSFKRLYRLKVLEISHWPYLDTMT PNCLYGLNLTSLSITHCNLTAVPYLAVRHLVYLRFLNLSYNPISTIEGSM LHELLRLQEIQLVGGQLAVVEPYAFRGLNYLRVLNVSGNQLTTLEESVFH SVGNLETLILDSNPLACDCRLLWVFRRRWRLNFNRQQPTCATPEFVQGKE FKDFPDVLLPNYFTCRRARIRDRKAQQVFVDEGHTVQFVCRADGDPPPAI LWLSPRKHLVSAKSNGRLTVFPDGTLEVRYAQVQDNGTYLCIAANAGGND SMPAHLHVRSYSPDWPHQPNKTFAFISNQPGEGEANSTRATVPFPFDIKT
LIIATTMGFISFLGVVLFCLVLLFLWSRGKGNTKHNIEIEYVPRKSDAGI SSADAPRKFNMKMI (配列番号51)
特定の実施形態では、抗体分子はLINGO、例えばヒトLINGOに結合する。別の実施形態では、抗体分子はLINGO‐1、例えばヒトLINGO‐1に結合する。一実施形態では、抗体分子は、単離した、精製した、または組換え体である。「単離した」ポリペプチドまたはその断片、変異体、もしくは誘導体は、その天然の環境には存在しないポリペプチドを意図したものである。特定のレベルの精製は必ずしも必要ない。例えば、単離したポリペプチドは、その生来のまたは天然の環境から取り除くことができる。任意の適切な技術によって、分離、分画、または部分的にまたは実質的に精製した天然または組換えポリペプチドと同様に、宿主細胞中で発現する組換え産生したポリペプチド及びタンパク質は、本発明の目的のために単離したとみなされる。
Services,NIH Publication No.91‐3242;Chothia,C.et al.(1987)J.Mol.Biol.196:901‐917;及びOxford Molecular社のAbM抗体モデリングソフトウェアで用いられるAbMの定義を参照。一般的には、例えば、Protein Sequence
and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In:Antibody Engineering Lab Manual(Ed.:Duebel,S. and Kontermann,R.,Springer‐Verlag,Heidelberg)参照。一般的に、特段の指定のない限り、以下の定義を使用する:重鎖可変ドメインのCDR1についてはAbMの定義、及び他のCDRに対してはKabatの定義。さらに、KabatまたはAbMのCDRに関して記載する本発明の実施形態は、Chothiaの超可変ループを用いて実施してもよい。各VH及びVLは、通常、3つのCDR及び4つのFRを含み、これらはアミノ末端側からカルボキシ末端側へ以下の順に配置されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
Year Immunol 7:33‐40;Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720‐3724;Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323‐1326参照)。
N Y Acad Sci 880:263‐80;及びReiter,Y.(1996) Clin Cancer Res 2:245‐52参照)。一本鎖抗体を二量体化または多量体化して、同じ標的LINGO‐1タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を生成することができる。
特定の実施形態では、抗LINGO‐1抗体分子は、免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなり、重鎖可変領域の少なくとも1つのCDR、または重鎖可変領域の少なくとも2つのCDRは、表3に記載するように、Li62もしくはLi81またはその変異体の参照重鎖CDR1、CDR2、またはCDR3アミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%または95%同一である。あるいは、VHのCDR1、CDR2、及びCDR3領域は、表3に記載するように、Li62またはLi81の参照重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3アミノ酸配列またはその変異体と少なくとも80%、85%、90%または95%同一である。したがって、本実施形態によれば、本発明の重鎖可変領域は、表3に示すポリペプチド配列に関連するCDR1、CDR2、またはCDR3ポリペプチド配列を有する。特定の実施形態では、抗LINGO‐1抗体分子は、表3に記載するようなVHポリペプチドもしくはその断片、またはそれらに少なくとも80%、85%、90%、または95%同一であるアミノ酸配列を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYEMKWVRQAPGKGLEWVSV IGPSGGFTFYADISVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATE GDNDAFDIWGQGTTVTVSSASTKGPISVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTIVPSSSLGTQ TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK PKDTLIMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ YNSTYRVVSVLTVLHQDIWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR EPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSIDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTIQKSLS LSPG (配列番号86)
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS AYEMKWVRQA PGKGLEWVSV
IGPSGGFTFY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCATEG
DNDAFDIWGQ GTTVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPS VFLFPPKPKD
TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNSA
YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY
TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD
SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPG (配列番号275)
DIQMTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPMYTFG
QGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK
VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL TLSKADYEKH KVYACEVTHQ
GLSSPVTKSF NRGEC (配列番号276)
別の実施形態では、修復剤、例えばLINGO‐1の拮抗薬は、可溶性LINGO分子、例えばLINGO‐1分子(例えば、LINGO‐1の断片)、またはLINGO‐1複合体成分の可溶型(例えば、可溶型NgR1、p75、またはTAJ(TROY))である。
本発明は、本明細書に記載の任意のポリペプチド、例えば修復剤及び免疫調節物質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子、宿主細胞及びベクターも包含する。
and Denhardt, Eds., Butterworths, Boston, Mass., Chapter 24.2, pp. 470‐472 (1988)参照。一般的には、宿主へのプラスミドの導入は電気穿孔法によって行う。発現構築物を保有する宿主細胞を、軽鎖及び重鎖の産生に適した条件下で増殖させ、その重鎖及び/または軽鎖タンパク質合成についてアッセイする。アッセイ技術の例として、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、または蛍光励起セルソーター分析(FACS)、免疫組織化学などが挙げられる。
et al.,Gene 45:101(1986);Cockett et al.,Bio/Technology 8:2(1990))。
et al.(eds.),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,NY(1993);Kriegler,Gene Transfer and Expression,A Laboratory Manual,Stockton Press,NY(1990);and in Chapters 12 and 13, Dracopoli et al.(eds),Current Prolocols in Human Genetics,John Wiley&Sons,NY(1994); Colberre‐Garapin et al.,J.Mol.Biol.150:1(1981)に記載されており、これらの文献はその全体を参照として本明細書に援用する。
特定の実施形態において、LINGO‐1拮抗薬は、LINGO‐1をコードする核酸の発現を阻害する。このようなLINGO‐1拮抗薬の例として、LINGO‐1をコードする核酸または転写調節領域にハイブリダイズしてLINGO‐1のmRNA発現をブロックまたは低下させる、以下のような核酸分子、例えばアンチセンス分子、リボザイム、RNAi二本鎖分子、三重ヘリックス分子、マイクロRNA分子などが挙げられる。
Sci USA;Antisense RNA and DNA,D.A.Melton,Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold
Spring Harbor,N.Y.(1988);89:7305‐9;Haselhoff and Gerlach(1988) Nature 334:585‐59;Helene,C.(1991)Anticancer Drug Des.6:569‐84;Helene(1992)Ann.N.Y.Acad.Sci.660:27‐36;及びMaher(1992)Bioassays 14:807‐15参照。
al.(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:6499‐6503;Billy et al.(2001)Proc.Natl.Sci.USA 98:14428‐14433;Elbashir et al.(2001)Nature.411:494‐8;Yang et al.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:9942‐9947;Siolas et al.(2005),Nat.Biotechnol.23(2):227‐31;20040086884;U.S.20030166282;20030143204;20040038278;及び20030224432参照。
患者の多発性硬化症の経過を改変するために、現在、いくつかの免疫調節薬が使用されている。このような薬剤として、IFN‐β1分子、グルタミン酸、リジン、アラニン及びチロシンのポリマー、例えばグラチラマー;アルファ4インテグリンに対する抗体またはその断片、例えば、ナタリズマブ;アントラセンジオン分子、例えば、ミトキサントロン;フィンゴリモド、例えば、FTY720;ジメチルフマレート、例えば、経口ジメチルフマレート;T細胞IL‐2受容体αサブユニット(CD25)に対する抗体、例えばダクリズマブ;CD52に対する抗体、例えば、アレムツズマブ;ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えばテリフルノミド;CD20に対する抗体、例えば、オクレリズマブ;ならびにコルチコステロイドが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。本明細書に開示する修復剤は、これらの薬剤のいずれかと併用することができる。
MSに対する公知の一療法として、インターフェロンベータによる治療が挙げられる。インターフェロン(IFN)は、多くの動物の免疫系の細胞が、ウイルス、細菌、寄生虫及び腫瘍細胞などの外来物質による攻撃に応答して産生する天然タンパク質である。インターフェロンは、サイトカインとして知られる糖タンパク質の大分類に属する。インターフェロンベータは165アミノ酸を有する。インターフェロンアルファ及びベータは、T細胞及びB細胞、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞、骨芽細胞などを含む多くの細胞タイプが産生し、マクロファージ及びNK細胞の両方を刺激する。インターフェロンガンマは免疫及び炎症反応の調節に関与している。インターフェロンガンマは、活性化T細胞及びTh1細胞が産生する。
MTNKCLLQIALLLCFSTTALSMSYNLLGFLQRSSNFQCQKLLWQLNGRLEYCLKDRM NFDIPEEIKQLQQFQKEDAALTIYEMLQNIFAIFRQDSSSTGWNETIVENLLANVYHQIN HLKTVLEEKLEKEDFTRGKLMSSLHLKRYYGRILHYLKAKEYSHCAWTIVRVEILRNF YFINRLTGYLRN (配列番号277)
抗VLA4抗体(例えば、ナタリズマブ)は、血液から中枢神経系への白血球の移動を阻害する。これらの抗体は、活性化T細胞及び他の単核白血球の表面上のVLA‐4(α4β1とも呼ばれる)に結合する。それらは、T細胞と内皮細胞との間の接着を破壊することができ、したがって、単核白血球の内皮及び実質内への移動を防止することができる。その結果、前炎症性サイトカインのレベルも低下させることができる。ナタリズマブは、再発寛解型多発性硬化症及び再発二次性進行型多発性硬化症の患者における脳病変の数及び臨床的再発ならびに障害の蓄積を低減することができる。
147:109(TA‐2 mab);Pulido et al.(1991)J Biol.Chem.266:10241‐10245;及び米国特許第5,888,507号)に記載されている。上記刊行物の内容(抗体組成物、用量、投与方法及び製造物を含む)は、その全体を参照として本明細書に援用する。
ジメチルフマレート、すなわちDMF(Tecfidera(登録商標))は、フマル酸エステルである。DMFは、血液脳関門を通過する白血球の通過を減少させ、抗酸化経路の活性化、特にNrf‐2経路の活性化による神経保護効果を発揮すると考えられている(Lee et al.(2008)Int MS Journal 15:12‐18)。研究はまた、BG‐12(登録商標)がCNSに対する炎症細胞の活性及び影響を低減し、CNS細胞において直接的な細胞保護応答を誘導する可能性があることを示唆している。これらの効果は、CNS細胞の能力を増強し、MS病態生理に影響を及ぼす有毒な炎症性及び酸化ストレスを緩和し得る。
Copaxone(登録商標)(酢酸グラチラマー)は、合成ポリペプチドの酢酸塩、具体的には4つの天然に存在するアミノ酸:L‐グルタミン酸、L‐アラニン、L‐チロシン、及びL‐リジンからなる(Bornstein et al.(1987)N Engl J Med.317:408‐414)。Copaxone(登録商標)はミエリン塩基性タンパク質と構造的類似性を示し、免疫調節薬としてTヘルパー細胞1型応答をTヘルパー細胞2型応答にシフトさせることによって機能すると考えられている(Duda et al.(2000)J Clin Invest 105:967‐976;Nicholas et al.(2011)Drug Design,Development,and Therapy 5:255‐274)。
ミトキサントロンは、アントラセンジオン分子(1,4‐ジヒドロキシ‐5,8‐ビス[2‐(2‐ヒドロキシエチルアミノ)エチルアミノ]‐アントラセン‐9,10‐ジオン)及び細胞のDNA合成及び修復を妨害するII型トポイソメラーゼ阻害剤である。ミトキサントロンは、癌及びMSを治療するために使用する。ミトキサントロンは、二次性進行型MS、進行再発型MS、及び進行性再発寛解型MSを含む、進行性MSのいくつかの形態を治療するために使用する。
フィンゴリモドは、MSの治療用に承認された免疫調節薬である。フィンゴリモドは、再発寛解型多発性硬化症の再発率を半減させたが、これは重大な副作用を伴う場合がある。フィンゴリモドは、スフィンゴシン1‐リン酸受容体調節薬であり、リンパ節のリンパ球を捕捉し、MSにおける自己免疫応答のためにリンパ球が中枢神経系へ移行するのを妨げる。
T細胞IL‐2受容体のアルファサブユニット(CD25)に対する抗体、例えばダクリズマブHYPは、本明細書に開示する方法及び組成物において使用することができる。ダクリズマブHYPは、T細胞IL‐2受容体アルファサブユニット(CD25)に対する治療用ヒト化モノクローナル抗体である。ダクリズマブHYPは、再発寛解型多発性硬化症患者の病変及び年間再発率の縮小において有効性を示した(Kappos et al.(2015).N.Engl.J.Med.373(15):1418‐28)。
CD52に対する抗体、例えばアレムツズマブ(Lemtrada(登録商標)として現在開発中)は、成熟リンパ球の表面に存在するが幹細胞には存在しないタンパク質であるCD52に結合する。第III相試験では、再発寛解型MS(RRMS)患者の治療において、アレムツズマブをRebif(登録商標)(高用量皮下インターフェロンベータ1a)と比較したうえで、ポジティブな結果が報告された。アレムツズマブはヨーロッパで承認されている。
CD20に対する抗体、例えばオクレリズマブ、リツキシマブ、オファツムマブは、成熟Bリンパ球を標的とする。再発寛解型MSにおけるリツキシマブ及びオクレリズマブの第2相臨床試験結果は、脳病変(例えば、MRIスキャンによって測定する)によって測定する疾患活性及び再発率が、プラセボに比べて統計的に有意に低下することを実証した。オクレリズマブの第3相試験は、インターフェロンベータ1a(例えば、Rebif(登録商標))に比べて、再発率及び障害の両方が減少することを示した。
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばテリフルノミドは、ピリミジン合成を阻害する。テリフルノミド(A77 1726 orとも呼ばれる)は、レフルノミドの活性代謝物である。テリフルノミドは、MSにおいて疾患プロセスを推進すると考えられる活性化T細胞を含む急速に分裂する細胞を阻害する。テリフルノミドは、MS治療薬として臨床試験において調査が行われた(Vollmer EMS News(2009年5月28日))。
ステロイド(例えばコルチコステロイド)及びACTH剤は、再発寛解型MSまたは二次性進行型MSにおける急性再発の治療に使用することができる。そのような薬剤として、Depo‐Medrol(登録商標)、Solu‐Medrol(登録商標)、Deltasone(登録商標)、Delta‐Cortef(登録商標)、Medrol(登録商標)、Decadron(登録商標)、及びActhar(登録商標)が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
LINGO‐1拮抗薬のような修復剤は、CNS神経細胞において通常生じる軸索再生及び樹状分枝のNgR1を介した阻害を緩和することができる。これは、CNS損傷後の脳または脊髄において軸索修復または神経突起発芽が必要とされる状況において有効である。部分的または完全な挫傷または断裂を含む脊髄損傷は、軸索修復が必要であるが、その修復が通常はNgR1経路の作動によって阻害されている状況を例示している。
一実施形態において、修復剤は、単独でまたは併用により、視神経の炎症状態(例えば、急性視神経炎(AON)などの視神経炎)の1つ以上の症状を軽減する。AONは、多発性硬化症でしばしば起こる視神経の炎症性疾患である。AONは、視神経への炎症性傷害によって引き起こされ、視神経及び軸索を覆う髄鞘に対する浮腫、炎症及び損傷による視力障害を呈する。AONの結果として、網膜神経線維層及び網膜神経節細胞層は有意な損失を被る。現在のAONの治療は、高用量コルチコステロイドによる静脈内治療に限定されており、これは、浮腫の消散を留めるものの、中枢神経系(CNS)再髄鞘化を促進したり、CNS炎症性脱髄からの神経軸索保護を提供したりすることはない。したがって、本明細書に開示する修復剤を単独で用いるかまたは併用して、視神経のそのような炎症を治療することができる。
多発性硬化症(MS)は、炎症ならびに軸索及び髄鞘の喪失を特徴とする中枢神経系疾患である。
Neurology 58(6):840‐6;Polman,C.H.et al.(2011)Ann.Neurol.69(2):292‐302)。McDonald基準は、経時的なCNS障害のMRIエビデンスの使用を含み、複数の臨床的発作がない場合に、これをMSの診断に用いる。McDonald基準の更なる改訂(Polman
et al,Annals of Neurology 2011)により、既存の特徴的なMRI病変の発見に基づいて、最初のCNS脱髄発症時にMSを診断することが可能になる。多発性硬化症の有効な治療法を、いくつかの異なる方法で評価してもよい。以下のパラメータを使用して、治療の有効性を評価することができる。2つの例示的な基準には:EDSS(検査を実施する神経内科医が判定する総合障害度評価尺度(extended disability status scale))、及びMRI(磁気共鳴画像法)スキャンにおける臨床症状を伴うかまたは伴わない新規病変の出現が含まれる。
本発明は、免疫調節薬、例えばIFN‐β剤、例えばAvonex(登録商標);及び修復剤、例えばMSなどの脱髄障害の治療のための抗LINGO‐1抗体の併用投与を開示する。
(i)筋肉内注射によって、20〜45マイクログラム(例えば30マイクログラム)を、例えば週1回;
(ii)皮下注射によって、20〜30マイクログラム(例えば22マイクログラム)を、例えば週3回、もしくは40〜50マイクログラム(例えば44マイクログラム)を、例えば週3回;または、
(iii)筋肉内に、10〜50μgの量を、例えば週3回、もしくは5〜10日ごとに、例えば週1回。
本明細書に記載の併用療法による被験体の治療は、MSを有する被験体の症状管理においてしばしば用いられる以下の治療薬の1つ以上と組み合わせることができる。:Tegretol(登録商標)(カルバマゼピン)、Epitol(登録商標)(カルバマゼピン)、Atretol(登録商標)(カルバマゼピン)、Carbatrol(登録商標)(カルバマゼピン)、Neurontin(登録商標)(ガバペンチン)、トパマックス(登録商標)(トピラメート)、Zonegran(登録商標)(ゾニサミド)、Dilantin(登録商標)(フェニトイン)、Norpramin(登録商標)(デシプラミン)、Elavil(登録商標)(アミトリプチリン)、Tofranil(登録商標)(イミプラミン)、Imavate(登録商標)(イミプラミン)、Janimine(登録商標)(イミプラミン)、Sinequan(登録商標)(ドキセピン)、Adapin(登録商標)(ドキセピン)、Triadapin(登録商標)(ドキセピン)、Zonalon(登録商標)(ドキセピン)、Vivactil(登録商標)(プロトリプチリン)、Marinol(登録商標)(合成カンナビノイド)、Trental(登録商標)(ペントキシフィリン)、Neurofen(登録商標)(イブプロフェン)、アスピリン、アセトアミノフェン、Atarax(登録商標)(ヒドロキシジン)、Prozac(登録商標)(フルオキセチン)、Zoloft(登録商標)(セルトラリン)、Lustral(登録商標)(セルトラリン)、EffexorXR(登録商標)(ベンラファキシン)、Celexa(登録商標)(シタロプラム)、Paxil(登録商標)、Seroxat(登録商標)、Desyrel(登録商標)(トラゾドン)、Trialodine(登録商標)(トラゾドン)、Pamelor(登録商標)(ノルトリプチリン)、Aventyl(登録商標)(イミプラミン)、Prothiaden(登録商標)(ドチエピン)、Gamanil(登録商標)(ロフェプラミン)、Parnate(登録商標)(トラニルシプロミン)、Manerix(登録商標)(モクロベミド)、Aurorix(登録商標)(モクロベミド)、Wellbutrin SR(登録商標)(ブプロピオン)、Amfebutamone(登録商標)(ブプロピオン)、Serzone(登録商標)(ネファゾドン)、Remeron(登録商標)(ミルタザピン)、Ambien(登録商標)(ゾルピデム)、Xanax(登録商標)(アルプラゾラム)、Restoril(登録商標)(テマゼパム)、Valium(登録商標)(ジアゼパム)、BuSpar(登録商標)(ブスピロン)、Symmetrel(登録商標)(アマンタジン)、Cylert(登録商標)(ペモリン)、Provigil(登録商標)(モダフィニル)、Ditropan XL(登録商標)(オキシブチニン)、DDAVP(登録商標)(デスモプレシン、バソプレシン)、Detrol(登録商標)(トルテロジン)、Urecholine(登録商標)(ベタン(bethane))、Dibenzyline(登録商標)(フェノキシベンザミン)、Hytrin(登録商標)(テラゾシン)、Pro‐Banthine(登録商標)(プロパンテリン)、Urispas(登録商標)(ヒヨスチアミン)、Cystopas(登録商標)(ヒヨスチアミン)、Lioresal(登録商標)(バクロフェン)、Hiprex(登録商標)(メテナミン)、Mandelamine(登録商標)(メテナミン)、Macrodantin(登録商標)(ニトロフラントイン)、Pyridium(登録商標)(フェナゾピリジン)、Cipro(登録商標)(シプロフロキサシン)、Dulcolax(登録商標)(ビサコジル)、Bisacolax(登録商標)(ビサコジル)、Sani‐Supp(登録商標)(グリセリン)、Metamucil(登録商標)(車前子親水性粘奬薬)、Fleet Enema(登録商標)(リン酸ナトリウム)、Colace(登録商標)(ドクサート)、Therevac Plus(登録商標)、Klonopin(登録商標)(クロナゼパム)、Rivotril(登録商標)(クロナゼパム)、Dantrium(登録商標)(ダントロレンナトリウム)、Catapres(登録商標)(クロニジン)、Botox(登録商標)(ボツリヌス毒素)、Neurobloc(登録商標)(ボツリヌス毒素)、Zanaflex(登録商標)(チザニジン)、Sirdalud(登録商標)(チザニジン)、Mysoline(登録商標)(プリミドン)、Diamox(登録商標)(アセタゾラミド)、Sinemet(登録商標)(レボドパ、カルビドパ)、Laniazid(登録商標)(イソニアジド)、Nydrazid(登録商標)(イソニアジド)、Antivert(登録商標)(メクリジン)、Bonamine(登録商標)(メクリジン)、Dramamine(登録商標)(ジメンヒドリナート)、Compazine(登録商標)(プロクロルペラジン)、Transderm(登録商標)(スコポラミン)、Benadryl(登録商標)(ジフェンヒドラミン)、Antegren(登録商標)(ナタリズマブ)、Campath‐1H(登録商標)(アレムツズマブ)、Fampridine(登録商標)(4‐アミノピリジン)、Gammagard(登録商標)(IV免疫グロブリン)、Gammar‐IV(登録商標)(IV免疫グロブリン)、GamimuneN(登録商標)(IV免疫グロブリン)、Iveegam(登録商標)(IV免疫グロブリン)、Panglobulin(登録商標)(IV免疫グロブリン)、Sandoglobulin(登録商標)(IV免疫グロブリン)、Venoblogulin(登録商標)(IV免疫グロブリン)、プレガバリン、ジコノチド、バクロフェン及びAnergiX‐MS(登録商標)。
任意の被験体における治療の有効性の評価項目を、当該技術分野で公知の試験及びアセスメントを用いて評価することができる。例えば、RRMS患者の場合、EDSSを用いて被験体の状態を取得することによって被験体を評価することができる。他の実施形態では、被験体は進行性のMS、例えばSPMSまたはPPMSを有し、EDSSを使用して被験体の状態を取得することに加えて、上肢及び/または下肢機能の測定値、及び/または歩行機能の測定値、例えば近距離歩行機能を取得することによって被験体を評価することができる。特定の実施形態では、下肢歩行機能(例えば、25フィート時限歩行(T25FW))のアセスメント及び/または上肢機能(例えば、9ホールペグテスト(9HP))のアセスメントを行うことができる。
[例示的な主要評価項目]
治療を通じて確認される神経生理学的及び/または認知機能の改善について、総合障害度評価尺度(EDSS)、25フット時限歩行(T25FW)、9ホールペグテスト(9HPT)、及び(3秒間の)連続聞き取り加算検査を含む複合評価項目によって測定し、被験体を評価することができる。神経生理学的及び/または認知機能の改善は、以下の少なくとも1つとして定義することができる:
a)EDSSの、ベースラインスコア≦6.0からの≧1.0ポイントの減少(3か月以上の持続的減少);
b)T25FWの、ベースラインからの≧15%の改善(3か月以上の持続的改善);
c)9HPTの、ベースラインからの≧15%の改善(3か月以上の持続的改善);及び、
d)PASATの、ベースラインからの≧10%(例えば、10%、12%、20%、30%)の改善(3か月以上の持続的改善)。あるいは、符号数字モダリティー検査(SDMT)を使用して改善を検出することができる。
神経生理学的及び/または認知機能及び/または障害治療において確認される悪化について、EDSS、T25FW、9HPT、及びPASATの複合評価項目によって測定し、被験体を評価することができる。障害の進行または神経物理的及び/または認知機能の悪化は、以下の少なくとも1つと定義される:
a)EDSSの、ベースラインスコア≦5.5からの≧1.0ポイントの向上、またはベースラインスコア=6.0からの≧0.5ポイントの向上(3か月以上の持続的向上);b)T25FWの、ベースラインからの≧15%の悪化(3か月以上の持続的悪化);
c)9HPTの、ベースラインからの≧15%の悪化(3か月以上の持続的悪化);及び、
d)PASATの、ベースラインからの≧10%(例えば、10%、12%、20%、30%)の悪化(3か月以上の持続的悪化)。あるいは、ベースラインからの悪化を、SDMTによって測定することができる。
特定の実施形態において、以下を含むさらなる臨床的尺度を用いて被験体を評価することができる:
a)処理速度に関する2つの試験(PASAT及び符号数字モダリティー検査[SDMT])ならびに記憶と学習に関する2つの試験(言語記憶に対する選択想起検査[SRT]及び視覚記憶に対する簡易視空間記憶検査改訂版[BVMT‐R])を含むMS認知複合評価項目によって測定する認知機能における、ベースラインからの変化;
b)スクリプス神経症状評価尺度(SNRS)またはEDSS検査によって判定する臨床的再発の重篤度;及び/または、
c)6分間歩行(6MW)の時限歩行における、ベースラインからの≧10%(例えば、≧15%、≧20%、≧30%)の悪化(3か月以上の持続的悪化)。
新規及び既存の病変の両方を伴う局所性及びびまん性レベルでの修復の測定に焦点を当てた脳MRIの分析は、以下の1つ以上を含むことができる:
(i)新規脳病変の分析:
a)増加した及び減少した磁化移動率(MTR)を有するGd病変体積の割合;
b)測定単位としての被験体当たりの病変を伴う正常に見える白質(NAWM)に対する新規Gd病変の平均MTRにおける発症からの変化;
c)測定単位として被験体を用い、そのMTRが正常値よりも低くなる(新規MTR病変)スキャン毎のボクセルに対するMTR信号における発症からの変化;
d)測定単位として被験体を用いる、新規Gd病変の放射性拡散率における発症からの変化;
e)測定単位として被験体を用い、そのMTRが正常値を下回る(新規MTR病変)スキャン毎のボクセルに対する放射拡散率における発症からの変化;または、
f)新規Gd脳病変から慢性ブラックホールへの転換率(T1低強度として定義される慢性ブラックホールが、発症から少なくとも6か月後に依然として認められる)。
(ii)既存の脳病変(ベースラインスキャン時に存在する病変)の分析:
a.異常T1容積に対するベースラインからのMTRの変化;
b.異常T2容積に対するベースラインからのMTRの変化;
c.T1低強度に関連がない異常T2容積に対するベースラインからのMTRの変化;
d.異常T1容積に対するベースラインからの拡散テンソル画像(DTI)の変化;
e.異常T2容積に対するベースラインからのDTIの変化;または、
f.T1低強度に関連がない異常T2容積に対するベースラインからのDTIの変化。
(iii)拡散脳MRIメトリクスの分析:
a)脳体積変化の割合;
b)大脳皮質の脳容積におけるベースラインからの変化;
c)視床容積におけるベースラインからの変化;または、
d)脳全体の放射状拡散率におけるベースラインからの変化。
e)全脳MTRにおけるベースラインからの機会(chance)。
特定の実施形態では、被験体は、以下の1つ以上を含む患者報告アウトカムによって評価することができる:
a)12項目多発性硬化症歩行尺度(MSWS‐12)。
b)ABILHAND 56項目アンケート。
c)29項目多発性硬化症影響尺度(MSIS‐29)。
d)簡易(36)健康調査(SF‐36)。
e)MSNQ情報提供者及びMSNQ患者
[一般的な分析方法]
要約統計量を提示してもよい。連続評価項目の場合、要約統計は、通常、以下を含む:無作為化または投与した被験体の数;データ、平均値、標準偏差、中央値、及び範囲を有する被験体の数。カテゴリー評価項目の場合、要約統計は、通常、以下を含む:無作為化または投与した被験体の数;データがある被験体の数、または各カテゴリーにおけるデータがある被験体の割合。
例示的な主要有効性評価項目は、複合評価項目(EDSS、T25FW、9HPT、またはPASAT)の構成要素のうちの1つ以上において確認される臨床的改善を有する被験体の割合を含むことができる。確認する改善個体の割合は、治療群によって提示することができ、データをロジスティック回帰モデルによって分析することができる。改善を確認するまでの時間は、コックス比例ハザードモデルを用いて分析してもよい。ベースラインEDSS、T25FW、9HPT(利き手及び非利き手の両方)、PASAT、及び層別因子は、ロジスティック回帰及びコックスモデルの両方に共変量として含めてもよい。2つのベースラインEDSSアセスメントを実行する場合、より高いEDSSスコアを分析に使用することができる。MRI活性を、潜在的な共変量と同様に調査してもよい。
副次有効性評価項目には、複合評価項目(EDSS、T25FW、9HPT、またはPASAT)の構成要素のうちの1つ以上において確認される臨床的悪化を有する被験体の割合を含めてもよい。確認する悪化個体の割合は、治療群によって提示することができ、データをロジスティック回帰モデルによって分析することができる。悪化を確認するまでの時間は、コックス比例ハザードモデルを用いて分析してもよい。ベースラインEDSS、T25FW、9HPT(利き手及び非利き手の両方)、PASAT、及び層別因子は、ロジスティック回帰及びコックスモデルの両方に共変量として含めてもよい。2つのベースラインEDSSアセスメントを実行する場合、より高いEDSSスコアを分析に使用することができる。MRI活性を、潜在的な共変量と同様に調査してもよい。
探索的評価項目には、臨床指標、MRI指標、及びPRO変数を含めてもよい。それらは、カテゴリー変数のための連続変数または頻度分布の要約統計量を提示することによって要約することができる。使用する統計的手法は、変数の性質に依存する。バイナリ変数は、ロジスティック回帰モデルを用いて分析することができ;連続変数は、対応するベースライン及び層別因子を調整する共分散モデルの分析を用いて分析することができる。事象までの時間変数は、コックス比例ハザード回帰モデルを使用し、対応するベースライン及び層別因子を調整することによって分析することができる。カウント変数は、負の二項回帰モデルまたはウィルコクソン順位和検定によって分析することができる。
T25FW
T25FWは、25フィートの時限歩行である。T25Wは、短距離の定量的歩行能力の尺度であり、大部分が障害の重い、例えば、EDSSステップ6〜6.5の被験体の悪化を反映する。これは、下肢機能の定量的尺度として使用することができる。概して、患者は、明確に表示された25フィートのコースの一端に向けられ、可能な限り迅速に、しかし安全に25フィートを歩くように指示される。このタスクは、患者に同じ距離を歩いて戻らせることによって、即座にもう一度行わせることができる。T25FWを行う際、患者は補助器具を使用してもよい。試験を完了するために、通常、3分の時間制限を用いる。患者が5分間の休息期間後にT25Wの試行2を完了できない場合、または患者が3分以内に試行を完了できない場合は、検査を中止する。
9HPTとは、9ホールペグテストのことである。これは、EDSSまたはT25FWによって測定されない上肢(例えば、腕及び手)機能の臨床的に重要な側面を捉える、定量的測定である。EDSS及びT25FWとは異なり、9HPTは、広いEDSS範囲にわたって応答する。概して、患者は、手のみを使用して9個のペグを一度に1個ずつ拾い上げ、すべての穴が埋まるまで、可能な限り迅速にペグボード上の穴にペグを入れるように求められる。次に患者は、休息せずに、ペグを一度に1個ずつ取り除き、それらを可能な限り迅速に容器に戻さなければならない。利き手及び非利き手の両方を2回試験する(利き手の2連続試験、直後に非利き手の2連続試験)。試験を完了するために、通常、5分の時間制限を用いる。患者が5分以内に9HPTの1試行を完了できない場合は、試験を中止することとし;患者が5分以内に自身の利き手で試行を完了できない場合は、通常、非利き手での試行に移るように患者に指示を与える。
6分間歩行試験(6MW)を使用して、歩行距離を査定する。概して、患者は、身体介助を受けずに可能な最高速度で6分間歩くように求められ、その距離を測定する。補助器具を使用することができるが、試験間で一貫性を維持し、文書化するべきである。患者は、可能であれば連続的に歩行すべきだが、患者は、試験中に減速して停止または休息することができる。
スクリプス神経症状評価尺度(SNRS)は、精神作用及び気分;眼及び関連脳神経、例えば、視力、視野、眼球運動、眼振;下脳神経;各四肢運動機能、例えば、右上、左上、右下、左下;深部腱反射、例えば、上肢、下肢;バビンスキー徴候、例えば、左側、右側;各四肢における感覚機能、例えば、右上、左上、右下、左下;小脳徴候、例えば、上肢、下肢;ならびに歩行体幹バランス、例えば、自律神経機能障害の特別なカテゴリー、例えば、膀胱機能障害、性機能障害を含む、いくつかのパラメータを測定する。
上記のように、EDSSは、MSにおいて頻繁に発生する症状を中心に標準化された神経学的検査に基づいている。EDSSは、7つの機能系:視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸/膀胱及び脳を、神経学的検査によって査定する。さらに、EDSSは、歩行範囲のアセスメントも含む。機能系スコア及び歩行範囲に基づいて、EDSSステップを決定する。EDSSの範囲は、0から10までの19ステップを含み、EDSSステップ0は、完全に正常な検査に対応し、EDSSステップ10は、MSに起因する死亡に対応する。0〜4のEDSS評価の場合、尺度は、主に個別のFSのスコアに依存する。4を超える評価の場合、主に歩行の能力及び範囲によってEDSSを決定する。
MSWS‐12
多発性硬化症歩行尺度‐12(MSWS‐12)試験は、歩行能力の自己評価尺度である。試験は、リッカート型応答を伴う12の質問を含み、歩行に対するMSの影響を記載する。30名のMS患者のインタビュー、専門家の意見、及び文献レビューをもとに、質問を生成した。
ABILHAND 56項目アンケートは、摂食、身支度、または管理タスク等の日常的なタスクを行う上での問題点についての患者経験を測定するように設計された手作業能力の尺度である。ABILHANDは、56項目の公平な両手作業を含み、患者は、4つのレベル尺度:0=不可能、1=非常に困難、2=困難、3=容易で判断するように求められる。
多発性硬化症影響尺度29(MSIS‐29)は、MSの身体的及び心理学的パラメータを測定する、29項目の自己報告評価尺度である。項目のうちの3つは、限定的な能力を取り扱い、残りの26項目は、疾患の症状または結果に影響される事柄に関連する。20項目は、身体機能に言及する。応答は、1から5の5ポイントリッカート尺度範囲を使用する。
簡易型36(SF‐36)試験は、全体的な健康関連の生活の質を測定する。SF‐36は、患者が、一般的に医師からの介入をほとんど受けずに、またはまったく受けずに完了することが可能な構造化された自己報告アンケートである。SF‐36に対する単一の全体スコアはないが、代わりに8つの下位尺度及び2つの要約スコアを生成する。8つの下位尺度は、身体機能、身体的問題に起因する役割制限、体痛、一般的な健康認識、活力、社会機能、情緒的問題に起因する役割制限、及び精神保健を含む。2つの要約スコアは、身体的構成要素の要約及び精神保健構成要素の要約を含む。
いくつかの認知機能検査装置を用いて、以下のように複合パラメータの値を決定することができる。
SDMTは、処理速度及び作業記憶を評価する検査であり、そこにおいて被験体に90秒を与え、参照キーに基づいて特定の数字を所与の幾何学図形と対合させる。SDMTは、数字符号またはコーディングタスク検査にならってモデル化されており、その検査は、長年ウェクスラー知能尺度に含まれていたものである(例えば、Wechsler et al.(1974)Manual for the Wechsler Intelligence Scale for Children‐Revised.New York:Psychological Corporation;Wechsler et al.(1981)WAIS‐R Manual.New York:Psychological Corporation)。一部の患者が手先の器用さを有するという制限を認識し、Raoらは、口頭応答のみを含むようにSDMTを修正した(Rao et al.(1991)Neurology 41:685‐691)。本発明において選択したこの口頭SDMTでは、処理する数字及び符号が含まれた8.5×11インチのシートを参加者に差し出す。最上段の刺激は、9個の符号を含み、それぞれをキーにおいて一桁の数字と対合させる。ページの残りの部分は、これらの符号の疑似ランダム化配列を有し、参加者のタスクは、可能な限り迅速に符号のそれぞれに関連付けられた数字を口頭で回答することである。スコアは、90秒の時間枠内に被験体によって成された(110のうちの)正しい一致の総数である。
the International Neuropsychological Society 12:549‐558、Benedict et al.(2008)Multiple Sclerosis 14:940‐946)。MS患者と正常対照とを区別するための(d=1.0〜1.5、p<0.001)(例えば、Deloire et al.(2005)Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry 76:519‐526;Benedict et al.(2006)Journal of the International Neuropsychological Society 12:549‐558;Houtchens et al.(2007)Neurology 69:113‐123;Strober et al.(2009)Multiple Sclerosis 15:1077‐1084;Parmenter et al.(2010)J Int Neuropsychol Soc 16:6‐16参照)及びRRMS患者とSPMS患者とを区別する(d=0.8、p<0.001)(Benedict et al.(2006)Archives of Neurology 63:1301‐1306参照)ための良好な弁別妥当性も確認された。さらに、性能と脳MRIとの相関も文書化されている(例えば、Benedict et al.(2007)Multiple Sclerosis 13:722‐730;Houtchens et al.(2007)Neurology 69:113‐123;Tekok‐Kilic et al.(2007)NeuroImage 36:1294‐1300参照)。
脳振盪から回復している患者を査定するためにGronwallらによって最初に開発されたPASATは、一連のテープに録音した61桁の数字を患者に監視させ、連続する各数字をその直前の数字に付加することを求める(Gronwall et al.(1977)Perceptual and Motor Skills 44:367‐373)。PASATは、急速な情報処理及び2つのタスクに対する注意の同時割り当ての両方、ならびに適度に完全な計算能力を必要とする。その元の形式で、PASATは、4つの刺激間間隔(2.4秒、2.0秒、1.6秒、及び1.2秒)で行った。刺激間間隔の数及び提示速度は、MS患者に使用するために、Raoらによって後に3.0秒及び2.0秒に修正された(Rao et al.(1991)A Manual for the Brief,Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis:National Multiple Sclerosis Society;Rao et al.(1991)Neuropsychological Screening Battery for Multiple Sclerosis:National Multiple Sclerosis Society;Rao et al.(1991)Neurology 41:685‐691;Rao et al.(1991)Neurology 41:692‐696)。
et al.(2006)Journal of the International Neuropsychological Society 16:228‐237、Drake et al.(2010)Multiple Sclerosis 16:228‐237)。MS患者と正常対照とを区別する(d=0.5〜0.7、p<0.001〜0.34)(Deloire et al.(2005)Journal of Neurology,Neurosurgery & Psychiatry 76:519‐526;Benedict et al.(2006)Journal of the International Neuropsychological Society 12:549‐558;Houtchens et al.(2007)Neurology69:113‐123;Strober et al.(2009) Multiple Sclerosis15:1077‐1084;Parmenteret
al.(2010)J Int Neuropsychol Soc 16:6‐16、Drake et al.(2010)Multiple Sclerosis 16:228‐237)ための、及びRRMS患者とSPMS患者とを区別する(d=0.5、p<0.002)(Benedict et al.(2006)Archives of Neurology 63:1301‐1306)ための良好な弁別妥当性が確認された。目的のPASATスコアは、各提示速度での正しい応答の総数である。PASATのRao版の2つの代替形態が利用可能であり(PASAT3″及びPASAT2″)、本発明においてこれらを選択した。PASAT3″では、刺激を3秒ごとに提示し、PASAT2″では、刺激を2秒ごとに提示する。
SRTは、前向性健忘症の領域において研究を行ったBuschkeらによって最初に開発された(Buschke et al.(1974)Neurology 24:1019‐1025参照)。各連続学習試行において全体の単語リストを思い出すように患者に求めるのではなく、実験者は、各連続学習試行で思い出されなかった単語のみを繰り返した。後に、何人かの記憶研究者が、テストの規範的データ及び代替形態を開発した。元のバージョンは、15単語及び12回の学習試行を使用するテスト形式に基づいていたことに留意されたい。そのような運用は、困難で時間がかかるため、より短い形態のSRTに多くの関心が集まっている。MS研究において広く用いられる運用手順は、Raoらによって開発された6回試行形態である(例えば、Rao et al.(1991)A Manual for the Brief,Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis:National Multiple Sclerosis Society;Rao et al.(1991)Neuropsychological
Screening Battery for Multiple Sclerosis:National Multiple Sclerosis Society;Rao et al.(1991)Neurology 41:685‐691;Rao et al.(1991)Neurology 41:692‐696参照)。この6回試行形式を、本発明において利用する。多数の異なるバージョンのSRT単語リストが存在する。Hannay及びLevinの成体用単語リスト、テスト形式1及び3を、本発明において利用する(Hannay et al.(1985)J Clin Exp Neuropsychol.7:251‐263)。いくつかの研究においてSRTの弁別妥当性が確立され、MS被験体と正常対照とを区別するSRTは、d=0.6〜d=1.0である(例えば、Rao et al.(1991)A Manual for the Brief,Repeatable Battery of Neuropsychological Tests in Multiple Sclerosis:National Multiple Sclerosis Society;Deloire
et al.(2005)Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry 76:519‐526;Strober et al.(2009)Multiple Sclerosis 15:1077‐1084参照)。SRT所見を、脳MRIで認められる心室肥大と関連付けることが可能であることも示された(R2=0.14;p=0.05)(Christodoulou et al.(2003)Neurology 60:1793‐1798)。
BVMT‐Rは、ウェクスラー記憶尺度からの視覚再生サブテストのラインに沿って、相当する代替形態の視覚記憶検査を開発する初期の努力に基づいている(Benedict
et al.(1993)Neuropsychological Rehabilitation 3:37‐51;Benedict et al.(1995)Clinical Neuropsychologist 9:11‐16;Wechsler et al.(1987)Wechsler Memory Scale‐Revised Manual.New York:Psychological Corporation)。当初、BVMTは、6つの視覚デザインからなる1ページの提示に対して、一つのみを露出させていた。改訂版は、刺激に対して3回、10秒間露出させる(Benedict et al.(1997)Brief Visuospatial Memory Test‐Revised:Professional Manual.Odessa,Florida:Psychological Assessment Resources,Inc.;Benedict et al.(1996)Psychological Assessment 8:145‐153)。各露出の後、被験体は、白紙に鉛筆を使用してマトリクスを再現するように求められる。正確性及び位置について、厳格な採点基準がある。25分の遅延の後、再露出なしに、患者は再度情報を再現するように求められる。最後に、はい/いいえ認識タスクを提示する。BVMT‐Rは、r=0.85〜r=0.91の範囲の試験‐再試験信頼度を有する優れた再現性(Benedict et al.(1996)Psychological Assessment 8:145‐153;Benedict et al.(2005)Journal of the International Neuropsychological Society 11:727‐736);ならびにMS被験体と正常対照被験体との間の良好な弁別妥当性(d=0.9、p<0)(Strober et al.(2009)Multiple Sclerosis 15:1077‐1084;Parmenter et al.(2010)J Int Neuropsychol Soc 16:6‐16)及びRRMS患者とSPMS患者との間の良好な弁別妥当性(d=0.6、p<0.001)(Benedict et al.(2006)Archives of Neurology 63:1301‐1306)を有する。BVMT‐R性能と脳MRI所見との間の相関関係の形式での予測妥当性も確立されている。さらに、検査の全6形態の難易度が等しいことを示す広範囲の研究がある。本発明の目的の変数は、合計学習及び遅延想起のスコアである。
急性視神経炎(AON)は、多発性硬化症でしばしば起こる視神経の炎症性疾患である。AONは、視神経に対する炎症性傷害によって引き起こされ、視神経及び軸索を覆う髄鞘に対する浮腫、炎症、及び損傷に起因する視力障害を呈する。AONの結果として、多くの場合、網膜神経線維層及び網膜神経節細胞層は有意な損失を被る。現在のAONの治療は、高用量コルチコステロイドによる静脈内治療に限定されており、これは、浮腫の消散を留めるものの、中枢神経系(CNS)再髄鞘化を促進したり、CNS炎症性脱髄からの神経軸索保護を提供したりすることはない。
急性視神経炎(AON)は、多発性硬化症においてしばしば起こる視神経の炎症性疾患である。AONは、視神経に対する炎症性傷害によって引き起こされ、視神経及び軸索を覆う髄鞘に対する浮腫、炎症、及び損傷に起因する視力障害を呈する。AONの結果として、網膜神経線維層及び網膜神経節細胞層は有意な損失を被る。現在のAONの治療は、高用量コルチコステロイドによる静脈内治療に限定されており、これは、浮腫の消散を留めるものの、中枢神経系(CNS)再髄鞘化を促進したり、CNS炎症性脱髄からの神経軸索保護を提供したりすることはない。
AONは、視神経に損傷を与え、髄鞘の喪失及び軸索損傷を引き起こし、視覚機能の喪失、例えば恒久的な構造的及び機能的視力障害をもたらす場合がある。AONはMSの初期症状の1つである。MS及びAON病変(例えば、脱髄、軸索喪失、炎症)の病理には共通点がある。現在の治療は、高用量の静脈内(IV)コルチコステロイドに限られ、これは急性期の炎症を軽減するが、長期の視覚的転帰には影響しない。したがって、急性傷害の際のAON及びより一般的には中枢神経系(CNS)における修復及び保護をサポートすることができる治療法の必要性は満たされていない。
4週間ごとに100mg/kgの抗LINGO‐1抗体またはプラセボを合計6回、静脈内注入した82名の患者群を治療し、RENEW)臨床試験ClinicalTrials.gov識別番号:NCT01721161に従って、AONの最初の発症後に治療を受けた患者における抗LINGO‐1抗体の効果を評価した。
無作為化した患者は、抗LINGO‐1またはプラセボの少なくとも1回の投与を受けた(プロトコールの遵守に関わらず)が、必ずしも研究を完了しなかった。その場合、中断した患者ごとに、最後に観察したデータポイントを研究が終了するまで繰り越した。ITT集団への投与量は少なく、最後の観測データを繰り越したが、このことは観察した治療効果に影響を与える可能性がある。
per‐protocol集団とは、研究を完了し、抗LINGO‐1またはプラセボの2回以上の投与を欠かさず受け、研究期間中にMS修飾療法を受けなかったITT集団に由来する被験体として定義される。ANCOVA分析における補完のために、最終観察繰越法を使用した。
すべてのセンターは、国際臨床視覚電気生理学会及び米国臨床神経生理学会のガイドラインの両方を遵守した標準プロトコールを用いて、すべてのFF‐VEP調査を実施することを求められた。各VEP調査を、2名のマスキングした臨床電気生理学者が独立に解釈を行った。特定のパラメータ内にデータの合致がない場合、第3のマスキングした独立の臨床電気生理学者が、読み取り担当者の意見の相違を最良の判断と専門知識に従って調和させることによってデータを裁定し、最終的な解釈の提供を行った。各VEPは、参加者の他のVEPデータを参照せずに解釈を行った。主要な読み取り担当者はデータの収集や分析には関与しなかった。
標準化された研究プロトコールに従ってSD‐OCTスキャンを取得した。Spectralis(Heidelberg Engineering、ハイデルベルグ、ドイツ)またはCirrus(Carl Zeiss Meditec、ダブリン、カリフォルニア)システムから各サイトで画像を得た。
欧州、オーストラリア、及びカナダの33のサイトにおいて、82の被験体を、プラセボまたは抗LINGO‐1に無作為化した。全被験体をITT分析に含めた(各群でn=41)。PP集団は、36の被験体をプラセボ群に含み、33個体を抗LINGO‐1で処置した(図11)。これらの群のベースライン人口統計(表5)ならびに研究離脱率及び治療中止率(図11)は同等であった。
(1)罹患した眼において記録不能なベースライン潜時(重度の初期潜時遅延を示す)を有し、及び罹患していない他眼のベースラインよりも3%超の悪化を示した第一の記録可能な潜時を有し、罹患した眼の24週目の潜時が、罹患していない眼の24週目の潜時の10%以内に戻った(軽度の改善を示す)被験体;
(2)罹患していない他眼のベースラインよりも10%以上悪化した、罹患した眼の測定可能な潜時を有する被験体であって、(a)罹患した眼の24週目の潜時が、罹患していない眼の24週目の潜時の10%以内に戻った(軽度の改善を示す)被験体、または(b)罹患した眼の24週目の潜時がベースラインから15%以上改善した(実質的な改善を示す)被験体;及び、
(3)罹患している眼の測定可能なベースライン潜時が異常であって、それが罹患していない他眼のベースライン潜時の10%以内(軽度または中程度の潜時障害を示す)であり、24週目時点での罹患している眼の潜時が正常(24週目時点での罹患していない眼の潜時の3%以内)に戻った被験体。
単眼刺激に対する皮質応答の潜時の増加は、視神経の脱髄事象を示しており、これはAONの特徴であり、また、全視野(FF)視覚誘発電位(VEP)及び多局所VEP(mfVEP)を用いて実証されている。mfVEPを使用すると、視覚刺激が視野の複数の領域に同時に提供され、より広い視野に刺激を提供し、より正確な分析が可能になる。Klistorner A,et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(5):2770‐2777参照。
RENEW試験のプロトコールを実施例3に詳細に記載する。mfVEPに関する補助調査では、mfVEPによって測定する視覚誘発電位の潜時は、選択した試験部位での探索的評価項目として含まれていた。mfVEPを用いて評価した個々のセグメントを図17に示す。mfVEPは、無作為化時点から4週間の間隔で、24週目(主要有効性分析)及び32週目(試験終了の経過観察)まで実施した。他眼及び罹患した眼の、それ自身のベースラインから24週目及び32週目時点までのmfVEP潜時の変化を、盲検試験者による進行分析を用いて測定した。mfVEPに関する補助調査のトレーニング、資格認定、品質管理、及びデータ分析に、中央リーディングセンターを使用した(デュークリーディングセンター、ビジョンサーチ、シドニー オーストラリアの協力のもとで)。
mfVEPに関する補助調査は、RENEW試験に参加した被験者の48%を含んでいた(N=39/82);18名をプラセボで、21名を抗LINGO‐1で処置した。これらの群は、ベースライン人口統計において同等であった(表16)。プラセボで処置した16人の参加者及び抗LINGO‐1で処置した15人の参加者は、RENEW試験のPP集団の一部であった。
実施例3に記載する結果は、FF‐VEPによって測定する潜時回復が、プラセボに比べて抗LINGO‐1群において改善(潜時遅延がより大幅に短縮)していることを示す。PP集団における分析は統計的に有意であり;ITT集団における分析はポジティブな傾向を示した(MMRM;32週目)。個々のレベルでは、FF‐VEP潜時回復の分析結果によると、罹患した眼の潜時が正常または正常に近い状態に回復した被験体の数は、抗LINGO‐1で治療した場合(53%)がプラセボ(26%)を2倍上回ったことが明らかとなった。FF‐VEP潜時が正常または正常に近い状態に回復した被験体が被ったRGCL菲薄化(平均、−7.83μm)は、回復しなかった被験体(平均、−12.75μm)に比べて有意に低かった。治療効果の大きさ(伝導遅延の約40〜50%の改善またはP100潜時の約8〜10ミリ秒の減少)は、AON後の抗LINGO‐1による視神経再髄鞘化と合致する。
本明細書に記載のRENEW試験(NCT01721161)(例えば、実施例3及び4における)の参加者における抗LINGO‐1抗体の安全性及び忍容性を査定した。
82人の被験体は、プラセボ(n=41)または抗LINGO‐1(n=41)の投与を受け、そのベースライン特性は大部分で同様であった(表5)。AEを有する被験体の数及びAEの重症度は、プラセボ群と抗LINGO‐1群とで同様であった(表24及び25)。重度AEを有し、治療を中止した被験体の数は、抗LINGO‐1群においてプラセボ群よりも高かった(表24)。
これらの結果は、100mg/kg用量の抗LINGO‐1が一般的に十分に忍容性であり、AEの全体的発生率及び重症度がプラセボ処置被験体のそれに匹敵することを示している。本治験では、治療に関連する重度AEをわずかに観察したが、それらはすべて治療を中止することによって解決した。治療に関連しない重度AEの発生率も低く、その大多数はMSに関連するものであった。
RENEW臨床試験は、上記の実施例において詳細に記載されている。現時点では、AONまたは再髄鞘化セグメント測定のための患者報告アウトカム(PRO)は確立されていない。したがって、RENEW治験では、さらなる探索的評価項目を査定した。特に、視覚に関する生活の質(QoL)のためのPRO測定、国立眼科研究所のVisual Function Questionnaire‐25(NEI VFQ‐25)(Mangione CM,et al. Arch Ophthalmol.1998;116(11):1496‐1504)を行い、抗LINGO‐1の治療効果を評価した。この分析は、RENEWにおいて、抗LINGO‐1またはプラセボに無作為化したAON患者の自己報告による視覚機能を評価した。
PP集団は、調査を完了し、2回以上の投与処置を欠かすことなく、調査期間中にMS修飾療法を受けなかった被験体として定義した。本実施例では、PP集団から得たデータを提示する。視覚に関するQoL評価の各々に対するベースラインからのスコアの平均変化の治療間の差を、繰り返し測定値に関する混合効果モデル(MMRM)及び共分散分析(ANCOVA)によって分析した。ベースラインの視覚に関するQoLの評価値及び治療群に対して、MMRM及びANCOVAモデルを調整した。ANCOVA分析における補完のために、最終観察繰越法(LOCF)を使用した。
合計69人の患者が、RENEWのPP集団に含まれ、プラセボ(n=36)または抗LINGO‐1(n=33)のいずれかの投与を受けた。人口統計的特徴はベースライン時と同様であった(表5)。患者スコアは、NEI VFQ‐25複合スコアのベースライン時における多くの障害を反映した(表29)。プラセボ群の患者は、抗LINGO‐1群に比べてベースライン時の平均スコアがわずかに高かった(表29)。両方の群とも、24週を通じて、調整平均NEI VFQ‐25複合スコア、NOS‐10、及びNEI
VFQ‐25とNOS‐10との複合スコアにおいて、ベースラインに比べて実質的に改善した(図23)。視覚に関するQoLアセスメントのそれぞれのベースラインからのスコアの平均変化の治療間の差は、いずれの時点においても有意差がなかった(図23)。
RENEW治験は、介入を伴うAON発症における患者報告による視覚機能を評価した。ベースラインのNEI VFQ‐25複合及びNOS‐10スコアは、すべての患者が調査の開始時点で視覚機能障害を有していたことを示した。初期傷害または治療群にかかわらず、患者は、ベースラインから24週目までの間に視覚に関するQoLスコアの顕著な改善を示した。改善にもかかわらず、各群の24週目までの平均NEI VFQ‐25複合スコアは、可能な最大スコア100(視覚障害なし)を下回ったままであった。残りのPRO視覚機能障害は、早期に生じた永久的な神経細胞の喪失と合致し(実施例3参照)、神経保護及び視覚に関するQoLアセスメントに対する治療効果を妨げた可能性が高い。NEI VFQ‐25及びNOS‐10に含まれる49の項目のいずれかが、視神経の脱髄または再髄鞘化に感受性であるかどうかについては不明である。NOS‐10は、より感受性が高い可能性があり、なぜならば、ベースラインでより多くの視覚機能障害を示し、経時的な変化に対してより感受性が高いからである。
本願全体を通じて引用する、すべての参考文献、図面、配列表、特許、及び公開済み特許出願の内容は、参照として本明細書に援用する。本明細書で言及するすべての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許または特許出願を特異的かつ個別に参照として援用するように示したかのように、その全体を参照として本明細書に援用する。矛盾が生じる場合には、本明細書における任意の定義を含む本願が優先する。
当業者であれば、日常的な範囲の実験を用いて、本明細書に記載する本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような均等物を包含することを企図する。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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