JP2021004193A - アセトアミノフェン含有顆粒剤 - Google Patents

Abstract

【課題】口腔内での溶解性に優れたアセトアミノフェン含有顆粒剤に関する。またアセトアミノフェン含有顆粒剤について、口腔内での溶解性を向上させる方法に関する。【解決手段】単糖、水膨潤性物質、及びアセトアミノフェンを含有する顆粒剤であって、前記水膨潤性物質が、膨潤率３０％以下の単一の水膨潤性物質であるか、または２種以上の水膨潤性物質の併用物であって、当該併用物の重量平均膨潤率が３０％以下である、前記顆粒剤。【選択図】なし

Description

本発明はアセトアミノフェンを含有する顆粒剤、及びそれを含有する製剤に関する。より詳細には、溶解性、特に口腔内での溶解性に優れた口腔内速溶性製剤に関する。

アセトアミノフェンは、日本薬局方に収載されている解熱・鎮痛成分であり、従来より、必要に応じて他の有効成分とともに、各種の医薬品添加剤を用いて、顆粒剤や錠剤などの内服固形製剤の形態に成型製造されている（例えば、特許文献１〜３等参照）。しかし、アセトアミノフェン含有顆粒剤は、一般に溶解性が低く、経口による服用後に口腔内にザラツキ感が残ったり、また歯や義歯の隙間に入るなど、服用感がよくないという問題がある。一方、口腔内で速やかに溶解するように、脆弱な顆粒剤を設計・製造した場合は、包材中で顆粒剤が微粉化し、服用時に気管に入る危険性がある。

特開平５−２２９９３６号公報 特表２００３−５０９３６８号公報 特開２０１８−９０５７７号公報

本発明は、アセトアミノフェンを含有する顆粒剤について、水への溶解性、特に口腔内での溶解性を向上させることを目的とする。また、本発明は、アセトアミノフェンを含有する顆粒剤について、その保形性に大きく悪影響を与えることなく、好ましくは保形性を維持または向上しながらも、水への溶解性、特に口腔内での溶解性を向上させることを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねていたところ、アセトアミノフェンを、単糖と所定の膨潤率を有する水膨潤性物質とともに造粒し、顆粒剤の形態にすることで、顆粒剤の保形性には大きく悪影響を与えることなく、口腔内での溶解性が向上することを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものであり、下記の態様を広く包含するものである。

（Ｉ）アセトアミノフェンを含有する製剤、及びその製造方法
（Ｉ−１）単糖、水膨潤性物質、及びアセトアミノフェンを含有する顆粒剤であって、
前記水膨潤性物質が、膨潤率３０％以下の単一の水膨潤性物質であるか、または２種以上の水膨潤性物質の併用物であって、当該併用物の重量平均膨潤率が３０％以下である、前記顆粒剤。
（Ｉ−２）単糖が２種以上の組み合わせである、（Ｉ−１）に記載の顆粒剤。
（Ｉ−３）単糖が糖アルコールである（Ｉ−１）または（Ｉ−２）に記載の顆粒剤。
（Ｉ−４）アセトアミノフェン１質量部に対する単糖の割合が１〜６質量部である（Ｉ−１）〜（Ｉ−３）のいずれかに記載の顆粒剤。
（Ｉ−５）アセトアミノフェン１質量部に対する前記水膨潤性物質の割合が０．０５〜１質量部である、（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）のいずれかに記載の顆粒剤。
（Ｉ−６）口腔内速溶性顆粒剤、口腔内易溶性顆粒剤、口腔内瞬溶性顆粒剤、及び水なし服用顆粒剤からなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のいずれかに記載の顆粒剤。
（Ｉ−７）（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）のいずれか一項に記載の顆粒剤を含有する製剤。
（Ｉ−８）前記製剤が、（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）のいずれか一項に記載の顆粒剤を圧縮成型してなる製剤である、（Ｉ−７）に記載する製剤。
（Ｉ−９）単糖、水膨潤性物質、及びアセトアミノフェンを含有する口腔内速溶性顆粒剤、口腔内易溶性顆粒剤、口腔内瞬溶性顆粒剤、及び水なし服用顆粒剤からなる群より選択される少なくとも１種の顆粒剤の製造方法であって、水膨潤性物質として、膨潤率３０％以下の単一の水膨潤性物質、または２種以上の水膨潤性物質を、併用物の重量平均膨潤率が３０％以下になるように用いることを特徴とする、前記製造方法。

（ＩＩ）アセトアミノフェン含有顆粒剤について口腔内での溶解性を向上する方法
（ＩＩ−１）単糖、水膨潤性物質、及びアセトアミノフェンを含有する顆粒剤について口腔内での溶解性を向上させる方法であって、
前記水膨潤性物質として、膨潤率３０％以下の単一の水膨潤性物質を用いるか、または重量平均膨潤率が３０％以下になるように、２種以上の水膨潤性物質を併用することを特徴とする、前記口腔内溶解性向上方法。
（ＩＩ−２）単糖が糖アルコールである（ＩＩ−１）に記載する口腔内溶解性向上方法。（ＩＩ−３）アセトアミノフェン１質量部に対する単糖の割合が１〜６質量部である（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）に記載する口腔内溶解性向上方法。
（ＩＩ−４）アセトアミノフェン１質量部に対する前記水膨潤性物質の割合が０．０５〜１質量部である、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−３）のいずれかに記載する口腔内溶解性向上方法。
（ＩＩ−５）（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）のいずれかに記載する口腔内溶解性向上方法において、包材中での保形性の低下を抑制しながら、口腔内での溶解性を向上させる方法であって、前記単糖を２種以上組み合わせて用いることを特徴とする、方法。

本発明の顆粒剤は口腔内での溶解性に優れている。このため、本発明の顆粒剤は、経口服用後に口腔内にざらつき感が残りにくく、また、歯や義歯等の隙間に不溶顆粒が入り込むこと等による口腔内の違和感がなく、良好な服用感を有する。

また、本発明の顆粒剤は、良好な保形性を有するので、包材中で顆粒が壊れて微粉化しにくく、そのため、経口的に服用しても微粉化が気管に侵入する恐れが少ない。

さらに、本発明の顆粒剤は、口腔内の唾液で十分に、且つ速やかに溶解されるため、服用時に水を必要としない顆粒剤として提供することも可能である。

本発明の口腔内溶解性向上方法によれば、前述するは口腔内での溶解性に優れたアセトアミノフェン含有顆粒剤を調製することができる。さらに単糖を２種以上組み合わせて用いることで、包材中での保形性の低下を抑制しながらも、口腔内での溶解性が向上されてなるアセトアミノフェン含有顆粒剤を調製することができる。

（Ｉ）アセトアミノフェン含有製剤、及びその製法
本発明が対象とする顆粒剤（以下、単に「本発明の顆粒剤」とも称する）は、単糖、水膨潤性物質、及びアセトアミノフェンを含有する顆粒剤である。

（１）アセトアミノフェン（AAP）
アセトアミノフェンは、本発明の顆粒剤の有効成分であり、解熱鎮痛作用を有する薬物として日本薬局方に収載されている化合物である。その適用症としては、頭痛、耳痛、症候性神経痛、腰痛症、筋肉痛、打撲痛、捻挫痛、月経痛、分娩後痛、癌による疼痛、歯痛、歯科治療後の疼痛、及び変形性関節症の鎮痛；急性上気道炎の解熱・鎮痛；小児科領域の解熱・鎮痛などを挙げることができる。

本発明の顆粒剤に配合するアセトアミノフェンの割合としては、制限されないものの、顆粒剤１００質量％あたり５〜９９質量％の範囲から適宜設定することができる。好ましくは１０〜９７質量％、より好ましくは１０〜５０質量％を例示することができる。

（２）単糖
本発明の顆粒剤に用いる単糖は、糖質のなかでも加水分解によってそれ以上簡単な分子にならない基本的物質で、オリゴ糖や多糖等の構成単位となるものである。具体的には、アルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、及び糖アルコール等が挙げられる。好ましくはアルドース、及び糖アルコールであり、特に好ましくは糖アルコールである。また、糖アルコールの中でも、アルドースが還元されることによって生じるアルジトールが好ましい。

単糖の炭素数は特に限定されることはなく、通常は３〜９炭糖の単糖のなかから選択することができる。好ましくは４〜６炭糖である。

かかる単糖の具体例としては、制限されないものの、グリセルアルデヒド、エリスロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース等のアルドース；ソルボース、フルクトース等のケトース；グリセリン、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、ガラクチトール、イジトール、アリトール、アルトリトール等の糖アルコール等が挙げられる。アルドースとして、好ましくはグルコース、及びガラクトースを例示することができる。また、糖アルコールとして、好ましくはエリスリトール、マンニトール、ソルビトール、及びキシリトールを、より好ましくはエリスリトール、及びマンニトールを例示することができる。

なお、単糖は、α体であっても、β体であってもよい。さらに、Ｄ体やＬ体の別、（＋）体や（−）体の別も特に問わず、いずれであってもよい。また、ラセミ体であってもよい。

上述の単糖は、単独で用いてもよいし、２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。単独で用いる場合の単糖としては糖アルコールが好ましく、２種以上を組み合わせる場合、少なくとも１種の単糖として糖アルコールを用いることが好ましい。さらに糖アルコールと組み合わせる場合の単糖としては、例えばグルコースやガラクトース等のアルドースを挙げることができる。なお、糖アルコールとアルドースを組み合わせる場合、糖アルコールとアルドースの割合としては、糖アルコール１００質量部に対してアルドース０．１〜５質量部、好ましくは０．５〜２質量部を例示することができる。また、本発明の効果を妨げないことを限度として、オリゴ糖や多糖等と併用することもできる。

本発明の顆粒剤に配合する単糖の割合としては、制限されないものの、顆粒剤１００質量％あたり０．５〜８０質量％の範囲から適宜設定することができる。好ましくは１〜８０質量％、より好ましくは５〜８０質量％を例示することができる。また、顆粒剤に含まれるアセトアミノフェン１質量部に対する単糖の割合としては、制限されないものの、１〜６質量部の範囲を挙げることができる。好ましくは１〜５質量部であり、より好ましくは１〜４質量部である。

（３）水膨潤性物質
本発明の顆粒剤において用いられる水膨潤性物質は、膨潤率が３０％以下のものであることが好ましい。より好ましくは、膨潤率が２５％以下の水膨潤性物質である。

本発明において、膨潤率（％）とは、物質が水を吸収した際、その物質の体積の膨張度合いを示すものである。具体的には後述する実施例において詳述する測定方法を用いて算出することができる。

本発明において、口腔内での溶解性が良好な顆粒剤が得られるという効果を奏する限り、水膨潤性物質の膨潤率の下限値は、特に限定されない。例えば、３％程度を挙げることができるが、得られる顆粒剤の保形性及び口腔内溶解性の点から、好ましくは５％程度、より好ましくは８％程度である。

膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質として、制限されないものの、デンプン、加工デンプン、又は加水分解化デンプン等が例示される。具体的には、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等が例示される。また、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（置換度タイプ２９０６）、ポリビニルピロリドン等を使用することもできる。なかでも、得られる顆粒剤の口腔内溶解性の点から、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、及びデキストリンが好ましく、より好ましくは、トウモロコシデンプン、及び部分アルファー化デンプンである。

水膨潤性物質は、前述する膨潤率３０％以下の水膨潤性物質を単独で用いてもよいし、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、膨潤率３０％以下の水膨潤性物質に加えて、膨潤率３０％を超える水膨潤性物質を配合してもよい。このとき配合する膨潤率３０％を超える水膨潤性物質としては、制限されないが、例えば膨潤率３０％超７５％以下の水膨潤性物質を挙げることができる。好ましくは膨潤率３０％超６０％以下の水膨潤性物質であり、より好ましくは膨潤率３０％超５０％以下の水膨潤性物質、特に好ましくは膨潤率３０％超４０％以下の水膨潤性物質である。膨潤率３０％超７５％以下の水膨潤性物質の具体例としては、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ヒプロメロース（置換度タイプ２２０８）、ヒプロメロース（置換度タイプ２９１０）、メチルセルロース等が挙げられる（特開205-104844号公報参照）。

膨潤率３０％を超える水膨潤性物質を、膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質と併用する場合、得られる顆粒剤の口腔内溶解性の点から、本発明においては、水膨潤性物質の重量平均膨潤率が３０％以下となるように配合する。

本発明において「重量平均膨潤率」とは、２種類以上の水膨潤性物質が配合されている場合において、それぞれの水膨潤性物質が有する膨張率の加重平均にて算出される数値である。また、顆粒剤に配合されるそれぞれの水膨潤性物質が有する膨潤率を、水膨潤性物質として占める割合に従って乗じて得られる数値を、全て加算した数値として算出される。

例えば、膨潤率１５％の水膨潤性物質を１０質量部と、膨潤率３５％の水膨潤性物質を５質量部配合する場合、（１５％×１０質量部＋３５％×５質量部）／（１０質量部＋５質量部）≒２１．７％として算出される。

なお、本明細書において、２種類以上の水膨潤性物質を含んでいる場合でも、その重量平均膨潤率が３０％以下である場合、当該２種類以上の水膨潤性物質をまとめて、単に「膨潤率３０％以下の水膨潤性物質」または「本発明水膨潤性物質」という場合がある。

本発明の顆粒剤に配合する本発明水膨潤性物質の割合としては、制限されないものの、顆粒剤１００質量％あたり０．０５〜１０質量％の範囲から適宜設定することができる。好ましくは１〜１０質量％、より好ましくは１．５〜８質量％を例示することができる。また、顆粒剤に含まれるアセトアミノフェン１質量部に対する本発明水膨潤性物質（２種以上の組み合わせの場合は、それらの総量）の割合としては、制限されないものの、０．０５〜１質量部の範囲を挙げることができる。好ましくは０．１〜０．８質量部であり、より好ましくは０．１〜０．７質量部である。

本発明の顆粒剤に配合する単糖と本発明水膨潤性物質の割合は、特に限定されないが、単糖１質量部に対して、０．０１〜２質量部の範囲から選択調整することができる。好ましくは０．０２〜１．５質量部、より好ましくは０．０２〜１質量部、さらに好ましくは０．０２〜０．２質量部とすることで、得られる顆粒剤の口腔内溶解性及び保形性をより高めることができる。

（４）他の成分
本発明の顆粒剤には、前述したアセトアミノフェン、単糖、及び膨潤率３０％以下の水膨潤性物質以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、アセトアミノフェンと併用可能な薬効成分を配合することができる。かかる薬効成分としては、他の解熱鎮痛消炎剤、抗炎症剤、及びビタミン類等を配合することができる。

他の解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、フェナセチン等のアニリン誘導体；サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、サザピリン等のサリチル酸誘導体；イソプロピルアンチピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、クロフェゾン、アンチピリン、アミノピリン等のピラゾロン誘導体；イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、フルルビプロフェン、オキサシプロジン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸、プラノプロフェン、アルミノプロフェン等のプロピオン酸誘導体；フェンブフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、アルクロフェナック、メチアジン酸等のフェニル酢酸誘導体；ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、スリンダク等のインドール酢酸誘導体；メフェナム酸、フルフェナム酸、フロクタフェニン、トルフェナム酸等のアントラニル酸誘導体；ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム等のオキシカム誘導体；塩酸ベンジダミン、エピリゾール（メピリゾール）、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ブコローム、エモルファゾン等の非酸性（中性、塩基性）解熱鎮痛消炎剤；セレコキシブ、ロフェコキシブ等のＣＯＸ−２選択的阻害薬；等が挙げられる。なお、限定されるものではないが、本発明の顆粒剤にはトラネキサム酸は含まれないことが好ましい。

抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼ又はこれらの塩類（カリウム塩、塩酸塩等）等が挙げられる。

ビタミン類としては、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等が挙げられる。

また、本発明の顆粒剤には、賦形剤、滑沢剤、着色剤、酸化防止剤（抗酸化剤）、崩壊剤、増量剤、清涼化剤、基剤、吸着剤、芳香剤、崩壊補助剤、コーティング剤、湿潤剤、消泡剤、光沢化剤、矯味剤、懸濁剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶剤、溶解剤、共力剤、誘引剤、可溶剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘稠剤、発泡剤、分散剤、糖衣剤、ｐＨ調節剤、安定剤、界面活性剤、可塑剤及び緩衝剤等の担体や添加剤等の成分を、組成物の形態並びに目的に応じて、加えることが可能である。

（５）本発明の顆粒剤の製造方法
本発明の顆粒剤は、公知の造粒方法によって製造することができる。特に限定はされないが、好ましくは湿式造粒によって製造することができる。湿式造粒とは、水及び／又は低級アルコール（エタノール等）等の溶媒を造粒成分の混合物に添加、噴霧又は散布することによって、水等の付着力を利用して造粒する方法である。このような湿式造粒は、押出造粒法、撹拌造粒法、流動層造粒法、練合造粒法、及び転動造粒法等のような公知の方法を用いて実施することができる。

造粒後は適宜乾燥処理に供してもよい。具体的な乾燥方法は特に限定されず、公知の方法を用いればよいが、例えば、熱風乾燥法（流動層乾燥法、棚式乾燥法等）、凍結乾燥法、天日乾燥法等が挙げられる。熱風乾燥法を採用するのであれば、通常は５０〜８０℃程度で、１〜２４時間程度の乾燥処理に供すればよい。

また、乾燥処理後、必要に応じて、所定のサイズのスクリーンを用いて篩過、分級を行うこともできる。具体的には、７５μｍ、２００μｍ、３５５μｍ等のオン、５００μｍ、８５０μｍ、１０００μｍ等のパスのスクリーンを用いることにより、粒径７５〜１０００μｍ、好ましくは２００〜１０００μｍ、さらに好ましくは３５５〜８５０μｍの顆粒剤を調整することができる。なお、粒径は第１７改正日本薬局方の顆粒剤の欄に記載される粒度の測定方法に従って測定することができる。

（６）本発明の顆粒剤の用法・用量
前述する本発明の方法によって製造される本発明の顆粒剤は、経口にて服用した際に、口腔内で容易に溶解し、本発明において口腔内溶解性として評価される。このような溶解性は口腔内易溶性と説明することもできる。なかでも口腔内で速やかに溶解する顆粒剤は、口腔内速溶性として評価することができる。さらに、口腔内で瞬時に溶解する顆粒剤は、口腔内瞬溶性として評価することができる。

本発明の顆粒剤が溶解する際の溶媒は、服用の際に用いる水である必要はない。口腔内の唾液等の体液を溶媒として容易に溶解する顆粒剤も、本発明が対象とする顆粒剤である。即ち、本発明の顆粒剤には、チュアブル剤のように服用に必ずしも水を必要としない顆粒剤が含まれる。水を必要としない顆粒剤は、「水なし服用顆粒剤」として当業界に認知されている製剤である。

本発明の顆粒剤の１日の用量（服用量）は、アセトアミノフェンの服用許容量を超えない限り、特に限定はされない。例えば、顆粒剤に含有されるアセトアミノフェンに換算して、通常は４０００ｍｇ／日を限度として、体重、年齢、及び症状に応じて１００〜１２００ｍｇ／日程度で経口的に服用することができる。また、一日あたり、数回に分けて服用してもよい。

本発明の顆粒剤は、哺乳類のなかでも特にヒトに対して有用に使用される。特に本発明の顆粒剤は、有効成分として含有するアセトアミノフェンの適用症に基づいて、頭痛、耳痛、症候性神経痛、腰痛症、筋肉痛、打撲痛、捻挫痛、月経痛、分娩後痛、癌による疼痛、歯痛、歯科治療後の疼痛、及び変形性関節症の鎮痛；急性上気道炎の解熱・鎮痛；小児科領域の解熱・鎮痛等の症状を有するヒトに好適に適用することができる。

また、本発明の顆粒剤は、口腔内での溶解性に優れるために、口腔内、食道、胃等の消化器官において、炎症、出血等を起こしているヒトに対して特に有用である。また本発明の顆粒剤は、水を必要とせずに経口にて服用することができるので、水分摂取制限がある透析患者に対しても簡便に使用することも可能である。

なお、本発明の顆粒剤は、前述するように、そのまま医薬製剤（解熱鎮痛剤）として用いることができるほか、他の剤型の医薬製剤を製造するための材料としても使用することができる。ここで他の剤型としては、例えばカプセル剤、丸剤、及び錠剤を挙げることができる。好ましくは、顆粒剤を圧縮成型して製造される錠剤である。錠剤には、口腔内で溶解して服用されるチュアブル剤、トローチ剤、及び舌下剤が含まれる。これらの剤型の医薬製剤は、従来公知の方法で製造することができる。

（ＩＩ）アセトアミノフェン含有顆粒剤について口腔内での溶解性を向上する方法
本発明は、アセトアミノフェン含有顆粒剤について口腔内での溶解性を向上する方法である。当該方法は、単糖、水膨潤性物質、及びアセトアミノフェンを含有する顆粒剤について、前記水膨潤性物質として、膨潤率３０％以下の単一の水膨潤性物質を用いるか、または重量平均膨潤率が３０％以下になるように、２種以上の水膨潤性物質を併用することで実施することができる。ここで用いるアセトアミノフェン、単糖、及び水膨潤性物質の種類やそれらの割合、並びに膨潤率や重量平均膨潤率の説明は、前記（Ｉ）の通りであり、その記載を、当欄において援用することができる。

なお、上記方法において、好ましくは単糖を２種以上組み合わせて用いることで、包材中での保形性の低下を抑制しながら、口腔内での溶解性を向上させることができる。単糖を２種以上組み合わせる場合、少なくとも１種は糖アルコールを用い、他方はアルドースを用いることが好ましい。好ましい糖アルコールとしては、制限されないものの、エリスリトール、及びマンニトールを例示することができる。好ましいアルドースとしては、制限されないものの、グルコース、及びガラクトースを例示することができる。なお、糖アルコールとアルドースを組み合わせる場合、糖アルコールとアルドースの割合としては、糖アルコール１００質量部に対してアルドース０．１〜５質量部、好ましくは０．５〜２質量部を例示することができる。

なお、本明細書において、「含む」や「含有する」という用語には、「から実質的になる」及び「からなる」の意味が包含される。

本発明の内容を以下の実験例や実施例を用いて具体的に説明する。しかし、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。下記において、特に言及する場合を除いて、実験は大気圧及び常温条件下で行っている。また特に言及する場合を除いて、「％」は「質量％」を、「部」は「質量部」を意味する。

本発明の顆粒剤を評価する口腔内溶解性と、保形性の測定方法は次に示すとおりである。
＜口腔内溶解性＞
訓練したパネル２名に、水で口内を濯いだ後に、被験顆粒剤０．３ｇを水無しで口に含んでもらい、口腔内での溶解感を評価してもらった。被験顆粒剤として、アセトアミノフェン１００％からなる顆粒剤（対照例）について評価した溶解感との比較で、下記の基準に従って、他の被験顆粒剤の溶解感を評価してもらった。この基準は、パネル各自が有する内的基準が一致するように、パネル間ですり合わせて設定したものである。なお、溶解感の良し悪しは、口腔内でザラツキ感（顆粒の残留感）が消失するのに要する時間の長さで評価した。各パネルで評価した結果を、さらにパネル間で摺り合わせて、その結果を最終評価結果とした。

［評価基準］
◎：対照例よりも格段に良好である。
○：対照例よりは良好である。
△：対照例と同程度である。
×：対照例よりも劣る。

＜保形性＞
４２メッシュ（３５５μｍ）オン３０メッシュ（５００μｍ）の篩にて分級した顆粒剤１ｇを遠沈管（外径１９（φ）×１１８（Ｌ）ｍｍ（住友ベークライト株式会社））に入れ、卓上振動機（VORTEX GENIE-2 MODEL G-560（SCIENTIFIC INDUSTRIES INC製））にて目盛り５で３０秒間の振動処理を施した。
振動処理後の顆粒剤を、再び４２メッシュ（３５５μｍ）オン３０メッシュ（５００μｍ）の篩にて篩過し、篩上に残留した顆粒剤の重量を測定し、その重量（振動処理後重量）の、振動処理前の重量に対する割合を百分率にて表したものを保形率（％）とした。

また、顆粒剤の製造に使用する水膨潤性物質の膨潤率の測定方法は次に示すとおりである。
＜水膨潤性物質の膨潤率測定方法＞
サンプル瓶（直径３５ｍｍ×高さ７８ｍｍ）に、測定対象とする上記の水膨潤性物質の粉末８ｇを添加して開口部をパラフィルムで覆った。このサンプル瓶を、卓上振動機（VORTEXGENIE-2 MOEL G-560（SCIENTIFIC INDUSTRIES INC製））にて、目盛り８で３０秒間の振動処理を施した。
振動処理後、サンプル瓶の底面から中に封入された物質（粉末）の上面までの距離（これを「膨潤前の高さ」とする）を測定した。
次に別のサンプル瓶に３ｍｌの精製水及び上記と同じ測定対象とする水膨潤性物質の粉末を８ｇ添加して開口部をパラフィルムで覆い、次いで上記の振動処理条件と同じ条件で振動処理を施した。その後、サンプル瓶を、室温（２５℃）で２４時間放置し、サンプル瓶の底面から中に封入された物質の上面までの距離（これを「膨潤後の高さ」とする）を測定した。上記の方法によって得られた測定値をもとに、次の式にて膨潤率を算出した。

［数１］
膨潤率(％)＝〔(膨潤後の高さ−膨潤前の高さ)／膨潤前の高さ〕×１００

試験例１
（１）アセトアミノフェン含有顆粒剤の調製
表１及び２に示す組成で、湿式造粒法を用いて、アセトアミノフェン（AAP）を含む顆粒剤（対照例、比較例１及び２、並びに実施例１〜６）を製造した。まず、表１及び２に示す各成分を秤量し、次いで３０メッシュ（５００μｍ）で篩過した。篩過後、各成分を混合し、これを乳鉢中で適量の水を用いて湿式造粒を行った。具体的には、乳鉢内で水を添加しながら練り合わせ、軽く握って崩れない程度になったら、３０メッシュ（５００μｍ）で篩過し、その後、７０℃で１時間棚式乾燥した。得られた乾燥物を２２メッシュ（７１０μｍ）で篩過することで調粒し、顆粒剤を得た。

（２）アセトアミノフェン含有顆粒剤の評価（口腔内溶解性、保形性）
上記で製造したアセトアミノフェン含有顆粒剤について、前述する方法に従って、口腔内溶解性と保形性を評価した。結果を表１及び２に合わせて示す。

アセトアミノフェンからなる顆粒剤（対照例）は、口腔内溶解性が良くない。この低い口腔内溶解性は、アセトアミノフェンに水膨潤性物質である部分アルファー化デンプン（膨潤率２５％）を併用しても改善しないものの（比較例１）、実施例１〜６に示すように、アセトアミノフェンに、水膨潤性物質（膨潤率２５％の部分アルファー化デンプン）と単糖を組み合わせて配合することで、口腔内溶解性が向上した顆粒剤が得られることが明らかとなった。また実施例３〜６の結果から、２種以上の単糖、好ましくは糖アルコールとアルドースとを併用することで、高い保形性を維持しながら、口腔内溶解性が向上した顆粒剤が得られることが確認された。

試験例２
表３に示す組成で、湿式造粒法を用いて、試験例１と同様の方法で、アセトアミノフェンを含む顆粒剤（実施例７〜９、比較例３〜６）を製造し、口腔内溶解性と保形性を評価した。結果を表３に合わせて示す。

実施例７〜９に示すように、水膨潤性物質の中でも、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリンといった膨潤率が３０％以下の成分を配合した顆粒剤は、口腔内溶解性も保形性も優れることが明らかとなった。

一方で、膨潤率が３０％を超える、カルメロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムといった成分を配合した顆粒剤は、いずれも保形性には優れているものの、口腔内溶解性は劣っており、十分満足できるものではなかった。

この結果から、アセトアミノフェン含有顆粒剤の調製には、単糖に加えて、膨潤率が３０％以下の水膨潤性物質を用いることで、口腔内溶解性に優れた顆粒剤が得られることが確認された。また、前述する実施例１〜６の結果とあわせることで、アセトアミノフェン１質量部に対して、単糖を１〜６質量部の割合、及び／または、水膨潤性物質を０．０５〜１質量部の割合で配合することで、口腔内溶解性に加えて、保形性も良好な顆粒剤が得られることが確認された。

試験例３
表４に示す組成で、湿式造粒法を用いて、試験例１と同様の方法で、アセトアミノフェンを含む顆粒剤（実施例８、１０〜１４、比較例７〜１１）を製造し、口腔内溶解性と保形性を評価した。結果を表４に合わせて示す。

実施例８及び１１〜１４に示すように、単糖を配合した顆粒剤は、口腔内溶解性及び保形性に全般的に良好であることが明らかとなった。また単糖の中でも、グルコースやガラクトースと比較してエリスリトールやマンニトール等の糖アルコール（アルジトール）を配合した顆粒剤は、保形性が向上し、口腔内溶解性及び保形性の両方に優れていることが明らかとなった。また、単糖として、糖アルコール（アルジトール）と、ガラクトースやグルコースなどのアルドースとを併用することで、より良好な保形性を有する顆粒剤が調製できることも確認された（実施例８）。

一方、比較例７〜１１に示すようにオリゴ糖を配合した顆粒剤は、口腔内溶解性も保形性も不十分な性能しか示さないことが明らかとなった。

本発明の顆粒剤において、単糖はオリゴ糖よりも分子量が小さく、水分等への溶解速度が速いために、単糖を配合した顆粒剤のほうが、オリゴ糖を配合した顆粒剤よりも口腔内での溶解性に優れているものと考えられる。

試験例４
表５に示す組成で、湿式造粒法を用いて、試験例１と同様の方法で、アセトアミノフェンを含む顆粒剤（実施例８、１５〜２１）を製造し、口腔内溶解性と保形性を評価した。結果を表５に合わせて示す。

実施例８及び１５〜２１に示すように、アセトアミノフェンに対する単糖の割合を多くすることで、具体的には、アセトアミノフェン１質量部に対して単糖を１．５質量部以上配合することで、良好な保形性を有しながら、より口腔内溶解性に優れた顆粒剤が調製できることが確認された。また、実施例８と１７との比較から、アセトアミノフェン１質量部に対して水膨潤性物質（部分アルファ化デンプン）０．１質量部よりも多く、好ましくは０．１５質量部以上にすることで、保形率８０％以上の、より一層良好な保形性を有する顆粒剤が調製できることが確認された。

Claims (5)

1. 単糖、水膨潤性物質、及びアセトアミノフェンを含有する顆粒剤であって、
   前記水膨潤性物質が、膨潤率３０％以下の単一の水膨潤性物質であるか、または２種以上の水膨潤性物質の併用物であって、当該併用物の重量平均膨潤率が３０％以下である、前記顆粒剤。
2. 単糖が糖アルコールである請求項１に記載の顆粒剤。
3. アセトアミノフェン１質量部に対する単糖の割合が１〜６質量部であるか、
   及び／又は、アセトアミノフェン１質量部に対する前記水膨潤性物質の割合が０．０５〜１質量部である、請求項１又は２に記載の顆粒剤。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒剤を含有する製剤。
5. 単糖、水膨潤性物質、及びアセトアミノフェンを含有する顆粒剤について口腔内での溶解性を向上させる方法であって、
   前記水膨潤性物質として、膨潤率３０％以下の単一の水膨潤性物質を用いるか、または重量平均膨潤率が３０％以下になるように、２種以上の水膨潤性物質を併用することを特徴とする、前記口腔内溶解性向上方法。