JP2020189889A - 代謝改善剤 - Google Patents
代謝改善剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020189889A JP2020189889A JP2020144868A JP2020144868A JP2020189889A JP 2020189889 A JP2020189889 A JP 2020189889A JP 2020144868 A JP2020144868 A JP 2020144868A JP 2020144868 A JP2020144868 A JP 2020144868A JP 2020189889 A JP2020189889 A JP 2020189889A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- blood
- metabolic
- citrate
- acth
- cortisol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title description 55
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 161
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 161
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 96
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 29
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 17
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 8
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 claims description 48
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 26
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 25
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 84
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 55
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 51
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 51
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 51
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 51
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 51
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 43
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 42
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 36
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 33
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 30
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 29
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 26
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 25
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 22
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 22
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 22
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 22
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 22
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 18
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 17
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 16
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 15
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 15
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 14
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 13
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 11
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 11
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 11
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 10
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 8
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 7
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 7
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 7
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 7
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 7
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 6
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 6
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 235000008085 high protein diet Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102000008645 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010088011 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JYGXADMDTFJGBT-MKIDGPAKSA-N 11alpha-Hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-MKIDGPAKSA-N 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- -1 urine) Substances 0.000 description 2
- 235000001366 vegetable intake Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100034223 Golgi apparatus protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001069963 Homo sapiens Golgi apparatus protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003355 alkalizing urine Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000002375 hyperadrenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012301 transgenic model Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/015—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B30/00—Methods of screening libraries
- C40B30/06—Methods of screening libraries by measuring effects on living organisms, tissues or cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】 血中トリグリセリド量を低下させる手段を提供する。【解決手段】 クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、又はそれらの混合物などのクエン酸塩を含む、血中トリグリセリド低下剤。【選択図】 なし
Description
本発明はインスリン抵抗性の改善、脳下垂体や副腎機能の改善、及び内臓脂肪蓄積の減少などの作用を有する代謝改善剤に関する。
近年、食の欧米化による肥満と内臓脂肪の増加、及びそれに伴うと考えられる生活習慣病(高血圧症、高脂血症、糖尿病、高尿酸血症など)やそれらが集積したメタボリックシンドロームの増加が社会問題となっており、医療面での財政負担を急増させている。
ヒトの食による肥満は主として脂肪とタンパク質の過剰摂取を原因とするが、それぞれ内臓脂肪蓄積に至るメカニズムは異なるものと考えられており、実際の肥満病態ではこの両者が複雑に絡み合っているものと想像されている。
例えば、脂肪の過剰摂取により内臓脂肪蓄積に至る場合には体液酸性化（アシドーシス、酸性尿）が認められず、体重増加と脂肪重量増加は同時であることから、脂肪の過剰摂取により行き場所を失った脂肪が内臓に蓄積される受動的プロセスを経るものと考えられる。
一方、タンパク質の過剰摂取による内臓脂肪の蓄積は、野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取量増加の結果としての動物性タンパク質の過剰摂取により引き起こされ、体液酸性化（アシドーシス、酸性尿）が認められるとともに、体重増加の前に脂肪重量が増加するという特徴がある。その際にグルココルチコイドが増加することから、生存のために脂肪をため込もうとする生体の仕組みにスイッチが入った能動的なプロセスを経るものと考えられている。
従来、高脂肪食による肥満及びメタボリックシンドロームの悪化のメカニズムについては多くのモデルで研究がなされている。しかしながら、高タンパク質食による内臓脂肪蓄積を再現できる食餌性モデルは提案されておらず、タンパク質摂取過剰に起因する内臓脂肪蓄積に関しての研究は進んでいない。動物性タンパク質であるカゼインの高負荷による食餌性モデル(Ann. Nutr. Metab., 50, p.299, 2006)が知られており、カゼイン量とカリウム量が異なる４種類の餌(13LK: 13% casein + Low(0.3%) K; 13HK: 13% casein + High(2%) K; 26LK: 26% casein + Low(0.3%) K; 及び26HK: 26% casein + High(2%) K)が提案されている。しかしながら、このモデルはアシドーシスの研究のために提案されたものであり、内臓脂肪蓄積に至るメカニズムの解析やそれを抑制するメカニズム及び医薬の評価には利用されていない。
Ann. Nutr. Metab., 50, p.299, 2006
本発明の課題は、インスリン抵抗性の改善、脳下垂体や副腎機能の改善、内臓脂肪蓄積の減少（例えば、腸間膜脂肪組織の重量増加の抑制、腸間膜脂肪細胞の大型化抑制）、体液（例えば、血液、尿）の酸性化の抑制、血糖値低下、血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下、血中の尿酸値低下及び視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化などの作用を有する代謝改善剤を提供することにあり、より具体的には、肉食中心のタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常に対して改善作用を有する医薬及び食品を提供することが本発明の課題である。
また、本発明の別の課題は、タンパク質過剰摂取による内臓脂肪増加及びメタボリックシンドロームの悪化のメカニズムの解析などに利用可能な高タンパク質負荷による内臓脂肪蓄積を再現できる実験モデル動物を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく、アシドーシス病態を再現するモデルとして提案されている高タンパク質食の食餌性モデルであるカゼイン高負荷ラットモデル(Ann. Nutr. Metab., 50, p.299, 2006)において用いられている餌のうち、13％カゼインと低カリウム(0.3％)とを組み合わせた餌(13LK)を摂餌させたラットが、野菜不足と肉食中心の動物性タンパク質過剰摂取に起因する内臓脂肪蓄積を再現できる食餌性のモデルラットとして利用できることを見出した。このモデルラットでは、一週間の摂餌により、腸間膜脂肪細胞が普通食(植物性の大豆タンパク質中心の食餌)に比べて有意に大型化する。
さらに、本発明者らは、上記のモデルラットを用いてインスリン抵抗性の改善、脳下垂体や副腎機能の改善、及び内臓脂肪組織の減少などの作用を有する代謝改善剤を提供すべく鋭意研究を行ったところ、アルカリ化剤、好ましくはクエン酸塩がインスリン抵抗性の改善、脳下垂体や副腎機能の改善、内臓脂肪蓄積の減少（例えば、腸間膜脂肪組織の重量増加の抑制、腸間膜脂肪細胞の大型化抑制）、体液（例えば、血液、尿）の酸性化の抑制、血糖値低下、血中の尿酸値低下、血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下及び視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化などの代謝異常の改善作用を有しており代謝改善剤として有用であること、並びに上記の代謝改善剤が特に肉食を中心とした動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常の改善、例えばメタボリックシンドロームの改善に有効であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明により、アルカリ化剤（例えば、アシドーシス改善剤、尿アルカリ化剤）を有効成分として含む代謝改善剤が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、アルカリ化剤がクエン酸塩である上記の代謝改善剤；クエン酸塩を有効成分として含む上記の代謝改善剤；クエン酸ナトリウムとクエン酸カリウムの混合物を有効成分として含む上記の代謝改善剤；クエン酸ナトリウム水和物とクエン酸カリウムの混合物を有効成分として含む上記の代謝改善剤が提供される。
さらに本発明の好ましい態様によれば、代謝改善がインスリン抵抗性の改善である上記の代謝改善剤；代謝改善が脳下垂体機能改善（例えば、血中ACTHの増加抑制）である上記の代謝改善剤；代謝改善が副腎機能改善（例えば、血中及び/又は尿中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）増加抑制）である上記の代謝改善剤；代謝改善が視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化である上記代謝改善剤（例えば、副腎皮質からのグルココルチコイド（例えば、コルチゾール）の分泌の抑制；血中ACTH量に対する血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の比（血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量/血中ACTH量）に対する、血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の低下；血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）に対する、血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量に対する血中ACTH量の比（血中ACTH量/血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量）の増加）；代謝改善が内臓脂肪蓄積の減少（例えば、腸間膜脂肪組織の重量増加の抑制、腸間膜脂肪細胞の大型化抑制）である上記の代謝改善剤；代謝改善が体液（例えば、血液、尿）の酸性化の抑制である上記代謝改善剤；代謝改善が血糖値低下である上記代謝改善剤；代謝改善が血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下である上記代謝改善剤；代謝改善が血中の尿酸値低下である上記代謝改善剤；代謝改善がタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常の改善である上記の代謝改善剤；代謝改善がタンパク質過剰摂取に起因する肥満における代謝異常の改善である上記の代謝改善剤；代謝改善がメタボリックシンドロームの予防及び/又は改善である上記の代謝改善剤；代謝改善が代謝性アシドーシスの予防及び/又は改善である上記の代謝改善剤；タンパク質過剰摂取に起因する肥満における代謝異常の改善により肥満の予防及び/又は治療のために用いる上記の代謝改善剤；医薬である上記の代謝改善剤；食品である上記の代謝改善剤が提供される。
別の観点からは、本発明により、上記の代謝改善剤の製造のためのアルカリ化剤、好ましくはクエン酸塩の使用；ヒトを含む哺乳類動物において代謝を改善する方法であって、有効量のクエン酸塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、野菜の摂取不足と動物性タンパク質の過剰摂取による内臓脂肪蓄積を伴うモデル動物の作製方法であって、13％カゼインと0.3％カリウムとを組み合わせた食餌をラットに摂餌させる方法が提供される。この発明の好ましい態様では、動物がラットであり、摂餌を好ましくは1ないし4週間継続することができる。
さらに本発明により、上記のモデル動物、好ましくはモデルラットを用いてタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善剤をスクリーニングする方法；上記のモデル動物、好ましくはモデルラットを用いてメタボリックシンドロームに対する予防及び/又は治療作用を有する医薬をスクリーニングする方法、及び、上記のモデル動物、好ましくはモデルラットを用いてタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善剤又はメタボリックシンドロームに対する予防及び/又は治療作用を有する医薬の有効性を判定する方法が提供される。
本発明の代謝改善剤は、インスリン抵抗性の改善、脳下垂体機能改善（例えば、血中ACTH量の増加抑制又は低下）、副腎機能の改善（例えば、血中及び/又は尿中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の増加抑制又は低下）、視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化（例えば、副腎皮質からのグルココルチコイド（例えば、コルチゾール）の分泌抑制；血中ACTH量に対する血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の比（血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量/血中ACTH量）に対する、血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の低下；血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量に対する、血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量に対する血中ACTH量の比（血中ACTH量/血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量）の増加）、内臓脂肪蓄積の減少（例えば、腸間膜脂肪組織の重量増加の抑制、腸間膜脂肪細胞の大型化抑制）、体液（例えば、血液、尿）の酸性化の抑制、血糖値低下又は増加抑制、血中インスリン量の増加抑制又は低下、血中の尿酸値の増加抑制又は低下、及び血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下などの代謝異常の改善作用を有しており、例えば、タンパク質の過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善剤として有用であり、特に、野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常の改善やメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療に有効である。また、本発明の代謝改善剤は、タンパク質の過剰摂取、好ましくは野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常を改善することやメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療に有用である。
また、本発明により提供されるモデル動物、好ましくはモデルラットは、代謝異常、例えば、内臓脂肪の増加（例えば、腸間膜脂肪組織の重量の増加、腸間膜脂肪組織のサイズの増加）による肥満を再現することができるモデル動物であり、インスリン抵抗性を惹起することができるモデル動物であり、脳下垂体機能異常（例えば、血中ACTHの増加）を惹起することができるモデル動物であり、副腎機能の異常（例えば、血中及び/又は尿中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）増加）を惹起することができるモデル動物であり、視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進（例えば、副腎皮質からのグルココルチコイド（例えば、コルチゾール）の分泌増加；血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量に対する血中ACTH量の比（血中ACTH量/血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量）に対する、血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の低下；血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量に対する、血中ACTH量に対する血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の比（血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量/血中ACTH量）の増加）を惹起することができるモデル動物であり、体液（例えば、血液、尿）の酸性化を惹起することができるモデル動物であり、血中インスリン量の増加を惹起することができるモデル動物であり、血中レプチン量の増加を惹起することができるモデル動物であり、血中尿酸値増加を惹起することができるモデル動物であり、及び/又は血糖値異常を惹起することができるモデル動物である。
好ましくは、野菜の摂取不足と肉食中心の動物性タンパク質摂取量の増加に起因する代謝異常の状態を再現できる食餌性のモデル動物であり、野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常を伴う内臓脂肪の増加（例えば、腸間膜脂肪組織の重量の増加、腸間膜脂肪細胞の大型化）を再現することができるモデル動物であり、メタボリックシンドロームの状態を再現できるモデル動物であり、タンパク質の過剰摂取に起因する代謝異常、特には野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常に対して改善作用を有する医薬のスクリーニングや上記医薬の有効性確認のほか、動物性タンパク質過剰摂取に起因する内臓脂肪蓄積（例えば、腸間膜脂肪組織の重量の増加、腸間膜脂肪細胞の大型化）のメカニズムの解明、メタボリックシンドロームの発症メカニズムの解明などのために使用することができるモデル動物である。
本発明の代謝改善剤は、有効成分としてアルカリ化剤を含むことを特徴としている。アルカリ化剤としては、例えば、クエン酸塩、重炭酸ナトリウムなどを使用することができるがこれらに限定されることはない。2種以上のアルカリ化剤の混合物を用いてもよい。クエン酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム（例えば、C6H5Na3O7・2H2O）又はクエン酸カリウム（例えば、C6H5K3O7・H2O）などを用いることができるが、これらに限定されることはない。クエン酸塩は任意の水和物又は溶媒和物であってもよい。
また、本発明の医薬の有効成分であるアルカリ化剤として、2種以上のクエン酸塩の任意の混合物を用いることも可能である。例えば、クエン酸ナトリウムとクエン酸カリウムの混合物を用いることもできる。この場合に、例えば、クエン酸ナトリウム水和物とクエン酸カリウムとの組み合わせを用いてもよい。このような有効成分を含む医薬としては、1錠中にクエン酸カリウムを231.5mg、クエン酸ナトリウム水和物を195.0mg含む錠剤を本発明の代謝改善剤として使用することもできる。
一つの実施態様において、本発明が提供する代謝改善剤は、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム及び／又はクエン酸カリウム）に加えて、クエン酸（例えば、無水クエン酸）を含んでもよい。
一つの実施態様において、本発明が提供する代謝改善剤は、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム及び／又はクエン酸カリウム）に加えて、クエン酸（例えば、無水クエン酸）を含んでもよい。
本発明の代謝改善剤は、インスリン抵抗性の改善、脳下垂体機能改善、副腎機能の改善、視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化、内臓脂肪蓄積の減少、体液（例えば、血液、尿）の酸性化の抑制、血糖値低下、血中の尿酸値低下及び血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下など代謝改善作用を有している。本発明の代謝改善剤の作用は、例えば、本明細書の実施例に具体的に示した方法により確認することができる。より具体的には、野菜摂取量の低下と肉食中心の動物性タンパク質摂取量の増加に起因する内臓脂肪増加の状態を再現できる本発明のモデル動物、好ましくはモデルラットを用いて、インスリン抵抗性の改善、脳下垂体機能改善、副腎機能の改善、視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化、内臓脂肪蓄積の減少、体液（例えば、血液、尿）の酸性化の抑制、血糖値低下、血中インスリン量の低下、血中レプチン量の低下、血中の尿酸値低下及び血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下などを確認することができる。
本発明の代謝改善剤は、例えば、タンパク質の過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善剤として使用することができる。好ましくは、野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常の改善やメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療に有効である。メタボリックシンドロームは、内臓脂肪蓄積に加え、以下のｉ）〜ｉｉｉ）：ｉ）血清脂質異常、ｉｉ）血圧高値、ｉｉｉ）高血糖のうちの２つの症状を呈する病態である。また、本発明の代謝改善剤は、タンパク質の過剰摂取、好ましくは野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常を改善することにより、タンパク質の過剰摂取に起因する肥満に対する予防及び/又は治療のために使用することもできる。
本発明の代謝改善剤の投与対象は、メタボリックシンドロームに罹患しているヒト、内臓脂肪の蓄積が認められるヒト、内臓脂肪レベルが高いヒト又は代謝性アシドーシスに罹患しているヒトであり得る。例えば、本発明の代謝改善剤の投与対象は、尿が酸性化されたヒト（例えば、尿のｐＨが4.0以上6.2未満のヒト）、尿酸値が高いヒト（例えば、血中尿酸値が6.0〜7.0mg/dLのヒト、血中尿酸値が7.0mg/dL以上のヒト）、血圧が高いヒト（例えば、収縮期血圧が130〜180mmHg又は拡張期血圧が85〜109mmHgのヒト）、血糖値が高いヒト（例えば、空腹時血糖値が100mg/dL〜126mg/dL又は126mg/dL以上のヒト）、又は血中中性脂肪値が高いヒト（例えば、血中中性脂肪量が100mg/dL〜149mg/dL又は150mg/dL以上のヒト）であり得る。本発明の代謝改善剤を投与した結果、本発明の代謝改善剤は、インスリン抵抗性の改善又はインスリン抵抗性の増悪の抑制、脳下垂体機能改善、副腎機能の改善、視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化、内臓脂肪蓄積の減少、体液（例えば、血液、尿）の酸性化の抑制、血糖値低下又は血糖値増加の抑制、血中の尿酸値低下又は血中の尿酸値増加の抑制、及び血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下など代謝改善作用を発揮することができる。内臓脂肪レベルは、当業者により適切に判断され得、例えば、オムロン社製の体重体組成計を用いて、同社の判断基準により判断できる。
本発明の医薬の投与方法は特に限定されないが、一般的には錠剤、カプセル剤などの固形製剤、あるいは溶液剤、懸濁剤、シロップ剤などを用いて経口投与により投与することができる。必要に応じて静脈内投与製剤などの非経口投与製剤とすることも可能である。錠剤は、アルカリ化剤の他に薬学的に許容される添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤）を含んでもよく、製薬分野において公知の方法により製造することができる。例えば、錠剤は、アルカリ化剤を、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ））、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、及び/又は安定剤（無水クエン酸）等と混合する工程、混合物を打錠する工程を含む方法により製造してもよい。錠剤は素錠であってもフィルムコーティング錠であってもよい。
本発明の医薬の投与量も特に限定されないが、タンパク質過剰摂取により尿の酸性化が進行することが知られており、尿の酸性化はタンパク質過剰摂取による代謝異常を示す指標となる可能性が示唆されているので、尿の酸性化の改善、好ましくは尿のアルカリ化(例えば尿検査でpH6.5以上の範囲に入る尿pH)に必要な投与量を選択することが一般的には好ましい。例えば、尿アルカリ化剤としてクエン酸塩を用いる場合には、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合剤として一日あたり1〜10g（例えば、1〜6g）、好ましくは一日あたり3〜6g程度の投与量とすることができるが、この投与量に限定されることはなく、改善すべき代謝異常の種類や患者の体重や年齢などに応じて適宜増減することができる。
本発明の代謝改善剤の有効成分は、食品としても使用してもよい。本発明が提供する食品は、例えば、タンパク質の過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善作用を有する食品として、又は体液酸性化に起因する代謝異常に対する改善作用を有する食品として有用である。
食品は疾病の治療又は予防を目的としない範囲において、ヒト又はその他の哺乳動物（例えば、健常なヒト、健常な哺乳動物）に摂取され得る。本発明が提供する食品を摂取する対象の例としては、野菜の摂取が不足しがちな健常人、タンパク質の多い食事を摂りがちな健常人、タンパク質の摂取が多くなりがちの健常人、野菜の摂取が不足しがちで、タンパク質の多い食事を摂りがちな健常人、野菜の摂取が不足しがちで、タンパク質の摂取が多くなりがちの健常人、野菜の摂取が不足している健常人、動物性タンパク質の摂取が過剰である健常人、野菜の摂取が不足しており、動物性タンパク質の摂取が過剰である健常人、内臓脂肪レベルが高い健常人、内臓脂肪の蓄積が認められる健常人、肥満気味のヒト（例えば、BMIが23〜30のヒト、又はBMIが25〜30のヒト）、内臓脂肪型肥満である健常人、体液が酸性化している健常人（例えば、尿が酸性化している健常人（例えば、尿のｐＨが4.5〜6.0、5.0〜6.0又は5.5〜6.0の健常人））、血圧が高めの健常人（例えば、収縮期血圧130mmHg〜139mmHg又は拡張期血圧85mmHg〜89mmHgである健常人）、血糖値が高めの健常人（例えば、空腹時血糖値が正常高値（例えば、100mg/dL〜110mg/dL）の健常人）、血中中性脂肪値が高めの健常人（例えば、血中中性脂肪量が100mg/dL〜149mg/dLの健常人）、及び尿酸値が高めの健常人（例えば、血中尿酸値が6.0〜7.0mg/dLの健常人）が挙げられる。本発明が提供する食品を摂取する対象の更なる例としては、以下のｉ）〜ｘi）：ｉ）タンパク質（例えば、動物性タンパク質）の摂取が過剰である、ｉｉ）内臓脂肪レベルが高い、ｉｉｉ）内臓脂肪の蓄積が認められる、ｉｖ）肥満気味（例えば、BMIが23〜30、又はBMIが25〜30）、ｖ）内臓脂肪型肥満、ｖｉ）体液が酸性化している（例えば、尿のｐＨが4.5〜6.0、5.0〜6.0又は5.5〜6.0）、ｖｉｉ）血圧が高め（例えば、収縮期血圧130mmHg〜139mmHg又は拡張期血圧85mmHg〜89mmHgである）、ｖｉｉｉ）血糖値が高め（例えば、空腹時血糖値が正常高値（例えば、100mg/dL〜110mg/dL））、ｉｘ）血中中性脂肪値が高め（例えば、血中中性脂肪量が100mg/dL〜149mg/dL）、ｘ）尿酸値が高め（例えば、血中尿酸値が6.0〜7.0mg/dL）、及びｘｉ）野菜の摂取が不足している、からなる特性の少なくとも１つを有するヒト（例えば、健常人）が挙げられる。なお、タンパク質の摂取量が多いか否かは、例えば、日本人の食事摂取基準（2015年版）（厚生労働省）を参考にしてもよい。
本発明が提供する食品を摂取することにより、本発明の代謝改善剤と同じ効果を得ることができる。本発明が提供する食品を摂取することにより得られる効果の例としては、インスリン抵抗性の改善又はインスリン抵抗性の増悪の抑制、脳下垂体機能改善（例えば、血中ACTH量の増加抑制又は低下）、副腎機能の改善（例えば、血中及び/又は尿中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の増加抑制又は低下）、視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化（例えば、副腎皮質からのグルココルチコイド（例えば、コルチゾール）の分泌抑制；血中ACTH量に対する血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の比（血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量/血中ACTH量）に対する、血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量の低下；血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量に対する、血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量に対する血中ACTH量の比（血中ACTH量/血中グルココルチコイド（例えば、コルチゾール）量）の増加）、内臓脂肪蓄積の減少（例えば、腸間膜脂肪組織の重量増加の抑制、腸間膜脂肪細胞の大型化抑制）、体液（例えば、血液、尿）の酸性化の抑制、血糖値低下又は血糖値増加の抑制、血中の尿酸値低下又は血中の尿酸値増加抑制、血中のインスリン量の低下又は血中のインスリン量の増加抑制、血中のレプチン量低下又は血中のレプチン量増加抑制、血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
食品の形態としては、経口的に摂取可能な形態であれば特に限定されず、サプリメントであっても、一般の食品の形態であってもよい。一般の食品の例としては、飲料（例えば、ジュース等の果汁又は野菜エキスを含む飲料、紅茶飲料、スポーツ飲料、ニアウォーター、ダイエット飲料）、飴、ゼリー、グミ、及びガムが挙げられる。本発明が提供する食品は、食品の種類により当業者が適宜製造でき、例えば、食品素材にアルカリ化剤を配合することにより製造してもよい。食品に含まれるアルカリ化剤の含量についても、当業者が適宜設定でき、例えば、アルカリ化剤としてクエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の混合物を使用する場合、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物を合計で１日当たり１〜１０ｇ（例えば、１〜６ｇ）、好ましくは１日当たり１〜３ｇ摂取するように食品中にクエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物を含ませてもよい。本発明が提供する食品が錠剤のサプリメントである場合、例えば、１錠当たり、300mg〜600mgの錠剤に、70〜80重量％のアルカリ化剤（例えば、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物）を含むように、上記医薬における錠剤の製造方法に準じて製造してもよい。アルカリ化剤が、クエン酸カリウム及び／又はクエン酸ナトリウム水和物である場合、本発明が提供する食品は、更にクエン酸（例えば、無水クエン酸）を含んでもよい。
本発明が提供する実施態様の例としては、以下が挙げられる。
（１）アルカリ化剤を有効成分として含む代謝改善剤。
（２）アルカリ化剤がクエン酸塩、又は重炭酸ナトリウムである（１）に記載の代謝改善剤。
（３）アルカリ化剤がクエン酸塩、又は２種以上のクエン酸塩の混合物である（１）に記載の代謝改善剤。
（４）代謝改善がタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常の改善である（１）ないし（３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（５）代謝改善がタンパク質過剰摂取に起因する肥満における代謝異常の改善である（１）ないし（３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（６）代謝改善がメタボリックシンドロームにおける代謝異常の改善である（１）ない
し（３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（７）代謝改善が代謝性アシドーシスにおける代謝異常の改善である（１）ないし（３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１）アルカリ化剤を有効成分として含む代謝改善剤。
（２）アルカリ化剤がクエン酸塩、又は重炭酸ナトリウムである（１）に記載の代謝改善剤。
（３）アルカリ化剤がクエン酸塩、又は２種以上のクエン酸塩の混合物である（１）に記載の代謝改善剤。
（４）代謝改善がタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常の改善である（１）ないし（３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（５）代謝改善がタンパク質過剰摂取に起因する肥満における代謝異常の改善である（１）ないし（３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（６）代謝改善がメタボリックシンドロームにおける代謝異常の改善である（１）ない
し（３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（７）代謝改善が代謝性アシドーシスにおける代謝異常の改善である（１）ないし（３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（８）タンパク質過剰摂取に起因する肥満における代謝異常の改善により肥満の予防及び/又は治療のために用いる（１）ないし（７）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（９）代謝改善剤が、インスリン抵抗性改善剤、体液酸性化抑制剤、血糖低下剤、内臓脂肪蓄積の減少剤、及び／又は血中中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下剤である、（１）ないし（８）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１０）代謝改善剤が、血中ACTHの増加抑制剤又は血中及び/又は尿中グルココルチコイドの増加抑制剤である、（１）ないし（９）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１１）代謝改善剤が、血中ACTHの低下剤又は血中及び/又は尿中グルココルチコイドの低下剤である、（１）ないし（９）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１２）代謝改善剤が、視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化剤である、（１）ないし（１１）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１３）視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化が、副腎皮質からのグルココルチコイドの分泌抑制；血中グルココルチコイド量に対する、血中グルココルチコイド量に対する血中ACTH量の比（血中ACTH量/血中グルココルチコイド量）の増加；又は血中ACTH量に対する血中グルココルチコイド量の比（血中グルココルチコイド量/血中ACTH量）に対する、血中グルココルチコイド量の低下である、（１２）に記載の代謝改善剤。
（１４）代謝改善剤が哺乳動物（例えば、ヒト）に投与又は摂取された結果、血中のインスリン量が低下する、血中の尿酸値が低下する及び／又は血中のレプチン量が低下する、（１）ないし（１３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１５）食品である、（１）ないし（１４）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１６）内臓脂肪レベルが高いヒトに投与又は摂取される、（１）ないし（１５）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１７）下記ｉ）〜ｖｉ）：ｉ）ＢＭＩが２３以上３０以下、ｉｉ）血糖値が高め、ｉｉｉ）血圧が高め、ｉｖ）血中中性脂肪量が高め、ｖ）血中尿酸値が高め、又はｖｉ）ｉ）〜ｖ）の組み合わせ、である特性を有する人に投与又は摂取される、（１）ないし（１６）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１８）体液が酸性化しているヒト（例えば、動物性タンパク質の過剰摂取により体液（例えば、尿）が酸性化しているヒト）に投与又は摂取される、（１）ないし（１７）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（９）代謝改善剤が、インスリン抵抗性改善剤、体液酸性化抑制剤、血糖低下剤、内臓脂肪蓄積の減少剤、及び／又は血中中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量低下剤である、（１）ないし（８）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１０）代謝改善剤が、血中ACTHの増加抑制剤又は血中及び/又は尿中グルココルチコイドの増加抑制剤である、（１）ないし（９）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１１）代謝改善剤が、血中ACTHの低下剤又は血中及び/又は尿中グルココルチコイドの低下剤である、（１）ないし（９）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１２）代謝改善剤が、視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化剤である、（１）ないし（１１）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１３）視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進の正常化が、副腎皮質からのグルココルチコイドの分泌抑制；血中グルココルチコイド量に対する、血中グルココルチコイド量に対する血中ACTH量の比（血中ACTH量/血中グルココルチコイド量）の増加；又は血中ACTH量に対する血中グルココルチコイド量の比（血中グルココルチコイド量/血中ACTH量）に対する、血中グルココルチコイド量の低下である、（１２）に記載の代謝改善剤。
（１４）代謝改善剤が哺乳動物（例えば、ヒト）に投与又は摂取された結果、血中のインスリン量が低下する、血中の尿酸値が低下する及び／又は血中のレプチン量が低下する、（１）ないし（１３）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１５）食品である、（１）ないし（１４）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１６）内臓脂肪レベルが高いヒトに投与又は摂取される、（１）ないし（１５）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１７）下記ｉ）〜ｖｉ）：ｉ）ＢＭＩが２３以上３０以下、ｉｉ）血糖値が高め、ｉｉｉ）血圧が高め、ｉｖ）血中中性脂肪量が高め、ｖ）血中尿酸値が高め、又はｖｉ）ｉ）〜ｖ）の組み合わせ、である特性を有する人に投与又は摂取される、（１）ないし（１６）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１８）体液が酸性化しているヒト（例えば、動物性タンパク質の過剰摂取により体液（例えば、尿）が酸性化しているヒト）に投与又は摂取される、（１）ないし（１７）のいずれかに記載の代謝改善剤。
（１９）動物性タンパク質の過剰摂取と野菜の摂取不足（低カリウム負荷）による内臓脂肪蓄積を伴うモデル動物の作製方法であって、13％カゼインと0.3％カリウムとを組み合わせた食餌をラットに摂餌させる方法。
（２０）（１９）に記載のモデル動物を用いてタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善剤をスクリーニングする方法。
（２１）（１９）に記載のモデル動物を用いてタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善剤の有効性を判定する方法。
（２０）（１９）に記載のモデル動物を用いてタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善剤をスクリーニングする方法。
（２１）（１９）に記載のモデル動物を用いてタンパク質過剰摂取に起因する代謝異常に対する改善剤の有効性を判定する方法。
本発明により提供されるモデル動物は、野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常を伴う内臓脂肪の蓄積を再現したモデル動物として、例えば、タンパク質の過剰摂取に起因する代謝異常、特には野菜の摂取不足と動物性タンパク質の摂取過剰に起因する代謝異常に対して改善作用を有する医薬や、メタボリックシンドロームに対して予防及び/又は治療作用を有する医薬のスクリーニングや上記医薬の有効性確認のために使用することができるが、本発明のモデル動物の用途は上記の特定の用途に限定されることはない。本発明のモデル動物としては、好ましくはモデルラットを用いることができる。ラットを用いる場合、13％カゼインと0.3％カリウムとを組み合わせた食餌を通常は1〜4週間にわたり自由摂餌させることにより、本発明のモデルラットを作製することができるが、摂餌の方法や期間は目的とする内臓脂肪組織量、体液（例えば血液、尿）の酸性度、血糖値および血中の中性脂肪（例えば、トリグリセリド）量の程度などの要因に応じて適宜変更することができる。
本発明により提供される上記のモデル動物は、従来の肥満研究のモデル動物である高脂肪食負荷モデル動物やトランスジェニックモデル動物が肥満発症までに1〜数か月を要するのに比べて、短期間で内臓脂肪組織に変化が生じるという特徴がある。本発明のモデル動物では、1週間程度の摂餌後において、体重では対照群との間に差がない状況であっても、内臓脂肪組織では11βHSD-1 mRNA発現が増加し、内臓脂肪組織の重量増加と細胞サイズの増大が観察され、さらに2週間程度で明確なインスリン抵抗性などのメタボリックシンドロームの諸症状が認められる。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明のモデル動物の病態発症機序は、生体環境の酸性側への偏りに起因した副腎皮質からのグルココルチコイド過剰分泌であると考えられ、肥満形成の初期段階においてはこの副腎皮質からのグルココルチコイド過剰分泌がトリガーとなって内臓脂肪が蓄積し肥満発症に繋がるものと考えられる。また、クエン酸塩などのアルカリ化剤の投与により、本発明のモデル動物におけるメタボリックシンドロームの進行が抑制されることも上記の肥満発症メカニズムをサポートするものと理解される。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
例1
アシドーシス病態を再現できる高タンパク質食の食餌性モデルであるカゼイン高負荷ラットモデル(Ann. Nutr. Metab., 50, p.299, 2006)の食餌を改良することにより肥満モデルを製造できるか否かを以下の方法により検討した。
アシドーシス病態を再現できる高タンパク質食の食餌性モデルであるカゼイン高負荷ラットモデル(Ann. Nutr. Metab., 50, p.299, 2006)の食餌を改良することにより肥満モデルを製造できるか否かを以下の方法により検討した。
それに先立ち、McCarty(McCarty MF. Acid-base balance may influence risk for insulin resistance syndrome by modulating cortisol output. Med. Hypotheses 64: 380-384, 2005)は、アシドーシスがグルココルチコイドの産生を促進すること、クッシング症候群では内臓肥満が認められること、及びグルココルチコイド活性体への変換酵素11β-HSD1が内臓脂肪蓄積に関与することを報告していることから、作用点を明らかにすべく、イン・ビトロ系でグルココルチコイド(コルチゾール)放出のターゲット細胞であるヒト副腎皮質癌細胞株を用い、培養液pHを調節して細胞周囲の環境を酸性側にすることで、コルチコイドの放出が増加することを確認した(図1)。
ラット(Wistar、雄性、n=9、5週齢、Charles River Laboratories Japan, Inc.)に13％カゼインと0.3％カリウムとを組み合わせた食餌(13LK)を4週間にわたり自由摂餌させた。対照群として植物性タンパク質中心の標準飼料(CFR-1、オリエンタル酵母株式会社製)を同様に摂餌させた。1週間後の体重に変化は認められなかったが(図2)、1週間後の尿pH、血液pH、HCO3 -、及びBase excess (BE)の低下が観察された(図3の(c)及び(d))。一方、尿中グルココルチコイド(コルチコステロン)は増加し、尿pHとの間には負相関がみられた(図4の(e))。この結果は、生体内pHの変化が生体内グルココルチコイド動態に影響を及ぼしていることを示している。
また、血中コルチコステロンにも増加がみられ、血中ACTH増加も観察された(活動期、図5）。内臓脂肪(腸間膜脂肪)は対照群と比べて重量が増加し、細胞サイズも増大した(図3の(a))。腸間膜脂肪における11β-HSD1 mRNA発現も上昇した(図3の(b))。さらに、血中レプチンがCRF-1群（n=10）：0.38±0.19ng/mL、13LK群（n=10）：2.13±0.31ng/mLと有意に増加しており、血中インスリン、血糖値、及びHOMA-R値の上昇もみられ、メタボリックシンドロームの症状が認められた(表1)。血中尿酸値の上昇も認められた。
この結果は、グルココロチコイドがサバイバルホルモンと呼ばれており、氷河期(飢餓状態)を生き抜くために授かった脂肪蓄積(＝飢餓の回避)に関与するという仮定にも一致する。以上のように、13LKを飼料として調製した本発明のモデルラットが新たなメタボリックシンドロームモデル動物として、特に野菜不足と動物性タンパク質の過剰摂取により生じる内臓脂肪蓄積のモデル動物として有用であることが証明された。また、生体酸性化とそれに伴う副腎皮質からの過剰なグルココルチコイド分泌に端を発して内臓肥満やメタボリックシンドロームへと進展する一連の流れや病態機序が解明された。
例2
例1で調製した本発明のモデルラット(飼料として13LKを一週間にわたり自由摂餌)を用いて、クエン酸塩の代謝改善作用を以下の方法により確認した。クエン酸塩を含む水溶液（100mL中に370mgのクエン酸カリウム及び312mgのクエン酸ナトリウム水和物を含む水溶液）を調製して上記モデルラットに一週間の飲水投与を行い(薬物投与群：13LK+K/Na Cit)、薬物非投与群(13LK)との比較を行った。一週間で投与群と非投与群との間に体重変化は認められなかった(図6(a))。
例1で調製した本発明のモデルラット(飼料として13LKを一週間にわたり自由摂餌)を用いて、クエン酸塩の代謝改善作用を以下の方法により確認した。クエン酸塩を含む水溶液（100mL中に370mgのクエン酸カリウム及び312mgのクエン酸ナトリウム水和物を含む水溶液）を調製して上記モデルラットに一週間の飲水投与を行い(薬物投与群：13LK+K/Na Cit)、薬物非投与群(13LK)との比較を行った。一週間で投与群と非投与群との間に体重変化は認められなかった(図6(a))。
例1と同様にして各生化学パラメータの変化を確認したところ、薬物投与群において尿pH、血液pHの上昇とともに血液HCO3 - 及びBEの上昇が観察された（図6(c)及び(d)）。さらに、薬物投与群では尿中グルココルチコイド（コルチコステロン）の低下のみならず、血中グルココルチコイド（コルチコステロン）も低下し、血中ACTHも低下した(Evening:活動期、図6(e)及び図7）。腸間膜脂肪は薬物非投与群と比べて重量に変化はみられなかったが、細胞サイズには増大抑制が観察された(図6(a))。腸間膜脂肪での11β-HSD1 mRNA発現に影響は及ぼさなかった。また、血中インスリン及びHOMA-R値は低下し、血中レプチンは13LK群(n=10)：2.13±0.31ng/mL、K/Na Cit群(n=9)：1.20±0.77ng/mLであり、薬物投与群は薬物非投与群群に比較して有意に低下した。薬物非投与群に比較し薬物投与群では、血中トリグリセリドの低下、血糖の低下及び尿酸値の低下が示された。以上の結果から、クエン酸塩はメタボリックシンドロームの諸症状において代謝改善作用を示した。
また、コルチコステロン（CORT）分泌能（CORT/ACTH比,一定のACTH分泌に必要なCORT濃度）、ACTH分泌能（ACTH/CORT比,一定のCORT分泌に必要なACTH濃度）を３群で比較した（図８）。先ず、CORT/ACTH比は、朝（9:30-10:30）に比較して夕方（16:30-17:30）でかなりの高値を示し、ACTH/CORT比は、朝に比較して夕方では安定した低値を示した（図８）。ここで、例えば、クエン酸塩投与群（13LK＋K/Na Cit群）が脳下垂体からのACTH分泌を抑制したとすると、同じACTH量を分泌させるためのCORT濃度は増加する必要があるのでCORT/ACTH比は増加し、一方、クエン酸塩投与群（13LK＋K/Na Cit群）が副腎皮質からのCORT分泌を抑制したとすると、同じCORT量を分泌させるためのACTH濃度は増加する必要があるので、ACTH/CORT比は増加すると考えられる。実際のところ、CORT/ACTH比は朝夕ともに３群間に違いはないこと、ACTH/CORT比は、夕方は３群間に違いはないが、朝では、13LK群に比較して13LK＋K/Na Cit群、CRF-1群では明らかに高値を示した（高値を示す個体が多くみられた）（図８）。このことから、クエン酸塩投与が脳下垂体からのACTH分泌を抑制する可能性は少なく、副腎皮質からのCORT分泌を抑制した結果であると考えられる。
実際に３群間で、「実際のCORT分泌量とCORT分泌能」、「実際のCORT分泌量とACTH分泌能」を解析すると、図９の上段(A)では、直線の傾きが異なり、「13LK群ではCORT分泌能が低くても、実際のCORT分泌量は高く、クエン酸塩投与によるCORT分泌の低下により、正常群レベルに復すること」が理解できる。また、図９の下段(B)では、群によってplot分布が異なり、「13LKでは、実際のCORT分泌量が低値を示す個体は存在しないが、クエン酸塩投与によるCORT分泌の低下により、ACTH分泌能が上昇する個体が出現し、正常群レベルに復したこと」が理解できる（図９）。クエン酸塩の投与により、13LK群で見られる視床下部-下垂体-副腎皮質系（HPA axis）の亢進が正常化したと理解できる。
例3
例1で調製した本発明のモデルラット(飼料として13LKを一週間にわたり自由摂餌)を用いて、アルカリ化剤としてクエン酸塩又は重炭酸ナトリウムを投与し、尿pH及び尿中グルココルチコイド（コルチコステロン）排泄量を確認した結果を表3に示す。対照群に比べてクエン酸塩投与群及び重炭酸ナトリウム投与群のいずれにおいても尿pHが上昇し、コルチコステロン排泄量が低下した。
例1で調製した本発明のモデルラット(飼料として13LKを一週間にわたり自由摂餌)を用いて、アルカリ化剤としてクエン酸塩又は重炭酸ナトリウムを投与し、尿pH及び尿中グルココルチコイド（コルチコステロン）排泄量を確認した結果を表3に示す。対照群に比べてクエン酸塩投与群及び重炭酸ナトリウム投与群のいずれにおいても尿pHが上昇し、コルチコステロン排泄量が低下した。
Claims (9)
- クエン酸塩を含む、血中トリグリセリド低下剤。
- クエン酸ナトリウムを含む、血中トリグリセリド低下剤。
- クエン酸カリウムを含む、血中トリグリセリド低下剤。
- クエン酸ナトリウムとクエン酸カリウムの混合物を含む、血中トリグリセリド低下剤。
- 体液が酸性化しているヒトに投与又は摂取される、請求項１〜４のいずれかに記載の低下剤。
- 内臓脂肪レベルの高いヒトに投与又は摂取される、請求項１〜５のいずれかに記載の低下剤。
- 野菜の摂取が不足しているヒトに投与又は摂取される、請求項１〜６のいずれかに記載の低下剤。
- さらにクエン酸を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の低下剤。
- 食品である、請求項１〜８のいずれかに記載の低下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2024004532A JP2024026781A (ja) | 2018-05-25 | 2024-01-16 | 内臓脂肪蓄積減少剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018100549 | 2018-05-25 | ||
| JP2018100549 | 2018-05-25 | ||
| JP2019553135A JP6792848B2 (ja) | 2018-05-25 | 2019-05-24 | 代謝改善剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019553135A Division JP6792848B2 (ja) | 2018-05-25 | 2019-05-24 | 代謝改善剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024004532A Division JP2024026781A (ja) | 2018-05-25 | 2024-01-16 | 内臓脂肪蓄積減少剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020189889A true JP2020189889A (ja) | 2020-11-26 |
| JP7427199B2 JP7427199B2 (ja) | 2024-02-05 |
Family
ID=68616805
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019553135A Active JP6792848B2 (ja) | 2018-05-25 | 2019-05-24 | 代謝改善剤 |
| JP2020144868A Active JP7427199B2 (ja) | 2018-05-25 | 2020-08-28 | 代謝改善剤 |
| JP2024004532A Pending JP2024026781A (ja) | 2018-05-25 | 2024-01-16 | 内臓脂肪蓄積減少剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019553135A Active JP6792848B2 (ja) | 2018-05-25 | 2019-05-24 | 代謝改善剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024004532A Pending JP2024026781A (ja) | 2018-05-25 | 2024-01-16 | 内臓脂肪蓄積減少剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210196747A1 (ja) |
| EP (1) | EP3804756A4 (ja) |
| JP (3) | JP6792848B2 (ja) |
| CN (1) | CN112203686A (ja) |
| WO (1) | WO2019225722A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966776A (en) * | 1983-04-11 | 1990-10-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods of treating calcium renal stones |
| EP1100517A1 (en) * | 1998-08-04 | 2001-05-23 | John V. Kosbab | Nutrient and therapeutic compositions for the treatment of cancer |
| JP5414995B2 (ja) * | 2007-03-27 | 2014-02-12 | 国立大学法人鳥取大学 | フコイダンを有効成分とする酸性尿改善飲食物および経口投与用医薬組成物 |
| FR2967577B1 (fr) * | 2010-11-18 | 2013-07-12 | Advicenne Pharma | Composition pharmaceutique comprenant du sel de bicarbonate, et son utilisation comme medicament |
| CN102058878B (zh) * | 2010-12-21 | 2013-04-10 | 中国药科大学 | 一种胃内生成大蒜辣素的前体微丸片及其制备方法 |
| EP3135273B1 (de) * | 2015-08-25 | 2020-07-15 | Protina Pharmazeutische Gesellschaft mbH | Mineralstoffzusammensetzungen zur anregung des kohlenhydratstoffwechsels |
| JP7219898B2 (ja) * | 2017-04-18 | 2023-02-09 | 国立大学法人東北大学 | アルカリ性化剤による血液浄化 |
-
2019
- 2019-05-24 US US17/057,348 patent/US20210196747A1/en active Pending
- 2019-05-24 JP JP2019553135A patent/JP6792848B2/ja active Active
- 2019-05-24 CN CN201980034680.XA patent/CN112203686A/zh active Pending
- 2019-05-24 WO PCT/JP2019/020565 patent/WO2019225722A1/ja unknown
- 2019-05-24 EP EP19808289.3A patent/EP3804756A4/en active Pending
-
2020
- 2020-08-28 JP JP2020144868A patent/JP7427199B2/ja active Active
-
2024
- 2024-01-16 JP JP2024004532A patent/JP2024026781A/ja active Pending
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| "ウラリット（Ｒ）−Ｕ配合散 ウラリット（Ｒ）配合錠 Uralyt(R)", 医薬品インタビューフォーム, vol. 改訂第12版, JPN6019025497, August 2016 (2016-08-01), ISSN: 0005027512 * |
| "動物性タンパク＋低カリウム誘発性肥満ラットにおける内臓脂肪蓄積と酸性尿の関与", JOURNAL OF METABOLIC SYNDROME, vol. Vol.4(1), JPN6019025491, 30 April 2008 (2008-04-30), pages 44 - 52, ISSN: 0005027511 * |
| "動物性タンパク＋低カリウム誘発性肥満ラットにおける内臓脂肪蓄積と酸性尿の関与−第二報−", JOURNAL OF METABOLIC SYNDROME, vol. Vol.5(1), JPN6019025493, 31 May 2009 (2009-05-31), pages 38 - 44, ISSN: 0005027510 * |
| 人間ドック, vol. Vol.22(3), JPN7023003048, 2007, pages 55 - 60, ISSN: 0005221317 * |
| 日本内科学会雑誌, vol. 第101巻 第4 号, JPN7023003049, 2012, pages 1027 - 1033, ISSN: 0005221318 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2019225722A1 (ja) | 2020-05-28 |
| WO2019225722A1 (ja) | 2019-11-28 |
| JP2024026781A (ja) | 2024-02-28 |
| JP7427199B2 (ja) | 2024-02-05 |
| EP3804756A1 (en) | 2021-04-14 |
| JP6792848B2 (ja) | 2020-12-02 |
| US20210196747A1 (en) | 2021-07-01 |
| CN112203686A (zh) | 2021-01-08 |
| EP3804756A4 (en) | 2022-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI547278B (zh) | 阿茲海默症及老化腦部之補缺（ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ）療法 | |
| EA019832B1 (ru) | Применение композиции и способ связывания ацетальдегида в желудке | |
| JP2001513487A (ja) | 糖尿病治療用組成物及び治療方法 | |
| EP2397039A1 (en) | Compositions for delaying progression of diabetes using Salacia oblonga extract | |
| Fabius et al. | Evidence‐based therapy for atypical myopathy in horses | |
| KR20220088278A (ko) | 오를리스타트 및 아커만시아 뮤시니필라 eb-amdk19 균주를 포함하는 조성물 | |
| JP2018500297A (ja) | 脂肪代謝の調節に供する医薬品の製造のための第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用 | |
| JP6157928B2 (ja) | 肝臓への脂肪蓄積抑制剤 | |
| JP2023522598A (ja) | 食後血糖応答を制御するためのマルベリー抽出物の使用 | |
| JPWO2007069744A1 (ja) | メタボリックシンドローム予防・改善用組成物 | |
| JP2019076007A (ja) | ペット用サプリメント、ペット用飲料水、ペットフード、ペット用食品添加物、ペット用血中尿素窒素上昇抑制剤およびペット用医薬組成物、ならびにペットの血中尿素窒素上昇を抑制する方法 | |
| JP6792848B2 (ja) | 代謝改善剤 | |
| KR100304312B1 (ko) | 아연이보충된전립선추출물 | |
| RU2360671C2 (ru) | Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме | |
| JP6913402B2 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝炎（ｎａｓｈ）の治療と予防に適した配合剤 | |
| EP4331583A1 (en) | Blood carnitine-increasing agent | |
| JP2012214451A (ja) | 炎症性疾患用アミノ酸組成物 | |
| JP2003055249A (ja) | 栄養補助食品 | |
| JPWO2008136173A1 (ja) | スチルベン誘導体を有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤 | |
| US20200197471A1 (en) | S. spinosum extract for treating fatty liver disease | |
| JP2009196972A (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2019230626A1 (ja) | 夜間頻尿の予防又は改善剤 | |
| Javdani et al. | Induction of Experimental Endometriosis in Rat: Evaluation of Systemic Inflammatory Response and Liver Tissue Changes | |
| KR101572311B1 (ko) | 2-아미노-2-노보네인카르복실산을 함유하는 비만 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2003055508A1 (en) | Composition for the treatment of renal failure or gastric dysfunction of e.g. premature or neonatal mammals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220517 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230404 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230815 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231004 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231219 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240116 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7427199 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |