JP2020532951A5 - - Google Patents
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実施形態では、本明細書に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルスはさらに、ペイロード分子を含み、この場合、該ペイロード分子またはタンパク質は、抗FAP/抗CD3二重特異性T細胞誘導である。実施形態では、本明細書に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルスはさらに、ペイロード分子を含み、この場合、該ペイロード分子またはタンパク質は、抗PD1−Fc−41BBLタンパク質である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
少なくとも2つのマイクロRNA(miRNA)の標的配列を、1つ以上の必須ウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV)であって、前記1つ以上のウイルス遺伝子は、ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40、及びUL42からなる群から選択され、
前記組み換えHSVの複製は、非がん性細胞では、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えHSVの複製と比較して低減される、前記組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス。
(項目2)
前記1つ以上のウイルス遺伝子が、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40、及びUL42からなる群から選択される、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目3)
前記1つ以上のウイルス遺伝子が、UL8、ICP8、及びUL30からなる群から選択される、項目2に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目4)
前記1つ以上のウイルス遺伝子が、ICP27及びICP4からなる群から選択される、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目5)
前記1つ以上のウイルス遺伝子が、ICP4、ICP27、UL8、UL42、及びICP34.5からなる群から選択される、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目6)
前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目7)
前記神経細胞が、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、脳細胞、または脊髄細胞である、項目6に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目8)
前記筋細胞が、横紋筋細胞または平滑筋細胞である、項目6に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目9)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が脳細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−137、miR−219a、miR−124、miR−9、miR−487b、及びmiR−128からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目10)
前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−137、miR−219a、miR−124、及びmiR−128からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目9に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目11)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、心臓細胞または横紋筋細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−208b、miR−1、miR−208a、miR−133a、miR−4284、miR−499a、miR−126、miR−30e、miR−378i、miR−30b、及びmiR−378からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目12)
前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−208b、miR−1、及びmiR−208aからなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目11に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目13)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、脊髄細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−219a、miR−9、miR−204、miR−577、miR−99a、miR−100、miR−132、及びmiR−135からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目14)
前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−219a、miR−9、及びmiR−204からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目13に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目15)
前記非がん性及び前記がん性細胞が、末梢神経系細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−204、miR−1、miR−206、miR−9、miR−99a、miR−199b、miR−145、miR−100、miR−574からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目16)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、肝細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−122及びmiR−126からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目17)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、平滑筋細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−143及びmiR−145からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目18)
前記2つ以上のmiRの標的配列が、前記1つ以上の必須ウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRに挿入されるmiR−Tカセットに組み込まれる、項目1〜17のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目19)
前記miR−Tカセットが、長さ1000未満のヌクレオチドを含む、項目18に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目20)
前記miR−Tカセットが、長さ約25〜約500のヌクレオチドを含む、項目19に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目21)
前記miR−Tカセットが、長さ約100〜約500のヌクレオチドを含む、項目18に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目22)
以下を含む組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV):
(i)第一のウイルス遺伝子に挿入された第一のマイクロRNA(miRNA)の標的配列カセット(miR−TSカセット)であって、miR−124、miR−1、及びmiR−143の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット、
(ii)第二のウイルス遺伝子に挿入された第二のmiR−TSカセットであって、miR−128、miR−219a、及びmiR−122の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット、ならびに
(iii)第三のウイルス遺伝子に挿入された第三のmiR−TSカセットであって、miR−219a、miR−204、及びmiR−128の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット。
(項目23)
さらに、第三のウイルス遺伝子に挿入された第三のmiR−TSカセットを含む、項目22に記載の組み換えHSVであって、前記第三のmiR−TSカセットは、
(a)miR−137、miR−208b−3p、及びmiR−126の各々に対して少なくとも2つの標的配列、または
(b)miR−137、miR−217、及びmiR−126の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む、前記組み換えHSV。
(項目24)
前記miR−TSカセットの各々が、miRNAの各々に対して4つの標的配列をそれぞれ含む、項目22または23に記載の組み換えHSV。
(項目25)
前記第一のウイルス遺伝子がICP4である、項目22〜23のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目26)
前記第二のウイルス遺伝子がICP27である、項目22〜23のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目27)
前記第三のウイルス遺伝子がICP34.5である、項目22〜23のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目28)
前記第四のウイルス遺伝子がUL8である、項目23に記載の組み換えHSV。
(項目29)
前記組み換えHSVの複製が、非がん性細胞において、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えHSVの複製と比較して低減され、前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、項目22〜28のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目30)
前記第一のmiR−TSカセットが、配列番号852と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、項目22〜29のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目31)
前記第一のmiR−TSカセットが、配列番号852の核酸配列を含むまたは配列番号852の核酸配列からなる、項目30に記載の組み換えHSV。
(項目32)
前記第二のmiR−TSカセットが、配列番号853と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、項目22〜29のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目33)
前記第二のmiR−TSカセットが、配列番号853の核酸配列を含むまたは配列番号853の核酸配列からなる、項目32に記載の組み換えHSV。
(項目34)
前記第三のmiR−TSカセットが、配列番号854と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、項目22〜29のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目35)
前記第三のmiR−TSカセットが、配列番号854の核酸配列を含むまたは配列番号854の核酸配列からなる、項目34に記載の組み換えHSV。
(項目36)
前記第四のmiR−TSカセットが、配列番号855と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、項目23〜29のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目37)
前記第四のmiR−TSカセットが、配列番号855の核酸配列を含むまたは配列番号855の核酸配列からなる、項目36に記載の組み換えHSV。
(項目38)
さらに、1つ以上のペイロード分子をコードする異種ポリヌクレオチド配列を含む、項目1〜37のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目39)
前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10からなる群から選択されるペイロードをコードする、項目38に記載の組み換えHSV。
(項目40)
前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10からなる群から選択される2つ以上のペイロードをコードする、項目38に記載の組み換えHSV。
(項目41)
前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10を含む3つのペイロードをコードする、項目38に記載の組み換えHSV。
(項目42)
1つ以上のマイクロRNA(miR)の標的配列をウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む組み換え腫瘍溶解性ウイルスであって、前記ウイルスは、単純ヘルペスウイルス(HSV)であり、前記1つ以上のウイルス遺伝子は、UL8、ICP34.5、UL42、UL19、ICP4、及びICP27からなる群から選択される、前記組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
(項目43)
前記1つ以上のmiRの標的配列が、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRに組み込まれる、項目42に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目44)
前記miRの標的配列が、miR−122、miR−184、miR−34a、let7a、miR−145−5p、miR−199a−5p、miR−451a、miR−125a、miR−125a−5p、miR−126−3p、miR−233−3p、miR−143−3p、miR−1−3p、miR−133a−3p、miR−127a−3p、miR−133b、miR−134−3p、miR−124、miR−101、miR−125b、miR−145、miR−559、miR−213、miR−31−5p、及びmiR−205pからなる群から選択されるmiRの標的配列である、項目42または43に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目45)
前記1つ以上のmiRの標的配列の1つ以上のコピーが、1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目42〜44のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目46)
前記1つ以上のmiRの標的配列の2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のコピーが、1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目45に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目47)
前記ウイルス複製が、第一の細胞において、第二の細胞における前記ウイルス複製と比較して、低減または減弱され、前記第一の細胞は、前記1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能なmiRの発現が、前記第二の細胞における前記miRの発現と比較して増加している、項目42〜46のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目48)
前記第一の細胞における前記miRの発現レベルが、前記第二の細胞における前記miRの発現レベルより少なくとも5%高い、項目47に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目49)
前記第一の細胞が非がん性細胞である、項目47に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目50)
前記第二の細胞は、前記1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能なmiRの発現が、前記第一の細胞における前記miRの発現と比較して低下している、項目47に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目51)
前記第二の細胞における前記miRの発現レベルが、前記第一の細胞における前記miRの発現レベルより少なくとも5%低い、項目50に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目52)
前記第二の細胞ががん性細胞である、項目47に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目53)
miR−122の標的配列の1つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目42に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目54)
前記miR−122の標的配列の4つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目53に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目55)
前記1つ以上のウイルス遺伝子がICP27である、項目53または54に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目56)
さらに、miR−125aの標的配列の1つのコピーを、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、項目53に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目57)
前記miR−125aの標的配列の4つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目56に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目58)
前記1つ以上のウイルス遺伝子がUL42である、項目56または58に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目59)
miR−122の標的配列の4つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目42〜52のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目60)
miR−122の標的配列の1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目42〜52のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目61)
miR−122の標的配列の1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の3つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目42〜52のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目62)
miR−122の標的配列の4つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の4つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目42〜52のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目63)
組み換え腫瘍溶解性ウイルスであって、
(a)ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入された1つ以上のマイクロRNA(miR)の標的配列、及び
(b)(i)1つ以上のタンパク質またはオリゴヌクレオチドであって、miR、遺伝子、または組織性メタロプロテアーゼ阻害因子(TIMP)の発現を低減するもしくはその機能を阻害する前記タンパク質またはオリゴヌクレオチド、あるいは
(ii)プロテアーゼ活性化抗体
をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記ウイルスはHSVであり、前記1つ以上のウイルス遺伝子は、UL42、UL19、ICP4、及びICP27からなる群から選択される、前記組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
(項目64)
前記miRが、発がん性miRまたは微小環境リモデリングmiRである、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目65)
前記発がん性miRが、表4に記載するmiRから選択される、項目64に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目66)
前記遺伝子が発がん遺伝子である、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目67)
前記発がん遺伝子が、表7に記載の遺伝子から選択される、項目66に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目68)
前記微小環境リモデリングmiRが、表5に記載のmiRから選択される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目69)
前記1つ以上のmiRの標的配列が、ウイルス複製に必要な前記1つ以上のウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRに組み込まれる、項目22に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目70)
前記miRの標的配列が、miR−122、miR−184、miR−34a、let7a、miR−145−5p、miR−199a−5p、miR−451a、miR−125a、miR−125a−5p、miR−126−3p、miR−233−3p、miR−143−3p、miR−1−3p、miR−133a−3p、miR−127a−3p、miR−133b、miR−134−3p、miR−124、miR−101、miR−125b、miR−145、miR−559、miR−213、miR−31−5p、及びmiR−205pからなる群から選択されるmiRの標的配列である、項目69に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目71)
前記1つ以上のmiRの標的配列の1つ以上のコピーが、1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目72)
前記1つ以上のmiRの標的配列の2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のコピーが、1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目71に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目73)
miR−122の標的配列の1つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目63〜72のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目74)
前記miR−122の標的配列の4つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目73に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目75)
前記1つ以上のウイルス遺伝子がICP27である、項目73または74に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目76)
さらに、miR−125aの標的配列の1つのコピーを、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、項目73に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目77)
前記miR−125aの標的配列の4つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目76に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目78)
前記1つ以上のウイルス遺伝子がUL42である、項目76または77に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目79)
miR−122の標的配列の4つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目80)
miR−122の標的配列の1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目81)
miR−122の標的配列の1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の3つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目82)
miR−122の標的配列の4つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の4つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目83)
前記TIMPが、TIMP1、TIMP2、TIMP3及びTIMP4から選択される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目84)
前記オリゴヌクレオチドが、shRNAまたはデコイオリゴヌクレオチドである、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目85)
前記タンパク質が、ヌクレアーゼ、二重特異性T細胞誘導(BiTE)、抗免疫抑制タンパク質、または免疫原性抗原である、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目86)
前記ヌクレアーゼが、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(CRISPR)関連エンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)または転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)から選択される、項目85に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目87)
前記CRISPR関連エンドヌクレアーゼが、SpCas9、SpCas9−HF1、SpCas9−HF2、SpCas9−HF3、SpCas9−HF4、SaCas9、FnCpf、FnCas9、eSpCas9、C2C1、C2C3、Cpf1、Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3、及びCsf4から選択される、項目86に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目88)
さらに、tracr−RNA(trRNA)及びcrispr−RNA(crRNA)をコードする異種ポリヌクレオチドを含み、前記crRNAは、miRまたはTIMPをコードするゲノムDNA配列を標的とし、前記trRNAは、CRISPR関連エンドヌクレアーゼの結合及び活性化を促進する、項目87に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目89)
前記抗免疫抑制タンパク質が、抗制御性T細胞(Treg)タンパク質または抗骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)タンパク質である、項目85に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目90)
前記抗免疫抑制タンパク質が、VHH由来ブロッカーまたはVHH由来BiTEである、項目85に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目91)
前記タンパク質が、抗腫瘍免疫応答を誘導する、項目63〜90のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目92)
前記タンパク質が、細胞表面で発現する抗原と結合し、前記抗原は、EpCAM、CTLA−4、PD1、FGF2、FGFR/FGFR2b、エンドセリンB受容体、及びSEMA4Dからなる群から選択される、項目91に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目93)
前記タンパク質が、葉酸、IFNβ、A2A、CCL5、CD137、CD200、CD38、CD44、CSF−1R、CXCL10、CXCL13、IL−12、IL−15、IL−2、IL−21、IL−35、ISRE7、LFA−1、NG2(SPEG4としても知られる)、SMADタンパク質、STING、TGFβ、及びVCAM1から選択される、項目91に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目94)
前記少なくとも1つのプロテアーゼ活性化抗体が、ウイルスの糖タンパク質エンベロープに組み込まれる、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目95)
前記プロテアーゼ活性化抗体が、システインカテプシン、アスパラギン酸カテプシン、カリクレイン(hK)、セリンプロテアーゼ、カスパーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、及びディスインテグリンメタロプロテイナーゼ(ADAM)から選択されるプロテアーゼによって活性化される、項目63または94に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目96)
前記プロテアーゼが、カテプシンK、カテプシンB、カテプシンL、カテプシンE、カテプシンD、hK1、PSA(hK3)、hK10、hK15、uPA、uPAR、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11、MMP−12、MMP−13、MMP−14、MMP−15、MMP−16、MMP−17、MMP−18、MMP−19、MMP−20、MMP−21、MMP−23A、MMP−23B、MMP−24、MMP−25、MMP−26、MMP−27、MMP−28、または表6に記載のプロテアーゼから選択される、項目95に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目97)
前記プロテアーゼ活性化抗体が、がん細胞によって、またはがん微小環境において、非がん細胞によって、または非がん微小環境においてよりも高度に発現するタンパク質に結合する、項目63または94に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目98)
前記プロテアーゼ活性化抗体が、NKG2D、c−met、HGFR、CD8、ヘパラン硫酸、VSPG4(NG2としても知られる)、EGFR、EGFRvIII、CD133、CXCR4、がん胎児性抗原(CEA)、CLC−3、アネキシンII、ヒトトランスフェリン受容体、またはEpCAMに結合する、項目97に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目99)
前記1つ以上のポリヌクレオチドが、前記ウイルスゲノムの遺伝子座に挿入されるか、または前記ウイルスゲノムの2つの遺伝子座間に挿入される、項目63〜98のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目100)
前記ウイルスの遺伝子座が、内部リピートジョイント領域(二倍体遺伝子ICP0、ICP34.5、LAT、ICP4、及びICP47プロモーターの各1つのコピーを含む)、ICP0、LAT、UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、ガンマ−34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11、及びUS12からなる群から選択される、項目99に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目101)
先行項目のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスをコードする核酸分子。
(項目102)
項目1〜100のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスを含むウイルスのストック。
(項目103)
項目42〜100のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス及び医薬的に許容される担体を含む組成物。
(項目104)
がん性細胞の殺傷方法であって、前記がん性細胞を、項目1〜100のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物に、前記腫瘍溶解性ウイルスが前記がん性細胞に感染し、前記がん性細胞内で複製するのに十分な条件下で曝露することを含み、前記がん性細胞内での前記腫瘍溶解性ウイルスの複製が細胞死をもたらす、前記方法。
(項目105)
前記がん性細胞は、1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能なmiRの発現が、非がん性細胞における前記miRの発現と比較して低下している、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記がん性細胞における前記miRの発現レベルが、前記非がん性細胞における前記miRの発現レベルより少なくとも5%低い、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記腫瘍溶解性ウイルスの複製が、前記1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能な前記miRの発現が低下したがん性細胞において増加するまたは維持される、項目104〜106のいずれか1項に記載の方法。
(項目108)
前記ウイルス複製が、前記がん性細胞において、前記非がん性細胞における前記ウイルス複製と比較して、少なくとも5%高い、項目107に記載の方法。
(項目109)
前記細胞がインビボである、項目104〜108のいずれか1項に記載の方法。
(項目110)
前記細胞が腫瘍内にある、項目109に記載の方法。
(項目111)
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、項目1〜100のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目112)
前記対象が、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、非ヒト霊長類、またはヒトである、項目111に記載の方法。
(項目113)
前記腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物が、静脈内、皮下、腫瘍内、筋肉内、または鼻腔内に投与される、項目111または112に記載の方法。
(項目114)
前記がんが、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、悪性神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び辺縁帯リンパ腫(MZL)から選択される、項目111に記載の方法。
(項目115)
前記肺癌が、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記肝臓癌が、肝細胞癌(HCC)である、項目114に記載の方法。
(項目117)
前記ペイロード分子またはタンパク質が、抗FAP/抗CD3二重特異性T細胞誘導である、項目38に記載の組み換えHSVまたは項目63〜90のいずれか1項に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
(項目118)
前記ペイロード分子またはタンパク質が、抗PD1−Fc−41BBLタンパク質である、項目38に記載の組み換えHSVまたは項目63〜90のいずれか1項に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
少なくとも2つのマイクロRNA(miRNA)の標的配列を、1つ以上の必須ウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV)であって、前記1つ以上のウイルス遺伝子は、ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40、及びUL42からなる群から選択され、
前記組み換えHSVの複製は、非がん性細胞では、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えHSVの複製と比較して低減される、前記組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス。
(項目2)
前記1つ以上のウイルス遺伝子が、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40、及びUL42からなる群から選択される、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目3)
前記1つ以上のウイルス遺伝子が、UL8、ICP8、及びUL30からなる群から選択される、項目2に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目4)
前記1つ以上のウイルス遺伝子が、ICP27及びICP4からなる群から選択される、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目5)
前記1つ以上のウイルス遺伝子が、ICP4、ICP27、UL8、UL42、及びICP34.5からなる群から選択される、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目6)
前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目7)
前記神経細胞が、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、脳細胞、または脊髄細胞である、項目6に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目8)
前記筋細胞が、横紋筋細胞または平滑筋細胞である、項目6に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目9)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が脳細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−137、miR−219a、miR−124、miR−9、miR−487b、及びmiR−128からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目10)
前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−137、miR−219a、miR−124、及びmiR−128からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目9に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目11)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、心臓細胞または横紋筋細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−208b、miR−1、miR−208a、miR−133a、miR−4284、miR−499a、miR−126、miR−30e、miR−378i、miR−30b、及びmiR−378からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目12)
前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−208b、miR−1、及びmiR−208aからなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目11に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目13)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、脊髄細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−219a、miR−9、miR−204、miR−577、miR−99a、miR−100、miR−132、及びmiR−135からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目14)
前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−219a、miR−9、及びmiR−204からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目13に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目15)
前記非がん性及び前記がん性細胞が、末梢神経系細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−204、miR−1、miR−206、miR−9、miR−99a、miR−199b、miR−145、miR−100、miR−574からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目16)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、肝細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−122及びmiR−126からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目17)
前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、平滑筋細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−143及びmiR−145からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、項目1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目18)
前記2つ以上のmiRの標的配列が、前記1つ以上の必須ウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRに挿入されるmiR−Tカセットに組み込まれる、項目1〜17のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目19)
前記miR−Tカセットが、長さ1000未満のヌクレオチドを含む、項目18に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目20)
前記miR−Tカセットが、長さ約25〜約500のヌクレオチドを含む、項目19に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目21)
前記miR−Tカセットが、長さ約100〜約500のヌクレオチドを含む、項目18に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目22)
以下を含む組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV):
(i)第一のウイルス遺伝子に挿入された第一のマイクロRNA(miRNA)の標的配列カセット(miR−TSカセット)であって、miR−124、miR−1、及びmiR−143の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット、
(ii)第二のウイルス遺伝子に挿入された第二のmiR−TSカセットであって、miR−128、miR−219a、及びmiR−122の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット、ならびに
(iii)第三のウイルス遺伝子に挿入された第三のmiR−TSカセットであって、miR−219a、miR−204、及びmiR−128の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット。
(項目23)
さらに、第三のウイルス遺伝子に挿入された第三のmiR−TSカセットを含む、項目22に記載の組み換えHSVであって、前記第三のmiR−TSカセットは、
(a)miR−137、miR−208b−3p、及びmiR−126の各々に対して少なくとも2つの標的配列、または
(b)miR−137、miR−217、及びmiR−126の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む、前記組み換えHSV。
(項目24)
前記miR−TSカセットの各々が、miRNAの各々に対して4つの標的配列をそれぞれ含む、項目22または23に記載の組み換えHSV。
(項目25)
前記第一のウイルス遺伝子がICP4である、項目22〜23のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目26)
前記第二のウイルス遺伝子がICP27である、項目22〜23のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目27)
前記第三のウイルス遺伝子がICP34.5である、項目22〜23のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目28)
前記第四のウイルス遺伝子がUL8である、項目23に記載の組み換えHSV。
(項目29)
前記組み換えHSVの複製が、非がん性細胞において、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えHSVの複製と比較して低減され、前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、項目22〜28のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目30)
前記第一のmiR−TSカセットが、配列番号852と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、項目22〜29のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目31)
前記第一のmiR−TSカセットが、配列番号852の核酸配列を含むまたは配列番号852の核酸配列からなる、項目30に記載の組み換えHSV。
(項目32)
前記第二のmiR−TSカセットが、配列番号853と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、項目22〜29のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目33)
前記第二のmiR−TSカセットが、配列番号853の核酸配列を含むまたは配列番号853の核酸配列からなる、項目32に記載の組み換えHSV。
(項目34)
前記第三のmiR−TSカセットが、配列番号854と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、項目22〜29のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目35)
前記第三のmiR−TSカセットが、配列番号854の核酸配列を含むまたは配列番号854の核酸配列からなる、項目34に記載の組み換えHSV。
(項目36)
前記第四のmiR−TSカセットが、配列番号855と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、項目23〜29のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目37)
前記第四のmiR−TSカセットが、配列番号855の核酸配列を含むまたは配列番号855の核酸配列からなる、項目36に記載の組み換えHSV。
(項目38)
さらに、1つ以上のペイロード分子をコードする異種ポリヌクレオチド配列を含む、項目1〜37のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
(項目39)
前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10からなる群から選択されるペイロードをコードする、項目38に記載の組み換えHSV。
(項目40)
前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10からなる群から選択される2つ以上のペイロードをコードする、項目38に記載の組み換えHSV。
(項目41)
前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10を含む3つのペイロードをコードする、項目38に記載の組み換えHSV。
(項目42)
1つ以上のマイクロRNA(miR)の標的配列をウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む組み換え腫瘍溶解性ウイルスであって、前記ウイルスは、単純ヘルペスウイルス(HSV)であり、前記1つ以上のウイルス遺伝子は、UL8、ICP34.5、UL42、UL19、ICP4、及びICP27からなる群から選択される、前記組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
(項目43)
前記1つ以上のmiRの標的配列が、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRに組み込まれる、項目42に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目44)
前記miRの標的配列が、miR−122、miR−184、miR−34a、let7a、miR−145−5p、miR−199a−5p、miR−451a、miR−125a、miR−125a−5p、miR−126−3p、miR−233−3p、miR−143−3p、miR−1−3p、miR−133a−3p、miR−127a−3p、miR−133b、miR−134−3p、miR−124、miR−101、miR−125b、miR−145、miR−559、miR−213、miR−31−5p、及びmiR−205pからなる群から選択されるmiRの標的配列である、項目42または43に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目45)
前記1つ以上のmiRの標的配列の1つ以上のコピーが、1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目42〜44のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目46)
前記1つ以上のmiRの標的配列の2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のコピーが、1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目45に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目47)
前記ウイルス複製が、第一の細胞において、第二の細胞における前記ウイルス複製と比較して、低減または減弱され、前記第一の細胞は、前記1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能なmiRの発現が、前記第二の細胞における前記miRの発現と比較して増加している、項目42〜46のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目48)
前記第一の細胞における前記miRの発現レベルが、前記第二の細胞における前記miRの発現レベルより少なくとも5%高い、項目47に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目49)
前記第一の細胞が非がん性細胞である、項目47に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目50)
前記第二の細胞は、前記1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能なmiRの発現が、前記第一の細胞における前記miRの発現と比較して低下している、項目47に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目51)
前記第二の細胞における前記miRの発現レベルが、前記第一の細胞における前記miRの発現レベルより少なくとも5%低い、項目50に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目52)
前記第二の細胞ががん性細胞である、項目47に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目53)
miR−122の標的配列の1つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目42に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目54)
前記miR−122の標的配列の4つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目53に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目55)
前記1つ以上のウイルス遺伝子がICP27である、項目53または54に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目56)
さらに、miR−125aの標的配列の1つのコピーを、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、項目53に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目57)
前記miR−125aの標的配列の4つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目56に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目58)
前記1つ以上のウイルス遺伝子がUL42である、項目56または58に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目59)
miR−122の標的配列の4つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目42〜52のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目60)
miR−122の標的配列の1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目42〜52のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目61)
miR−122の標的配列の1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の3つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目42〜52のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目62)
miR−122の標的配列の4つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の4つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目42〜52のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目63)
組み換え腫瘍溶解性ウイルスであって、
(a)ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入された1つ以上のマイクロRNA(miR)の標的配列、及び
(b)(i)1つ以上のタンパク質またはオリゴヌクレオチドであって、miR、遺伝子、または組織性メタロプロテアーゼ阻害因子(TIMP)の発現を低減するもしくはその機能を阻害する前記タンパク質またはオリゴヌクレオチド、あるいは
(ii)プロテアーゼ活性化抗体
をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含み、前記ウイルスはHSVであり、前記1つ以上のウイルス遺伝子は、UL42、UL19、ICP4、及びICP27からなる群から選択される、前記組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
(項目64)
前記miRが、発がん性miRまたは微小環境リモデリングmiRである、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目65)
前記発がん性miRが、表4に記載するmiRから選択される、項目64に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目66)
前記遺伝子が発がん遺伝子である、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目67)
前記発がん遺伝子が、表7に記載の遺伝子から選択される、項目66に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目68)
前記微小環境リモデリングmiRが、表5に記載のmiRから選択される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目69)
前記1つ以上のmiRの標的配列が、ウイルス複製に必要な前記1つ以上のウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRに組み込まれる、項目22に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目70)
前記miRの標的配列が、miR−122、miR−184、miR−34a、let7a、miR−145−5p、miR−199a−5p、miR−451a、miR−125a、miR−125a−5p、miR−126−3p、miR−233−3p、miR−143−3p、miR−1−3p、miR−133a−3p、miR−127a−3p、miR−133b、miR−134−3p、miR−124、miR−101、miR−125b、miR−145、miR−559、miR−213、miR−31−5p、及びmiR−205pからなる群から選択されるmiRの標的配列である、項目69に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目71)
前記1つ以上のmiRの標的配列の1つ以上のコピーが、1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目72)
前記1つ以上のmiRの標的配列の2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のコピーが、1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目71に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目73)
miR−122の標的配列の1つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目63〜72のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目74)
前記miR−122の標的配列の4つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目73に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目75)
前記1つ以上のウイルス遺伝子がICP27である、項目73または74に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目76)
さらに、miR−125aの標的配列の1つのコピーを、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、項目73に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目77)
前記miR−125aの標的配列の4つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、項目76に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目78)
前記1つ以上のウイルス遺伝子がUL42である、項目76または77に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目79)
miR−122の標的配列の4つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目80)
miR−122の標的配列の1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目81)
miR−122の標的配列の1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の3つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目82)
miR−122の標的配列の4つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入され、miR−125aの標的配列の4つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目83)
前記TIMPが、TIMP1、TIMP2、TIMP3及びTIMP4から選択される、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目84)
前記オリゴヌクレオチドが、shRNAまたはデコイオリゴヌクレオチドである、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目85)
前記タンパク質が、ヌクレアーゼ、二重特異性T細胞誘導(BiTE)、抗免疫抑制タンパク質、または免疫原性抗原である、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目86)
前記ヌクレアーゼが、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(CRISPR)関連エンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)または転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)から選択される、項目85に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目87)
前記CRISPR関連エンドヌクレアーゼが、SpCas9、SpCas9−HF1、SpCas9−HF2、SpCas9−HF3、SpCas9−HF4、SaCas9、FnCpf、FnCas9、eSpCas9、C2C1、C2C3、Cpf1、Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3、及びCsf4から選択される、項目86に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目88)
さらに、tracr−RNA(trRNA)及びcrispr−RNA(crRNA)をコードする異種ポリヌクレオチドを含み、前記crRNAは、miRまたはTIMPをコードするゲノムDNA配列を標的とし、前記trRNAは、CRISPR関連エンドヌクレアーゼの結合及び活性化を促進する、項目87に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目89)
前記抗免疫抑制タンパク質が、抗制御性T細胞(Treg)タンパク質または抗骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)タンパク質である、項目85に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目90)
前記抗免疫抑制タンパク質が、VHH由来ブロッカーまたはVHH由来BiTEである、項目85に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目91)
前記タンパク質が、抗腫瘍免疫応答を誘導する、項目63〜90のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目92)
前記タンパク質が、細胞表面で発現する抗原と結合し、前記抗原は、EpCAM、CTLA−4、PD1、FGF2、FGFR/FGFR2b、エンドセリンB受容体、及びSEMA4Dからなる群から選択される、項目91に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目93)
前記タンパク質が、葉酸、IFNβ、A2A、CCL5、CD137、CD200、CD38、CD44、CSF−1R、CXCL10、CXCL13、IL−12、IL−15、IL−2、IL−21、IL−35、ISRE7、LFA−1、NG2(SPEG4としても知られる)、SMADタンパク質、STING、TGFβ、及びVCAM1から選択される、項目91に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目94)
前記少なくとも1つのプロテアーゼ活性化抗体が、ウイルスの糖タンパク質エンベロープに組み込まれる、項目63に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目95)
前記プロテアーゼ活性化抗体が、システインカテプシン、アスパラギン酸カテプシン、カリクレイン(hK)、セリンプロテアーゼ、カスパーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、及びディスインテグリンメタロプロテイナーゼ(ADAM)から選択されるプロテアーゼによって活性化される、項目63または94に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目96)
前記プロテアーゼが、カテプシンK、カテプシンB、カテプシンL、カテプシンE、カテプシンD、hK1、PSA(hK3)、hK10、hK15、uPA、uPAR、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11、MMP−12、MMP−13、MMP−14、MMP−15、MMP−16、MMP−17、MMP−18、MMP−19、MMP−20、MMP−21、MMP−23A、MMP−23B、MMP−24、MMP−25、MMP−26、MMP−27、MMP−28、または表6に記載のプロテアーゼから選択される、項目95に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目97)
前記プロテアーゼ活性化抗体が、がん細胞によって、またはがん微小環境において、非がん細胞によって、または非がん微小環境においてよりも高度に発現するタンパク質に結合する、項目63または94に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目98)
前記プロテアーゼ活性化抗体が、NKG2D、c−met、HGFR、CD8、ヘパラン硫酸、VSPG4(NG2としても知られる)、EGFR、EGFRvIII、CD133、CXCR4、がん胎児性抗原(CEA)、CLC−3、アネキシンII、ヒトトランスフェリン受容体、またはEpCAMに結合する、項目97に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目99)
前記1つ以上のポリヌクレオチドが、前記ウイルスゲノムの遺伝子座に挿入されるか、または前記ウイルスゲノムの2つの遺伝子座間に挿入される、項目63〜98のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目100)
前記ウイルスの遺伝子座が、内部リピートジョイント領域(二倍体遺伝子ICP0、ICP34.5、LAT、ICP4、及びICP47プロモーターの各1つのコピーを含む)、ICP0、LAT、UL1、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL11、UL12、UL14、UL15、UL17、UL18、UL19、UL20、UL22、UL25、UL26、UL26.5、UL27、UL28、UL29、UL30、UL31、UL32、UL33、UL34、UL35、UL36、UL37、UL38、UL39、UL40、UL42、UL48、UL49、UL52、UL53、UL54、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、ガンマ−34.5、US3、US4、US5、US6、US7、US8、US9、US10、US11、及びUS12からなる群から選択される、項目99に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
(項目101)
先行項目のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスをコードする核酸分子。
(項目102)
項目1〜100のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスを含むウイルスのストック。
(項目103)
項目42〜100のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルス及び医薬的に許容される担体を含む組成物。
(項目104)
がん性細胞の殺傷方法であって、前記がん性細胞を、項目1〜100のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物に、前記腫瘍溶解性ウイルスが前記がん性細胞に感染し、前記がん性細胞内で複製するのに十分な条件下で曝露することを含み、前記がん性細胞内での前記腫瘍溶解性ウイルスの複製が細胞死をもたらす、前記方法。
(項目105)
前記がん性細胞は、1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能なmiRの発現が、非がん性細胞における前記miRの発現と比較して低下している、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記がん性細胞における前記miRの発現レベルが、前記非がん性細胞における前記miRの発現レベルより少なくとも5%低い、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記腫瘍溶解性ウイルスの複製が、前記1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能な前記miRの発現が低下したがん性細胞において増加するまたは維持される、項目104〜106のいずれか1項に記載の方法。
(項目108)
前記ウイルス複製が、前記がん性細胞において、前記非がん性細胞における前記ウイルス複製と比較して、少なくとも5%高い、項目107に記載の方法。
(項目109)
前記細胞がインビボである、項目104〜108のいずれか1項に記載の方法。
(項目110)
前記細胞が腫瘍内にある、項目109に記載の方法。
(項目111)
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、項目1〜100のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
(項目112)
前記対象が、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、非ヒト霊長類、またはヒトである、項目111に記載の方法。
(項目113)
前記腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物が、静脈内、皮下、腫瘍内、筋肉内、または鼻腔内に投与される、項目111または112に記載の方法。
(項目114)
前記がんが、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、悪性神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び辺縁帯リンパ腫(MZL)から選択される、項目111に記載の方法。
(項目115)
前記肺癌が、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記肝臓癌が、肝細胞癌(HCC)である、項目114に記載の方法。
(項目117)
前記ペイロード分子またはタンパク質が、抗FAP/抗CD3二重特異性T細胞誘導である、項目38に記載の組み換えHSVまたは項目63〜90のいずれか1項に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
(項目118)
前記ペイロード分子またはタンパク質が、抗PD1−Fc−41BBLタンパク質である、項目38に記載の組み換えHSVまたは項目63〜90のいずれか1項に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
Claims (49)
- 以下を含む組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV):
(i)第一のウイルス遺伝子に挿入された第一のマイクロRNA(miRNA)の標的配列カセット(miR−TSカセット)であって、miR−124、miR−1、及びmiR−143の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット、
(ii)第二のウイルス遺伝子に挿入された第二のmiR−TSカセットであって、miR−128、miR−219a、及びmiR−122の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット、ならびに
(iii)第三のウイルス遺伝子に挿入された第三のmiR−TSカセットであって、miR−219a、miR−204、及びmiR−128の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む前記カセット。 - さらに、第四のウイルス遺伝子に挿入された第四のmiR−TSカセットを含む、請求項1に記載の組み換えHSVであって、前記第四のmiR−TSカセットは、
(a)miR−137、miR−208b−3p、及びmiR−126の各々に対して少なくとも2つの標的配列、または
(b)miR−137、miR−217、及びmiR−126の各々に対して少なくとも2つの標的配列を含む、前記組み換えHSV。 - 前記miR−TSカセットの各々が、miRNAの各々に対して4つの標的配列をそれぞれ含む、請求項1または2に記載の組み換えHSV。
- 前記第一のウイルス遺伝子がICP4である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記第二のウイルス遺伝子がICP27である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記第三のウイルス遺伝子がICP34.5である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記第四のウイルス遺伝子がUL8である、請求項2〜6のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記組み換えHSVの複製が、非がん性細胞において、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えHSVの複製と比較して低減され、前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記第一のmiR−TSカセットが、配列番号852と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記第二のmiR−TSカセットが、配列番号853と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記第三のmiR−TSカセットが、配列番号854と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記第四のmiR−TSカセットが、配列番号855と少なくとも95%同一である核酸配列を含む、請求項2〜11のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 少なくとも2つのマイクロRNA(miRNA)の標的配列を、1つ以上の必須ウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV)であって、前記1つ以上のウイルス遺伝子は、ICP4、ICP27、ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40、及びUL42からなる群から選択され、
前記組み換えHSVの複製は、非がん性細胞では、同じ細胞型のがん性細胞における前記組み換えHSVの複製と比較して低減される、前記組み換え腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス。 - 前記1つ以上のウイルス遺伝子が、
ICP8、ICP22、ICP34.5、UL5、UL8、UL9、UL30、UL39/40、及びUL42からなる群;
UL8、ICP8、及びUL30からなる群;
ICP27及びICP4からなる群;または
ICP4、ICP27、UL8、UL42、及びICP34.5からなる群
から選択される、請求項13に記載の組み換えHSV。 - 前記細胞が、神経細胞、心臓細胞、筋細胞、及び肝細胞からなる群から選択される、請求項13または14に記載の組み換えHSV。
- (a)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が脳細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−137、miR−219a、miR−124、miR−9、miR−487b、及びmiR−128からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である;
(b)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、心臓細胞または横紋筋細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−208b、miR−1、miR−208a、miR−133a、miR−4284、miR−499a、miR−126、miR−30e、miR−378i、miR−30b、及びmiR−378からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である;
(c)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、脊髄細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−219a、miR−9、miR−204、miR−577、miR−99a、miR−100、miR−132、及びmiR−135からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である;
(d)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、末梢神経系細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−204、miR−1、miR−206、miR−9、miR−99a、miR−199b、miR−145、miR−100、miR−574からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である;
(e)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、肝細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−122及びmiR−126からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である;または
(f)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、平滑筋細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−143及びmiR−145からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、
請求項13または14に記載の組み換えHSV。 - (a)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が脳細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−137、miR−219a、miR−124、及びmiR−128からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である;
(b)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、心臓細胞または横紋筋細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−208b、miR−1、及びmiR−208aからなる群から選択されるmiRNAの標的配列である;または
(c)前記非がん性細胞及び前記がん性細胞が、脊髄細胞であり、前記少なくとも2つのmiRNAの標的配列が、miR−219a、miR−9、及びmiR−204からなる群から選択されるmiRNAの標的配列である、
請求項16に記載の組み換えHSV。 - 前記2つ以上のmiRの標的配列が、前記1つ以上の必須ウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRに挿入されるmiR−Tカセットに組み込まれる、請求項13〜17のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- さらに、1つ以上のペイロード分子をコードする異種ポリヌクレオチド配列を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10からなる群から選択されるペイロードをコードする;
前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10からなる群から選択される2つ以上のペイロードをコードする;
前記異種ポリヌクレオチド配列が、IL−12、CCL4、及びCXCL10を含む3つのペイロードをコードする;
前記異種ポリヌクレオチド配列が、抗FAP/抗CD3二重特異性T細胞誘導をコードする;または
前記異種ポリヌクレオチド配列が、抗PD1−Fc−41BBLタンパク質をコードする、
請求項19に記載の組み換えHSV。 - 1つ以上のマイクロRNA(miR)の標的配列をウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む組み換え単純ヘルペスウイルス(HSV)であって、前記1つ以上のウイルス遺伝子は、UL8、ICP34.5、UL42、またはUL19を含む、前記組み換えHSV。
- 前記1つ以上のmiRの標的配列が、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の5’非翻訳領域(UTR)または3’UTRに組み込まれる、請求項21に記載の組み換えHSV。
- 前記miRの標的配列が、miR−122、miR−184、miR−34a、let7a、miR−145−5p、miR−199a−5p、miR−451a、miR−125a、miR−125a−5p、miR−126−3p、miR−233−3p、miR−143−3p、miR−1−3p、miR−133a−3p、miR−127a−3p、miR−133b、miR−134−3p、miR−124、miR−101、miR−125b、miR−145、miR−559、miR−213、miR−31−5p、及びmiR−205pからなる群から選択されるmiRの標的配列である、請求項21または22に記載の組み換えHSV。
- miR−122の標的配列の少なくとも1つのコピーが、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入される、請求項21〜23のいずれか1項に記載の組み換えHSV。
- 前記miR−122の標的配列の少なくとも1つのコピーがICP27の遺伝子座に挿入される、請求項24に記載の組み換えHSV。
- さらに、miR−125aの標的配列の少なくとも1つのコピーを、ウイルス複製に必要な1つ以上のウイルス遺伝子の遺伝子座に挿入されて含む、請求項24または25に記載の組み換えHSV。
- 前記miR−125aの標的配列の少なくとも1つのコピーがUL42の遺伝子座に挿入される、請求項26に記載の組み換えHSV。
- (i)1つ以上のタンパク質またはオリゴヌクレオチド;あるいは
(ii)プロテアーゼ活性化抗体
をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項1〜18および21〜27のいずれか1項に記載の組み換えHSV。 - 前記タンパク質またはオリゴヌクレオチドが、miR、遺伝子、または組織性メタロプロテアーゼ阻害因子(TIMP)の発現を低減するもしくはその機能を阻害する;
前記オリゴヌクレオチドが、shRNAまたはデコイオリゴヌクレオチドである;
前記タンパク質が、ヌクレアーゼ、二重特異性T細胞誘導(BiTE)、抗免疫抑制タンパク質、または免疫原性抗原である;
前記タンパク質が、抗FAP/抗CD3二重特異性T細胞誘導である;
前記タンパク質が、抗PD1−Fc−41BBLタンパク質である;
前記タンパク質が、細胞表面で発現する抗原と結合し、前記抗原は、EpCAM、CTLA−4、PD1、FGF2、FGFR/FGFR2b、エンドセリンB受容体、及びSEMA4Dからなる群から選択される;または
前記タンパク質が、IFNβ、A2A、CCL5、CD137、CD200、CD38、CD44、CSF−1R、CXCL10、CXCL13、IL−12、IL−15、IL−2、IL−21、IL−35、LFA−1、NG2(SPEG4としても知られる)、SMADタンパク質、STING、TGFβ、及びVCAM1から選択される、
請求項28に記載の組み換えHSV。 - 前記ヌクレアーゼが、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(CRISPR)関連エンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)または転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)から選択される、請求項29に記載の組み換えHSV。
- 前記CRISPR関連エンドヌクレアーゼが、SpCas9、SpCas9−HF1、SpCas9−HF2、SpCas9−HF3、SpCas9−HF4、SaCas9、FnCpf、FnCas9、eSpCas9、C2C1、C2C3、Cpf1、Casl、CaslB、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Csyl、Csy2、Csy3、Csel、Cse2、Cscl、Csc2、Csa5、Csn2、Csm2、Csm3、Csm4、Csm5、Csm6、Cmrl、Cmr3、Cmr4、Cmr5、Cmr6、Csbl、Csb2、Csb3、Csxl7、Csxl4、Csx10、Csx16、CsaX、Csx3、Csxl、Csxl5、Csfl、Csf2、Csf3、及びCsf4から選択される、請求項30に記載の組み換えHSV。
- さらに、tracr−RNA(trRNA)及びcrispr−RNA(crRNA)をコードする異種ポリヌクレオチドを含み、前記crRNAは、miRまたはTIMPをコードするゲノムDNA配列を標的とし、前記trRNAは、CRISPR関連エンドヌクレアーゼの結合及び活性化を促進する、請求項31に記載の組み換えHSV。
- 前記プロテアーゼ活性化抗体が、
ウイルスの糖タンパク質エンベロープに組み込まれる;
システインカテプシン、アスパラギン酸カテプシン、カリクレイン(hK)、セリンプロテアーゼ、カスパーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、及びディスインテグリンメタロプロテイナーゼ(ADAM)から選択されるプロテアーゼによって活性化される;かつ/または
NKG2D、c−met、HGFR、CD8、ヘパラン硫酸、VSPG4(NG2としても知られる)、EGFR、EGFRvIII、CD133、CXCR4、がん胎児性抗原(CEA)、CLC−3、アネキシンII、ヒトトランスフェリン受容体、またはEpCAMに結合する、
請求項28に記載の組み換えHSV。 - 請求項1〜33のいずれかに記載の組み換えHSVをコードする核酸分子。
- 請求項1〜33のいずれかに記載の組み換えHSVを含むウイルスのストック。
- 請求項1〜33のいずれかに記載の組み換えHSV及び医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1〜33のいずれかに記載の組み換えHSVを含む、がん性細胞を殺傷するための組成物であって、前記組み換えHSVが前記がん性細胞に感染し、前記がん性細胞内で複製するのに十分な条件下で前記がん性細胞が前記組成物に曝露されることを特徴とし、前記がん性細胞内での前記組み換えHSVの複製が細胞死をもたらす、前記組成物。
- 前記がん性細胞は、1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能なmiRの発現が、非がん性細胞における前記miRの発現と比較して低下しており、前記がん性細胞における前記miRの発現レベルが、前記非がん性細胞における前記miRの発現レベルより少なくとも5%低い、請求項37に記載の組成物。
- 前記組み換えHSVの複製が、前記1つ以上のmiRの標的配列に結合することが可能な前記miRの発現が低下したがん性細胞において増加するまたは維持され、前記ウイルス複製が、前記がん性細胞において、前記非がん性細胞における前記ウイルス複製と比較して、少なくとも5%高い、請求項37〜38のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記細胞がインビボである、請求項37〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記細胞が腫瘍内にある、請求項40に記載の組成物。
- 請求項1〜33のいずれかに記載の組み換えHSVを含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項42に記載の組成物。
- 前記組成物が、静脈内、皮下、腫瘍内、筋肉内、または鼻腔内に投与されることを特徴とする、請求項42または43に記載の組成物。
- 前記がんが、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、悪性神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び辺縁帯リンパ腫(MZL)から選択される、請求項42〜44のいずれかに記載の組成物。
- 前記肺癌が、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である、または前記肝臓癌が、肝細胞癌(HCC)である、請求項45に記載の組成物。
- 2つ以上のペイロード分子をコードする1つ以上の異種ポリヌクレオチド配列を含む組み換え腫瘍溶解性ウイルスであって、前記2つ以上のペイロード分子が、IL−12と、PD1もしくはCTLA4に結合する抗体またはその抗原結合断片とを含む、組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記2つ以上のペイロード分子が、FLT3Lをさらに含む、請求項47に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記組み換え腫瘍溶解性ウイルスが、ヘルペスウイルスである、請求項47または48に記載の組み換え腫瘍溶解性ウイルス。
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