JP2020504765A - テトラヒドロカルバゾールカルボキサミド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、テトラヒドロカルバゾールカルボキサミド化合物の製造方法に関する。
(i)三環式テトラヒドロカルバゾール/カルバゾール基とフェニル基の間の結合「a」;および
(ii)置換されたテトラヒドロキナゾリンジオン基とフェニル基の間の結合「b」。化合物8は、「a」および「b」と記した単結合により結合された環上に非対称の置換基を有しており、立体障害により生じたこれらの結合について制限された回転を有している。回転エネルギー障壁が十分に高いため、結合(a)および結合(b)についての束縛回転が、4つの個々のジアステレオマーのアトロプ異性体化合物として化合物8および化合物8の別のアトロプ異性体を単離できる程度に十分遅い速度で起こる。これら4つの回転異性体は、固定相でクロマトグラフィーにより分離され、2つのアトロプ異性体または個々のアトロプ異性体のキラル混合物を提供することができる。
6−フルオロ−5−(R)−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(S)−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミドを製造するために行う方法を提供する。
(式中、Rは、C1−8アルキルまたはベンジルである)を、
(i)リチウム塩基、ナトリウム塩基、カリウム塩基、セシウム塩基、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エンおよび1,1,3,3−テトラメチルグアニジンから選択される1以上の塩基;および
(ii)n−ブチルアセテート(nBuOAc)、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、ジメチルホルムアミド(DMF)、1,4−ジオキサン、酢酸エチル(EtOAc)、イソブチルアセテート(iBuOAc)、酢酸イソプロピル(IPAc)、イソプロピルアルコール(IPA)、メタノール(MeOH)、酢酸メチル(MeOAc)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、2−メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、テトラヒドロフラン(THF)、テトラヒドロピラン(THP)およびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において反応させて、前記化合物8を提供する工程を特徴とする。
またはその塩の製造方法を提供するものであって、この方法は、
(i)パラジウム(II)アセテート(Pd(OAc)2)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(CH3CN)2)およびアリルパラジウム(II)クロリドダイマー([(アリル)PdCl]2)から選択される1以上の触媒;
(ii)(R)−(+)−7,7'−ビス[ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−1,1'−スピロビインダン(Xyl−SDP−R)、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(Tol−BINAP−R)、(R)−(+)−2,2'−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−1,1'−ビナフチル(Xyl−BINAP−R)、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(BINAP−R)、(2'−(ジフェニルホスフィノ)−[1,1'−ビナフタレン]−2−イル)ジフェニルホスフィンオキシド(BINAP(O)−R)およびビス{2−[(11bR)−3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1',2'−e]ホスフェピン−4−イル]エチル}アミン(BBNDEA−R)から選択されるリガンド;
(iii)LiOH、NaOH、KOH、K3PO4およびその混合物から選択される塩基;
(iv)メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、t−アミルアルコールおよびその混合物から選択される有機溶媒;および
(v)水、
の存在下において、約0〜約20℃の温度範囲で、化合物5:
またはその塩を、中間体B1:
の製造方法であって、この方法は、
(i)O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート(TBTU)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)、2−ヒドロキシピリジン−N−オキシド(HOPO)およびその混合物から選択されるアジュバンド;
(ii)ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1−メチルイミダゾール、3,4−ルチジン、ピリジン、4−ピコリン、2,6−ルチジン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N−メチルモルホリン、トリブチルアミン、N−メチルピロリジンおよびその混合物から選択される塩基;
(iii)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸;および
(iv)ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド(DMAc)、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、2−メチルテトラヒドロフランおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、0〜50℃の温度範囲で、化合物6:
またはその塩を、中間体C3:
またはその塩と反応させて、前記化合物7を提供する工程を特徴とする。
(i)TBTU、HATU、EDAC、HOPOおよびその混合物から選択されるアジュバンド;
(ii)DIPEA、1−メチルイミダゾール、3,4−ルチジンおよびその混合物から選択される塩基;
(iii)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸;および
(iv)DMF、NMP、DMAcおよびその混合物から選択される溶媒
の存在下において、約0〜約30℃の温度範囲で行われる。
(i)TBTU、HATU、EDACおよびその混合物から選択されるアジュバンド;および
(ii)DIPEA、1−メチルイミダゾール、3,4−ルチジンおよびその混合物から選択される塩基;
(iii)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸;および
(iv)DMF、NMP、DMAcおよびその混合物から選択される溶媒
の存在下において、0〜20℃の範囲の温度で行われる。この実施形態に含まれるものは、第三局面の方法であって、前記方法は、DIPEA、1−メチルイミダゾールおよび3,4−ルチジンから選択される塩基の存在下において行われる。
(i)TBTU、HATU、EDACおよびその混合物から選択されるアジュバンド;
(ii)1−メチルイミダゾールから選択される塩基;
(iii)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびその混合物から選択される酸;および
(iv)DMF、NMP、DMAcおよびその混合物から選択される溶媒;
の存在下において、0〜20℃の範囲の温度で行われる。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施局面中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施局面を形成してもよい。反対に、単独の実施局面中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施局面または好ましい実施局面は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロ安息香酸
5%Pt/C(50%水−湿性)(60g,6wt%)を、酢酸イソプロピル(22L)および4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(1.00kg,3.79mol)を含有する窒素を充填した容器(nitrogen blanketd)に入れた。ヘッドスペースを、窒素で3回交換した後、水素により3回交換した。反応混合物を、25℃で水素雰囲気下において攪拌した。40時間後に、反応を完了して、ヘッドスペースを、窒素で3回交換した。反応混合物を濾過した。反応容器およびフィルタトレインを、酢酸イソプロピル(5L)でリンスした。有機層を合わせて、5.0Lまで減圧下にて濃縮した。溶媒を、次いで減圧下においてトルエンに交換して、得られる固体を、濾過により単離して、トルエンで洗い、50℃で減圧乾燥を行い、2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロ安息香酸を白色〜オフホワイトの結晶固体0.59kg(66%収率)として得た。
HPLC条件:Column:Waters X−bridge C−18(150X4.6mm,3.5μ);カラム温度:30℃;溶媒A:0.05%TFA/水:アセトニトリル(95:05 v/v);溶媒B:0.05%TFA/水:アセトニトリル:メタノール(05:75:20 v/v);希釈剤:アセトニトリル中0.25mg/ml;グラジエント:%B:0分 5%;20分 95%;25分 95%;26分 5%;停止時間30分;流量:0.8ml/min;波長:230nm;2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロ安息香酸の保持時間は13.2分であった。4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸の保持時間は12.9分であった。
4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸 塩酸塩
亜硝酸ナトリウム(100.0g,6.38mol)および水(1.8L)の溶液を、2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(1.00kg,4.27mol)/水(2.2L)[35%HCl(2.1kg,20.15mol)を含有する]の冷スラリー(0℃)にゆっくりと入れた。反応混合物スラリーを、0℃で5時間攪拌した。得られた冷ジアゾニウム塩スラリーを、4時間かけてナトリウムビスルフィド[2.66kg,水(7.5L)中で25.0mol]の冷溶液(0℃)に入れた。ジアゾニウム反応容器を、冷水(2.5L)でリンスした。洗液を、反応混合物にゆっくりと移した。40分後に、反応混合物を、20℃まで1時間かけて温めた。反応混合物スラリーを、20℃で3時間攪拌した。3時間後に、反応混合物を、60℃で、35%HCl(15.0kg,144.0mol)および水(3.0L)の溶液にゆっくりと移した。容器を、水(2.5L)でリンスして;35%HClおよび水の反応混合物に移した。反応混合物を、60℃で2時間攪拌した。生成物を、濾過により単離して、水(3.0L)で洗った。湿性ケーキを、反応容器に戻し入れて、20℃で1時間、酢酸イソプロピル(9.0L)を用いてスラリー化した。生成物を、濾過により単離して、酢酸イソプロピル(1.0L)で洗い、45〜50℃で減圧乾燥させて、95%純度にて、4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩をオフホワイトの結晶固体[0.99kg(81%収率)]として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 10.04(br s,3H),9.00(br s,1H),7.74(d,J=9.1Hz,1H),7.61(d,J=5.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO−d6) δ 167.3,153.0,150.6,144.5,119.2,118.0,114.6.HPLC分析:Column:Zorbax Eclipse Plus C18 3.5um,150x4.6mm ID;カラム温度:30℃;溶媒A:10mMギ酸アンモニウム/水:MeOH(90:10v/v);溶媒B:MeOH:ACN(70:30v/v);希釈剤:50%CH3CN(aq);グラジエント:%B:0分 0%;15分 90%;18分 100%;停止時間18分;流量:1.0ml/min;波長:240nm。ジアゾニウム塩中間体の保持時間は3.7分であった。モノ−スルファミン酸中間体の保持時間は、5.2分であった。4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩の保持時間は、8.0分であった。2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロ安息香酸の保持時間は8.7分であった。
(3−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸 塩酸塩
HPLC分析:Column:Zorbax Eclipse Plus C18 3.5um,150x4.6mm ID;溶媒A:10mM ギ酸アンモニウム/水:MeOH=90:10);溶媒B:CH3CN:MeOH(30:70v/v);グラジエント:%B:0分 0%;1分 0%;15分 90%;15.1分 0%;停止時間:20分;流量:1ml/min;波長:240nm.(3−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸 塩酸塩の保持時間は4.4分であった。(3−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸 塩酸塩の保持時間は17.8minであった。
7−フルオロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン
N,N−ジメチルホルムアミド(540.0mL,6980mmol,100質量%)を、機械攪拌器、温度プローブおよび冷却/加熱サーキュレーターを備えた2LのChemGlass反応器に加えた。次いで、7−フルオロインドリン−2,3−ジオン(135.0g,817.6mmol,100質量%)を、25℃で加えて、溶解させると、暗赤色溶液が形成した。投入口および7−フルオロインドリン−2,3−ジオンを入れたビーカーを、N,N−ジメチルホルムアミド(135.0mL,1750mmol,100質量%)で洗い、リンス溶液を反応容器中に注ぎ入れた。次いで、炭酸セシウム60〜80メッシュ(203.66g,625.05mmol,100質量%)を、少量ずつ反応混合物に加えた。この添加により発熱し、反応混合物の温度は、20から25.5℃へと上昇した。反応混合物の色が、暗赤色溶液から黒色溶液へと変化した。反応容器のジャケット温度を、0℃に設定した。次いで、ヨードメタン(56.5mL,907mmol,100質量%)を、30℃以下のバッチ温度を維持しながら周囲温度(ヨードメタン温度)で滴下漏斗を介してゆっくりと加えた。攪拌した時に、反応は発熱して、29.3℃の温度に達した。バッチ温度は、85%のヨードメタンを加えた後に26.3℃まで低下し、反応混合物は、黒色から橙色に変化した。ヨードメタンの追加が完了した後に、ジャケット温度を25.5℃まで上げた。反応混合物を、25℃で2時間攪拌した。
3−フルオロ−2−(メチルアミノ)安息香酸
機械攪拌棒、熱電対および氷冷浴を備えた1L 三首丸底フラスコに、NaOH(5.0vN)/水(140.0mL,700mmol,5.0mol/L)、次いで脱イオン水(140.0mL,7771mmol,100質量%)を入れて、無色透明溶液(T=20.2℃)を形成させる。冷却のために氷水浴を用いてバッチ温度を24℃以下にコントロールしながら、7−フルオロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオン(R,25g,139.55mmol,100質量%)を少量ずつ入れた。7−フルオロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオンを入れて、滴下漏斗、スパチュラおよび投入口を水(50mL)により洗い流した。反応混合物は、粘性で黄緑色の濁った懸濁液であった。黄緑色の懸濁液を、氷水浴を用いて5.0℃に冷却した。混合物を15分間攪拌した。次いで、過酸化水素(50重量%)/水(11.0mL,179mmol,50質量%)を、脱イオン水(4.0mL,220mmol,100質量%)を用いて滴下漏斗(60mL)に入れた。希釈後のH2O2濃度は、〜36.7%であった。希釈した過酸化水素溶液を、氷水浴で冷やした1Lの丸底フラスコに、11分かけて加えて、350rpmで攪拌した。反応混合物の色は、色調は明るくなり、過酸化物溶液(5mL)を加えた後に粘性が低くなったことが観察された。過酸化物溶液(10mL)を添加した後に、反応混合物は、目に見える固体と共に透明となった。添加完了の時点で、反応混合物は、緑茶色の透明な溶液であった。氷水浴を外して(バッチ温度は16.6℃であった)、透明で黄緑色の反応混合物を、周囲温度(21.0℃)まで温めて、1時間攪拌した。
3−フルオロ−2−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸
上部に電動攪拌器、熱電対、窒素注入口、バッフル付きガラス容器およびコンデンサーを取り付けた20Lのジャケット付きガラス反応器を、4リットルのジクロロメタンで洗い、その後底部のバルブから窒素による通気を終夜行った。反応容器に、3−フルオロ−2−(メチルアミノ)安息香酸(1004.7g,5939.7mmol,100質量%)、次いでジクロロメタン(6000mL,93400mmol,99.8質量%)を入れて、オフホワイトの懸濁液を形成させた。次いで、炭酸セシウム(1035.2g,3170mmol,99.9質量%)を加えて、その後周囲温度で、水(6000g,333056mmol,99質量%)を加えた。水を添加する前に、バッチ温度は17.0℃から29.6℃に上がった。ガスの発生は、水の添加中に観察された。無色二相性の混合物を、15分間攪拌した。バッチ温度は、おおよそ18.8℃であった。次いで、n−プロピルクロロホルメート(806.0g,6445.4mmol,98質量%)を、滴下漏斗に入れた。反応混合物を、グリコールサーキュレーターを用いて15.0℃に冷却した。n−プロピルクロロホルメートを、滴下漏斗から混合物に加えるが、バッチ温度を15.0〜20.0℃に維持しながら1時間にわたり156rpmで攪拌した。添加完了後、バッチ温度は18.1℃であった。ジャケット温度を20℃まで上げた。乳白色の反応混合物を90分間攪拌した。
HPLC分析:カラム:Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 3.5um 4.6X150mm;カラム温度:40℃;溶媒A:0.01M NH4OOCH/水:MeOH(90:10v/v);溶媒B:0.01M NH4OOCH/MeOH:CH3CN(70:30v/v);希釈剤:アセトニトリル中で0.25mg/ml;グラジエント:%B:0min.10%;10min.30%;20min.90%;20.1min.10%;停止時間25min;流量:1.0ml/min;波長:220nm;
7−フルオロ−1−メチルインドリン−2,3−ジオンの保持時間は10.7分であった。
7−フルオロインドリン−2,3−ジオンの保持時間は6.8分であった。3−フルオロ−2−(メチルアミノ)安息香酸の保持時間は5.9分であった。3−フルオロ−2−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸の保持時間は12.0分であった。
(S)−3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキサン−1−オン
触媒の製造:ロジウム(I)(S)−(+)−5,5'−ビス[ジ(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ホスフィノ]−4,4'−ビ−1,3−ベンゾジオキソール
メタノール(320mL)を、酸素メーターと接続され、上部に攪拌器、窒素注入管および排気管を備えた0.5Lの不活化された反応器に入れた。反応容器は、上部で<300ppm O2が検出されるまで、メタノールを通して表面下に窒素を通気させることにより不活性化される。S−(+)DTBM−SEGPHOS(77.3g,65.6mmol)および[Rh(cod)Cl]2(15.4g,31mmol)を入れて、<300ppm O2が上部で検出されるまで窒素パージを続けた。混合物を、ヘッドスペースから低量の窒素フローを通気することにより、窒素の一定陽圧下において室温で30分間攪拌した。最初の黄色スラリーが、少量の固体(過剰なリガンド)を含有する深赤色溶液へと徐々に変換された。結合の完了は、31P NMRによって、13.1ppmのリガンドピークの消失および結合された種として26.10ppmと27.01ppmの新たな一重項の出現により確認された。
上部攪拌器、熱電対、窒素注入管、サンプル採取部分、グリコール供給器に連結されたコンデンサーならびにバブラー、フローメーターおよび酸素メーターが順に連結された窒素排気口を備えた20Lのジャケット付きケムグラス反応器を、激しい窒素通気により不活性した。Teledyne 3110酸素メーターを使用して、不活性化の進捗をモニターした。激しい窒素通気を、酸素の読み取り値が<300ppmとなるまで、試薬添加の前に行った。
(S,E)−4−ブロモ−5−フルオロ−2−(2−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸
(S)−3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキサン−1−オン(50.00mL,33.4mmol,0.667mmol/mL)溶液/ヘプタンを、ケムガラス反応器に加えた。次いで、MeOH(75mL)を加えた。MeOH溶液を、60torr/50℃ジャケット温度で、MeOH(300mL)の添加により一定容量(75mL)にて蒸留した。反応容器の内容物を20℃に冷却した。2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(8.5415g,29.918mmol)を、反応容器に加えた。反応混合物を、20℃で攪拌した。30分後に、固体物質は溶解し、透明な褐色溶液を形成した。2.0時間後に、水(25.0mL)を、ゆっくりとした攪拌(RPM=100)下において25分かけて反応混合物に加えた。更なる1時間後に、スラリーを濾過した(迅速に;<3秒)。ケーキを、MeOH/H2O(3:2)(2x25mL)で洗った。このケーキを、真空下において、55℃で終夜乾燥させて、(S,E)−4−ブロモ−5−フルオロ−2−(2−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸(10.5701g;95.7%収率)を得た。HPLC方法:カラム:Zorbax Eclipse plus 1.8um C8(4.6x50mm);インジェクション量:10μL;移動相A:0.05% TFA/アセトニトリル:水(5:95,v/v);移動相B:0.05%TFA/水:アセトニトリル(5:95,v/v);グラジエント(%B),0分(30%),14分(100%),15分(30%);流量:1.0mL/min;波長:IPCとして240nm:カラム温度:25℃;IPC試料 Prep:10μLの反応混合物を溶解し、MeOHを用いて1.5mLに希釈した;HPLCの結果:中間体A2,0.87分;化合物2,9.97分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.54(s,1H),10.76(d,J=26.5Hz,1H),7.73(appt triplet,J=6.32Hz,1H),7.64(dd,J=9.35,1.26Hz,1H),4.77−4.75(m,2H),2.68−2.61(m,1H),2.46−2.44(m,1H),2.27−2.12(m,2H),2.06−1.97(m,1H),1.96−1.86(m,1H),1.82−1.80(m,1H),1.75−1.74(m,3H),1.50−1.41(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO−d6) δ 168.67,152.76,152.73,150.71,148.41,148.38,148.20,145.10,117.45,117.21,116.45,116.40,115.76,115.74,115.54,115.52,109.64,109.39,108.88,108.85,108.83,108.80,44.80,43.72,34.22,30.89,30.08,30.05,25.42,25.39,24.15,20.60,20.44.
(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸
塩化亜鉛(8.7858g,64.46mmol)および(S,E)−4−ブロモ−5−フルオロ−2−(2−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸(17.0011g,46.05mmol)を、ケムガラス反応器に加えた。次いで、酢酸イソプロピル(170mL)を加えた。反応容器の内容物を、69.5℃で71時間加熱して、次いで室温に冷却した。水(85mL)中で2−MeTHF(205mL)およびHCl(1mol/L)を加えた。反応混合物を、室温で0.5時間攪拌した。層を分離した。有機層を、水(85mL)で洗った。層を分離して、有機層をポリッシュ濾過した。有機物を多く含む層を、220torrおよび70℃のジャケット温度で、85mL(5.0mL/g)(S,E)−4−ブロモ−5−フルオロ−2−(2−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸)まで蒸留した。次いで、この溶液を120mL(7.0mL/g)の(S,E)−4−ブロモ−5−フルオロ−2−(2−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸)の一定容量で、アセトニトリル(350mL,20mL/g)を連続添加しながら、220torr下において、70℃のジャケット温度で蒸留した。追加のCH3CNを加えて、スラリー容量=153mL(9.0mL/g)の(S,E)−4−ブロモ−5−フルオロ−2−(2−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸)とした。スラリーを、82℃のバッチ温度に加熱した。3.0時間後に、スラリーを、20℃に2.0時間冷却した。スラリーを、20℃で更に14時間攪拌した。スラリーを濾過して、このケーキをアセトニトリル(2x17mL,1.0mL/g(S,E)−4−ブロモ−5−フルオロ−2−(2−(3−(プロパ−1−エン−2−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸)で洗った。湿性ケーキを、真空オーブン内で、50〜55℃の温度範囲で終夜乾燥させて、(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(7.8991g;48.7%収率)を得た。HPLC方法:カラム:Agilent Zorbax Eclipse plus 1.8μm C8(4.6x50mm);インジェクション容量:10μL;移動相A:0.05%TFA/アセトニトリル:水(5:95,v/v);移動相B:0.05%TFA/水:アセトニトリル(5:95,v/v);グラジエント(%B),0分(30%),14分(100%),15分(100%);流量:1.0mL/min;波長:IPCについて240nmおよび単離生成物;カラム温度:25℃;IPC試料調整物:テトラヒドロフラン中で1mL/100mL;単離した試料調整物:テトラヒドロフラン中で0.25mg/mL;HPLC結果:化合物3,8.86分;化合物2,10.0分。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.41(s,1H),11.03(s,1H),7.45(d,J=9.85Hz,1H),4.79(appt d,J=4.55Hz,2H),3.21−3.17(m,1H),2.95(dd,J=17.18,4.80Hz,1H),2.91−2.83(m,1H),2.61(dd,J=16.93,10.61Hz,1H),2.41−2.35(m,1H),2.01−1.95(m,1H),1.79(s,3H),1.67−1.57(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO−d6) δ 166.64,166.61,152.72,150.42,148.44,139.96,131.90,127.44,127.43,112.40,112.33,109.67,109.54,109.39,109.19,109.14,28.28,27.79,22.20,20.69.
(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド
アセトニトリル(70mL)を、ケムガラス反応器に加えて、その後(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(7.0150g)を加えた。次いで、1,1'−カルボニルジイミダゾール(4.2165g,26.004mmol)を加えた。反応混合物を、20℃で5.0時間、攪拌した(RPM=100)。スラリーを3℃に冷却した。アンモニア(30mL,200mmol,30質量%)を、2分以下で加えた。スラリーを、3℃で17.5時間攪拌した。水(70mL)を5分かけて加えた。スラリーを、3℃で3時間攪拌した。
スラリーを濾過して、湿性ケーキを、CH3CN/H2O(1:1)(2x50mL)で洗った。湿性ケーキを、55℃で真空下において終夜乾燥させて、(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(5.2941g;75.8%収率)を得た。HPLC方法;カラム:Agilent Zorbax Eclipse plus 1.8μm C8(4.6X50mm);インジェクション容量:10μL;移動相A:0.05%TFA/アセトニトリル:水(5:95,v/v);移動相B:0.05%TFA/水:アセトニトリル(5:95,v/v);グラジエント(%B)、0分(0%)、8分(100%)、10分(100%);流量:1.0mL/min;波長:IPCとして240nmおよび単離生成物;カラム温度:25℃;IPC試料調整物:10μLの反応混合物を、1.0mL 0.05v% DBU/MeOHに溶解した;生成物の試料調整:1mg/mLでMeOH中に溶解した生成物;HPLCの結果:化合物4,6.39分;化合物3,6.80分.1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.05(s,1H),8.11(s,1H),7.59(d,J=10.36Hz,1H),7.55(br s,1H),4.78(br s,2H),3.18(br d,J=14.65Hz,1H),2.94(dd,J=16.93,4.80Hz,1H),2.88−2.82(m,1H),2.62(dd,J=16.93,10.61Hz,1H),2.40−2.34(m,1H),1.98(d,J=11.87Hz,1H),1.78(s,3H),1.66−1.56(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO−d6) δ 167.64,152.68,150.38,148.47,139.47,131.71,127.02,127.01,115.36,115.28,109.53,108.66,108.61,107.47,107.19,28.24,27.87,22.21,20.67.
(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド
ジクロロメタン(100mL)および(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(PPP,10.0016g,28.48mmol)を、250mL ケムガラス反応容器に加えた。スラリーを5℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸(14.68g,128.7mmol)を、内部温度を10℃以下に維持しながら、0.5時間かけて攪拌しながら(RPM=250)加えた。温度を14℃まで上げて、反応混合物を、14℃で17.5時間攪拌した。次いで、MeOH(60mL)を加えて、薄いスラリーを溶解した。溶液を、−10℃に冷却した。ジャケット温度を−10℃から20℃へと徐々に上げながら、溶液を80torrで蒸留した。溶液を、約60mL容量まで蒸留した。内部温度を、−7℃〜−2℃に変えた。溶液は、重いスラリーとなった。60mL容量で、20℃のジャケット温度、80torrで、MeOH(120mL)を添加しながら蒸留し続けた。内部温度を、−2℃〜15℃に変更した。溶液は、重いスラリーとなった。蒸発が穏やかになった。真空圧を、60torrに変えて、蒸留を20℃のジャケット温度で続けて、40mLのスラリー容量となった。バッチ温度は12℃〜13℃となった。
1リットルのケムガラス反応容器(反応器A)に、Me−THF(4L/kg)、次いで(R)−BINAP(0.0550mol/mol,7.45mmol)およびPd(OAc)2(0.0500mol/mol,6.77mmol)を加えた。追加のMe−THF(1L/kg)を加えた。混合物を、25℃で1時間攪拌した。次いで、4−ブロモ−3−フルオロ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−1−カルボキサミド(0.10等量,13mmol)を、反応器A内の混合物に加えて、その後2−メチルテトラヒドロフラン(0.50L/kg)および水(0.5L/kg)を加えた。反応器Aのオーバーヘッドスペースに、25℃で1mL/秒にて40分間、窒素を吹き込んだ。得られる混合物を、次いで70℃で3時間、窒素陽圧(1.05atm)下において攪拌した。活性化触媒を含有する得られる混合物を25℃に冷却して、使用前に25℃で窒素陽圧下において保持した。
プロピル(2−((3−((2S)−8−カルバモイル−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−6−フルオロフェニル)(メチル)カルバメート
N,N−ジメチルホルムアミド(7.0L,7L/kg)を、反応容器に入れて、次いで(2S)−5−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(1kg,2528mmol,1.0等量)を加えた。3−フルオロ−2−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸(0.774kg,3034mmol,1.2等量)を、反応容器に加えて、次いで1−メチルイミダゾール(0.267kg,3287mmol,1.3等量)およびメタンスルホン酸(0.122kg,1264mmol,0.5等量)を20℃で加えた。反応混合物を、20℃で30分間攪拌して、反応内容物を完全に溶解した。反応混合物を、10℃に冷却して、EDAC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)(0.679kg,3540mmol,1.4等量)を反応容器に入れた。約4℃の発熱を観察した。反応混合物を10℃で4時間攪拌した。
HPLC分析:Column:Zorbax Eclipse Plus C18 3.5um,150x4.6mm ID;溶媒A:10mM ギ酸アンモニウム/水−MeOH(90:10);溶媒B:CH3CN:MeOH(30:70v/v);グラジエント:%B:0分 50%;25分 81%;26分 100%;30分 100%;停止時間:30分;流量:1ml/分;波長:240nm.プロピル(2−((3−((2S)−8−カルバモイル−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−6−フルオロフェニル)(メチル)カルバメートの保持時間は、14.6分であった。3−フルオロ−2−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸の保持時間は、2.6分であった。(2S)−5−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミドの保持時間は、6.1分であった。
6−フルオロ−5−(R)−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(S)−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド
攪拌バーを備えた1Lの丸底フラスコに、プロピル(2−((3−((2S)−8−カルバモイル−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−6−フルオロフェニル)(メチル)カルバメート(100g,148mmol,93.5質量%)、次いでMeTHF(500mL,4990mmol,100質量%)を入れた。混合物を、室温で10分間攪拌して、完全に溶解させた。次いで、MeTHF(150mL)を加えて、水を除去するために共沸蒸留を、50℃で70torrにて行った。KFは、424ppmであると実測された。この溶液を「化合物8の溶液」と呼ぶ。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) 10.78(s,1H),8.07(br.s.,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.72(dd,J=14.2,8.0Hz,1H),7.56(d,J=10.8Hz,1H),7.45(br.s.,1H),7.42−7.36(m,1H),7.34(d,J=6.9Hz,1H),7.34−7.31(m,1H),7.29(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),4.17(s,1H),3.73(d,J=8.0Hz,3H),2.91(dd,J=16.8,4.4Hz,1H),2.48−2.37(m,1H),1.98−1.89(m,2H),1.87(d,J=11.0Hz,1H),1.76(s,3H),1.59(td,J=11.5,4.1Hz,1H),1.20−1.12(m,1H),1.11(s,6H).
13C NMR(126MHz,DMSO−d6) 168.2(d,J=1.8Hz,1C),160.1(d,J=3.6Hz,1C),151.9(d,J=228.9Hz,1C),150.5(d,J=41.8Hz,1C),148.7(d,J=205.3Hz,1C),139.2,135.1,135.0,134.8,131.4,130.6,130.0(d,J=7.3Hz,1C),128.5,127.1(d,J=4.5Hz,1C),125.7,124.3(d,J=2.7Hz,1C),123.6(d,J=8.2Hz,1C),123.0(d,J=23.6Hz,1C),120.8(d,J=20.0Hz,1C),118.4,115.3(d,J=7.3Hz,1C),108.8(d,J=5.4Hz,1C),106.7(d,J=28.2Hz,1C),70.4,45.4,34.3(d,J=14.5Hz,1C),27.1,26.8,24.8,24.7,22.1,14.5.
HPLC分析:Column:Chiralcel OX−3R 3um 4.6x150mm;オーブン温度:50℃;溶媒A:0.05%TFA 水/ACN(95:5);溶媒B:0.05%TFA 水/ACN(5:95);グラジエント%B:0分0%;7分55%;11分55%;14分100%;停止時間:17分;流量:1.5ml/分;波長:225nm.(2−((3−((2S)−8−カルバモイル−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−6−フルオロフェニル)(メチル)カルバメート:0.00 AP(9.85分).
攪拌器を備えた2.5Lケムガラス反応器に、2−Me−THF(162.4g,1885mmol,100質量%,189mL,11.83)およびDMF(179.5g,2456mmol,100質量%,190mL,15.41)、次いで(2S)−5−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(63.03g,63.03mL,159.4mmol,63.03g)、3−フルオロ−2−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸(44.77g,44.77mL,175.4mmol,44.77g)および1−Me−イミダゾール(16.99g,16.48mL,206.9mmol,16.99g)を加えた。攪拌しながら、MSA(7.66g,5.23mL,79.7mmol,7.66g)を、〜20℃で加えて、26℃まで若干の発熱が観察された。反応混合物を、10℃まで冷却して、EDAC(42.73g,42.73mL,222.9mmol,42.73g)を固体として加えて、次いでDMF(60.4g,63.9mL,826mmol,60.4g)リンスを行った。反応混合物を、終夜10℃で攪拌しながら静置した。アリコートを採取して、HPLC分析に付して、反応の完了を確認した。
中間体25および26
(R)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(I−25)、および
(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(I−26)
ラセミ体5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド[中間体24]の試料を、下記の通りキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した:カラム:CHIRALPAK(登録商標)OD−H(3x25cm,5μm);移動相:150mL/minでCO2−MeOH(70:30),40℃。カラムから溶出する最初のピークは、(R)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド[中間体25]を示す。カラムから溶出する第二ピークは、(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド[中間体26]を示す。2つのエナンチオマーの質量スペクトルおよび1H NMRスペクトルは同一であった。質量スペクトル m/z 369,371(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 10.96(s,1H),8.07(br.s.,1H),7.55(d,J=10.3Hz,1H),7.50(br.s.,1H),4.24(s,1H),3.26(dd,J=15.8,4.4Hz,1H),2.93(dd,J=17.1,4.6Hz,1H),2.72(t,J=11.7Hz,1H),2.48−2.40(m,1H),2.12(d,J=9.2Hz,1H),1.70−1.62(m,1H)および1.32(qd,J=12.4,5.3Hz,1H).
CHIRALPAK(登録商標)AD−H(3x25cm,5μm);移動相:CO2−MeOH(55:45),150mL/min,40℃。カラムから溶出する最初のピークから、(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド[中間体26]を得た。カラムから溶出する第二ピークにより、(R)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド[中間体25]を得た。
6−フルオロ−5−(R)−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(S)−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(単一アトロプ異性体)
実施例27を製造するために使用した方法に従って、(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(単一エナンチオマー)[中間体26](0.045g,0.122mmol)および8−フルオロ−1−メチル−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体10](0.065g,0.158mmol)を、黄色固体(0.035g,49%収率)として6−フルオロ−5−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(S)−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド(2つのアトロプ異性体の混合物)に変換した。実施例27を分離するために使用した条件を用いるキラル超臨界液体クロマトグラフィーによるこの物質サンプルからの分離により(カラムから溶出する最初のピークとして)、6−フルオロ−5−(R)−(3−(S)−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(S)−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミドを得た。キラル純度は、99.5%以上であると決定された。相対立体配置および絶対立体配置を、X線結晶構造解析により決定した。質量スペクトル m/z 573(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 10.77(s,1H),8.05(br. s.,1H),7.94(dd,J=7.9,1.2MHz,1H),7.56−7.52(m,1H),7.43(br.s.,1H),7.40−7.36(m,1H),7.35−7.30(m,2H),7.28(dd,J=7.5,1.4MHz,1H),4.15(s,1H),3.75−3.70(m,3H),2.90(dd,J=16.8,4.6MHz,1H),2.47−2.39(m,1H),1.93−1.82(m,3H),1.74(s,3H),1.57(td,J=11.7,4.2MHz,1H),1.16−1.11(m,1H)および1.10(d,J=1.9MHz,6H).[α]D:+63.8゜(c2.1,CHCl3).DSC融点は、温度=202.9℃(加熱速度=10℃/min.)で開始する。
(S)−5−ブロモ−6−フルオロ−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミド[中間体26](5.00g,13.54mmol)、8−フルオロ−1−メチル−3−(S)−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン[中間体10](6.67g,16.25mmol)、リン酸三カリウム塩(水中で2M)(20.31mL,40.6mmol)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物を、窒素を用いた3回の排気/充填サイクルに付した。混合物を、1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.441g,0.677mmol)を用いて処理して、混合物を、2回以上窒素を用いた排気/充填サイクルに付した。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いでEtOAcで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(50%、62%、75%および85%を順に)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、6−フルオロ−5−(3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3−(S)−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2−(S)−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボキサミドを白色固体として得た(6.58g,85%収率)。
Claims (13)
- 化合物8:
を製造する方法であって、化合物7:
(式中、Rは、C1−8アルキルまたはベンジルである)を、
(i)リチウム塩基、ナトリウム塩基、カリウム塩基、セシウム塩基、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エンおよび1,1,3,3−テトラメチルグアニジンから選択される1以上の塩基;および
(ii)n−ブチルアセテート、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メタノール、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、N−メチル−2−ピロリドン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、反応させる工程を特徴とする、製造方法。 - 塩基が、リチウム tert−ブトキシドであり;および
(ii)溶媒が、1,4−ジオキサン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびその混合物から選択される、請求項1記載の方法。 - 化合物8のジアステレオマーと比較した場合に、少なくとも60%の化合物8の選択収率を有する、請求項1記載の方法。
- 化合物7を提供するために、
(i)O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボーレート、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、2−ヒドロキシピリジン−N−オキシドおよびその混合物から選択されるアジュバンド;
(ii)ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルイミダゾール、3,4−ルチジン、ピリジン、4−ピコリン、2,6−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、トリブチルアミン、N−メチルピロリジンおよびその混合物から選択される塩基;
(iii)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸;
(iv)ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、2−メチルテトラヒドロフランおよびその混合物から選択される有機溶媒;および
(v)水、
の存在下において、約0℃〜約20℃の範囲の温度で、化合物6:
またはその塩を、中間体C3:
- 化合物6またはその塩を提供するために、
(i)パラジウム(II)アセテート、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)およびアリルパラジウム(II)クロリドダイマーから選択される1以上の触媒;
(ii)(R)−(+)−7,7'−ビス[ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−1,1'−スピロビインダン、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、(R)−(+)−2,2'−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−1,1'−ビナフチル、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、(2'−(ジフェニルホスフィノ)−[1,1'−ビナフタレン]−2−イル)ジフェニルホスフィンオキシドおよびビス{2−[(11bR)−3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1',2'−e]ホスフェピン−4−イル]エチル}アミンから選択されるリガンド;
(iii)LiOH、NaOH、KOH、K3PO4およびその混合物から選択される塩基;および
(iv)メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、t−アミルアルコールおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、約5〜約20℃の範囲の温度で、化合物5:
またはその塩を、中間体B1:
- 化合物6:
またはその塩の製造方法であって、化合物6またはその塩を提供するために、
(i)パラジウム(II)アセテート、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)およびアリルパラジウム(II)クロリドダイマーから選択される1以上の触媒;
(ii)(R)−(+)−7,7'−ビス[ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−1,1'−スピロビインダン、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、(R)−(+)−2,2'−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−1,1'−ビナフチル、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、(2'−(ジフェニルホスフィノ)−[1,1'−ビナフタレン]−2−イル)ジフェニルホスフィンオキシドおよびビス{2−[(11bR)−3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1',2'−e]ホスフェピン−4−イル]エチル}アミンから選択されるリガンド;
(iii)LiOH、NaOH、KOH、K3PO4およびその混合物から選択される塩基;および
(iv)メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、t−アミルアルコールおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、約5〜約20℃の範囲の温度で、
化合物5:
またはその塩を、中間体B1:
- (i)触媒が、パラジウム(II)アセテートから選択され;
(ii)リガンドが、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル、(R)−(+)−2,2'−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−1,1'−ビナフチル、(R)−(+)−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチルおよび(2'−(ジフェニルホスフィノ)−[1,1'−ビナフタレン]−2−イル)ジフェニルホスフィンオキシドから選択され;
(iii)塩基が、K3PO4であり;および
(iv)溶媒が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、メタノールおよびその混合物から選択される、
請求項6記載の方法。 - 化合物6またはその塩のジアステレオマーと比較して、少なくとも60%の化合物6またはその塩の選択収率を有する、請求項6記載の方法。
- 化合物7:
(i)O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、2−ヒドロキシピリジン−N−オキシドおよびその混合物から選択されるアジュバンド;
(ii)ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルイミダゾール、3,4−ルチジン、ピリジン、4−ピコリン、2,6−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、トリブチルアミン、N−メチルピロリジンおよびその混合物から選択される塩基;
(iii)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸;および
(iv)ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、2−メチルテトラヒドロフランおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、約0〜約50℃の範囲の温度で、化合物6:
またはその塩と反応させる工程を特徴とする、製造方法。 - (i)アジュバンドが、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよびその混合物から選択され、
(ii)塩基が1−メチルイミダゾールであり、
(iii)酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびその混合物から選択され、
(iv)溶媒が、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびその混合物から選択され、温度が約0〜約20℃の範囲内にある、請求項9記載の方法。
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