ES2833430T3

ES2833430T3 - Proceso para preparar un compuesto de tetrahidrocarbazol carboxamida

Info

Publication number: ES2833430T3
Application number: ES17829448T
Authority: ES
Inventors: Ronald Carrasquillo; Peng Geng; Eric C Huang; Kishta Katipally; Andrew Lee; Boguslaw Mudryk; Xinhua Qian; Thomas M Razler; Jianji Wang; Carolyn S Wei; Steven R Wisniewski; Ye Zhu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-12-20
Filing date: 2017-12-19
Publication date: 2021-06-15
Anticipated expiration: 2037-12-19
Also published as: CN110312713A; JP7028889B2; WO2018118830A8; US20210078980A1; WO2018118830A1; US10875843B2; KR20190093662A; CN110312713B; KR102462896B1; US11591314B2; JP2020504765A; EP3558977A1; US20200109133A1; EP3558977B1

Abstract

Un proceso para preparar el Compuesto 8: **(Ver fórmula)** que comprende la etapa de hacer reaccionar el Compuesto 7: **(Ver fórmula)** en la que R es alquilo C1-8 o bencilo; en presencia de: (i) una o mas bases seleccionadas de bases de litio, bases de sodio, bases de potasio, bases de cesio, 1,8- diazabicicloundec-7-eno, y 1,1,3,3-tetrametilguanidina; y (ii) un disolvente seleccionado de acetato de n-butilo, ciclopentil metil eter, dimetoxietano, dimetilacetamida, dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, alcohol isopropilico, metanol, acetato de metilo, metil isobutil cetona, N-metil-2-pirrolidona, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, y mezclas de los mismos; para proporcionar dicho Compuesto 8.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso para preparar un compuesto de tetrahidrocarbazol carboxamida

La presente invención se refiere generalmente a procesos para preparar un compuesto de tetrahidrocarbazol carboxamida.

Las proteínas cinasas, la familia más grande de enzimas humanas, abarcan más de 500 proteínas. Btk es un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas y es un regulador del desarrollo temprano de linfocitos B, así como de la activación, la señalización y la supervivencia de linfocitos B maduros.

La señalización de linfocitos B a través del receptor de linfocitos B (BCR) conduce a una amplia gama de salidas biológicas, que a su vez dependen de la etapa de desarrollo del linfocito B. La magnitud y la duración de las señales BCR deben regularse con precisión. La señalización anómala mediada por BCR puede causar la activación desregulada de los linfocitos B y/o la formación de autoanticuerpos patógenos que conducen a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La mutación de Btk en seres humanos produce agammaglobulinemia ligada a X (XLA). Esta enfermedad está asociada con la maduración alterada de linfocitos B, producción disminuida de inmunoglobulina, respuestas inmunes independientes de linfocitos T comprometidos y la atenuación marcada de la señal sostenida de calcio tras la estimulación con BCR.

La evidencia del papel de Btk en trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias se han establecido en modelos de ratones con deficiencia de Btk. Por ejemplo, en modelos preclínicos murinos convencionales de lupus eritematoso sistémico (LES), se ha demostrado que la deficiencia de Btk produce una mejora notable de la progresión de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en Btk también son resistentes al desarrollo de artritis inducida por colágeno y son menos susceptibles a la artritis inducida por estafilococos.

Una gran cantidad de evidencia respalda el papel de los linfocitos B y el sistema inmunológico humoral en la patogénesis de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Los productos terapéuticos a base de proteínas (tal como Rituxan) desarrollados para agotar los linfocitos B, representan un enfoque importante para el tratamiento de una serie de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Debido al papel de Btk en la activación de los linfocitos B, los inhibidores de Btk pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por linfocitos B (tal como la producción de autoanticuerpos).

Btk también se expresa en mastocitos y monocitos y se ha demostrado que es importante para la función de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Btk en ratones se asocia con una activación alterada de los mastocitos mediada por IgE (disminución marcada de TNF-alfa y otras liberaciones inflamatorias de citocinas), y la deficiencia de Btk en seres humanos se asocia con una producción de TNF-alfa muy reducida por los monocitos activados.

Por lo tanto, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias que incluyen, pero sin limitación: LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enteropatía inflamatoria, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de la aglutinina de frío y calor, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre), pénfigo vulgar y asma.

Además, se ha informado que Btk desempeña un papel en el control de la supervivencia de los linfocitos B en ciertos tipos de cáncer de linfocitos B. Por ejemplo, se ha demostrado que Btk es importante para la supervivencia de las células de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B positivos para BCR-Abl. Por lo tanto, la inhibición de la actividad Btk puede ser útil para el tratamiento del linfoma de linfocitos B y la leucemia.

Los atropisómeros son estereoisómeros resultantes de rotación restringida alrededor de un solo eje de unión en donde la barrera rotacional es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los isómeros rotacionales individuales. (LaPlante et al., J. Med. Chem. 2011,54, 7005-7022).

La Patente de EE.UU. 9.334.290 divulga compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol sustituidos útiles como inhibidores de Btk, incluyendo 6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida como el Ejemplo 28. 6-Fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-8-carboxamida, denominado en el presente documento Compuesto 8, tiene dos ejes estereogénicos:

(i) enlace "a" entre el grupo tetrahidrocarbazol/carbazol tricíclico y el grupo fenilo; y (ii) enlace "b" entre el grupo tetrahidroquinazolindiona sustituido y el grupo fenilo. El Compuesto 8 tiene sustituciones no simétricas en los anillos conectados por los enlaces sencillos etiquetados "a" y "b", y una rotación limitada alrededor de estos enlaces causada por un impedimento estérico. Si las barreras de energía rotacional son suficientemente altas, las rotaciones impedidas alrededor del enlace (a) y del enlace (b) se producen a velocidades que son lo suficientemente lentas para permitir el aislamiento del Compuesto 8 y los otros atropisómeros del Compuesto 8 como cuatro compuestos atropisómeros diastereoméricos individuales. Estos cuatro isómeros rotacionales pueden separarse mediante cromatografía en una fase estacionaria para proporcionar mezclas quirales de dos atropisómeros o atropisómeros individuales.

La Patente de EE.UU. 9.334.290 divulga un proceso de síntesis de múltiples etapas para preparar el Compuesto 8. Este proceso se muestra esquemáticamente en las figuras 2-4. El proceso divulgado incluye tres separaciones quirales de mezclas racémicas que incluyen (i) separación quiral de una mezcla racémica de enantiómeros quirales (figura 2); (ii) separación quiral de una mezcla de atropisómeros a lo largo del enlace "b" entre el grupo tetrahidroquinazolindiona sustituido y el grupo fenilo (figura 3); y separación quiral de una mezcla de atropisómeros a lo largo del enlace "a" entre el grupo tetrahidrocarbazol/carbazol tricíclico y el grupo fenilo (figura 4). En cada una de estas separaciones quirales, el rendimiento máximo del enantiómero o atropisómero deseado de la mezcla racémica es del 50 %.

Existen dificultades asociadas con la adaptación de esta síntesis de múltiples etapas divulgada en la Patente de EE.UU. 9.334.290 a una síntesis a mayor escala, tal como la producción en una planta piloto o una planta de fabricación para producción comercial. Adicionalmente, se desea tener un proceso que proporcione mayores rendimientos y/o reduzca los desechos.

El documento WO 2014/210085 divulga compuestos de tetrahidrocabazol y carbazol carboxamida sustituidos útiles como inhibidores de cinasas y procesos para prepararlos. Scott et al. J. Med. Chem., 2016, 19(59), 9173-9200 divulgan un proceso para la preparación de 6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida.

Los Solicitantes han descubierto un proceso de síntesis para la preparación del Compuesto 8 que proporciona mayores rendimientos, reduce los desechos, y/o es adaptable a la fabricación a gran escala.

Sumario de la invención

Se proporciona un proceso de elaboración para preparar 6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida.

Se proporciona un proceso de elaboración para preparar (2S)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida.

Se proporciona un proceso de elaboración para preparar (2-((3-((2S)-8-carbamoil-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-5-il)-2-metilfenil)carbamoil)-6-fluorofenil)(metil)carbamato de propilo.

También se proporcionan intermedios útiles en la preparación de (2S)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida, (2-((3-((2S)-8-carbamoil-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-5-il)-2-metilfenil)carbamoil)-6-fluorofenil) (metil)carbamato de propilo; o 6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida.

Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.

Breve descripción de los dibujos

La invención se ilustra por referencia a los dibujos adjuntos que se describen a continuación.

La figura 1 muestra el esquema de síntesis estereoselectiva para la preparación de 6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida, Compuesto 8, de acuerdo con los procesos del segundo aspecto, el tercer aspecto, y el primer aspecto de la invención.

La figura 2 muestra el esquema de síntesis divulgado en el documento US 9.334.290 para la preparación de (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida, Compuesto 5 (Intermedio 26 en el documento US 9.334.290).

La figura 3 muestra el esquema de síntesis divulgado en el documento US 9.334.290 para la preparación de 8-fluoro-1-metil-3-(S)-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, Intermedio 10 en el documento US 9.334.290.

La figura 4 muestra el esquema de síntesis divulgado en el documento US 9.334.290 para la preparación del Compuesto 8 a partir de la reacción de acoplamiento de 8-fluoro-1-metil-3-(S)-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, Intermedio 10, y (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida, Compuesto 5, para proporcionar una mezcla racémica del Ejemplo 27 en el documento US 9.334.290; y la separación quiral del Ejemplo 27 para proporcionar el Compuesto 8.

Descripción detallada

El primer aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto 8:

en presencia de:

(i) una o más bases seleccionadas de bases de litio, bases de sodio, bases de potasio, bases de cesio, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, y 1,1,3,3-tetrametilguanidina; y

(ii) un disolvente seleccionado de acetato de n-butilo (nBuOAc), ciclopentil metil éter (CPME), dimetoxietano (DME), dimetilacetamida (DMAc), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, acetato de etilo (EtOAc), acetato de isobutilo (iBuOAc), acetato de isopropilo (IPAc), alcohol isopropílico (IPA), metanol (MeOH), acetato de metilo (MeOAc), metil isobutil cetona (MIBK), N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF), tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano (THP), y mezclas de los mismos;

para proporcionar dicho Compuesto 8.

El segundo aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto 6:

o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar el Compuesto 5 o una sal del mismo, con el Intermedio B1 o una sal del mismo:

en presencia de:

(i) uno o más catalizadores seleccionados de acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) (PdCl2(CH3CN)2), y dímero de cloruro de alilpaladio (II) ([(Alil)PdCl]2);

(ii) un ligando seleccionado de (R)-(+)-7,7'-bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-espirobiindano (Xyl-SDP-R), (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1, 1 '-binaftilo (Tol-BINAP-R), (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftilo (Xyl-BINAP-R), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (BINAP-R), óxido de (2'-(difenilfosfino)-[1,1'-binaftalen]-2-il)difenilfosfina (BINAP(O)-R), y bis{2-[(11bR)-3,5-dihidro-4H-dinafto[2,1-c: 1',2'-e]fosfepin-4-il]etil}amina (BBNDEA-R);

(iii) una base seleccionada de LiOH, NaOH, KOH, K3PO4, y mezclas de los mismos;

(iv) un disolvente orgánico seleccionado de metil tetrahidrofurano, metanol, acetonitrilo, dioxano, alcohol isopropílico, alcohol t-amílico, y mezclas de los mismos; y

(v) agua;

a una temperatura en el intervalo de 0 a 20 °C; para proporcionar dicho Compuesto 6 o una sal del mismo.

El tercer aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar el Compuesto 7:

que comprende la etapa de hacer reaccionar el Compuesto 6 o una sal del mismo, con el Intermedio C3 o una sal del mismo:

en presencia de:

(i) un adyuvante seleccionado de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC), 2-hidroxipiridin-N-óxido (HOPO), y mezclas de los mismos;

(ii) una base seleccionada de diisopropiletilamina (DIPEA), 1-metilimidazol, 3,4-lutidina, piridina, 4-picolina, 2,6-lutidina, dimetilaminopiridina (DMAP), N-metilmorfolina, tributilamina, N-metilpirrolidina, y mezclas de los mismos; (iii) un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido clorhídrico, y mezclas de los mismos; y

(iv) un disolvente seleccionado de dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMAc), dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, y mezclas de los mismos;

a una temperatura en el intervalo de cero a 50 °C; para proporcionar dicho Compuesto 7.

El cuarto aspecto de la invención proporciona el Compuesto 6 que tiene la estructura:

o una sal del mismo.

El quinto aspecto de la invención proporciona el Compuesto 7 que tiene la estructura:

o una sal del mismo, en la que R es alquilo Ci-8 o bencilo.

Un proceso de reacción estereoselectiva produce una mezcla de productos enriquecida que tiene una mayor cantidad del compuesto deseado en comparación con su diastereoisómero o enantiómero. La mezcla de productos enriquecida se puede caracterizar por la relación del compuesto deseado en comparación con su diastereoisómero o enantiómero. Por ejemplo, un proceso de reacción estereoselectiva que produce una mezcla de productos enriquecida del 75 % de compuesto deseado y del 25 % de diastereoisómero o enantiómero tiene un rendimiento de selectividad del 75 % y una relación de selectividad de 3:1. En comparación, una mezcla racémica que tiene cantidades iguales del compuesto deseado y su diastereoisómero o enantiómero tiene un rendimiento de selectividad del 50 % y una relación de selectividad de 1:1.

El primer aspecto de la invención se dirige hacia un proceso de síntesis estereoselectiva para preparar el Compuesto 8. El proceso proporciona un control estereoselectivo de la etapa de cierre de anillo para formar el grupo 1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-ilo). En esta reacción, el grupo 1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-ilo), que está unido al grupo fenilo, se orienta espacialmente para proporcionar el Compuesto 8 con un rendimiento superior al 50 % sobre su diastereómero. El proceso es útil para aumentar el rendimiento del Compuesto 8 sobre su diastereoisómero, reducir los desechos y/o preparar mezclas diastereoméricas enriquecidas del Compuesto 8.

El proceso del primer aspecto se realiza en presencia de una o más bases seleccionadas de bases de litio, bases de sodio, bases de potasio, bases de cesio, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, y 1,1,3,3-tetrametilguanidina. Ejemplos de bases de litio adecuadas incluyen propóxido de litio, terc-butóxido de litio, silanolato de litio, tetrametil-piperidida de litio (LiTMP), amida de litio (UNH2), tioetóxido de litio (LiSEt), fenóxido de litio, diisopropilamida de litio (LDA), diciclohexilamina de litio (LiNCy2), difenilfosfida de litio (LiPPh2), etóxido de litio, metóxido de litio, hidróxido de litio, óxido de litio, borohidruro de litio, iso-propóxido de litio, acetilida etilendiamina de litio, (dimetilamino)trihidroborato de litio, pirrolidinoborohidruro de litio, y complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio-cloruro de litio (TMPMgCl-LiCl). Ejemplos de bases de sodio adecuadas incluyen propóxido de sodio, terc-butóxido sódico, silanolato de sodio, bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS), amida de sodio (NaNH2), e hidruro sódico. Ejemplos de bases de potasio adecuadas incluyen propóxido de potasio, terc-butóxido de potasio, terc-pentóxido de potasio, silanolato de potasio, bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS), y fosfato de potasio, tribásico, y fosfato de potasio, tribásico. Ejemplos de bases de cesio adecuadas incluyen carbonato de cesio, hidróxido de cesio, bicarbonato de cesio, cloruro de cesio, bromuro de cesio, yoduro de cesio, 2-etilhexóxido de cesio, y metóxido de cesio.

En una realización, el proceso del primer aspecto se realiza en presencia de una o más bases seleccionadas de tbutóxido de litio, pirrolidinoborohidruro de litio, isopropóxido de litio, (dimetilamino)trihidroborato de litio, acetilida de litio, etilendiamina, LiNH2, borohidruro de litio, LiSEt, fenóxido de litio, silanolato de litio, LDA, LiNCy2, óxido de litio, LiTMP, LiPPh2, hidróxido de litio, metóxido de litio, etóxido de litio, NaHMDS, hidruro sódico, silanolato de sodio, fosfato de potasio, tribásico, y t-butóxido de sodio.

En una realización, el proceso del primer aspecto se realiza en presencia de una o más bases seleccionadas de tbutóxido de litio, pirrolidinoborohidruro de litio, isopropóxido de litio, (dimetilamino)trihidroborato de litio, acetilida etilendiamina de litio, LiNH2, borohidruro de litio, LiSEt, fenóxido de litio, silanolato de litio, LDA, LiNCy2, óxido de litio, LiTMP, LiPPh2, hidróxido de litio, metóxido de litio, y etóxido de litio. Se incluye en esta realización el proceso del primer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de una o más bases seleccionadas de t-butóxido de litio, pirrolidinoborohidruro de litio, isopropóxido de litio, (dimetilamino)trihidroborato de litio, acetilida etilendiamina de litio, LiNH2, borohidruro de litio, LiSEt, fenóxido de litio, silanolato de litio, LDA, LiNCy2, óxido de litio, y LiTMP. También se incluye en esta realización el proceso del primer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de una o más bases seleccionadas de t-butóxido de litio, pirrolidinoborohidruro de litio, isopropóxido de litio, (dimetilamino)trihidroborato de litio, acetilida de litio, etilendiamina, LiNH2, y borohidruro de litio.

En una realización, el proceso del primer aspecto se realiza en presencia de una o más bases seleccionadas de tbutóxido de litio, pirrolidinoborohidruro de litio, isopropóxido de litio, (dimetilamino)trihidroborato de litio, y acetilida etilendiamina de litio. Se incluye en esta realización el proceso del primer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de una o más bases seleccionadas de t-butóxido de litio y pirrolidinoborohidruro de litio. También se incluye en esta realización el proceso del primer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de pirrolidinoborohidruro de litio. Adicionalmente, se incluye en esta realización el proceso del primer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de t-butóxido de litio.

Las cantidades adecuadas de base para el proceso del primer aspecto incluyen de 0,04 a 1 equivalentes, de 0,04 a 0,20 equivalentes, y de 0,04 a 0,06 equivalentes, basándose en el Compuesto 7.

El proceso del primer aspecto se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de acetato de n-butilo (nBuOAc), ciclopentil metil éter (CPME), dimetoxietano (DEM), dimetilacetamida (DMAc), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, acetato de etilo (EtOAc), acetato de isobutilo (iBuOAc), alcohol isopropílico (IPA), acetato de isopropilo (IPAc), metanol (MeOH), acetato de metilo (MeOAc), metil isobutil cetona (MIBK), N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF), tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano (THP), y mezclas de los mismos. Las cantidades adecuadas de disolvente incluyen de 10 a 48 litros de disolvente, de 20 a 48 litros de disolvente, y de 25 a 40 litros de disolvente, por kilogramo de material de partida.

En una realización, el proceso del primer aspecto se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de acetato de n-butilo (nBuOAc), ciclopentil metil éter (CPME), 1,4-dioxano, acetato de etilo (EtOAc), acetato de isobutilo (iBuOAc), acetato de isopropilo (IPAc), 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF), tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano (THP), y mezclas de los mismos. Se incluye en esta realización el proceso del primer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de ciclopentil metil éter (CPME), 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF), tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano (THP), y mezclas de los mismos. También se incluye en esta realización el proceso del primer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de 1,4-dioxano, MeTHF, THP, y mezclas de los mismos. Adicionalmente, se incluye en esta realización el proceso del primer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de 1,4-dioxano y MeTHF.

En una realización, el proceso del primer aspecto se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de 1,4-dioxano.

En una realización, el proceso del primer aspecto se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de 2-metiltetrahidrofurano.

En una realización, el proceso del primer aspecto se realiza en presencia de una mezcla de disolventes que comprende 1,4-dioxano y un segundo disolvente seleccionado de CPME, IPAc, DEM, EtOAc, iBuOAc, IPA, MeTHF, MIBK, nBuOAc, y THF.

En una realización, el proceso del primer aspecto se realiza en presencia de (i) una base seleccionada de terc-butóxido de litio; y (ii) un disolvente seleccionado de 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidropirano, y mezclas de los mismos.

Las temperaturas adecuadas para el proceso del primer aspecto incluyen temperaturas en el intervalo de 0 °C a 50 °C, temperaturas en el intervalo de 10 °C a 35 °C, temperaturas en el intervalo de 10 °C a 30 °C, temperaturas en el intervalo de 20 °C a 30 °C, y temperaturas en el intervalo de 20 °C a 25 °C.

Un diastereoisómero del Compuesto 8 tiene la estructura:

En una realización, el proceso del primer aspecto proporciona una mezcla enriquecida que comprende el Compuesto 8 y el Diastereómero 1 del Compuesto 8 que tiene un rendimiento de selectividad de al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, o el 95 % para el Compuesto 8 en comparación con el Diastereómero 1 del Compuesto 8.

En una realización, el proceso del primer aspecto proporciona una mezcla enriquecida que tiene una relación de selectividad de al menos 3:2, 2:1, 7:3, 3:1, 4:1, 5:1, 9:1, 10:1, 12:1, 15:1, 19:1, y 23:1 para el Compuesto 8 en comparación con su diastereómero.

Una realización del proceso del primer aspecto proporciona un proceso para la preparación del Compuesto 8 a partir del Compuesto 7 en el que R es alquilo Ci-8. Se incluye en esta realización un proceso en el que el Compuesto 8 se prepara a partir del Compuesto 7 en el que R es alquilo C2-4. Además, se incluye en esta realización un proceso en el que el Compuesto 8 se prepara a partir del Compuesto 7 en el que R es etilo, n-propilo, o n-butilo. Adicionalmente, se incluye un proceso en el que el Compuesto 8 se prepara a partir del Compuesto 7 en el que R es n-propilo.

El Compuesto 8 puede aislarse y/o purificarse por diversos métodos conocidos en la técnica. Los métodos adecuados incluyen cristalización, cromatografía, filtración, y destilación.

El segundo aspecto de la invención es una reacción de acoplamiento estereoselectiva. El proceso proporciona un control estereoselectivo del acoplamiento del Intermedio B1 al Compuesto 5 para proporcionar el Compuesto 6. El grupo fenilo sustituido se orienta espacialmente para proporcionar el Compuesto 6 con un rendimiento superior al 50 % sobre su diastereoisómero. El proceso es útil para aumentar el rendimiento del Compuesto 6 sobre su diastereoisómero, reducir los desechos y/o preparar mezclas diastereoméricas enriquecidas del Compuesto 6.

El diastereoisómero del Compuesto 6 tiene la estructura:

El proceso del segundo aspecto de la invención se realiza en presencia de uno o más catalizadores seleccionados de acetato de paladio (II), dímero de cloruro de alilpaladio (II), y bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II).

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un catalizador seleccionado de acetato de paladio (II), bis(acetonitrilo)didoropaladio (II), y dímero cloruro de alilpaladio (II).

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un catalizador seleccionado de acetato de paladio (II). Cantidades de catalizador adecuadas incluyen Pd(OAc)2 al 5 % en moles, basándose en la cantidad de Compuesto 5.

Las cantidades adecuadas de catalizador para el proceso del segundo aspecto incluyen de 0,045 a 0,055 mol/mol, de 0. 047 a 0,053 mol/mol, y de 0,049 a 0,051 mol/mol, basándose en el Compuesto 5.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un catalizador seleccionado de dímero de cloruro de alilpaladio (II).

El proceso del segundo aspecto de la invención se realiza en presencia de un ligando seleccionado de (R)-(+)-7,7'-bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-espirobiindano, (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1, 1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1, 1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo, (2'-(difenilfosfino)-[1,1'-binaftalen]-2-il)difenilfosfina oxide, y bis{2-[(11bR)-3,5-dihidro-4H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]fosfepin-4-il]etil}amina. Las cantidades adecuadas de ligando incluyen de 0,049 a 0,061 mol/mol, de 0,052 a 0,058 mol/mol, y de 0,054 a 0,056 mol/mol, basándose en el Compuesto 5.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un ligando seleccionado de (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo, y óxido de (2'-(difenilfosfino)-[1,1'-binaftalen]-2-il)difenilfosfina.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un ligando seleccionado de (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un catalizador seleccionado de bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II).

El proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de LiOH, NaOH, KOH, K3PO4, y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de NaOH, KOH, K3PO4, y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de KOH, K3PO4, y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de KOH. En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de K3PO4. Las cantidades adecuadas de base en el proceso del segundo aspecto incluyen de 5 a 7 equivalentes, de 5,5 a 6,5 equivalentes, y de 5,8 a 6,2 equivalentes, basándose en el Compuesto 5.

El proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un disolvente orgánico seleccionado de metil tetrahidrofurano, metanol, acetonitrilo, dioxano, alcohol isopropílico, alcohol t-amílico, y mezclas de los mismos. En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un disolvente orgánico seleccionado de metil tetrahidrofurano, metanol, acetonitrilo, dioxano, alcohol isopropílico, y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un disolvente orgánico seleccionado de metil tetrahidrofurano, metanol, acetonitrilo, alcohol isopropílico, y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de un disolvente orgánico seleccionado de tetrahidrofurano (t Hf), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF), metanol (MeOH), y mezclas de los mismos. Se incluye en esta realización el proceso del segundo aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de un disolvente orgánico mezcla de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, y metanol. Las mezclas de disolvente orgánico adecuado incluyen una mezcla de 4,5 a 6,5 l/kg de 2-MeTHF, de 2 a 3 l/kg de THF, y de 1,5 a 2,5 l/kg de MeOH; una mezcla de 5 a 6 l/kg de 2-MeTHF, de 2,2 a 2,8 l/kg de THF, y de 2,4 a 2,6 l/kg MeOH; y una mezcla de 5,5 a 5,8 l/kg de 2-MeTHF, de 2,4 a 2,6 l/kg de THF, y de 1,9 a 2,1 l/kg de MeOH; basándose en el Compuesto 5.

El proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de agua. Las cantidades adecuadas de agua incluyen de 5 a 7 l/kg, de 5,5 a 6,5 l/kg, y de 5,8 a 6,2 l/kg, basándose en el Compuesto 5.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza en presencia de (i) un catalizador seleccionado de acetato de paladio (II); (ii) un ligando seleccionado de (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y óxido de (2'-(difenilfosfino)-[1,1'-binaftalen]-2-il)difenilfosfina; (iii) una base seleccionada de K3PO4; (iv) un disolvente seleccionado de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metanol, y mezclas de los mismos; y agua.

En el proceso del segundo aspecto, cantidades adecuadas del Intermedio B1 incluyen de 1,07 a 1,25 equivalentes, de 1,1 a 1,2 equivalentes, y de 1,12 a 1,18 equivalentes, basándose en los equivalentes de Compuesto 5.

En una realización, el proceso del segundo aspecto se realiza a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 10 °C. Otros intervalos de temperatura para el proceso del segundo aspecto incluyen de 4 °C a 8 °C, y de 6 °C a 8 °C.

En una realización, el proceso del segundo aspecto proporciona una mezcla enriquecida que tiene un rendimiento de selectividad de al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, o el 95 % para el Compuesto 6 en comparación con su diastereómero.

En una realización, el proceso del segundo aspecto proporciona una mezcla enriquecida que tiene una relación de selectividad de al menos 3:2, 2:1, 7:3, 3:1, 4:1, 5:1, 9:1, 10:1, 12:1, 15:1, 16:1, y 19:1 para el Compuesto 6 en comparación con su diastereómero.

El Compuesto 6 puede aislarse y/o purificarse por diversos métodos conocidos en la técnica. Los métodos adecuados incluyen cristalización, cromatografía, filtración, y destilación. El Compuesto 6 puede aislarse como una sal.

En el proceso del segundo aspecto, el catalizador activado se prepara combinando el catalizador con el ligando. Las temperaturas adecuadas incluyen temperaturas en el intervalo de 62 °C a 78 °C, temperaturas en el intervalo de 65 °C a 75 °C, y temperaturas en el intervalo de 68 °C a 72 °C.

El proceso del segundo aspecto que incluye la preparación del catalizador activado puede realizarse en presencia de niveles de oxígeno en el intervalo de 0 a 1000 ppm, de 0 a 800 ppm, y de 0 a 400 ppm.

El tercer aspecto de la invención es una reacción de acoplamiento de amida. El proceso proporciona el Compuesto 7 formando un enlace amida entre el grupo amina unido al grupo fenilo del Compuesto 6 y el grupo de ácido carboxílico unido al Intermedio C3.

El proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un adyuvante de síntesis seleccionado de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC), 2-hidroxipiridin-N-óxido (HOPO), y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un adyuvante de síntesis seleccionado de TBTU, HATU, EDAC, y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un adyuvante de síntesis seleccionado de TBTU.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un adyuvante de síntesis seleccionado de HATU.

En una realización, la reacción del tercer aspecto se realiza en presencia de un adyuvante de síntesis seleccionado de EDAC. Las cantidades adecuadas de EDAC incluyen de 1 a 2 equivalentes, de 1,1 a 1,7 equivalentes, y de 1,25 a 1,55 equivalentes, basándose en el Compuesto 6.

El proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de DIPEA, 1-metilimidazol, 3,4-lutidina, piridina, 4-picolina, 2,6-lutidina, dimetilaminopiridina (DMAP), N-metilmorfolina, tributilamina, N-metilpirrolidina, y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de DIPEA, 1-metilimidazol, 3,4-lutidina, y mezclas de los mismos. Se incluye en esta realización el proceso del tercer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de una base seleccionada de DIPEA, 1-metilimidazol, y 3,4-lutidina.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de DIPEA.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de 1-metilimidazol. Las cantidades adecuadas de base incluyen de 1 a 2 equivalentes de 1-metilimidazol, de 1 a 1,6 equivalentes de 1-metilimidazol, y de 1,15 a 1,45 equivalentes de 1-metilimidazol, basándose en el Compuesto 6.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de una base seleccionada de 3,4-lutidina.

El proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido clorhídrico, y mezclas de los mismos.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido clorhídrico.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico. Las cantidades adecuadas de ácido incluyen de 0,3 a 1 equivalentes, de 0,4 a 0,7 equivalentes, y de 0,45 a 0,55 equivalentes de ácido metanosulfónico, basándose en el Compuesto 6.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un ácido seleccionado de ácido etanosulfónico.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un ácido seleccionado de ácido toluenosulfónico,

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un ácido seleccionado de ácido clorhídrico. En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de DMF, NMP, DMAc, y mezclas de los mismos. Se incluye en esta realización el proceso del tercer aspecto, en el que dicho proceso se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de DMF, n Mp , y DMAc.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de DMF. Las cantidades adecuadas de disolvente incluyen de 4 a 20 l/kg de DMF, de 5 a 10 l/kg de DMF, y de 6 a 8 l/kg de DMF, basándose en el Compuesto 6.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de NMP. En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de un disolvente seleccionado de DMAc. En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 50 °C. Los intervalos de temperatura adecuados para el proceso del tercer aspecto incluyen de 0 °C a 30 °C; de 0 °C a 20 °C; de 0 °C a 25 °C; de 5 °C a 30 °C; de 5 °C a 20 °C; y de 5 °C a 15 °C.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de:

(i) un adyuvante seleccionado de TBTU, HATU, EDAC, HOPO, y mezclas de los mismos;

(ii) una base seleccionada de DIPEA, 1-metilimidazol, 3,4-lutidina, y mezclas de los mismos;

(iii) un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido clorhídrico, y mezclas de los mismos; y

(iv) un disolvente seleccionado de DMF, NMP, DMAc, y mezclas de los mismos;

a una temperatura en el intervalo de cero a 30 °C.

En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de:

(i) un adyuvante seleccionado de TBTU, HATU, EDAC, y mezclas de los mismos; y

(iv) un disolvente seleccionado de DMF, NMP, DMAc, y mezclas de los mismos;

a una temperatura en el intervalo de cero a 20 °C. Se incluye en esta realización el proceso del tercer aspecto en el que dicho proceso se realiza en presencia de una base seleccionada de DIPEA, 1-metilimidazol, y 3,4-lutidina. En una realización, el proceso del tercer aspecto se realiza en presencia de:

(i) un adyuvante seleccionado de TBTU, HATU, EDAC, y mezclas de los mismos;

(ii) una base seleccionada de 1-metilimidazol;

(iii) un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, y mezclas de los mismos; y

(iv) un disolvente seleccionado de DMF, NMP, DMAc, y mezclas de los mismos;

a una temperatura en el intervalo de cero a 20 °C.

En una realización, el proceso del tercer aspecto proporciona un proceso para la preparación del Compuesto 7 a partir del Compuesto 6 y el Intermedio C3 en el que R es alquilo C2-C4. Se incluye en esta realización un proceso en el que el Compuesto 7 se prepara a partir de un Compuesto 6 y el Intermedio C3 en el que R es etilo, n-propilo, o n-butilo. También se incluye un proceso en el que el Compuesto 7 se prepara a partir del Compuesto 6 y el Intermedio C3 en el que R es n-propilo.

En el proceso del tercer aspecto, cantidades adecuadas del Intermedio C3 incluyen de 1 a 2 equivalentes, de 1,05 a 1,5 equivalentes, y de 1,1 a 1,3 equivalentes, basándose en los equivalentes de Compuesto 6.

El Compuesto 7 puede aislarse y/o purificarse por diversos métodos conocidos en la técnica. Los métodos adecuados incluyen cristalización, cromatografía, filtración, y destilación.

Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Definiciones

Los expertos habituales en la técnica pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diversos rasgos de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.

A menos que se indique específicamente de otro modo en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.

Como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto y/o sales del mismo" se refiere a un compuesto, al menos una sal del compuesto, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, un compuesto y/o sales del mismo incluye un compuesto; una sal de un compuesto; un compuesto y una o más sales del compuesto; y dos o más sales de un compuesto.

A menos que se indique de otro modo, se supone que cualquier átomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.

Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en el presente documento por referencia.

A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.

A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la técnica puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.

De acuerdo con una convención usada en la técnica,

se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-3" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con uno a tres átomos de carbono.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo fenilo.

Los compuestos pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique de otro modo, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye la referencia a una o más de sales del mismo. El término "sal o sales" indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención. Pueden formarse sales de los compuestos, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto con una cantidad de ácido, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácidos a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, maleatos (formados con ácido maleico), 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

El Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Intermedio A1, Intermedio A2, Intermedio B1, Intermedio C2, y el Intermedio C3 pueden aislarse en forma de sales.

Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Se conocen en la técnica métodos de solvatación.

Además, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, el compuesto 7 y el compuesto 8, después de su preparación, pueden aislarse y purificarse para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, y Compuesto 8 ("sustancialmente puros"), respectivamente, que se usa o se formula a continuación como se describe en el presente documento. Dichos Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, y Compuesto 8 "sustancialmente puros" también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.

Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) incluye también grupos metilo deuterados tales como -CD3.

Ejemplos

La invención se define adicionalmente en el siguiente Ejemplo. Debe entenderse que el Ejemplo se da a modo de ilustración solamente. A partir del análisis anterior y el Ejemplo, un experto en la técnica puede determinar las características esenciales de la invención y puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diversos usos y condiciones. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas a la presente.

ABREVIATURAS

S-(+)DTBM-SEGPHOS (S)-(+)-5,5-bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil) fosfino]-4,4-bi-1,3-benzodioxol [Rh(cod)Cl]2 dicloruro de bis(1,5-cidooctadieno)dirrodio (I)

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

GCAP Porcentaje del área de cromatografía de gases

TR tiempo de retención

Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)

P(o-tolilo)3 tri(o-tolil)fosfina

MeOH metanol

KOAc acetato potásico

(R)-BINAP (+/-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

THF tetrahidrofurano

MeTHF 2-metiltetrahidrofurano

n-BuOH alcohol n-butílico

Pt/C platino/carbono

DMSO dimetilsulfóxido

TFA trifluoroacetato

DMF dimetilformamida

MTBE metil t-butil éter

Intermedio A1

ácido 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoico

Se cargó Pt/C al 5 % (humedecido en agua al 50 %) (60 g, 6 % en peso) en un recipiente encamisado de nitrógeno que contenía acetato de isopropilo (22 l) y ácido 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoico (1,00 kg, 3,79 mol). El espacio libre se intercambió tres veces con nitrógeno seguido de tres veces con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C en una atmósfera de hidrógeno. Después de 40 horas, la reacción se completó y el espacio libre se intercambió tres veces con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró. El recipiente de reacción y el tren de filtración se aclararon con acetato de isopropilo (5 l). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta 5,0 l. A continuación, el disolvente se intercambió por tolueno a presión reducida y los sólidos resultantes se aislaron por filtración, se lavaron con tolueno, y se secaron a 50 °C a presión reducida para proporcionar 0,59 kg (66 % de rendimiento) de ácido 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoico en forma de un sólido cristalino de color blanco a blanquecino.

Se obtuvo más cantidad de ácido 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoico lavando el catalizador gastado doce veces con 2,75:1 p/p de THF en agua (9,0 l). Se dejó que cada porción de lavado empapara el catalizador gastado durante 30 minutos. El filtrado se concentró hasta 10 l. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración, se lavaron con agua (1,0 l), y se secaron a 40 °C a presión reducida para proporcionar 0,15 kg (17 % de rendimiento) de ácido 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoico en forma de un sólido cristalino de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,74 (s a, 2H), 7,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J=6,1 Hz, 1H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-ds) 5 168,2, 149,5, 148,8, 147,2, 119,9, 117,0, 116,8, 114,8, 114,6, 109,1. Condiciones de HPLC: Columna: Waters X-bridge C-18 (150X4,6 mm, 3,5 |j); Temperatura de la columna: 30 °C; Disolvente A: TFA al 0,05 % en agua:acetonitrilo (95:05 v/v); Disolvente B: TFA al 0,05 % en agua: acetonitrilo:metanol (05:75:20 v/v); Diluyente: 0,25 mg/ml en acetonitrilo; Gradiente: % de B: 0 min, 5 %; 20 min, 95 %; 25 min, 95 %; 26 min, 5 %; tiempo de parada 30 min; Caudal: 0,8 ml/min; Longitud de onda: 230 nm; El tiempo de retención de ácido 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoico fue de 13,2 min. El tiempo de retención de ácido 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoico fue de 12,9 min.

Intermedio A2

Clorhidrato del ácido 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoico

Una solución de nitrito sódico (100,0 g, 6,38 mol) y agua (1,8 l) se cargó lentamente en una suspensión fría (0 °C) de ácido 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoico (1,00 kg, 4,27 mol) en agua (2,2 l) que contenía HCl al 35 % (2,1 kg, 20,15 mol). La suspensión de la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 horas. La suspensión de sal diazonio fría resultante se cargó durante 4 horas en una solución fría (0 °C) de bisulfito sódico (2,66 kg, 25,0 mol en agua (7,5 l). El recipiente de reacción de diazonio se aclaró con agua fría (2,5 l). El agua de aclarado se transfirió lentamente a la mezcla de reacción. Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 20 °C durante una hora. La suspensión de la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 3 horas. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se transfirió lentamente a una solución a 60 °C de HCl al 35 % (15,0 kg, 144,0 mol) y agua (3,0 l). El recipiente se aclaró con agua (2,5 l); y se transfirió a HCl al 35 % y una mezcla de reacción de agua. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. El producto se aisló por filtración y se lavó con agua (3,0 l). La torta húmeda se cargó de nuevo en el reactor y se suspendió con acetato de isopropilo (9,0 l) durante 1 hora a 20 °C. El producto se aisló por filtración, se lavó con acetato de isopropilo (1,0 l), y se secó a 45-50 °C a presión reducida para proporcionar 0,99 kg (81 % de rendimiento) de clorhidrato del ácido 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoico en forma de un sólido cristalino de color blanquecino con un 95 % de pureza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510,04 (s a, 3H), 9,00 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J=5,8 Hz, 1 h). 13C RMN (101 MHz, DMSO-ds) 5167,3, 153,0, 150,6, 144,5, 119,2, 118,0, 114,6. Análisis por HPLC: Columna: Zorbax Eclipse Plus C18 3,5 um, 150 x 4,6 mm de DI; Temperatura de la columna: 30 °C; Disolvente A: formiato de amonio 10 mM en agua:MeOH (90:10 v/v); Disolvente B: MeOH: ACN (70:30 v/v); Diluyente: CH3CN (ac.) al 50 %; Gradiente: % de B: 0 min, 0 %; 15 min, 90 %; 18 min, 100 %; tiempo de parada 18 min; Caudal: 1,0 ml/min; Longitud de onda: 240 nm. El tiempo de retención del intermedio de sal diazonio fue de 3,7 min. El tiempo de retención del intermedio de ácido mono-sulfámico fue de 5,2 min. El tiempo de retención del clorhidrato del ácido 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoico fue de 8,0 min. El tiempo de retención de ácido 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoico fue de 8,7 min.

INTERMEDIO B1

Clorhidrato del ácido (3-amino-2-metilfenil)borónico

Un reactor ChemGlass de 500 ml (Reactor A) se equipó con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno. Al reactor se le añadieron 150 ml de metil tetrahidrofurano. A continuación, se añadió Pd(OAc)2 (241 mg, 0,02 equiv.), seguido de la adición del ligando P(o-tolilo)3 (654 mg, 0,04 equiv.). Los recipientes que contenían Pd(OAc)2 y P(o-tolil)3 se aclararon con 15 ml de metil tetrahidrofurano, y los disolventes de aclarado se añadieron al reactor. El reactor se cerró herméticamente, se evacuó a menos de 150 mbar, y se llenó con gas nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces más para reducir el nivel de oxígeno hasta por debajo de 400 ppm. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A continuación, se cargaron 10 g (1,0 equiv.) de 3-bromo-2-metil anilina en el reactor inerte. El recipiente que contenía 3-bromo-2-metil anilina se aclaró con 15 ml de Me-THF y se añadió al reactor. Se añadió KOAc (15,6 g, 3 equiv.) al reactor. Se formó una suspensión. La mezcla de reacción se hizo inerte usando tres ciclos de vacío/nitrógeno con respecto a un punto final de oxígeno de menos de 400 ppm.

Un segundo reactor ChemGlass de 500 ml se cargó con 150 ml de MeOH, seguido de la adición de 7,2 g (1,5 equiv.) de B2(OH)4. La suspensión se agitó a 25 °C. Después de 30 min, el B2(OH)4 se disolvió completamente. La solución homogénea se hizo inerte usando 5 ciclos de vacío/purga de nitrógeno para reducir el nivel de oxígeno a menos de 400 ppm. La solución de he B2(OH)4/MeOH se transfirió al Reactor A en una atmósfera de nitrógeno.

El reactor se hizo inerte usando tres ciclos de vacío/nitrógeno con agitación para reducir el nivel de oxígeno a menos de 400 ppm. El lote se calentó a 50 °C (temperatura de lote interna). Se observó una suspensión cuando la temperatura alcanzó 40 °C. Después de reaccionar durante 3 h, el análisis HPLC de la mezcla de reacción mostró que quedaban 0,2 AP de material de partida. Se añadió N-acetil cisteína (2,0 g, 0,2 g/g) al Reactor A. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C (temperatura de lote interna) durante 30 min. La corriente de reacción se concentró a través de destilación hasta 5 ml/g (~50 ml). Se cargó metil tetrahidrofurano (200 ml, 20 ml/g) en la suspensión. A continuación, la suspensión se concentró a través de destilación hasta 150 ml (15 ml/g). Se cargó metil tetrahidrofurano (150 ml, 15 ml/g) en la mezcla de reacción. La suspensión se enfrió a 20 °C (temperatura del lote). Se cargó salmuera (26 % en peso, 25 ml, 2.5 ml/g) seguido de la adición de Na2CO3 acuoso (20 % en peso, 15 ml, 1,5 ml/g). La masa de reacción se agitó a una velocidad moderada (50~75/min) durante 30 min. Se cargó Celite (1 g, 0,1 g/g) en la solución bifásica. La suspensión resultante se agitó durante 30 min. La suspensión se filtró y se transfirió al Reactor B. La torta de Celite se lavó con 10 ml de metil tetrahidrofurano. La fase acuosa pobre del fondo se separó de la fase orgánica y se desechó. Se cargó salmuera (26 % en peso, 25 ml, 2,5 ml/g) seguido de la adición de Na2CO3 acuoso (20 % en peso, 15 ml, 1.5 ml/g) en la solución orgánica. La solución bifásica resultante se agitó a una velocidad moderada (75 rpm) durante 30 min. La fase acuosa pobre del fondo se separó de la fase orgánica y se desechó. El análisis de B2(OH)4 de la solución orgánica rica no detectó B2(OH)4.

En el Reactor B, la fase orgánica rica se concentró a través de destilación hasta 50 ml (5 ml/g). La solución concentrada se enfrió a 0~5 °C (temp. de lote). Se cargó HCl concentrado (1,06 kg, 2,0 equiv.) en la solución durante 30 min con la temperatura del lote mantenida por debajo de 10 °C. Una vez se añadió e1HCl concentrado, se formó una suspensión. La suspensión se agitó durante 2 h a 5 °C. La suspensión se filtró. La torta húmeda se lavó con metil tetrahidrofurano (2 x 20 ml). La torta se recogió y se secó a 50 °C a 100 mbar de vacío durante 6 h para proporcionar 8,4 g de clorhidrato del ácido 3-amino-2-metilfenil)borónico en forma de un sólido de color blanco (83,5 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, D2O) 57,48-7,23 (m, 3H), 4,78 (s a, 5 H); 2,32 (s, 3H). 13C RMN (126 MHz, D2O) 5 135,2, 134,7, 130,1, 128,0, 124,3, 17,4.

Análisis por HPLC: Columna: Zorbax Eclipse Plus C183,5 um, 150 x 4,6 mm de DI; Disolvente A: formiato de amonio 10 mM en agua: MeOH = 90:10); Disolvente B: CH3CN: MeOH (30:70 v/v); Gradiente: % de B: 0 min. 0 %; 1 min. 0 %; 15 min. 90 %; 15,1 min. 0 %; Tiempo de parada: 20 min; Caudal: 1 ml/min; longitud de onda: 240 nm. El tiempo de retención del clorhidrato del ácido (3-amino-2-metilfenil)borónico fue de 4,4 min. El tiempo de retención del clorhidrato del ácido (3-amino-2-metilfenil)borónico fue de 17,8 min.

Intermedio C1

7-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona

Se añadió N,N-dimetilformamida (540,0 ml, 6980 mmol, 100 % en masa) en un reactor ChemGlass de 2 l equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, y un circulador de refrigeración/calentamiento. A continuación, se añadió 7-fluoroindolin-2,3-diona (135,0 g, 817,6 mmol, 100% en masa) a 25 °C y se disolvió para formar una solución de color rojo oscuro. Los puertos de carga y el vaso de precipitados que contenía 7-fluoroindolin-2,3-diona se lavaron con N,N-dimetilformamida (135,0 ml, 1750 mmol, 100 % en masa) y la solución de aclarado se vertió en el reactor. A continuación, se añadió en porciones carbonato de cesio de 60-80 de malla (203,66 g, 625,05 mmol, 100 % en masa) a la mezcla de reacción. La adición fue exotérmica y la temperatura de la mezcla de reacción aumentó de 20 a 25,5 °C. El color de la mezcla de reacción cambió de una solución de color rojo oscuro a una solución de color negro. La temperatura de la camisa del reactor se fijó en 0 °C. A continuación, se añadió lentamente yodometano (56,5 ml, 907 mmol, 100 % en masa) a través de un embudo adicional a temperatura ambiente, (temperatura de yodometano) mientras se mantuvo la temperatura del lote a menos de 30 °C. Tras la agitación, la reacción fue exotérmica, alcanzando una temperatura de 29,3 °C. La temperatura del lote disminuyó a 26,3 °C después de añadir el 85 % de yodometano, y la mezcla de reacción se volvió de color negro a color naranja. Después de que se completase la adición del yodometano, la temperatura de la camisa se elevó a 25,5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h.

La mezcla de reacción de color rojizo naranja se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 1 l. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Buchner de cerámica con un papel de filtro Whatman N.° 1 para eliminar el Cs2CO3 sólido y otros subproductos sólidos. Además de un polvo de color claro, había cristales en forma de varilla de color amarillo a pardo en la parte superior de la torta, que eran solubles en agua. El filtrado se recogió en un matraz Erlenmeyer de 2 l. La torta sólida se lavó con N,N-dimetilformamida (100,0 ml, 1290 mmol, 100 % en masa). El filtrado de DMF se recogió en un matraz Erlenmeyer de 2 l.

En un reactor ChemGlass de 5 l separado se cargó agua (3000,0 ml, 166530 mmol, 100 % en masa). A continuación, se añadieron 1,66 g de 7-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona como semilla al agua para formar una suspensión de color naranja. El filtrado de DMF se cargó lentamente en el reactor de 5 l mientras se mantuvo la temp. del lote a menos de 29 °C durante un periodo de 60 min. La agitación se mantuvo a 290 rpm. Los sólidos de color naranja precipitaron instantáneamente. El matraz Erlenmeyer de 2 l se aclaró con N,N-dimetilformamida (55,0 ml, 711 mmol, 100 % en masa) y se cargó en el reactor de 5 l. La suspensión se enfrió a 25 °C y se agitó a 200 rpm durante 12 h. La mezcla permaneció como una suspensión de color naranja brillante. La suspensión se filtró sobre un papel de filtro Whatman N.° 1 en un embudo Buchner de cerámica de 9 cm de diámetro en un matraz Erlenmeyer de 4 l para proporcionar una torta de color naranja brillante. La torta se lavó con 1200 ml de agua a través de aclarado del reactor de 5000 ml (400 ml x 2), seguido de 300 ml de agua desionizada introducida directamente en la torta de color naranja. La torta húmeda se secó con succión durante 40 min a temperatura ambiente hasta que no se observó que goteara líquido de la torta. La torta se introdujo en una estufa de vacío (800 mbar) con barrido de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h, a 40-45 °C durante una noche, y a 25 °C durante 1 día para proporcionar 7-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona (Q, 130,02 g, 725,76 mmol, 100 % en masa, 88,77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja brillante. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,57 (ddd, J=12,0, 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J=8,5, 7,5, 4,0 Hz, 1H), 3,29 (d, J=3,0 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-ds) 5 182,3, 158,2, 148,8, 146,4, 137,2, 125,9, 124,3, 120,6, 28,7.

Intermedio C2

Ácido 3-fluoro-2-(metilamino)benzoico

En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l equipado con un agitador mecánico de hélice, un termopar, y un baño de hielo-agua se cargó NaOH (5,0 N) en agua (140,0 ml, 700 mmol, 5,0 mol/l) seguido de agua desionizada (140,0 ml, 7771 mmol, 100 % en masa) para formar una solución transparente incolora (T = 20,2 °C). Se cargo en porciones 7-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona (R, 25 g, 139,55 mmol, 100 % en masa) mientras se controló la temperatura del lote a menos de 24 °C con un baño de hielo-agua para proporcionar enfriamiento. Se cargó 7-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona y se usaron 50 ml de agua para aclarar el embudo de carga, la espátula, y el puerto de carga. La mezcla de reacción era una suspensión espesa turbia de color amarillo-verde. La suspensión de color amarillo-verduzco se enfrió a 5,0 °C con un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó durante 15 min. A continuación, se cargó peróxido de hidrógeno (50 % en peso) en agua (11,0 ml, 179 mmol, 50 % en masa) en un embudo adicional de 60 ml con agua desionizada (4,0 ml, 220 mmol, 100 % en masa). La concentración de H2O2 después de la dilución fue de ~36,7 %. La solución de peróxido de hidrógeno diluida se añadió durante un periodo de 11 minutos al matraz de fondo redondo de 1 l enfriado con un baño de hielo-agua y se agitó a 350 rpm. Se observó que el color de la mezcla de reacción se volvía más claro y menos viscoso después de añadir 5 ml de la solución de peróxido. Después de añadir 10 ml de la solución de peróxido, la mezcla de reacción se volvió transparente con sólidos visibles. Al final de la adición, la mezcla de reacción era una solución transparente de color verde té. El lote de hielo-agua se eliminó (la temperatura del lote era de 16,6 °C), y la mezcla de reacción transparente de color verduzco-amarillo se dejó calentar a temperatura ambiente (21,0 °C), y se agitó durante 1 h.

Después de que se completara la reacción, (1,0 h), la mezcla de reacción se enfrió a 4,3 °C con un baño de hieloagua. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl (ac.) 6,0 N durante un periodo de 3 horas para minimizar la formación de espuma y la exotermia, dando como resultado la formación de una suspensión de color amarillo-verde. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción inactivada se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción de color amarillo-verde se transfirió a un embudo de decantación de 2 l. Se cargó diclorometano (300,0 ml, 4680 mmol, 100 % en masa) en el embudo de decantación a través del aclarado del matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l. El embudo de decantación se agitó vigorosamente, después se dejó en reposo (la separación de fases fue rápida). El desprendimiento de gas fue menor. La capa acuosa superior era de color ámbar oscuro. La capa inferior de diclorometano era de color verde té. La capa rica en diclorometano del fondo se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 1 l limpio. A continuación, el matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l se aclaró de nuevo con diclorometano (200,0 ml, 3120 mmol, 100 % en masa). El diclorometano de aclarado se añadió al embudo de decantación. El embudo de decantación se agitó vigorosamente y se dejó en reposo (la separación de fases fue rápida). La capa acuosa superior era de color ámbar (más claro); la capa de diclorometano inferior era de color verde más claro. La capa rica en diclorometano del fondo se transfirió al matraz Erlenmeyer de 1 l. Se cargó diclorometano (200,0 ml, 3120 mmol, 100 % en masa) en el embudo de decantación y el embudo de decantación se agitó vigorosamente. El contenido se dejó reposo (la separación de fases fue rápida). La capa rica en diclorometano inferior se transfirió al mismo matraz Erlenmeyer de 1 l. La tira de prueba de peróxido mostró una concentración de peróxido >10 mg/litro. El volumen total de la capa acuosa fue de 540 ml.

En un matraz Erlenmeyer de 250 ml separado se añadió tiosulfato sódico pentahidrato (20,0 g, 80,6 mmol, 100 % en masa) seguido de agua desionizada (180,0 ml, 9992 mmol, 100 % en masa) para formar una solución incolora (solución al 10 % en peso). La solución de tiosulfato sódico se añadió a la solución rica en diclorometano combinada en el matraz Erlenmeyer de 1 l. El contenido del matraz se agitó vigorosamente durante 10 h a temperatura ambiente. La tira de peróxido no detectó la presencia de peróxidos en la capa inferior de DCM. La capa de Na2S2O3 superior era de color ámbar, la capa de diclorometano inferior era de un color mucho más claro, pero todavía era de color ámbar.

Después de 10 h, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación de 1 l. La capa acuosa superior se desechó.

La solución de diclorometano se lavó con 150,0 ml de una solución saturada de salmuera. Después de la separación de fases, la capa rica en diclorometano inferior se transfirió a un matraz de 1 l. La solución de diclorometano se destiló a aproximadamente 150 ml para obtener una solución de color ámbar. A continuación, se añadió diclorometano (120 ml, 1872 mmol, 100 % en masa) y la mezcla se calentó a 35-40 °C para disolver completamente los sólidos. La solución de color ámbar se filtró a través de una unidad de filtración Zap Cap de membrana de PTFE de 0,45 micrómetros en un matraz de 1 l. El filtrado se transfirió en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l equipado con un termopar, una manta calefactora, un agitador mecánico, y un condensador con una entrada de nitrógeno. En el matraz se cargó diclorometano (120 ml, 1872 mmol, 100 % en masa) a través de aclarado del matraz de 1 l. El contenido del matraz se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 140 ml para proporcionar una suspensión de color amarillo-verde. La mezcla se calentó a 40,5 °C (a reflujo) con agitación a 155 rpm para formar una suspensión de color verde con trozos sólidos de color blanco. Después del calentamiento a reflujo durante 5 min, se cargó heptano (100,0 ml, 683 mmol, 100 % en masa) en la mezcla anterior. La temperatura del lote descendió de 41,3 °C a 33,8 °C y la mezcla de reacción era una suspensión. La mezcla se calentó a 45 °C. La mezcla permaneció como una suspensión con el sobrenadante de color ámbar con sólidos blancos. El reflujo fue leve. Después de 36 minutos, (temp. de lote = 43,8 °C), se añadió heptano (120,0 ml, 819 mmol, 100 % en masa) a la mezcla. La temperatura del lote descendió a 38,0 °C. La mezcla de reacción era una suspensión. La mezcla se calentó a 40-45 °C y se sembró con 0,3 g de ácido 3-fluoro-2-(metilamino)benzoico. La mezcla de reacción permaneció como una suspensión con el sobrenadante de color ámbar y trozos sólidos de color blanco. En t = 1 h 25 min (T = 45,4 °C) se cargó heptano (100,0 ml, 683 mmol, 100 % en masa) en la mezcla haciendo que la temperatura descendiera a 41,0 °C. En t = 2 h 13 min, (T = 45,6 °C) se añadió más cantidad de heptano (100,0 ml, 683 mmol, 100 % en masa) a la mezcla haciendo que la temperatura descendiera a 41,7 °C. En t = 3 h 07 min, (T = 45,5 °C), el calentamiento se detuvo. La mezcla se dejó enfriar a 20-25 °C en un manto de nitrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró usando papel de filtro Whatman N.° 1 equipado en un embudo Buchner de cerámica a un matraz Erlenmeyer de 1 l. Se observó que los sólidos sedimentaban rápidamente. Las aguas madre eran de color verde. La mitad inferior del matraz de fondo redondo se revistió con una fina película de color ámbar oscuro o pardo, que era soluble en agua. El matraz de fondo redondo de 1 l se lavó con 150 ml de heptano, y después el heptano se usó para lavar el sólido de color blanquecino recogido.

La torta de filtro se dejó secar a temperatura ambiente con succión durante 10 min, después se secó en una estufa de vacío con barrido de nitrógeno a 45-50 °C durante 4 h, seguido de secado a temperatura ambiente durante 10 h, con barrido de nitrógeno. Se aisló ácido 3-fluoro-2-(metilamino)benzoico (16,1 g) con un 68,1 % de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 7,61 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (dc, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,57 (td, J=8,0, 4,4 Hz, 1H), 3,02 (d, J=6,8 Hz, 4H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-ds) 5169,5, 153,1, 150,7, 141,8, 141,7, 127,4, 127,4, 120,9, 120,7, 114,8, 114,7, 114 ,4 , 114 ,3, 32,8.

Intermedio C3

Ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil)amino)benzoico

Un reactor de vidrio encamisado de 20 l con un agitador mecánico de hélice, un termopar, una entrada de nitrógeno, un deflector de vidrio y un condensador se aclaró con 4 litros de diclorometano seguido de barrido de nitrógeno a través de la válvula de fondo durante una noche. En el reactor se cargó ácido 3-fluoro-2-(metilamino)benzoico (1004,7 g, 5939,7 mmol, 100 % en masa) seguido de diclorometano (6000 ml, 93400 mmol, 99,8 % en masa) para formar una suspensión de color blanquecino. A continuación, se añadió carbonato de cesio (1035,2 g, 3170 mmol, 99,9 % en masa) seguido de la adición de agua (6000 g, 333056 mmol, 99 % en masa) a temperatura ambiente. La temperatura del lote ascendió de 17,0 °C a 29,6 °C antes de la adición del agua. Se observó desprendimiento de gas durante la carga de agua. La mezcla bifásica incolora se agitó durante 15 min. La temperatura del lote era de aproximadamente 18,8 °C. A continuación, se cargó cloroformiato de n-propilo (806,0 g, 6445,4 mmol, 98 % en masa) en un embudo de adición. La mezcla de reacción se enfrió a 15,0 °C con un circulador de glicol. Se añadió el cloroformiato de n-propilo del embudo de adición a la mezcla mientras se mantuvo la temperatura del lote entre 15,0 y 20,0 °C durante 1 h con agitación a 156 rpm. Al final de la adición, la temperatura del lote fue de 18,1 °C. La temperatura de la camisa se aumentó a 20 °C. La mezcla de reacción lechosa de color blanco se agitó durante 90 minutos.

Se detuvo la agitación y la mezcla de reacción se dejó en reposo para la separación de fases durante 50 min. La capa rica en diclorometano inferior turbia se separó de la capa acuosa y se transfirió a una bombona. A continuación, se añadieron 500 g de Na2SO4 anhidro (s) y 100 g de gel de sílice de 60-200 de malla a la solución de diclorometano de ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil)amino)benzoico en la bombona. La solución de diclorometano se dejó secar durante una noche.

La solución de diclorometano que contenía el ácido 3-fluoro-2-(metil (propoxicarbonil)amino)benzoico se transfirió de la bombona a un reactor limpio de 20 l a través de un filtro en línea Cuno® de 10 micrómetros al vacío para eliminar el Na2SO4 sólido y el gel de sílice. La bombona se aclaró con 1 litro x 2 de diclorometano para eliminar los sólidos residuales. El diclorometano se eliminó por destilación en el reactor de 20 l con la temperatura de la camisa ajustada a 32 °C, la temperatura del lote a 15 °C, y el vacío se ajustó a 200-253 torr. Al final de la destilación, el producto en bruto era un jarabe espeso de color ámbar claro. La solución se concentró hasta 3 l de diclorometano, y se cargó de nuevo con 3 l de diclorometano cada vez hasta un volumen de llenado final de 6 l. A continuación, se cargó 1 litro de diclorometano a través de vacío en el residuo en el reactor de 20 l. La solución de ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil)amino)benzoico se volvió más turbia. La solución se filtró usando un embudo Buchner con un papel de filtro N.° 1 en una nueva bombona. El reactor se aclaró con 500 ml x 2 de diclorometano y el aclarado se filtró a través del mismo embudo Buchner. Todos los filtrados se combinaron en una bombona y se almacenaron a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se observó que los sólidos de color amarillo se depositaban en el fondo de la bombona. La solución de ácido 3-fluoro-2-(metil (propoxicarbonil)amino)benzoico en diclorometano se transfirió de nuevo al reactor limpio de 20 l a través de vacío y un filtro en línea Cuno® de 1 micrómetro. El filtrado todavía estaba ligeramente turbio. La bombona se aclaró con 300 ml x 3 de diclorometano y los aclarados se transfirieron al reactor a través del filtro Cuno® de 1 micrómetro. Las paredes del reactor se aclararon con 500 ml de diclorometano. La solución de diclorometano se concentró por destilación a presión reducida hasta que el volumen fue menor de 2,0 litros.

La temperatura de la camisa del reactor se redujo a 30 °C. El vacío se rompió y el reactor se llenó de nitrógeno. En el reactor se añadieron 2 litros de ciclohexano seguido de 5,0 g de semilla cristalina de ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil)amino)benzoico. Las semillas no se disolvieron. La mezcla se dejó en agitación a 30 °C durante 5-10 min para formar una suspensión espesa. Se añadió más cantidad de ciclohexano (2,0 l) durante 2 minutos. La temperatura de la camisa se redujo a 25 °C. La mezcla se dejó en agitación durante 40 min. Se añadió más cantidad de ciclohexano (2,0 l) durante 2 minutos. La temperatura de la camisa se redujo a 23 °C. La suspensión se mantuvo a 23 °C durante 60 min. Se añadió más cantidad de ciclohexano (2,0 l) durante 2 minutos. La suspensión se agitó durante 20 min. La temperatura de la camisa se redujo a 19,0 °C. La suspensión se mantuvo a 19-21 °C durante 10 h. La suspensión se depositó bien después de una noche de maduración. Se obtuvo una muestra del sobrenadante y se evaluó la pérdida basada en un volumen total de 9,5 l. La suspensión se filtró para recoger los sólidos a través de un embudo Buchner de cerámica con un papel de filtro Whatman N.° 1. Los sólidos eran cristalinos y de color blanco cuando estaban secos. La torta húmeda se lavó con ciclohexano (~2000 ml x 3) seguido de secado durante 10 min. El volumen de la torta fue de 4933 cm3. La torta húmeda se transfirió a cuatro bandejas de vidrio Pyrex para el secado con calor. El secado se continuó en una estufa de vacío a ~35-40 °C con barrido de nitrógeno durante 12 h para proporcionar 1302,9 g de ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil)amino)benzoico con un 85,9 % de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) (mezcla 3:1 de rotámeros) 5 13,2 (s a, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,49 7,43 (m, 1H), 4,06-3,95 (m, 0.50H), 3,90 - 3,80 (m, 1.50H) 3,12 (s 0.75H), 3,12 (s, 2.25H), 1,67 - 1,58 (m, 0.50H), 1,42 - 1,34 (m5 1.50H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 0.75H), 0,67 (t, J = 7,5 Hz, 2.25H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-ds) (mezcla de rotámeros) 5 165,8, 159,0, 156,6, 154,3, 131,6, 131,0, 128,7, 128,6, 126,3, 119,9, 119,7, 66,6, 66,4, 36,9, 36,4, 36,4, 21,8, 21,5, 10,0, 9,8.

Análisis por HPLC: Columna: Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 3,5 um 4,6X150 mm; Temperatura de la columna: 40 °C; Disolvente A: NH4OOCH 0,01 M en agua:MeOH (90:10 v/v); Disolvente B: NH4OOCH 0,01 M en MeOH:CH3CN (70:30 v/v); Diluyente: 0,25 mg/ml en acetonitrilo; Gradiente: % de B: 0 min, 10 %; 10 min, 30 %; 20 min, 90 %; 20,1 min, 10 %; tiempo de parada 25 min; Caudal: 1,0 ml/min; Longitud de onda: 220 nm;

El tiempo de retención de 7-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona fue de 10,7 minutos. El tiempo de retención de 7-fluoroindolin-2,3-diona fue de 6,8 minutos. El tiempo de retención de ácido 3-fluoro-2-(metilamino)benzoico fue de 5,9 minutos. El tiempo de retención de ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil)amino)benzoico fue de 12,0 minutos.

Compuesto 1

(S)-3-(prop-1 -en-2-il)ciclohexan-1-ona

Preparación del catalizador: Rodio (I) (S)-(+)-5,5'-bis[di(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil) fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol

Se cargó metanol (320 ml) en un reactor inerte de 0,5 l equipado con un agitador de hélice, tubo de burbujeo de nitrógeno y una salida conectada a un medidor de oxígeno. El reactor se hizo inerte burbujeando nitrógeno bajo la superficie a través de metanol hasta que se detectó <300 ppm de O2 en el espacio libre. Se cargaron S-(+) DTBM-SEGPHOS (77,3 g, 65,6 mmol) y [Rh(cod)Cl]2 (15,4 g, 31 mmol) y el burbujeo de nitrógeno continuó hasta que se detectó <300 ppm de O2 en el espacio libre. La mezcla se agitó a temperatura ambiente a presión positiva constante de nitrógeno durante 30 min por barrido de un flujo bajo de nitrógeno a través del espacio libre. La suspensión de color amarillo inicial se transformó gradualmente en una solución de color rojo oscuro que contenía una pequeña cantidad de sólidos (ligando en exceso). La finalización de la ligadura se confirmó por 31P RMN mediante la desaparición del pico del ligando a 13,1 ppm (s) y la aparición de nuevos singletes a 26,10 ppm y 27,01 ppm para las especies ligadas.

Síntesis del Compuesto I

Un reactor Chemglass encamisado de 20 l, equipado con un agitador de hélice, un termopar, un tubo de burbujeo de nitrógeno, un puerto de muestreo, un condensador conectado al suministro de glicol y una salida de nitrógeno conectada secuencialmente a un burbujeador, un medidor de flujo y un medidor de oxígeno, se hizo inerte usando un barrido de nitrógeno vigoroso. Se usó un medidor de oxígeno Teledyne 3110 para monitorizar el progreso de la inercia. Se implementó un barrido de nitrógeno vigoroso antes de las cargas de reactivo hasta que la lectura de oxígeno fue <300 ppm.

Heptano (4,0 l), 2-ciclohexen-1-ona (1 kg, 10,4 M) en heptano (1,0 l), boronato de isopropenil pinacol (1,92 kg, 11,4 M, 1,1 equiv.) en heptano (1,0 l), DIPEA (0,91 l, 0,67 kg, 0,50 equiv.), una solución de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (1,19 kg, 1,1 equiv.) en metanol (0,12 l) en agua (3 l), y más cantidad de heptano (2,55 l) se cargaron secuencialmente en el reactor a través de vacío. El burbujeo de nitrógeno bajo la superficie a través de la mezcla bifásica agitada continuó después de las cargas hasta que se alcanzó un nivel de oxígeno de <300 ppm en el espacio libre antes de la carga del catalizador. A continuación se redujo el flujo de nitrógeno para mantener una ligera presión positiva en el reactor.

La suspensión ligera de catalizador se transfirió desde el valor de fondo del fondo del reactor de 0,5 l al reactor de 20 l a través de un tubo de Teflon inerte aplicando una ligera presión positiva de nitrógeno. El contenido del pequeño reactor se transfirió incluido el exceso de sólido no disuelto.

La camisa se ajustó a 60 °C en el reactor de 20 l y la mezcla bifásica se calentó vigorosamente y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 55-58 °C. Después de la transferencia, se redujo el flujo de nitrógeno para mantener una ligera presión positiva y minimizar la pérdida de disolvente. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 20-25 °C. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl ac. 1 N (v = 5,7 l, 0,55 equiv.) para eliminar DIPEA, y con agua (2,5 l). Se realizaron dos retroextracciones con heptano (2 x 2 l) de la fase acuosa original para recuperar un 8 % en moles adicional del producto. Todas las fases orgánicas se combinaron, filtraron por pulido de nuevo al reactor limpio. El heptano se eliminó a presión reducida (30-40 °C a 45-55 torr) para dar el producto en bruto, que se transfirió a un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 l, equipado con un agitador mecánico, un termopar, un Columna Vigreaux de 30 cm, un adaptador de destilación que contenía un termopar para medir la temperatura del vapor, un condensador (glicol) y un tubo de Teflon unido a un matraz receptor. La destilación se realizó a una presión de 10 torr con la fracción principal que contenía el producto hirviendo a 85-92 °C para proporcionar 1,18 kg (85 % en moles tal cual, 82,1 % corregido) de (S)-3-(prop-1-en-2-il)ciclohexan-1-ona. GC quiral: Supelco AlphaDex 120 30 x 0,25 mm x 0,25 |jm, entrada 200 °C, relación de separación 30:1, gas portador: helio, flujo constante 1,9 ml/min, programa de la estufa: 80 °C a 110 °C a 2 °C/min, después 20 °C/min a 220 °C, detector: FID 250 °C; TR para el producto deseado: 14,4 min. Pureza química: 97,1 GCAP. Pureza quiral: e.e. = 99,6 %. 1H RMN (CDCb): 1,57-1,70 (m, 12H), 1,75 (s, 3H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 2,26-2,46 (m, 5H), 4,73 (s, 1H), 4,78 (s, 1H).

Compuesto 2

Ácido (S,E)-4-bromo-5-fluoro-2-(2-(3-(prop-1-en-2-il)ciclohexilideno)hidrazinil)benzoico

Se añadió una solución de (S)-3-(prop-1-en-2-il)ciclohexan-1-ona (50,00 ml, 33,4 mmol, 0,667 mmol/ml) en heptano a un reactor Chemglass. A continuación, se añadieron 75 ml de MeOH. La solución de MeOH se destiló a 60 torr/50 °C de temperatura de camisa y 75 ml de volumen constante con la adición de 300 ml de MeOH. El contenido del reactor se enfrió a 20 °C. Se añadió ácido 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoico (8,5415 g, 29,918 mmol) al reactor. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C. Después de 30 minutos, el material sólido se disolvió para formar una solución transparente de color pardo. Después de 2,0 h, se añadió agua (25,0 ml) durante 25 min a la mezcla de reacción con agitación lenta (RPM = 100). Después de 1,0 h más, la suspensión se filtró (rápido; <3 segundos). La torta se lavó con 2x25 ml de MeOH/H2O (3:2). La torta se secó a 55 °C al vacío durante una noche para proporcionar ácido (S,E)-4-bromo-5-fluoro-2-(2-(3-(prop-1-en-2-il)ciclohexilideno)hidrazinil)benzoico (10,5701 g; 95,7 % de rendimiento). Método HPLC: Columna: Zorbax Eclipse plus 1,8 um C8 (4,6 X 50 mm); volumen de inyección: 10 |jl; Fase móvil A: TFA al 0,05 % en acetonitrilo: agua (5:95, v/v); Fase móvil B: TFA al 0,05 % en agua: acetonitrilo (5:95, v/v); Gradiente (% de B) 0 min (30 %), 14 min (100 %), 15 min (30 %); Caudal: 1,0 ml/min; Longitud de onda: 240 nm para IPC; Temp. de columna: 25 °C; Prep. de muestra de IPC: Se disolvieron 10 j l de la mezcla de reacción y se diluyeron con MeOH a 1,5 ml; Resultados de HPLC: Intermedio A2, 0,87 min; Compuesto 2, 9,97 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513,54 (s, 1 h), 10,76 (d, J = 26,5 Hz, 1H), 7,73 (triplete ap., J = 6,32 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,35; 1,26 Hz, 1H), 4,77-4,75 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,82-1,80 (m, 1H), 1,75-1,74 (m, 3H), 1,50-1,41 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5168,67, 152,76, 152,73, 150,71,148,41,148,38, 148,20, 145,10, 117,45, 117,21, 116,45, 116,40, 115,76, 115,74, 115,54, 115,52, 109,64, 109,39, 108,88, 108,85, 108,83, 108,80, 44,80, 43,72, 34,22, 30,89, 30,08, 30,05, 25,42, 25,39, 24,15, 20,60, 20,44.

Compuesto 3

Ácido (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico

Se añadieron cloruro de cinc (8,7858 g, 64,46 mmol) y ácido (S,E)-4-bromo-5-fluoro-2-(2-(3-(prop-1-en-2-il)ciclohexilideno)hidrazinil)benzoico (17,0011 g, 46,05 mmol) a un reactor Chemglass. A continuación, se añadió acetato de isopropilo (170 ml). El contenido del reactor se calentó a 69,5 °C durante 71 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 2-MeTHF (205 ml) y HCl (1 mol/l) en agua (85 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se dejó que las capas se separasen. La capa orgánica se lavó con agua (85 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se filtró por pulido. La capa orgánica rica se destiló a 220 torr y 70 °C de temperatura de camisa hasta 85 ml (5,0 ml/g de ácido (S,E)-4-bromo-5-fluoro-2-(2-(3-(prop-1-en-2-il)ciclohexilideno)hidrazinil)benzoico). A continuación, la solución se destiló a 120 ml (7,0 ml/g de ácido (S,E)-4-bromo-5-fluoro-2-(2-(3-(prop-1-en-2-il)ciclohexilideno)hidrazinil)benzoico) de volumen constante a 220 torr y 70 °C de temperatura de camisa con adición continua de acetonitrilo (350 ml, 20 ml/g). Se añadió más cantidad de CH3CN para hacer el volumen de la suspensión = 153 ml (9,0 ml/g de ácido (S,E)-4-bromo-5-fluoro-2-(2-(3-(prop-1-en-2-il)ciclohexilideno) hidrazinil)benzoico). La suspensión se calentó a una temperatura de lote de 82 °C. Después de 3,0 h, la suspensión se enfrió a 20 °C durante 2,0 h. La suspensión se agitó a 20 °C durante 14 h más. La suspensión se filtró y la torta se lavó con acetonitrilo (2 x 17 ml, 1,0 ml/g de ácido (S,E)-4-bromo-5-fluoro-2-(2-(3-(prop-1-en-2-il)ciclohexilideno) hidrazinil)benzoico). La torta húmeda se secó en una estufa de vacío a un intervalo de temperatura de 50-55 °C durante una noche para proporcionar ácido (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico (7,8991 g; 48,7 % de rendimiento). Método HPLC: Columna: Agilent Zorbax Eclipse plus 1,8 jm C8 (4,6 X 50 mm); Volumen de inyección: 10 j l; Fase móvil A: TFA al 0,05 % en acetonitrilo: agua (5:95, v/v); Fase móvil B: TFA al 0,05 % en agua: acetonitrilo (5:95, v/v); Gradiente (% de B) 0 min (30 %), 14 min (100 %), 15 min (100 %); Caudal: 1,0 ml/min; Longitud de onda: 240 nm para IPC y producto aislado; Temp. de columna: 25 °C; Prep. de muestra de IPC: 1 ml/100 ml en tetrahidrofurano; Prep. de muestra aislada: 0,25 mg/ml en tetrahidrofurano; Resultados de HPLC: Compuesto 3, 8,86 min; Compuesto 2, 10,0 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513,41 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,85 Hz, 1h), 4,79 (d ap., J = 4,55 Hz, 2H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 17,18; 4,80 Hz, 1H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 16,93; 10,61 Hz, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,67 1,57 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 166,64, 166,61, 152,72, 150,42, 148,44, 139,96, 131,90, 127,44, 127,43, 112,40, 112,33, 109,67, 109,54, 109,39, 109,19, 109,14, 28,28, 27,79, 22,20, 20,69.

Compuesto 4

(S)-5-bromo-6-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida

Se añadió acetonitrilo (70 ml) a un reactor Chemglass, seguido de la adición de ácido (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxílico (7,0150 g). A continuación, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (4,2165 g, 26,004 mmol). La mezcla de reacción se agitó (RPM = 100) durante 5,0 h a 20 °C. La suspensión se enfrió a 3 °C. Se añadió amoniaco (30 ml, 200 mmol, 30 % en masa) en menos de 2 min. La suspensión se agitó a 3 °C durante 17,5 h. Se añadió agua (70 ml) durante 5 min. La suspensión se agitó a 3 °C durante 3 h. La suspensión se filtró y la torta húmeda se lavó con 2x50 ml de CH3CN/H2O (1:1). La torta húmeda se secó a 55 °C al vacío durante una noche para proporcionar (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (5,2941 g; 75,8 % de rendimiento). Método de HPLC; Columna: Agilent Zorbax Eclipse plus 1,8 |jm C8 (4,6 X 50 mm); Volumen de inyección: 10 j l; Fase móvil A: TFA al 0,05 % en acetonitrilo: agua (5:95, v/v); Fase móvil B: TFA al 0,05 % en agua: acetonitrilo (5:95, v/v); Gradiente (% de B) 0 min (0 %), 8 min (100 %), 10 min (100 %); Caudal: 1,0 ml/min; Longitud de onda: 240 nm para IPC y producto aislado; Temp. de columna: 25 °C; Prep. de muestra de IPC: Se disolvieron 10 j l de la mezcla de reacción en 1,0 ml de DBU al 0,05 % v/MeOH; Preparación de la muestra de producto: Se disolvió producto en MeOH a 1 mg/ml; Resultados de HPLC: Compuesto 4, 6,39 min; Compuesto 3, 6,80 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 511,05 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, J = 10,36 Hz, 1h), 7,55 (s a, 1H), 4,78 (s a, 2H), 3,18 (d a, J = 14,65 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 16,93; 4,80 Hz, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 16,93; 10,61 Hz, 1H), 2,40 2,34 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,87 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,66-1,56 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5 167,64, 152,68, 150,38, 148,47, 139,47, 131,71, 127,02, 127,01, 115,36, 115,28, 109,53, 108,66, 108,61, 107,47, 107,19, 28,24, 27,87, 22,21,20,67.

Compuesto 5

(S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida

Se añadieron diclorometano (100 ml) y (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (PPP, 10,0016 g, 28,48 mmol) a un reactor Chemglass de 250 ml. La suspensión se enfrió a 5 °C. A continuación, se añadió ácido trifluoroacético (14,68 g, 128,7 mmol) durante 0,5 h con agitación (RPM = 250) mientras se mantuvo la temperatura interna a menos de 10 °C). La temperatura se elevó a 14 °C y la mezcla de reacción se agitó a 14 °C durante 17,5 h. Después, se añadieron 60 ml de MeOH para disolver la suspensión fina. La solución se enfrió a -10 °C. La solución se destiló a 80 torr mientras la temperatura de la camisa se elevó gradualmente de -10 °C a 20 °C. La solución se destiló a aproximadamente 60 ml de volumen. La temperatura interna cambió de -7 °C a -2 °C. La solución se volvió una suspensión pesada. La destilación se continuó a 80 torr a 20 °C de temperatura de camisa hasta 60 ml de volumen con la adición de 120 ml de MeOH. La temperatura interna cambió de -2 °C a 15 °C. La solución se volvió una suspensión pesada. La destilación se hizo lenta. Se cambió la presión de vacío a 60 torr y se continuó la destilación con una temperatura de camisa de 20 °C hasta un volumen de suspensión de 40 ml. La temperatura del lote pasó de 12 °C a 13 °C.

Se pulverizó MeOH (20 ml) para lavar la costra sólida de la pared del reactor, pero no fue eficaz. Se pulverizó NH3 acuoso (30,0 ml, 400 mmol, 28 % en masa) en la suspensión (pH = 10,59). Aún quedaba algo de costra sólida en la pared superior del reactor. La suspensión se agitó a 20 °C durante 0,5 h (pH = 10,58), y después se calentó a 70 °C en 15 min. Toda la costra sólida de la pared superior del reactor se disolvió. A continuación, se añadió agua (40 ml) durante un periodo de 15 min. La solución permaneció en forma de una solución transparente a 70 °C.

La suspensión se añadió por pipeteo con (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida sólida (~5 mg). Las semillas permanecieron pero se observó poca cristalización adicional en 70 °C. La suspensión se calentó a 70 °C (temperatura de camisa = 80 °C) durante 0,5 h, y después se enfrió a 20 °C en 0,5 h. A 65 °C la mezcla se volvió borrosa. La mezcla se agitó a 20 °C durante 65 h. La mezcla se filtró. La torta se lavó con 2x15 ml de MeOH/H2O (1:1). La torta húmeda se secó a 65 °C al vacío durante 24 h, dando (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (9,1741 g, 87,3 % de rendimiento).

Se recristalizó (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-8-carboxamida en MeOH/MTBE/n-Heptano (1:4:8).

Se añadió (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (8,0123 g) a un reactor. A continuación, se añadieron MeOH (8,0 ml) y MTBE (32,0 ml). La mezcla se calentó a 45 °C para disolver la suspensión. Se añadió heptano (64 ml) durante un periodo de 15 min a 45 °C. La suspensión se agitó a 45 °C durante 0,5 h más y a continuación se enfrió a 5 °C en 1,0 h. La agitación se continuó a 5 °C durante 1,0 h más. La suspensión se filtró y la torta húmeda se lavó con 2x20 ml de n-heptano. La torta húmeda se secó a 65 °C al vacío durante 16 h para proporcionar (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (6,9541 g; 86,8 %).

Se añadió (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (8,0123 g) a un reactor. A continuación, se añadieron MeOH (8,0 ml) y MTBE (32,0 ml). La mezcla se calentó a 45 °C para disolver la suspensión. Se añadió heptano (64 ml) durante un periodo de 15 min a 45 °C. La suspensión se agitó a 45 °C durante 0,5 h más y a continuación se enfrió a 5 °C en 1,0 h. La agitación se continuó a 5 °C durante 1,0 h más. La suspensión se filtró y la torta húmeda se lavó con 2x20 ml de n-heptano. La torta húmeda se secó a 65 °C al vacío durante 16 h para proporcionar (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (6,9541 g; 86,8 %). Columna del método por HPLC: Phenomenex Kinetex C182,6 um 100A 4,6X150 mm SN:538219-97; Volumen de inyección 5 |jl; Fase móvil A: TFA al 0,05 % en acetonitrilo:agua (5:95, v/v); Fase móvil B: TFA al 0,05 % en agua:acetonitrilo (5:95, v/v); Gradiente (% de B) 0 min (32 %), 5 min (38 %), 11 min (38 %), 18 min (68 %), 22 min (68 %), 30 min (90 %), 31 min (100 %); Caudal: 1,0 ml/min; Longitud de onda: 220 nm para IPC y producto aislado; Temp. de columna: 25 °C; Prep. de muestra de IPC: 1 jl/1 ml en tetrahidrofurano; Prep. de muestra aislada: 0,25 mg/ml en tetrahidrofurano; Resultados de HPLC: Compuesto 5, 9,58 min; Compuesto 4, 19,98 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,57 (d, J = 10,36 Hz, 1H), 7,54 (s a, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,26 (dd, J = 15,66; 4,29 Hz, 1h), 2,93 (dd, J = 17,18; 4,55 Hz, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 16,17; 11,87 Hz, 1H), 2,12 (d a, J = 11,12 Hz, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,31 (ddd, J = 25,01, 12,38, 5,31 Hz, 1H), 1,14 (s, 6H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-ds) 5167,67, 152,64, 150,34, 140,46, 131,77, 127,03, 127,02, 115,28, 115,21, 109,09, 109,05, 107,30, 107,03, 101,43, 101,19, 70,37, 44,96, 27,17, 26,73, 24,88, 24,36, 22,85.

Compuesto 6

(2S)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-8-carboxamida

Activación del catalizador

En un reactor Chemglass de 1 litro (Reactor A) se añadieron Me-THF (4 l/kg) seguido de (R)-BINAP (0,0550 mol/mol, 7,45 mmol) y Pd(OAc)2 (0,0500 mol/mol, 6,77 mmol). Se añadió más cantidad de Me-THF (1 l/kg). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. A continuación, Se añadió 4-bromo-3-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-1-carboxamida (0,10 equiv, 13 mmol) a la mezcla en el Reactor A, seguido de la adición de 2-metiltetrahidrofurano (0,50 l/kg) y agua (0,5 l/kg). El espacio libre del Reactor A se burbujeó con nitrógeno a 1 ml/segundo durante 40 min a 25 °C. Después, la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 h a una presión positiva de nitrógeno (1,05 atm). La mezcla resultante que contenía el catalizador activado se enfrió a 25 °C y se mantuvo a 25 °C a una presión positiva de nitrógeno antes de su uso.

A un reactor Chemglass de 500 ml (Reactor B) se le añadieron agua (6 l/kg) seguido de K3PO4 (6 equiv., 813 mmol). La adición fue exotérmica. La mezcla se agitó hasta que la base se disolvió completamente. El espacio libre del Reactor B se burbujeó con nitrógeno a 1 ml/segundo durante 60 min a 25 °C. A continuación, la solución de K3PO4 en el Reactor B se mantuvo a una presión positiva de nitrógeno antes de su uso.

Al Reactor A, que contenía el catalizador activado, se le añadió 4-bromo-3-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-1-carboxamida (0,90 equiv., 122 mmol), seguido de THF (2,5 l/kg). A continuación, se añadieron clorhidrato del ácido (3-amino-2-metilfenil)borónico (1,15 equiv., 156 mmol) y MeOH (2 l/kg) al Reactor A. El espacio libre del Reactor A se burbujeó con nitrógeno a 1 ml/segundo durante 40 min. Después, la mezcla de reacción en el Reactor A se enfrió a -10 °C a una presión positiva de nitrógeno.

A continuación, la solución acuosa de K3PO4 en el Reactor B se transfirió en el Reactor A a través de una cánula mientras ambos reactores se mantuvieron a una presión positiva de N2. La velocidad de transferencia se controló de modo que la temperatura interna en el Reactor A estuviera por debajo de 0 °C durante toda la operación.

La mezcla de reacción bifásica resultante se agitó a 5 °C a una presión positiva de nitrógeno. Después de 2,5 h a 5 °C, el análisis HPLC de la mezcla de reacción mostró que quedaban 0,3 AP de material de partida. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó a 25 °C durante 30 min. El análisis por HPLC de la mezcla de reacción mostró que quedaban 0,0 AP de material de partida.

Se añadieron N-acetil-L-cisteína (1 kg/kg, 306 mmol) y agua (2,5 l/kg) en el Reactor A. La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2 h y a continuación se enfrió a 25 °C. La capa inferior (capa acuosa) se desechó y la capa superior (capa orgánica) se conservó en el reactor.

Después, se añadieron THF (1 l/kg) y una solución de NaCl (13 % en masa) en agua (7 l/kg) en el Reactor A, y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 h. La capa inferior (capa acuosa) se desechó y la capa superior (capa orgánica) se conservó en el reactor.

La capa orgánica se filtró a través de un filtro de polietileno. A continuación, el reactor se aclaró con Me-THF (0,50 l/kg). El aclarado se filtró a través del filtro de polietileno y se combinó con el filtrado. La solución se transfirió en un reactor limpio de 1 l (Reactor C).

La mezcla en el Reactor C se concentró a presión reducida hasta 8,8 l/kg. (se eliminaron 2 l/kg de disolvente por destilación). A 50 °C, se añadió lentamente n-BuOH (4 l/kg) durante 2 h. Después, la mezcla se agitó a 50 °C durante 2,5 h, y se obtuvo una suspensión.

El disolvente se intercambió a n-BuOH a través de una destilación de volumen constante. Durante esta operación, se usó n-BuOH (8 l/kg) y se eliminaron 8 l/kg de disolvente del Reactor C. La mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 1 h y se enfrió a 25 °C durante 1 h.

La suspensión en el Reactor C se filtró. El reactor se aclaró con n-BuOH (2 l/kg). A continuación, la torta se lavó con este aclarado de reactor, seguido de heptano (8 l/kg). El producto se secó al vacío a 55 °C durante 24 h para proporcionar (2S,5R)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida, que se aisló en forma de un polvo sólido de color blanquecino (46,2 g, 86 % de rendimiento). Análisis por HPLC: (2S,5R)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida: 98,1 A p (19,2 min); (2S,5S)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida: 1,8 Ap (19,9 min), (S)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida: 0,1 AP (20,9 min). Columna: Waters XBridge BEH C18 S-2,5um 150 X 4,6 mm; Disolvente A: tampón de acetato de sodio 10 mM a pH 7; Disolvente B: CH3CN:MeOH (50:50 v/v); Gradiente: % de B: 0 min. 5 %; 4 min.

30 %; 41 min. 95 %; 47 min. 95 %; Tiempo de parada: 48 min; Caudal: 0,7 ml/min longitud de onda: 240 nm. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 510,76 (s, 1H), 8,09 (s a, 1H), 7,54 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 6,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1h), 4,90 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 2,91 (dd a, J = 16,6, 4,0 Hz, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 1h), 1,88-1,75 (m, 5H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,21-1,11 (m, 1H), 1,09 (s, 6H). 13C RMN (126 MHz, DMSO-ds) 5 169,0 (d, J=2,7 Hz), 152,5 (d, J=229,8 Hz), 146,7, 139,1, 134,4, 132,0, 127,7 (d, J=4,5 Hz), 125,6, 123,3 (d, J = 20,0 Hz), 120,5, 119,2, 115,1 (d, J=7,3 Hz), 114,3, 109,5 (d, J=4,5 Hz), 107,2 (d, J=27,3 Hz), 70,9, 45,9, 27,6, 27,2, 25,3, 25,0, 22,7, 14,7.

Compuesto 7

(2-((3-((2S)-8-carbamoil-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-5-il)-2-metilfenil)carbamoil)-6-fluorofenil)(metil)carbamato de propilo

Se cargó N,N-dimetilformamida (7,0 l, 7 l/kg) en un reactor seguido de la adición de (2S)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (1 kg, 2528 mmol, 1,0 equiv.). Se añadió ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil)amino)benzoico (0,774 kg, 3034 mmol, 1,2 equiv.) al reactor, seguido de la adición de 1-metilimidazol (0,267 kg, 3287 mmol, 1,3 equiv.) y ácido metanosulfónico (0,122 kg, 1264 mmol, 0,5 equiv.) a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante a 20 °C durante 30 min para disolver completamente el contenido de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se cargó EDAC (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) (0,679 kg, 3540 mmol, 1,4 equiv.) en el reactor. Se observó una exotermia de aproximadamente 4 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 4 h.

Después de 4 h, la mezcla de reacción se calentó a 20 °C. Se añadió acetato de isopropilo (25 l, 25 l/kg) a la mezcla de reacción seguido del 25 % en peso de una solución acuosa de cloruro sódico (2,5 l, 2,5 l/kg) y ácido clorhídrico acuoso 1,0 M (2,5 l, 2,5 l/kg). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se detuvo la agitación y se separó la capa acuosa inferior. Se cargó agua (5 l, 5 l/kg) en la solución orgánica rica y se agitó durante 30 min. La agitación se detuvo y la capa acuosa inferior se separó. A continuación, se cargó una solución acuosa al 2,5 % de bicarbonato sódico (10 l, 10 l/kg) en la solución orgánica rica y se agitó durante 30 min. La agitación se detuvo y la capa acuosa inferior se separó. Se cargó agua (10 l, 10 l/kg) en la solución orgánica rica y se agitó durante 30 min. La agitación se detuvo y la capa acuosa inferior se separó. La solución orgánica rica se concentró a presión reducida (90 mbar y 40 °C de temperatura de camisa) hasta 7 l/kg de volumen. Se cargó diclorometano (5 l, 5 l/kg) en la solución de acetato de isopropilo rica del producto a 20 °C. Se cargaron semillas de (2-((3-((2S)-8-carbamoil-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-5-il)-2-metilfenil)carbamoil)-6-fluorofenil)(metil)carbamato de propilo (10 g, 1 %) y se formó una suspensión fina. Se cargó heptano (7 l, 7 l/kg) en la suspensión anterior lentamente durante 1 h a 25 °C y se agitó durante 1 h más antes del enfriamiento a 20 °C durante 30 min. La suspensión resultante se agitó durante 4 6 h a 20 °C. La suspensión se filtró en un embudo Buchner de laboratorio. La torta húmeda se lavó con una mezcla de diclorometano-heptano (relación 10:7, 12 vol). La torta húmeda se secó en una estufa de vacío a 25 mm de Hg de vacío y a 50 °C hasta que el heptano residual fue <13 % en peso en el sólido para proporcionar 1,5 kg de (2-((3-((2S)-8-carbamoil-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-5-il)-2-metilfenil)carbamoil)-6-fluorofenil)(metil) carbamato de propilo con un 94 % de rendimiento. El producto era una mezcla de cuatro isómeros rotacionales de amida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,79 (s a, 1H), 9,96 (m, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,29 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,19 (s a, 1H), 3,13 (s a, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,82 (m, 3H), 1,50 (m, 3H), 1,26 (m, 5H), 1,09 (m, 7H), 0,85 (m, 4H), 0,70 (m, 2H). 13C RMN (101 MHz, DMSO-ds) 5168,33, 168,32, 164,85, 164,55, 159,38, 159,16, 156,93, 156,69, 154,90, 154,74, 153,14, 150,86, 139, 15, 139,11, 137,96, 137,89, 137,36, 137,23, 135,75, 135,68, 135,64, 134,77, 134,68, 132,57, 132,51, 132,46, 132,42, 131,50, 128,98 (m), 128,26 (m), 127,05, 127,01, 125,99, 125,76, 124,97, 124,83, 124,06, 121,48, 121,40, 121,28, 121,20, 117,90, 117,86, 117,70, 117,65, 115,19, 115,15, 115,12, 115,07, 108,69, 108,65, 106,87, 106,60, 70,39, 66,83, 66,80, 66,73, 45,32, 37,38, 37,15, 31,23, 28,35, 27,05, 26,68, 24,85, 24,61, 22,27, 22,07, 21,84, 21,75, 14,98, 14,93, 14,86, 14,84, 13,87, 10,11, 9,89.

Análisis por HPLC: Columna: Zorbax Eclipse Plus C183,5 um, 150 x 4,6 mm de DI; Disolvente A: formiato de amonio 10 mM en agua:MeOH (90:10); Disolvente B: CH3CN: MeOH (30:70 v/v); Gradiente: % de B: 0 min. 50 %; 25 min.

81 %; 26 min. 100 %; 30 min. 100 %; Tiempo de parada: 30 min; Caudal: 1 ml/min; Longitud de onda: 240 nm. El tiempo de retención de (2-((3-((2S)-8-carbamoil-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-5-il)-2-metilfenil)carbamoil)-6-fluorofenil)(metil) carbamato de propilo fue de 14,6 min. El tiempo de retención de ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil) amino)benzoico fue de 2,6 min. El tiempo de retención de (2S)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-8-carboxamida fue de 6,1 min.

Compuesto 8

6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxi-propan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida

A un matraz de fondo redondo de 1 l con una barra de agitación se le añadió (2-((3-((2S)-8-carbamoil-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-5-il)-2-metilfenil)carbamoil)-6-fluorofenil)(metil)carbamato de propilo (100 g, 148 mmol, 93,5 % en masa) seguido de MeTHF (500 ml, 4990 mmol, 100 % en masa). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos para asegurar una disolución completa. A continuación, se añadieron 150 ml de MeTHF, y se realizó una destilación azeotrópica para eliminar el agua a 50 °C y 70 torr. El KF que se midió era de 424 ppm. Esta solución se denomina la "solución de Compuesto 8".

En un matraz Chemglass de 2 l se cargó MeTHF (2000 ml, 19900 mmol, 100 % en masa) seguido de terc-butóxido de litio (7,9 ml, 7,9 mmol, 1 mol/l). El KF de MeTHF se midió que era 622 ppm. La solución de Compuesto 8 se añadió gota a gota durante 2 horas a temperatura ambiente a través de una bomba Simdos. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a la temperatura durante 15 minutos.

A continuación, se añadió MeOH (200 ml, 4940 mmol, 100 % en masa) al reactor seguido de la adición de ácido acético (0,5 ml, 9 mmol, 100 % en masa). La mezcla de reacción se destiló hasta 5 volúmenes de productos orgánicos (60 mbar de presión, temperatura de camisa = 40 °C). Después de la destilación, se añadió acetona (150 ml, 2000 mmol, 100 % en masa) a la suspensión espesa a medida que la solución se calentó a 35 °C. Una vez a 35 °C, se cargó MeOH (550 ml, 13600 mmol, 100 % en masa) en el reactor, disolviendo de nuevo el lote para proporcionar una solución de color amarillo. La mezcla de reacción se enfrió durante 1 hora a 20 °C dando como resultado la cristalización del producto. Se realizaron diez ciclos de calor. Partiendo de 20 °C, el lote se calentó a 35 °C durante 45 minutos, se mantuvo a 35 °C durante 10 minutos, se enfrió 20 °C durante 60 minutos, y se mantuvo a 20 °C durante 10 minutos. Después de los ciclos de calor, la suspensión se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió heptano (1100 ml, 7510 mmol, 100 % en masa) durante 4 horas a 20 °C con agitación a través de una bomba Simdos. Después de la adición, la suspensión maduró a 20 °C durante una noche. El producto se aisló por filtración al vacío y se lavó dos veces con MeOH (200 ml, 4940 mmol, 100 % en masa). El producto se secó sobre un filtro con vacío durante 1,5 h para proporcionar 6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida con un 89,4 % de rendimiento corregido (80,52 g, 6 % en peso MeOH, Pureza por HPLC: 99,32 AP; Tiempo de retención (11,65 min)).

1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 10,78 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 14,2, 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,45 (s a, 1 h), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7.5, 1,3 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,73 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 2,91 (dd, J = 16,8, 4,4 Hz, 1h), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,87 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,59 (td, J=11,5, 4,1 Hz, 1h), 1,20-1,12 (m, 1H), 1,11 (s, 6H).

13C RMN (126 MHz, DMSO-ds) 168,2 (d, J=1,8 Hz, 1C), 160,1 (d, J = 3,6 Hz, 1C), 151,9 (d, J = 228,9 Hz, 1C), 150,5 (d, J = 41,8 Hz, 1C), 148,7 (d, J = 205,3 Hz, 1C), 139,2, 135,1, 135,0, 134,8, 131,4, 130,6, 130,0 (d, J = 7,3 Hz, 1C), 128.5, 127,1 (d, J=4,5 Hz, 1C), 125,7, 124,3 (d, J=2,7 Hz, 1C), 123,6 (d, J = 8,2 Hz, 1C), 123,0 (d, J = 23,6 Hz, 1C), 120,8 (d, J = 20,0 Hz, 1C), 118,4, 115,3 (d, J=7,3 Hz, 1C), 108,8 (d, J = 5,4 Hz, 1C), 106,7 (d, J = 28,2 Hz, 1C), 70,4, 45,4, 34,3 (d, J=14,5 Hz, 1C), 27,1,26,8, 24,8, 24,7, 22,1, 14,5.

Análisis por HPLC: Columna: Chiralcel OX-3R 3 um 4,6 x 150 mm; Temperatura de la estufa: 50 °C; Disolvente A: TFA al 0,05 % Agua/ACN (95:5); Disolvente B: TFA al 0,05 % Agua/ACN (5:95); Gradiente % de B: 0 min. 0 %; 7 min. 55 %; 11 min. 55 %; 14 min. 100 %; Tiempo de parada: 17 min; Caudal: 1,5 ml/min; longitud de onda: 225 nm. (2-((3-((2S)-8-carbamoil-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-5-il)-2-metilfenil)carbamoil)-6-fluorofenil)(metil)carbamato: 0,00 a P (9,85 min).

Preparación alternativa del Compuesto 8

En un reactor Chemglass de 2,5 l con agitador se añadieron 2-Me-THF (162,4 g, 1885 mmol, 100 % en masa, 189 ml, 11,83) y DMF (179,5 g, 2456 mmol, 100 % en masa, 190 ml, 15,41), seguido de la adición de (2S)-5-(3-amino-2-metilfenil)-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (63,03 g, 63,03 ml, 159,4 mmol, 63,03 g), ácido 3-fluoro-2-(metil(propoxicarbonil)amino)benzoico (44,77 g, 44,77 ml, 175,4 mmol, 44,77 g), y 1-Me-Imidazol (16,99 g, 16,48 ml, 206,9 mmol, 16,99 g). Con agitación, se añadió MSA (7,66 g, 5,23 ml, 79,7 mmol, 7,66 g) a ~20 °C, y se observó una ligera exotermia a 26 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se añadió EDAC (42,73 g, 42,73 ml, 222,9 mmol, 42,73 g) en forma de un sólido seguido de un aclarado de DMF (60,4 g, 63,9 ml, 826 mmol, 60,4 g). La mezcla de reacción se maduró durante una noche a 10 °C con agitación. Se tomó una alícuota y se sometió a análisis por HPLC para confirmar la finalización de la reacción.

La temperatura del lote se aumentó a 15 °C, y se cargó 2-Me-THF (923,96 g, 10727 mmol, 100 % en masa, 1080 ml, 67,31) en el reactor, seguido de una solución acuosa saturada de salmuera (158 ml, 835,8 mmol, 26 % en masa, 158 ml, 5,244) y una solución acuosa 2,0 M de HCl (78 ml, 78 mmol, 1,0 mol/l, 78 ml, 0,49). A continuación, la temperatura del lote se aumentó a 20 °C. La mezcla bifásica se agitó durante 15 min y se dejó en reposo durante 5 min. A continuación, se añadieron una solución acuosa saturada de salmuera (157 ml, 830,5 mmol, 26 % en masa, 157 ml, 5,211) y una solución acuosa 2,0 M de HCl (78 ml, 78 mmol, 1,0 mol/l, 78 ml, 0,49) en el reactor. La mezcla bifásica se agitó durante 15 min, se dejó en reposo durante 5 min, y la capa acuosa se eliminó. A continuación, se añadió agua (634,6 g, 35230 mmol, 100 % en masa, 634,6 ml, 221,0) en el reactor. La mezcla bifásica se agitó durante 15 min, se dejó en reposo durante 5 min, y la capa acuosa se eliminó. A continuación, se añadieron una solución acuosa al 10 % p/p de NaHCO3 (164,2 g, 97,73 mmol, 5 % en masa, 158,2 ml, 0,6132) y agua (476,3 g, 26440 mmol, 100 % en masa, 476,3 ml, 165,9) en el reactor. La mezcla bifásica se agitó durante 15 min, se sedimentó durante 5 min, y la capa acuosa se eliminó. A continuación se añadió una solución acuosa saturada de salmuera (752,9 g, 3349 mmol, 26 % en masa, 633,2 ml, 21,02) en el reactor. La mezcla bifásica se agitó durante 30 min, se dejó en reposo durante 5 min, y la capa acuosa se eliminó.

La corriente orgánica se destiló hasta 6 volúmenes (380 ml) a una presión de 200 mbar, una temperatura de camisa de 60 °C, y una temperatura del lote de ~35 °C. Se cargó 2-Me-THF (765 g, 8881,6 mmol, 100 % en masa, 891 ml, 55,73) en el reactor. La solución orgánica se destiló hasta 6 volúmenes (380 ml) a una presión de 200 mbar, una temperatura de camisa de 60 °C, y una temperatura del lote de ~35 °C. Se cargó 2-Me-THF (268,5 g, 3117 mmol, 100 % en masa, 313 ml, 19,56) en el reactor. La solución orgánica se destiló hasta 6 volúmenes (380 ml) a una presión de 200 mbar, una temperatura de camisa de 60 °C, y una temperatura de lote de ~35 °C. La corriente concentrada de filtró por pulido a través de un filtro de PTFE de 0,4 |jm. El reactor se aclaró con 2-Me-THF (134,6 g, 1563 mmol, 100 % en masa, 157 ml, 9,806) y el aclarado se pasó a través del filtro de PTFE. Esta solución se denominó "solución orgánica".

En un reactor Chemglass de 2,5 l limpio y seco se añadieron LiOtBu 1,0 M en THF (9,91 g, 11,2 mmol, 1 mol/l, 11,2 ml, 0,0700) y 2-Me-THF (1633,3 g, 18963 mmol, 100 % en masa, 1900 ml, 119,0). La solución orgánica se cargó en el reactor, con agitación, durante 2 horas (a una velocidad de ~100 ml/h) a través de una bomba sim-dos. La mezcla de reacción se maduró durante 10 minutos tras la finalización de la adición. Se tomó una alícuota y se sometió a análisis por HPLC para confirmar la finalización de la reacción.

Se cargaron ácido acético (1,03 g, 17,2 mmol, 100 % en masa, 0,983 ml, 0,108) y metanol (150 g, 4681,41 mmol, 100 % en masa, 189 ml, 29,37) en el reactor. La corriente orgánica se destiló hasta 16,5 vol de Me-THF. Se añadió acetona (638,4 g, 10990 mmol, 100 % en masa, 810 ml, 68,97) en el reactor y la corriente orgánica se destiló hasta 9 vol a una presión de 100 mbar y una temperatura de camisa de menos de 40 °C. La corriente orgánica se calentó a 35 °C, y se añadió metanol (400 g, 12483,8 mmol, 100 % en masa, 505 ml, 78,33). La corriente se enfrió a 20 °C para inducir la cristalización.

Se realizaron ciclos de calor durante -15 h calentando el lote a 35 °C durante 20 min, con mantenimiento durante 10 min, con enfriamiento a 20 °C durante 20 min, y mantenimiento durante 10 min. Después de los ciclos de calor, se añadió heptano (686 g, 6846,10 mmol, 100 % en masa, 1000 ml, 42,96) durante 4 horas a través de una bomba simdos. La suspensión se maduró durante 2 h. El producto se filtró, se lavó con metanol (152,2 g, 4750 mmol, 100 % en masa, 192 ml, 29,81) para proporcionar 6-fluoro-5-®-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (68,4 g, 119 mmol, 100 % en masa, 75,0 % de rendimiento, 68,4 ml, 0,750).

Proceso del primer aspecto

Tabla 1

continuación

R es n-propilo; El disolvente es 1,4-dioxano.

2. Efecto del disolvente sobre el rendimiento del Compuesto 8 con respecto a su diastereoisómero.

Tabla 2

R es n-propilo; la base es t-butóxido de litio

Tabla 3

continuación

continuación

R es n-propilo; la base es t-butóxido de litio

3. Efecto del disolvente R sobre el rendimiento del Compuesto 8 con respecto a su diastereoisómero.

Tabla 4

Proceso comparativo divulgado en el documento US 9.334.290

Intermedios 25 y 26

(R) -5-Bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (I-25), y

(S) -5-Bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (I-26)

Una muestra de 5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida racémica [Intermedio 24] se separó por cromatografía quiral de fluidos supercríticos de la siguiente manera: columna: CHIRALPAK® OD-H (3 x 25 cm, 5 |jm); Fase móvil: CO2-MeOH (70:30) a 150 ml/min, 40 °C. El primer pico de elución de la columna proporcionó (R)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida [Intermedio 25]. El segundo pico de elución de la columna proporcionó (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida [Intermedio 26]. Los espectros de masas y los espectros de la 1H RMN de los dos enantiómeros fueron los mismos. Espectro de masas m/z 369, 371 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 510,96 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,55 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,50 (s a, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,26 (dd, J = 15,8, 4,4 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 17,1, 4,6 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H) y 1,32 (cd, J = 12,4, 5,3 Hz, 1H).

Separación SFC alternativa para dar el Intermedio 26:

CHIRALPAK® AD-H (3 x 25 cm, 5 jm ); Fase móvil: CO2-MeOH (55:45) a 150 ml/min, 40 °C. El primer pico de elución de la columna proporcionó (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida [Intermedio 26]. El segundo pico de elución de la columna proporcionó (R)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-8-carboxamida [Intermedio 25].

Ejemplo 28

6-Fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-8-carboxamida (atropisómero individual)

Siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 27, (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-IH-carbazol-8-carboxamida (enantiómero individual) [Intermedio 26] (0,045 g, 0,122 mmol) y 8-fluoro-1-metil-3-(S)-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona [Intermedio 10] (0,065 g, 0,158 mmol) se convirtieron en 6-fluoro-5-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida (mezcla de dos atropisómeros) en forma de un sólido de color amarillo (0,035 g, 49 % de rendimiento). La separación de una muestra de este material mediante cromatografía quiral de fluidos supercríticos, usando las condiciones usadas para la separación en el Ejemplo 27, proporcionó (como el primer pico para eluir de la columna) 6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida. Se determinó que la pureza quiral era superior al 99,5 %. Las configuraciones relativas y absolutas se determinaron mediante cristalografía de rayos X. Espectro de masas m/z 573 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,77 (s, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2h ), 7,28 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,75-3,70 (m, 3H), 2,90 (dd, J = 16,8, 4,6 Hz, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 1,93 1,82 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,57 (td, J=11,7, 4,2 Hz, 1h), 1,16-1,11 (m, 1H), y 1,10 (d, J=1,9 Hz, 6H). [a]D: 63,8° (c 2,1, CHCb). Temperatura de inicio del punto de fusión de DSC = 202,9 °C (velocidad de calentamiento = 10 °C/min.).

Síntesis alternativa del Ejemplo 28:

Una mezcla de (S)-5-bromo-6-fluoro-2-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida [Intermedio 26] (5,00 g, 13,54 mmol), 8-fluoro-1-metil-3-(S)-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona [Intermedio 10] (6,67 g, 16,25 mmol), fosfato de tripotasio (2 M en agua) (20,31 ml, 40,6 mmol) y tetrahidrofurano (25 ml) se sometió a 3 ciclos de evacuación-llenado con nitrógeno. La mezcla se trató con dicloruro de 1,1'-bis(di-íerc-butilfosfino)ferroceno paladio (0,441 g, 0,677 mmol) y la mezcla se sometió a 2 ciclos más de evacuación-llenado con nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con EtOAc, se lavó de manera secuencial con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexanos (secuencialmente al 50 %, 62 %, 75 % y 85 %), para proporcionar 6-fluoro-5-(3-(8-fluoro-1 -metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3-(S)-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (6,58 g, 85 % de rendimiento).

El material preparado por este método (40,03 g, 69,9 mmol) se separó por cromatografía quiral de fluidos supercríticos para dar (2S, 5R)-6-fluoro-5-(3-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-8-carboxamida. La purificación adicional se logró suspendiendo este material en metanol, sonicación durante 5 min, recogida del sólido por filtración, aclarado el sólido recogido con metanol y secado a temperatura ambiente a presión reducida para dar un sólido de color blanco (22,0 g, 90 % de rendimiento).

Comparación de los rendimientos globales de las etapas de síntesis en las figuras 1 y 4.

Tabla 5

Tabla 6

Los Solicitantes han descubierto nuevos procesos de síntesis para la preparación de 6-fluoro-5-(R)-(3-(S)-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(S)-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-8-carboxamida a partir del Compuesto 5. Los nuevos procesos proporcionan un mayor rendimiento global en comparación con los procesos divulgados en el documento US 8.334.290. Adicionalmente, los nuevos procesos no requieren la separación quiral de una mezcla racémica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar el Compuesto 8:

que comprende la etapa de hacer reaccionar el Compuesto 7:

en presencia de:

(i) una o más bases seleccionadas de bases de litio, bases de sodio, bases de potasio, bases de cesio, 1 ,8-diazabicidoundec-7-eno, y 1,1,3,3-tetrametilguanidina; y

(ii) un disolvente seleccionado de acetato de n-butilo, ciclopentil metil éter, dimetoxietano, dimetilacetamida, dimetilformamida, 1,4-dioxano, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, alcohol isopropílico, metanol, acetato de metilo, metil isobutil cetona, N-metil-2-pirrolidona, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, y mezclas de los mismos;

para proporcionar dicho Compuesto 8.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha base es terc-butóxido de litio; y (ii) dicho disolvente se selecciona de 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidropirano y mezclas de los mismos.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un rendimiento de selectividad de al menos el 60 % del Compuesto 8 en comparación con su diastereómero.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho Compuesto (7) se prepara haciendo reaccionar el Compuesto 6 o una sal del mismo con el Intermedio C3 o una sal del mismo:

en presencia de:

(i) un adyuvante seleccionado de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 2-hidroxipiridin-N-óxido, y mezclas de los mismos;

(ii) una base seleccionada de diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, 3,4-lutidina, piridina, 4-picolina, 2,6-lutidina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, tributilamina, N-metilpirrolidina, y mezclas de los mismos;

(iii) un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido clorhídrico y mezclas de los mismos;

(iv) un disolvente orgánico seleccionado de dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos; y

(v) agua;

a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 20 °C; para proporcionar dicho Compuesto 7.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho Compuesto (6) se prepara haciendo reaccionar el Compuesto 5 o una sal del mismo con el Intermedio B1 o una sal del mismo:

en presencia de:

(i) uno o más catalizadores seleccionados de acetato de paladio (II), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) y dímero de cloruro de alilpaladio (II);

(ii) un ligando seleccionado de (R)-(+)-7,7'-bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-espirobiindano, (R)-(+)-2,2'-bis(di-ptolilfosfino)-1, 1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1, 1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo, óxido de (2'-(difenilfosfino)-[1, 1 '-binaftalen]-2-il)difenilfosfina y bis{2-[(11bR)-3,5-dihidro-4H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]fosfepin-4-il]etil}amina;

(iii) una base seleccionada de LiOH, NaOH, KOH, K3PO4, y mezclas de los mismos; y

(iv) un disolvente seleccionado de metil tetrahidrofurano, metanol, acetonitrilo, dioxano, alcohol isopropílico, alcohol t-amílico y mezclas de los mismos;

a una temperatura en el intervalo de hasta 5 a 20 °C; para proporcionar dicho Compuesto 6 o una sal del mismo.

6. Un proceso para preparar el Compuesto 6 o una sal del mismo:

que comprende la etapa de hacer reaccionar el Compuesto 5, o una sal del mismo, con el Intermedio B1 o una sal del mismo:

en presencia de:

(ii) un ligando seleccionado de (R)-(+)-7,7'-bis[di(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-espirobiindano, (R)-(+)-2,2'-bis(di-ptolilfosfino)-1,1'-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, óxido de (2'-(difenilfosfino)-[1,1'-binaftalen]-2-il)difenilfosfina y bis{2-[(11bR)-3,5-dihidro-4H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]fosfepin-4-il]etil}amina;

a una temperatura en el intervalo de 5 a 20 °C; para proporcionar dicho Compuesto 6 o una sal del mismo.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que:

(i) dicho catalizador se selecciona de acetato de paladio (II);

(ii) dicho ligando se selecciona de (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1, 1 '-binaftilo, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y óxido de (2'-(difenilfosfino)-[1,1'-binaftalen]-2-il)difenilfosfina;

(iii) dicha base es K3PO4; y

(iv) dicho disolvente se selecciona de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metanol y mezclas de los mismos.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 que tiene un rendimiento de selectividad de al menos el 60 % del Compuesto 6 o una sal del mismo en comparación con su diastereómero.

9. Un proceso para preparar el Compuesto 7:

en las que R es alquilo C1-8 o bencilo; en presencia de:

(i) un adyuvante seleccionado de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 2-hidroxipiridin-N-óxido y mezclas de los mismos;

(ii) una base seleccionada de diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, 3,4-lutidina, piridina, 4-picolina, 2,6-lutidina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, tributilamina, N-metilpirrolidina y mezclas de los mismos;

(iii) un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido clorhídrico y mezclas de los mismos; y

(iv) un disolvente seleccionado de dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos;

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que:

(i) dicho adyuvante se selecciona de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y mezclas de los mismos;

(ii) dicha base es 1 -metilimidazol;

(iii) dicho ácido se selecciona de ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y mezclas de los mismos;

(iv) dicho disolvente se selecciona de dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida y mezclas de las mismas;

y dicha temperatura está en el intervalo de cero a 20 °C.

11. Compuesto 6 que tiene la estructura:

o una sal del mismo.

12. Compuesto 7 que tiene la estructura:

en la que R es alquilo C i-8 o bencilo.