JP2020143163A - 併用療法 - Google Patents

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Abstract

【課題】緑内障の治療および／または眼圧の低下のための化合物および組成物を提供する。【解決手段】イソキノリン化合物；（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）、または、その医薬的に許容可能な塩と、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体を含む組成物。また、イソキノリン化合物がプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体に共有結合した化合物、およびイソキノリン化合物とプロスタグランジン遊離酸とが共に塩を形成する化合物を含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１３年３月１５日出願の米国特許仮出願番号第６１／７８７，８８３号に対する優先権を主張する。同仮出願の全体の開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
視神経頭の損傷、眼組織の変性、および／または眼圧（intraocular pressure：ＩＯＰ）の上昇によって、多くの眼症状が発生または悪化する。たとえば、「緑内障」は、米国やその他の先進国での不可逆的な失明の主要な原因となっている消耗性眼疾患群である。
ＩＯＰの上昇を管理することによって望ましくない副作用を起こすことなく緑内障による損傷を制限する治療法が必要とされてきた。
一側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
Figure 2020143163
（式中、Ｒ１とＲ２は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し；
Ａは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｒ１０）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−、-ＣＨ２ＣＨ（Ｒ
１０）−、および−Ｃ（ＣＨ３）（Ｒ１０）ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよく；
Ｘ１とＸ２は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボニルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルキル、およびカルボキシルからなる群から選択される）；及び
ｂ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体、あるいはそれらの医薬的に許容可能な塩。
別の側面では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供し得る：
Figure 2020143163
（式中、Ｙはアルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよく；
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ２、−ＣＣＨ３（Ｒ１０）Ｒ２、−ＮＨＣＨ（Ｒ１０）Ｒ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ２Ｒ２、および−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボニルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルキル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
ＰＧはプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体のアシル基である）。
別の側面では、本開示は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し得る：
Figure 2020143163
（式中、Ｒ１とＲ２は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し；
Ａは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｒ１０）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−、および−Ｃ（ＣＨ３）（Ｒ１０）ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよく；
Ｘ１とＸ２は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボニルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルキル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Figure 2020143163
はプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体の脱プロトン化された遊離酸である）。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）２，４−ジメチル安息香酸（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル二メシル酸塩；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル二メシル酸塩；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル二メシル酸塩；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、以下のａ）とｂ）とを含む組成物を提供し得る：
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド；及び
ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
別の側面では、本開示は、治療が必要な患者の眼障害を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物または組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供し得る。一部の態様では、該眼障害は緑内障である。
別の側面では、本開示は、眼圧を低下させる必要のある患者の眼圧を低下させる方法であって、本明細書に記載の化合物または組成物を該患者の眼に局所投与することを含む、方法を提供し得る。
別の側面では、本開示は、以下のａ）〜ｃ）からなる群から選択される化合物を提供し得る：
ａ）２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル二メシル酸塩；
ｂ）２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル二メシル酸塩；及び
ｃ）２，４−ジメチル安息香酸（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル二メシル酸塩。
本開示のその他の側面と態様については、以下の説明により明らかとなる。
図１は、実施例４に記載の組成物を投与した後の眼圧を示すグラフである。 図２は、実施例５に記載の組成物を投与した後の眼圧を示すグラフである。 図３は、実施例８に記載の組成物を投与した後の眼圧を示すグラフである。
イソキノリン化合物（たとえば式（Ｉ）の化合物）とプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体もしくはそれらの医薬的に許容可能な塩（たとえばラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノール、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ２αまたはフルプロステノール）を含む組成物を本明細書に記載する。プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体と共有結合したイソキノリン化合物を含む式（ＩＩ）の化合物、およびイソキノリン化合物とプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体の遊離酸との塩である式（ＩＩＩ）の化合物も本明細書に記載する。このような化合物および組成物は、眼圧を低下させることによってたとえば緑内障などの眼障害を治療するのに有効となる場合がある。
本開示の態様を詳細に説明する前に、本開示の内容を利用するうえでは以下の説明に記載された、または以下の図面に示された構成要素の構成および配置の詳細に限定されないことを理解するべきである。本開示は、他の態様も可能であり、多様な方法で実施または実行することが可能である。また、本明細書中で使用する表現および用語は説明を目的とするものであり、限定とみなされるべきではないことを理解するべきである。本明細書中、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、ならびにそれらの変化形を使用した場合は、それらの後に列挙された項目とその均等物の他、追加項目も包含するという意味である。
（定義）
以下、具体的な官能基および化学用語の定義を詳細に説明する。本開示の目的では、化学元素をHandbook of Chemistry and Physics（化学と物理のハンドブック）」（75th Ed.）の表紙裏の元素周期表（ＣＡＳ方式）に従って特定し、具体的な官能基を同文献に記
載のとおり一般的に定義する。有機化学の一般的な原則については、具体的な官能基や反応性と共に以下の文献に記載されている：Organic Chemistry（有機化学）, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March 's Advanced Organic Chemistry（マーチ最新有機化学）, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations（総合有機合成）,
VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis（現代の有機合成方法）, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。これらの各文献の全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
「アシル」または「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒで表される基を意味し、ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアル
キル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、いずれもたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。たとえば、Ｒがアルキルである場合、このような基をアルキルカルボニル基と呼ぶことがある。
本明細書中で使用する場合、「投与する」とは、所望の効果を得るために必要に応じて化合物を与えることである。
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒで表される基を意味し、ここで、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル（いずれもたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。
「アルキル」は飽和脂肪族炭化水素鎖を意味し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基は、示された数の炭素原子を有し得る。たとえば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは１個〜１２個（１個の場合と１２個の場合を含む）の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有するアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルキレン」は、二価のアルキル基（たとえば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）を意味する。アルキルまたはアルキレンは、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルケニル」は、１個以上の二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は、示された数の炭素原子を有し得る。たとえば、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルは２個〜１２個（２個の場合と１２個の場合を含む）の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、２個、３個、または４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基の例としては、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ヘキセニル基、３−オクテニル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二重結合炭素のうちの１個がアルケニル置換基の結合位置であってもよい。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル（たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−）を意味する。アルケニルまたはアルケニレンは、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、１個以上の三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基は、示された数の炭素原子を有し得る。たとえば、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルは、２個〜１２個（２個の場合と１２個の場合を含む）の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。Ｃ２〜Ｃ４アルキニルは、２個、３個、または４個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、３−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。三重結合した炭素のうちの１個がアルキニル置換基の結合位置であってもよい。「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル（たとえば−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−）を意味する。アルキニルまたはアルキニレンは、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’’で表される基を意味し、ここで、Ｒ’とＲ’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’とＲ’’は、それらが結合している窒素と共に環を形成してもよい。アミノ基の例とし
ては、−ＮＨ２；−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２などのアルキルアミノ基；−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２などのジアルキルアミノ基；−ＮＨＰｈなどのアリールアミノ基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリノ、チオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｒ’基およびＲ’’基は、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。あるいは、Ｒ’およびＲ’’が、それらが結合している窒素と共に環を形成する場合、その環はたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「ＡＲ−１０２」は、化合物７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルを意味する。「ＡＲ−１０２遊離酸」は、化合物７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸を意味する。
「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環系を意味し、ここで、置換可能な任意の環原子は（たとえば１個以上の置換基で）置換されていてもよい。置換基はアリール基の様々な位置に存在し得る。たとえば、フェニル基に対する置換基の存在位置はオルト位、メタ位、パラ位、またはそれらの位置の組み合わせであってよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子がアリール基で置換されているアルキル基を意味する。アリールアルキルには、２個以上の水素原子がアリール基で置換されている基が含まれる。アリールアルキル基の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリールアルキル基のアルキル部分またはアリール部分が、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「アリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒで表される基を意味し、ここで、Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「緩衝剤」または「緩衝系」とは、溶解して緩衝能（すなわち、酸または塩基を、元のｐＨ値を比較的わずかにしか変化させないか全く変化させずに範囲内で中和する能力）を示す緩衝系を提供する化合物または化合物の組み合わせを意味する。「緩衝能」という用語は、１リットル（標準単位）の緩衝液に添加した場合にｐＨを１単位変化させるのに必要な強酸（すなわち水素イオン）または強塩基（すなわち水酸化物イオン）のミリモル（ｍＭ）数を意味するものと定義される。緩衝能は緩衝成分の種類と濃度に依存する。
「カルボキシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲで表される基を意味し、ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、いずれもたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「カルボニルアミノ」または「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’で表される基を意味し、ここで、Ｒ’とＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’とＲ’’は、それらが結合している窒素と共に環を形成してもよい。Ｒ’基およびＲ’’基は、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、Ｒ’とＲ’’が、それらが結合している窒素と共に環を形成する場合、その環はたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、単環式、二環式、三環式、または多環式の飽和または部分不飽和非芳香族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、約３個〜約１２個の炭素原子を有し得る。たとえば、単環式のシクロアルキル基は３個〜１０個（たとえば３個、４個、５個、６個、７個、または８個）の炭素原子を有し得る。二環式の炭素環基は８個〜１２個（たとえば９個または１０個）の炭素原子を有し得る。いずれの環原子も（たとえば１個以上の置換基で）置換されていてもよい。シクロアルキル基には、縮合二環系、スピロ二環系、架橋二環系が含まれる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、およびノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を意味する。
「賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用な生理学的に適合性のある添加剤を意味する。医薬的に許容可能な担体および賦形剤の例は、たとえば、Remington Pharmaceutical Science（レミントン薬科学）, 16th Ed.に記載されている。
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を意味し、水素がすべてハロゲンで置換されているアルキル基を含む（たとえばＣＦ３などのペルフルオロアルキル）。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。
「ヘテロアルキル」は、本明細書中で定義されているアルキル基のうち少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されている基を意味する。好適なヘテロアルキル基としては、メトキシメチル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」または「複素芳香族」は、１個以上のヘテロ原子を有する単環式、二環式、または三環式の芳香環である。たとえば、ヘテロアリール基は、１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の単環式環、１個〜６個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の二環式環、または１個〜９個のヘテロ原子を有する１１員〜１４員の三環系であり得る。ヘテロアリール基は、縮合環を有し得る。縮合環とは、１個以上の共通の原子を共有する環である。置換可能な任意の環原子は（たとえば１個以上の置換基で）置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フタラジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニルおよびナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリ
ール基で置換されているアルキル基を意味する。
「ヘテロ原子」は、複素環基または複素芳香族基の環あるいはヘテロアルキル基の鎖に含まれる炭素以外の原子を意味する。たとえば、ヘテロ原子は窒素、酸素、ケイ素、リン、及び、硫黄からなる群から選択され得る。特に好適なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。２個以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和非芳香族炭化水素環系を意味する。ヘテロシクリル基は、約３個〜約１２個の構成原子を含み得る。たとえば、単環式のシクロアルキル基は、３個〜１０個（たとえば、３個、４個、５個、６個、７個、または８個）の構成原子を含み得る。二環式の炭素環基は、８個〜１２個（たとえば９個または１０個）の構成原子を含み得る。置換可能な任意の環原子は（たとえば１個以上の置換基で）置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は、縮合二環系、スピロ二環系、架橋二環系を含む。ヘテロシクリル基の例としては、エポキシ、テトラヒドロフラニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリニル、ピリミジニル、ピロリジニル、インドリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラン、チアントレン、ピラン、ベンゾピラン、キサンテン、フェノキサチイン、フェノチアジニル、フラザニル、ラクトン、ラクタム（アゼチジノン、ピロリジノンなど）、スルタム、スルトンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されているアルキル基を意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
「リンカー」は、ｎ個の構成原子からなる鎖（ここで、ｎは１〜４の整数である）を意味する。
「構成原子」は、炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を意味する。構成原子は通常の価数以内で置換されていてもよい。
「メルカプト」または「チオール」という用語は、−ＳＨ基を意味する。「チオアルコキシ」または「チオエーテル」という用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。「チオアリールオキシ」という用語は、−Ｓ−アリール基を意味する。
本明細書中で使用する場合、「眼障害」という用語は、緑内障、アレルギー、眼のがん、神経変性眼疾患、眼乾燥症、角膜上皮損傷などを包含するが、これらに限定されるものではない。「眼障害を治療する方法」は、緑内障、アレルギー、眼のがん、神経変性眼疾患、眼乾燥症、角膜上皮損傷を治療する方法を意味する場合もあり、網膜神経節細胞を保存する方法を意味する場合もある。
「オキソ」という用語は、炭素と結合した場合にカルボニル、窒素と結合した場合にＮ−オキシド、硫黄と結合した場合にスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を意味する。「チオキソ」という用語は、炭素と結合した場合にチオカルボニルを形成する硫黄原子を意味する。
「ホスホナート」は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を意味し、ここで、Ｒは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、それぞれ、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
「プロスタグランジン」は、以下：
Figure 2020143163
のプロスタン酸骨格を有する任意の化合物である。
「プロスタグランジン類縁体」は、プロスタグランジン受容体に結合可能な化合物を意味する。プロスタグランジン類縁体には、保護されたプロスタグランジンまたはプロスタグランジンのプロドラッグ（たとえばＣ１位、Ｃ９位、Ｃ１１位、および／またはＣ１５位にエステルまたはアミドを有するプロスタグランジン）が含まれる。
「プロスタグランジン遊離酸」は、Ｃ１位にカルボン酸基を有するプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体を意味する。
「プロスタグランジンＦ類縁体」、「ＰＧＦ類縁体」、または「ＰＧＦ２αの類縁体」は、天然のＰＧＦ２αと一般的に類似した構造を有し、プロスタグランジンＦ型受容体に結合し活性化することが可能である化合物を意味する。Ｆ型受容体としてはＦＰ受容体などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
「プロスタグランジンＥ類縁体」、「ＰＧＥ類縁体」、「ＰＧＥ２の類縁体」、または「ＰＧＥ１の類縁体」は、天然のＰＧＥ２またはＰＧＥ１と一般的に類似した構造を有し、プロスタグランジンＥ型受容体に結合し活性化することが可能である化合物を意味する。Ｅ型受容体としては、ＥＰ１受容体、ＥＰ２受容体、ＥＰ３受容体、およびＥＰ４受容体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「プロスタグランジンＤ類縁体」、「ＰＧＤ類縁体」、または「ＰＧＤ２の類縁体」は、天然のＰＧＤ２と一般的に類似した構造を有し、プロスタグランジンＤ型受容体に結合し活性化することが可能である化合物を意味する。Ｄ型受容体としては、ＤＰ１受容体、ＤＰ２受容体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「環」は、構成原子が環状に集まったものを意味する。環は、炭素環であっても芳香環であってもよく、あるいは複素環であっても芳香族複素環であってもよく、置換されていても置換されていなくてもよく、飽和環であっても不飽和環であってもよい。主鎖との結合部分は縮合環であってもよいしスピロ環であってもよい。環は、単環式であっても二環式であってもよい。環は少なくとも３個の構成原子を有し、最大で１２個の構成原子を有する。単環式の環は３個〜１０個の構成原子を有し得、二環式の環は８個〜１２個の構成原子を有し得る。二環式の環自体は縮合されていてもよいしスピロ環であってもよい。環は、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用する場合、「ＲＯＣＫｉ」はＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）の阻害剤を意味する。
「置換基」は、アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアリールアルキル基などの基の任意の置換可能な原子と「置換される」基を意味する。好適な置換基としては、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルボニルアミノ、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（たとえばＣ＝Ｏ）、ホスホナート、スルフィニル、スルホニル、スルホナート、スルホンアミド、チオアミド、チオール、チオアルキル、チオキソ（たとえばＣ＝Ｓ）、およびウレイドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある態様では、ある基に対する置換基は上記の置換基のうち独立して任意の１種の置換基であってもよいし、任意の組み合わせであってもよい。ある態様では、置換基自体が上記の置換基のうちの任意の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、上記の置換基を略称する場合がある。たとえば、略称のＭｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、Ａｃはアセチルをそれぞれ表す。当業者である有機化学者が用いている略称のさらに包括的な一覧についてはJournal of Organic
Chemistryの各巻の第一号に掲載されている。この一覧は、一般にStandard List of Abbreviations（標準略称一覧）という題名の表に記載されている。この一覧に含まれる略称と、当業者である有機化学者が用いているすべての省略は、参照によって本明細書に組み込まれる。
「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒで表される基を意味し、ここで、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、いずれも（たとえば１個以上の置換基で）置換されていてもよい。
「スルホン酸」は−Ｓ（Ｏ）２ＯＨで表される基、「スルホナート」は−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−で表される基をそれぞれ意味する。
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、いずれも（たとえば１個以上の置換基で）置換されていてもよい。
「スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’基を意味し、ここで、Ｒ’とＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、いずれも（たとえば１個以上の置換基で）置換されていてもよい。
「治療に有効な量」は、キナーゼの活性に影響を及ぼすか、キナーゼの活性を低下させるか阻害する、あるいはキナーゼの活性化を防ぐのに有効な前記化合物または組成物の用
量を意味する。本明細書中で使用する場合、この用語は、動物（ヒトであることが好ましい）に所望の生体内効果（たとえば眼圧の低下など）をもたらすのに有効な量を意味する場合もある。
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキルで表される基を意味する。
「チオアミド」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’で表される基を意味し、ここで、Ｒ’とＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ’とＲ’’は、それらが結合している窒素と共に環を形成してもよい。Ｒ’基およびＲ’’基は、たとえば１個以上の置換基で置換されていてもよいか；Ｒ’とＲ’’が、それらが結合している窒素と共に環を形成する場合、その環はたとえば１個以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中で使用する場合、「治療する」または「治療」は、患者に対して治療計画を実施すること（たとえば、前記障害またはその障害の少なくとも１つの症状の治癒、軽減、緩和、変化、治療、寛解、および／または改善のために本明細書に記載の化合物または組成物を投与することなど）を意味する。治療には、前記障害またはその障害の症状の軽減、緩和、変化、治療、寛解、改善、および／またはそれらに影響を及ぼすのに有効な量を投与することが含まれる。治療によって、障害の症状の増悪または悪化を妨げることができる。
「ウレイド」は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を意味する。ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、いずれも（たとえば１個以上の置換基で）置換されていてもよい。
左から右へ順に表記する従来の化学式によって置換基を特定した場合、その置換基には、右から左へ順に構造を表記することによって表される置換基を包含する場合がある。たとえば、−ＣＨ２ＮＨ−によって−ＮＨＣＨ２−も記載されている場合がある。置換基を列挙した場合、両方向に表記された基が含まれている場合もあるが、ある方向に（たとえば左から右へ順に）表記された任意の置換基は、逆方向（たとえば右から左へ順に）に表記された同一の基も包含することが明確に理解されるべきである。
当技術分野で用いられる慣習に従い、本明細書中の構造式では以下：
Figure 2020143163
の基を用いて基または置換基と中心構造または骨格構造との結合位置を表す。
本明細書に記載の化合物について、基およびその置換基は、選択と置換によって安定な化合物（たとえば、転移、環化、脱離などによって自然に変化しない化合物）を得るために、原子および置換基の許容価数に従って選択される。
本明細書に記載される数値範囲は、いずれも下限値から上限値までのすべての値を含むことが明確に理解される。たとえば、濃度範囲を１％〜５０％と記載した場合、２％〜４
０％、１０％〜３０％、または１％〜３％などを明示的に本明細書中に列挙することを意図するものである。これらは具体的に意図されている数値の例示に過ぎず、列挙された最小値から最大値までの間で最小値と最大値を含む、可能な数値の組み合わせすべてが明示的に本願に記載されているとみなされるべきである。
本明細書中で使用されるすべての割合、比、比率は、特に指定のない限り、重量／体積パーセント（％（ｗｔ／ｖｏｌ）または％（ｗ／ｖ））である。
（化合物）
本明細書に記載の組成物に使用できる化合物には、イソキノリン化合物が含まれる。このような化合物とそれらを含む組成物は、キナーゼ阻害活性を有し得るため、キナーゼの作用に影響を及ぼすか、その作用を阻害し、キナーゼの影響を受ける疾患または状態の治療および／または予防に有用となり得る。前記化合物および組成物が影響を及ぼすことのできるキナーゼの例としてはＲＯＣＫ−Ｉ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＡＭキナーゼ、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−５またはＧＲＫ−６などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、阻害されるキナーゼはＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）であってもよい。
本明細書に記載の組成物および方法に使用できるイソキノリン化合物としては、以下の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が含まれる：
Figure 2020143163
（式中、Ｒ１とＲ２は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し；
Ａは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｒ１０）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−、および−Ｃ（ＣＨ３）（Ｒ１０）ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよく；
Ｘ１とＸ２は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボニルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルキル、およびカルボキシルからなる群から選択される）。
式（Ｉ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２はアルキル（たとえばメチル）であり、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はアリール（たとえばフェニル）である。
式（Ｉ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｒ１とＲ２は共にヘテロシクリル環を形成し、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はアルキルである。
式（Ｉ）の一部の態様では、Ｘ１およびＸ２は水素であり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２はアルキル（たとえばメチル）であり、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−で
あり、Ｒ１０はヘテロアリール（たとえばチエニル）である。
式（Ｉ）の一部の態様では、Ｘ１およびＸ２は水素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、Ａは−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０は置換されているアリール基である。
式（Ｉ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２はアルキル（たとえばメチル）であり、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はヘテロアリール（たとえばチエニル）である。
式（Ｉ）の一部の態様では、Ｘ１およびＸ２は水素であり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２は水素であり、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はヘテロアリール（たとえばチエニル）である。
本明細書に記載の組成物および方法に使用できるイソキノリン化合物には、以下の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が含まれる（該化合物は互変異性体を有し、明確化のため互変異性体についてもここに示す）：
Figure 2020143163
（式中、Ｒ１とＲ２は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよい）。
一部の態様では、Ｒ１０はアリール（たとえばフェニル）である。一部の態様では、Ｒ１０はヘテロアリール（たとえばチエニル）である。一部の態様では、Ｒ１とＲ２は独立して、水素およびメチルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共にヘテロシクリル環（たとえばピロリドンまたはピぺリジン）を形成する。
本明細書に記載の組成物および方法に使用できるイソキノリン化合物には、以下の式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が含まれる：
Figure 2020143163
（式中、Ｒ１とＲ２は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよい）。
一部の態様では、Ｒ１０はアリール（たとえばフェニル）である。一部の態様では、Ｒ１０は−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａで置換されたアリール（たとえばフェニル）であり、ここで、Ｒａは置換されていてもよいアリール（たとえばフェニル（たとえば２，４−ジメチルフェニル））である。一部の態様では、Ｒ１０は置換されていてもよいフェニル（たとえば４−クロロフェニル）である。一部の態様では、Ｒ１０は−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｂで置換されたアリール（たとえばフェニル）であり、ここで、Ｒｂは置換されていてもよいアリール（たとえばフェニル（たとえば２−クロロフェニルまたは４−クロロフェニルまたは４−メトキシフェニル）であるか、または、Ｒｂは置換されていてもよいアルキル（たとえばブチルなどのＣ１〜４アルキル）である。一部の態様では、Ｒ１とＲ２は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素と共にヘテロシクリル環（たとえばピロリドンまたはピぺリジン）を形成する。
ある態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択され得る：
（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド；
２，４−ジメチル安息香酸（ｒａｃ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル；
２，４−ジメチル安息香酸（Ｒ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル；
２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル；
（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド；および
（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド；または
それらの医薬的に許容可能な塩。
式（Ｉ）の化合物は当技術分野で公知の方法によって合成可能である。たとえば、米国特許出願公開第２００９／０１８６９１７号明細書に記載の方法によって化合物を合成す
ることができる。同文献全体の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
イソキノリン化合物がプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体と共有結合した化合物も本明細書中に開示する。このような化合物には、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩が含まれる：
Figure 2020143163
（式中、Ｙはアルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよく；
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ２、−ＣＣＨ３（Ｒ１０）Ｒ２、−ＮＨＣＨ（Ｒ１０）Ｒ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ２Ｒ２、および−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボニルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルキル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
ＰＧはプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体のアシル基である）。
「プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体のアシル基」は、Ｃ１位が−Ｃ（Ｏ）−で表される基を有するプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体を意味する。たとえば、ラタノプロストのアシル基、ビマトプロストのアシル基、トラボプロストのアシル基を以下：
Figure 2020143163
に示す。
式（ＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１およびＸ２は水素であり、Ｂは−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２はアルキル（たとえばメチル）であり、ＰＧはラタノプロストのアシル基である。
式（ＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１およびＸ２は水素であり、Ｂは−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ＰＧはラタノプロストのアシル基である。
式（ＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｂは−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は水素であり、ＰＧはラタノプロストのアシル基である。
式（ＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｂは−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、ＰＧはトラボプロストのアシル基である。
式（ＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｂは−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２はアルキル（たえとえばメチル）であり、ＰＧはラタノプロストのアシル基である。
式（ＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１およびＸ２は水素であり、Ｂは−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、ＰＧはトラボプロストのアシル基である。
式（ＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１およびＸ２は水素であり、Ｂは−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、ＰＧはビマトプロストのアシル基である。
式（ＩＩ）の一部の態様では、ＰＧは、ラタノプロストのアシル基、ビマトプロストのアシル基、トラボプロストのアシル基、タフルプロストのアシル基、ＡＲ−１０２のアシル基、クロプロステノールのアシル基、ラタノプロステンブノドのアシル基、ウノプロストンのアシル基、ＰＧＦ２αのアシル基、またはフルプロステノールのアシル基である。
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１に示す方法と類似の方法で合成可能である。スキーム１では、Ｒはそれぞれ独立して保護基である。当業者であれば、出発物質である保護されたプロスタグランジン遊離酸とイソキノリンを公知の方法によって調製できることを理解するであろう（たとえば、Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）（T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999）を参照のこと）。工程（ａ）は、適切な溶媒中で、カルボンジイミドなどの適切なカップリング剤の存在下で行うことができる。工程（ａ）のカップリングを行った後、その生成物を、使用した保護基に特異的な方法を用いて工程（ｂ）で脱保護してもよい。スキーム１ではラタノプロスト遊離酸と特定のイソキノリン化合物のカップリングについて図示しているが、当業者にとっては、このような一般的な合成スキームを任意のプロスタグランジン遊離酸と、適切な反応性を有する官能基（たとえばヒドロキシ基、アミン基など）を有するイソキノリン化合物にも応用できることは当然である。保護と脱保護の工程を含む具体的な合成については実施例で説明する。
Figure 2020143163
イソキノリン化合物とプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体とが共に塩を形成している化合物も本明細書中に開示される。このような化合物としては式（ＩＩＩ）の化合物が含まれる。
本明細書に記載の組成物および方法に使用できる化合物には、イソキノリン化合物とプロスタグランジン遊離酸の塩も含まれる。このような化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物が含まれる：
Figure 2020143163
（式中、Ｒ１とＲ２は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し；
Ａは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ１０）−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｒ１０）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−、および−Ｃ（ＣＨ３）（Ｒ１０）ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、いずれも置換されていてもよく；
Ｘ１とＸ２は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボニルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルキル、およびカルボキシルからなる群から選択され；
Figure 2020143163
はプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体の脱プロトン化された遊離酸である）。
「プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体の脱プロトン化された遊離酸」は、Ｃ１位に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を有するプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体を意味する。たとえば、ラタノプロストの脱プロトン化された遊離酸、ビマトプロストの脱プロトン化された遊離酸、トラボプロストの脱プロトン化された遊離酸は以下：
Figure 2020143163
のとおりである。
式（ＩＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２はアルキル（たとえばメチル）であり、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はアリール（たとえばフェニル）である。
式（ＩＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｒ１とＲ２は共にヘテロシクリル環を形成し、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はアルキルである。
式（ＩＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１とＸ２は水素であり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２はアルキル（たとえばメチル）であり、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はヘテロアリール（たとえばチエニル）である。
式（ＩＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１とＸ２は水素であり、Ｒ１は水素でありＲ２は水素であり、Ａは−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０は置換されているアリール基である。
式（ＩＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１は水素であり、Ｘ２はヒドロキシであり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）、Ｒ２はアルキル（たとえばメチル）であり、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はヘテロアリール（たとえばチエニル）である。
式（ＩＩＩ）の一部の態様では、Ｘ１とＸ２は水素であり、Ｒ１はアルキル（たとえばメチル）であり、Ｒ２は水素であり、Ａは−ＣＨ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０はヘテロアリール（たとえばチエニル）である。
式（ＩＩＩ）の一部の態様では、
Figure 2020143163
は、ラタノプロストの脱プロトン化された遊離酸、ビマトプロストの脱プロトン化された遊離酸、トラボプロストの脱プロトン化された遊離酸、タフルプロストの脱プロトン化された遊離酸、ＡＲ−１０２の脱プロトン化された遊離酸、ラタノプロステンブノドの脱プロトン化された遊離酸、またはウノプロストンの脱プロトン化された遊離酸である。式（ＩＩＩ）の一部の態様では、
Figure 2020143163
は、クロプロステノールの脱プロトン化された形態、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールの脱プロトン化された形態、ＰＧＥ１の脱プロトン化された形態、ＰＧＦ１αの脱プロトン化された形態、ＰＧＦ２αの脱プロトン化された形態、ＰＧＦ３αの脱プロトン化された形態、またはフルプロステノールの脱プロトン化された形態である。
式（ＩＩＩ）の化合物はプロスタグランジン遊離酸とイソキノリン化合物を、たとえば適切な溶媒中で組み合わせることによって合成することができる。出発物質を約１：１の比率で組み合わせてもよい。必要であれば、出発物質を溶解しやすくするために混合物を加熱してもよい。その後、溶媒を取り除き、塩化合物を得ることができる。
（プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類縁体）
本明細書に記載の組成物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体を含み得る。
一部の態様では、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体には、以下の式（ＩＶ）の化合物、あるいはその光学異性体、ジアステレオマー、またはエナンチオマーが含まれ得る：
Figure 2020143163
（式中、破線は独立して結合の有無を示し；
ＡとＢは独立して、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−であり、ここで、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＯＮＨＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆであり；
Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素およびアルコール保護基から選択され；
Ｙは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒｇ）２−、−ＣＲｈ＝ＣＲｉ−、−ＮＲｊ−、または−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｚは水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒｊは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
式（ＩＶ）の化合物のいずれの炭素原子にも２個以上のヘテロ原子が結合していない（２個以上のヘテロ原子が複素芳香環系の構成原子である場合を除く）ことが好適である。
式（ＩＶ）において、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１２の相対立体化学については特定されているとおりである。すなわち、Ｃ７とＣ８との間の結合はα配向、Ｃ９のアルコール（保護されていてもされていなくてもよい）はα配向、Ｃ１２とＣ１３との間の結合はβ配向である。本発明には、上記構造の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーも含まれる。立体化学が定義されていないすべての立体中心（たとえばＣ１１およびＣ１５）については、両方のエピマーが認識される。一部の態様では、本発明の立体化学は、このような立体中心のすべてにおいて天然のＰＧＦ２αの立体化学に類似している。
一部の態様では、Ｑ１はＨまたはアルコール保護基であり、Ｑ２およびＱ３はアルコール保護基である。別の態様では、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３はすべてアルコール保護基であり、異なるアルコール保護基であってもよいし、同じアルコール保護基であってもよい。
プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類縁体の例としては、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールおよびそのエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールおよびそのエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＥ１およびそのエステル、ＰＧＦ１αおよびそのエステル、ＰＧＦ２αおよびそのエステル、ＰＧＦ３αおよびそのエステル、フルプロステノールおよびそのエステルが挙げられる。
一部の態様では、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体の医薬的に許容可能な塩を用いる。たとえば、塩はプロスタグランジンのアミノ酸（たとえばアルギニン）塩であってもよい。一部の態様では、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体はラタノプロストのアルギニン塩であってもよい。
本開示の組成物に用いるのに好適なその他のプロスタグランジンおよび関連化合物としては、以下の特許および特許出願（これらの文献の内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
１．5-Thia-omega substituted phenyl-prostaglandin E derivatives, process for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient（５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤）（国際公開第００／３９８０号）；
2. Aromatic C16 - C20 - substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists（ＦＰ作用薬として有用な、芳香族のＣ１６〜Ｃ２０が置換されているテトラヒド
ロプロスタグランジン類）（国際公開第９９／１２８９５号；米国特許出願公開第５，９７７，１７３号明細書（１９９９年１１月２日）；
3. Aromatic C16-C20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists （ＦＰ作用薬として有用な、芳香族のＣ１６〜Ｃ２０が置換されているテトラヒドロプロスタグランジン類）（国際公開第９９／１２８９８号）；
4. Aromatic C16-C20- substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists（ＦＰ作用薬として有用な、芳香族のＣ１６〜Ｃ２０が置換されているテトラヒドロプロスタグランジン類）（国際公開第９９／１２８９６号、米国特許出願公開第６，０４８，８９５号明細書（２０００年４月１１日）；
5. Prostaglandins of the F series（Ｆ型プロスタグランジン類）（米国特許出願公
開第５，７７０，７５９号明細書（１９９８年６月２３日））；
6. EP2-receptor agonists as neuroprotective agents for the eye （眼神経保護剤
としてのＥＰ２受容体作用薬）（国際公開第９９／２６６２９号）；
7. Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension（緑内障または高眼圧症を治療するためのプロスタグランジン誘導体）（米国特許出
願公開第６，０３０，９９９号明細書（２０００年２月２９日））；
8. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents （治療薬としてのシクロペンタンヘプタン（ヘプテン）酸、２−ヘテロア
リールアルケニル誘導体）（国際公開第９９／２５３５８号；米国特許出願公開第６，０３７，３６４号明細書（２０００年３月１４日））；
9. Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular
hypertension（緑内障および高眼圧症を治療するためのクロプロステノール類縁体およ
びフルプロステノール類縁体の使用）（米国特許出願公開第５，８８９，０５２号明細書（１９９９年３月３０日））；
10. Cis-delta-4- analogs of prostaglandins as ocular hypotensives（眼圧降下剤
としてのプロスタグランジン類のシス−δ４類縁体）（国際公開第９８／２１１８２号；米国特許出願公開第５，９９４，３９７号明細書）（１９９９年１１月３０日））；
11. Tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives（眼圧降下剤としてのプロスタグランジン類のテトラヒドロフラン類縁体）（国際公開第９８／５７９３０号；米国特許出願公開第６，０２５，３９２号明細書（２０００年３月１４日））；
12. Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy（緑内障治療に用いるための、立体配座が固定されたアリールプロスタグラ
ンジンまたはヘテロアリールプロスタグランジン）（国際公開第９８／２１１８０号）；
13. Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives（眼圧降下剤としてのプロスタグランジンのケト置換テトラヒドロフラン類縁体
）（国際公開第９８／５７９３０号）；
14. 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension（緑内障及び高眼圧症治療用の１３−オキサプロスタグランジン）（国際公開第９９／
３２４４１号）；
15. 13-Thia prostaglandins for use in glaucoma therapy（緑内障の治療に用いるための１３−チアプロスタグランジン）（国際公開第９８／３９２９３号）；
16. 15-Ketal prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension（緑内障または高眼圧症を治療するための１５−ケタールプロスタグランジン）（国際公開第９８／２０８８１号）；
17. 9-Oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives（眼圧降下剤としての９−オキサプロスタグランジン類縁体）（国際公開第９８／５７９４２号）；
18. 15-Fluoro prostaglandins as ocular hypotensives（眼圧降下剤としての１５−
フルオロプロスタグラジン）（国際公開第９８／２１１８１号）
19. 11-Halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension （緑内障または高眼圧症治療用の１１−ハロプロスタグランジン）（国際公開第９８／２０８８０号）；
20. Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma（緑内障治療用の９−デオキシプロスタグランジン誘導体の使用）（国際公開第９６／１０４０７号）；
21. Prostaglandin product（プロスタグランジン生成物）（国際公開第００／３７３
６号）；
22. Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives（眼圧降下剤としてのプロスタグランジンの置換テトラヒドロフラン類縁体）（国際公開第９７／２３２２３号）；
23. EP2-receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure（眼圧を
低下させるための薬剤としてのＥＰ２受容体作用薬）（国際公開第９５／１９９６４号）；
24. Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma（副作用のない緑内障治療用のプロスタグラジン誘導体）（国際公開第９９／０２１６５号）；
25. 8-Iso prostaglandins for glaucoma therapy（緑内障治療のための８−イソプロ
スタグランジン）（国際公開第９８／５００２４号；米国特許出願公開第６，０３７，３６８号明細書（２０００年３月１４日））；
26. Fluorinated prostaglandin derivatives and medicines （フッ素化プロスタグランジン誘導体および医薬品）（国際公開第９８／１２１７５号）。
（異性体）
本明細書に記載の化合物（たとえば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物）は、１種以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、立体配座異性体、またはアノマーの形で存在してもよい。これらの例としては、シス体とトランス体；Ｅ体とＺ体；ｃ体、ｔ体およびｒ体；エンド体とエキソ体；Ｒ体、Ｓ体、およびメソ体；Ｄ体とＬ体；ｄ体とｌ体；（＋）体と（−）体；ケト体、エノール体、およびエノラート体；シン体とアンチ体；シンクリナル体およびアンチクリナル体；α体とβ体；アキシャル体とエクアトリアル体；ボート型、イス型、ねじれ型、封筒型、および半イス型；ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。以下、これらを「異性体」と総称する。
一態様では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の立体異性体のエナンチオマーを富化させた異性体であってもよい。たとえば、化合物は少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％
、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のエナンチオマー過剰率を有し得る。本明細書中で使用する場合、エナンチオマーは、分子構造が互いに鏡像関係を有する化合物の対のうちの一方を意味する。
一態様では、本明細書に開示の化合物の製剤は、選択された立体中心に対応する選択された立体化学（たとえばＲまたはＳ）を有する化合物の異性体を富化したものである。たとえば、前記化合物では、選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。
一態様では、本明細書に記載の組成物は、選択された立体中心が選択された立体化学（たとえばＲまたはＳ）を有する構造体を富化した、本明細書に開示されている化合物の製剤を含む。Ｒ／Ｓ配置の例としては、本明細書に記載の実施例に書かれたものが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「富化された製剤」は、対象化合物のなかで１箇所、２箇所、３箇所、またはそれ以上の選択された立体中心の選択された立体配置について富化したものである。選択された立体中心の例およびその立体配置の例は、本明細書に記載のもの（たとえば本明細書に記載の実施例）のなかから選択することができる。「富化された」とは、製剤に含まれる化合物の分子のうち、たとえば少なくとも約６０％が、選択された立体中心の選択された立体化学を有することを意味する。一態様では、この比率は少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。「富化された」とは、対象の分子の濃度についていうものであり、特定しない限り、製法に関する限定を示唆するものではない。
化合物をラセミ体として調製してもよいし、立体特異的合成または分割によって個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして調製してもよい。化合物は、たとえば、光学活性塩基との塩の形成によって立体異性体対を形成した後に分別再結晶と遊離酸の再生を行うといった標準的な技術によって、その化合物を構成するエナンチオマーまたはジアステレオマーに分割することが可能である。また、立体異性のエステルまたはアミドの形成の後にクロマトグラフィによる分離とキラル補助の除去を行うことによって化合物を分割してもよい。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分割してもよい。また、リパーゼ酵素を用いて対応するエステルのラセミ体を反応速度論的分割することによってエナンチオマーを得てもよい。
以下の互変異性体に関する説明を除き、本明細書中で使用する「異性体」という用語からは、構造異性体（すなわち空間での原子の配置のみが異なるのではなく、原子どうしの結合が異なる異性体）が明確に除外される。たとえば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）と記載した場合、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）を意味するとは解釈してはならない。同様に、オルトクロロフェニルと記載した場合、その構造異性体であるメタクロロフェニルを意味するとは解釈してはならない。しかし、ある種の構造体について記載した場合、その種類の範囲内に含まれる構造異性体が含まれる場合もある（たとえばＣ３アルキル、すなわちプロピルには、ｎ−プロピルとイソプロピルが含まれ；Ｃ４アルキル、すなわちブチルには、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルにはオルトメトキシフェニル、メタメトキシフェニル、およびパラメトキシフェニルが含まれる）。
上記の除外は、互変異性体には当てはまらない。互変異性体の例としては、たとえば以下の互変異性体対のような、ケト体、エノール体、エノラート体が挙げられる：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ
／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロ。
１個以上の同位体置換を有する化合物が「異性体」という用語に明確に含まれることに留意すべきである。たとえば、Ｈは１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体の形であってよく；Ｃは１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含む任意の同位体の形であってよく；Ｏは１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体の形であってもよく；他も同様である。
（塩）
本明細書に記載の化合物は、塩（たとえば医薬的に許容可能な塩）の形であってもよい。「医薬的に許容可能な塩」という用語には、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて相対的に無毒である酸または塩基を用いて調製された活性化合物の塩が包含される。塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を分離することによって、化合物の中性体を再生してもよい。この化合物の親形態は、極性溶媒での溶解性などの特定の物性について様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は本開示の目的の化合物の親形態と等価である。医薬的に許容可能な塩の例は、Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts（医薬的に許容可能な塩）" J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp.
1-19に記載されている。
たとえば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性になり得る官能基（たとえば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）を有する場合、適切な陽イオンを用いて塩を形成できる。適切な無機陽イオンの例として、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにその他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４ ＋）および置換アンモニウムイオン（たとえばＮＨ３Ｒ１ ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例は、以下のものに由来する置換アンモニウムイオンである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン；ならびにリジンやアルギニンなどのアミノ酸。
化合物が陽イオン性化合物である場合、または陽イオン性になり得る官能基（たとえば−ＮＨ２は−ＮＨ３ ＋になり得る）を有する場合、適切な陰イオンを用いて塩を形成できる。適切な無機陰イオンの例として、以下の無機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
好適な有機陰イオンの例としては、以下の有機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：２−アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
特に指定しない限り、特定の化合物を記載した場合、その塩形態も含むものとする。
（化学的に保護された形態）
活性化合物を化学的に保護された形態で調製、精製、および／または処理するのが好都合であるか、望ましい場合がある。本明細書中、「化学的に保護された形態」という用語は、従来の化学的意味で使用され、１個以上の反応性官能基が、指定された条件（たとえば、ｐＨ値、温度、放射線、溶媒など）下で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際には、周知の化学的方法を採用することによって、本来は反応性である官能基を可逆的に指定の条件下では反応しないようにする。化学的に保護された形態では、１個以上の反応性官能基が保護された基または保護している基の形である（マスクされた基またはマスクしている基、あるいはブロックされた基またはブロックしている基ともいう）。反応性官能基を保護することによって、保護されていない他の反応性官能基が関与する反応を、保護された基には影響を及ぼさずに行うことができる。通常は後の工程で、分子のうち他の部分に実質的に影響を及ぼさずに保護基を除去することができる。たとえば、Protective Groups in Organic Synthesis （有機合成における保護基）（T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999）を参照のこと。特に指定
しない限り、特定の化合物を記載した場合、その化合物の化学的に保護された形態も含むものとする。
このような「保護」、「ブロック」または「マスク」の多様な方法が有機合成において広く使用され、周知である。たとえば、指定の条件下ではいずれも反応性である、同じでない２個の反応性官能基を有する化合物を誘導体化し、それらの官能基のうち一方を「保護する」ことによって、指定の条件下では反応しないようにすることが可能である。こうして保護することによって、その化合物を実質的には１個の反応性官能基のみを有する反応物として使用することが可能である。所望の反応（それ以外の官能基が関与する反応）が完了した後、保護された基を「脱保護」し、もとの官能性に戻すことができる。
ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）として（たとえば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ））として保護することができる。
アルデヒド基またはケトン基は、たとえば第一級アルコールと反応させることによって、カルボニル基（Ｒ２Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）に変換されたアセタール（ＲＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として、それぞれ保護できる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大量の水を用いて加水分解を行うことによって容易に再生される。
アミン基は、たとえばアミド（−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ）として（たとえば、メチルアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）として；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として）；あるいは、好適な場合には（たとえば環状アミン）ニトロキシド基（＞Ｎ−Ｏ<<）として保護可能である。
カルボン酸基は、エステル（たとえば、アルキルエステル（たとえばメチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；ハロアルキルエステル（たとえば、ハロアルキルエステル）、トリアルキルシリルアルキルエステル；またはアリールアルキルエステル（たとえばベンジルエステル；ニトロベンジルエステル））として；あるいはアミド（たとえばメチルアミド）として保護可能である。
チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）（たとえば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３））として保護可能である。
（プロドラッグとその他の修飾）
塩形態のほか、本発明はプロドラッグの形態の化合物も提供し得る。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本明細書に記載の化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体外環境では化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換可能である。たとえば、プロドラッグを経皮パッチの容器に、好適な酵素または化学試薬と共に、あるいはそれらを伴わずに入れた場合、プロドラッグを本発明の化合物へゆっくりと変換することができる。
本明細書に記載の化合物に適切な機能性を加えて選択的な生物学的特性を向上するように修飾してもよい。このような修飾は当技術分野において公知であり、所定の生体系（たとえば血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高める修飾、経口吸収率を上げる修飾、注射によって投与できるように溶解性を高める修飾、代謝を変化させる修飾、および／または排出速度を変化させる修飾が含まれる。これらの修飾の例としては、ポリエチレングリコールを用いたエステル化、ピバル酸塩または脂肪酸置換基を用いた誘導体化、カルバミン酸塩への転換、芳香環の水酸化、芳香環のヘテロ原子の置換などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（組成物）
一側面では、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（たとえば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、または式（Ｉｂ）の化合物）と、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体（たとえば式（ＩＶ）の化合物）とを含む組成物を提供する。別の側面では、本開示は、以下を含む組成物を提供し得る：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（たとえばラセミ体化合物または（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマー）、及び、にラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択される化合物。別の側面では、本開示は以下を含む組成物を提供し得る：２，４−ジメチル安息香酸４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（たとえばラセミ体化合物または（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマー）、及び、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択される化合物。別の側面では、本開示は、以下を含む組成物を提供し得る：３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（たとえばラセミ体化合物または（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマー）、及び、ラ
タノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択される化合物。別の側面では、本開示は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を提供する。別の側面では、本開示は、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物を提供する。
本開示の組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含み得る。本明細書中で使用する場合、「安全かつ有効な量」は、適切な医学的判断の範囲内で、治療の対象である状態の改善を有意に促すのに十分な量であるが、深刻な副作用を回避できるほど十分に低い（適切な効果対リスク比において）、化合物の量を意味する。ある化合物の安全かつ有効な量は、主治医の知識と専門的意見の範囲内で、治療対象である特定の状態、治療を受ける患者の年齢や健康状態、状態の重症度、治療期間、同時に行われる治療の性質、使用される特定の医薬的に許容可能な担体などの要因に応じて異なる。
ある態様では、組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を約０．００１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）（たとえば約０．０１％〜約１．０％（ｗ／ｖ））の量で含み得る。ある態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、以下の量で組成物に含まれ得る：約０．００２５％未満、約０．０１０％未満、約０．０１５％未満、約０．０２５％未満、約０．０５％未満、約０．０８０％未満、約０．１０％未満、約０．２０％未満、約０．４０％未満、約０．６０％未満、約０．８０％未満、約０．１０％未満、約０．５％未満、約０．７％未満、約１．０％未満、約１．２％未満、約１．４％未満、約１．５％未満、約１．６％未満、約１．８未満、約２．０％未満、約０．００２５％以上、約０．０１０％以上、約０．０１５％以上、約０．０２０％以上、約０．０５％以上、約０．０７５％以上、約０．１０％以上、約０．２０％以上、約０．４０％以上、約０．６０％以上、約０．８０以上、約１．０％以上、約１．２％以上、約１．４％以上、約１．６％以上、約１．８％以上、約２．０以上、約０．００２５％、約０．０１０％、約０．０１５％、約０．０３％、約０．０５％、約０．１０％、約０．２０％、 約０．４０％、約０．６０％、約０．８０％、
約１．０％、約１．２％、約１．４％、約１．６％、約１．８％、または約２．０％。
ある態様では、組成物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体（たとえば式（ＩＶ）の化合物、またはラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−クロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ１αイソプロピルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ＰＧＦ３αイソプロピルエステル、またはフルプロステノールイソプロピルエステル）を、約０．０００１％〜約０．５％（ｗ／ｖ）（たとえば約０．０００５％〜約０．１％（ｗ／ｖ）または約０．００１％〜約０．０５％）の量で含み得る。ある態様では、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体は以下の量で組成物に含まれ得る：約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１０％、約０．０１１％、約０．０１２％、約０．０１３％、約０．０１４％、約０．０１５％、約０．０１６％、約０．０１７％、約０．０１８％、約０．０１９％、約０．０２０％、約０．０２１％、約０．０２２％、約０．０２３％、約０．０２４％、約０．０２５％、約０．０２６％、約０．０２７％、約０．０２８％、約０．０２９％、約０．０３０％、約０．０３１％、約０．０３２％、約０．０３３％、約０．０３４％、約０．０３５％、約０．０３６％、約０．０３７％、約０．０３８％、約０．０３９％、約０．０４０％、約０．０４１％、約０．０４２％、約０．０４３％、約０．０４４％、約０．０４５％、約０．０４６％、約０．
０４７％、約０．０４８％、約０．０４９％、または約０．０５０％。
（追加成分）
本開示の組成物は、１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含んでもよい。たとえば、組成物は、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、糖または糖アルコール、増粘剤、および界面活性剤などの医薬的に許容可能な追加成分を含んでもよい。
緩衝剤としては、たとえば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、アミノ酸緩衝剤（たとえばグリシン）、ホウ酸／リン酸緩衝剤やクエン酸／リン酸緩衝剤などの混合緩衝剤などが包含され得る。ある態様では、組成物は、好適な緩衝能を組成物に与えるのに効果的な量の緩衝剤を含んでもよい。組成物に含まれるその他の成分が、他の機能も有しつつ緩衝能にも影響を及ぼす場合がある。たとえば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）はキレート剤として使用されることが多いが、溶液の緩衝能に影響を及ぼすことができる。
組成物を体液と等張にできるように、組成物は、１種以上の等張化剤を含んでもよい。等張化剤は、非イオン性であってもイオン性であってもよい。非イオン性等張化剤としては、糖類、糖アルコール、ジオール、およびその他のポリオール（たとえば、グリセロール；マンニトール、エリスリトール；およびデキストロースなどの糖類）が挙げられる。共溶媒としても機能する、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのその他の非イオン性等張化剤を使用することもできる。等張化剤は、たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、平衡塩類溶液、リン酸ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムなどのイオン性物質であってもよい。たとえば、非イオン性等張化剤は、約０．１０〜約２０％、約１．０〜約１０％、または約２．０〜約６．０％の量で組成物に含まれ得る。イオン性等張化剤は、約０．１０％〜約２．５％、約０．２５％〜約２．０％、または約０．５０％〜１．０％（ｗ／ｖ）の量で組成物に含まれ得る。
組成物は、１種以上のキレート剤または封鎖剤を含んでもよい。多様な有機酸、アミン、または酸基とアミン官能基を含む化合物がキレート剤として作用可能である。たとえば、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ヒドロキシエチルアミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、ポリリン酸塩、クエン酸およびその塩、酒石酸およびその塩など、ならびにそれらの混合物がキレート剤として有用である。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびそのアルカリ金属塩（ＥＤＴＡの二ナトリウム塩；別名エデト酸二ナトリウム）が好適なキレート剤である。ある態様では、キレート剤は、約０．００１％〜約０．２５％（ｗ／ｖ）、約０．００５％〜約０．１５％（ｗ／ｖ）、または約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｖ）の量で組成物に含まれ得る。ある態様では、組成物は、抗菌成分の効力の増強、および／または金属イオンとの錯体形成に有効な量でキレート剤を含んでもよい。
組成物は、１種以上の保存剤をさらに含んでもよい。好適な保存剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン類（メチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベンなど）、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１など、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある態様では、組成物は０．００１〜約１％または約０．００５〜約０．１０％（ｗ／ｖ）の量で保存剤を含み得る。ある態様では、組成物は、組成物における微生物の増殖や混入を阻害する
のに有効な量で保存剤を含み得る。
組成物は、界面活性剤をさらに含んでもよい。界面活性剤には非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤が含まれる。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン（たとえば、Ｍｙｒｊ（商標）−５２などのステアリン酸ポリオキシエチレン（４０））、ポロクサマー、ポロキサミン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００）、ポリエトキシル化アルコール、ポリエトキシル化ヒマシ油（たとえば、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）RH 40などのＰＥＧ４０水素化ヒマシ
油）、ドクサートナトリウム、四級アンモニウム化合物、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリド、レシチン、ポリソルベート８０、リン脂質、およびラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な界面活性剤としては、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook（化粧品成分ハン
ドブック）, 1992, pp. 587-592；Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントン薬科学）, 15th Ed. 1975, pp. 335-337；およびMcCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents（乳化剤と界面活性剤）, 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されているものが挙げられる。界面活性剤は、約０．０１％〜約５％または約０．１％〜約２％（ｗ／ｖ）の量で組成物に含まれ得る。
組成物は、眼表面に組成物が留まる時間を延長させることが可能な増粘剤も含んでよい。増粘剤の例としては、水溶性天然ガム、セルロース由来ポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な天然ガムとしては、グアーガム、トラガカントゴムなどが挙げられる。粘性を誘発する好適なセルロース由来成分としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース由来のポリマーが挙げられる。増粘剤は、約０．０１％〜約５％または約０．１％〜約３％（ｗ／ｖ）の量で組成物に含まれ得る。
本明細書に記載の組成物は、溶媒をさらに含んでもよい。組成物は、一般的には水溶性であるが、必要に応じて共溶媒を含んでもよい。好適な共溶媒としては、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヒマシ油、ならびにそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、プロスタグランジン、その他の任意選択的要素の他、組成物の残りの部分には溶媒が含まれ得る。
（ｐＨ値）
組成物のｐＨ値は、化合物の安定性にも有効性にも影響を及ぼす可能性がある。たとえば、ｐＨ値が高くなると、式（Ｉ）の化合物の分解につながる可能性があり、ｐＨ値が低くなると、眼に刺激を与える可能性がある。ある態様では、ｐＨ値は約４．０〜約７．０、または約５．０〜約６．０であり得る。ある態様では、組成物のｐＨ値は約５．０以上、約５．５以上、約６．０以上、約６．５以上、約７．０以上、約５．０未満、約５．５未満、約６．０未満、約６．５未満、約７．０未満、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、または約６．０であり得る。
必要であれば、酸または塩基を用いて組成物のｐＨ値を調整することができる。組成物の成分と適合性のある任意の酸または塩基を用いることができる。酸の例としては、塩酸
、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酢酸、グリコール酸が挙げられる。塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンが挙げられる。
（組成物の製造方法）
組成物は、標準的な方法によって調製可能である。ある態様では、組成物の成分を水（たとえば精製水）中で撹拌して一緒にした後、好適な最終ｐＨ値になるようｐＨ調整を行ってもよい。組成物を調製するための技術については、一般的に、"Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントン薬科学）", （Meade Publishing Co., Easton, Pa.）によって知ることができる。
組成物を調製する際、溶解性、安定性、適合性が最適となるように成分を選択するべきである。一般的に、組成物は製造および保存の条件下で無菌かつ安定であるべきである。組成物は、公称孔径が０．２２ミクロンであるフィルターなどの滅菌グレードフィルターを通して組成物を濾過することによって滅菌することができる。
（組成物の評価方法）
組成物の安定性は確立された手順によって評価可能である。たとえば、組成物の加速安定性試験を行うことができる。たとえば、組成物を評価の前に少なくとも１か月、３か月、または６か月、４０℃で保存した場合、組成物は安定なままであり、沈殿したり濁ったりしない。活性化合物（たとえば６−アミノイソキノリン化合物または７−アミノイソキノリン化合物）は、その他の製剤成分と反応も、分解もしてはならない。このような化合物を評価する方法としては、たとえば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、または旋光度の測定（たとえば、化合物がラセミ化を開始したか確認すること）などが挙げられる。
組成物は、米国薬局方（United States Pharmacopoeia）による、非経口／眼科用製品
に関する保存効力試験を用いて評価することもできる。当業者に公知のこのような試験では、製品の防腐系に対抗させる目的で５種類の指示生物を用いる。ＵＳＰの５種類の指示生物のうち、エスケリキア・コリ（Escherichia coli）、プセウドモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）、およびスタフィロコックス・アウレウス（Staphylococcus
aureus）の３種類は、細菌の増殖について検討するものである。カンジダ・アルビカン
ス（Candida albicans）は、代表的な酵母菌であり、黒麹黴（Aspergillus niger）はカ
ビである。製品１ｍＬあたりのコロニー形成単位（colony forming units；ＣＦＵ）が１×１０５（１００，０００）〜１×１０６（１，０００，０００）になるように、製品に多量の生物を接種（混入）した。種類に応じて様々な間隔で組成物を試験し、微生物の繁殖を抑制する能力または微生物を消滅させる能力を確認する。その種類に必要な各試験間隔で対数減少を評価する。試験の定義により、指定された微生物に対して割り当てられた量を超える増殖がいずれか１種についてでも見られた場合、製品の保存剤は有効でないとされる。欧州薬局方（European Pharmacopoeia）の保存効力試験によって組成物を評価することもできる。この試験でも、Ｐ．アエルギノサ、Ｓ．アウレウス、Ｃ．アルビカンス、および黒麹黴の増殖について評価する。本開示の組成物は、これらの保存効力試験のうち少なくとも１つの試験に合格するものである。
緑内障に関する薬理活性は、対象化合物の眼圧降下能力を試験するために設計された分析によって実証可能である。このような分析の例は、以下の論文に記載されており、これらの内容は参照によって本明細書に組み込まれる：C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, “Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents（１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル：有効な抗緑内障薬）”, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 (2) 1995, pp. 289-304。さ
らなる方法については実施例にて説明する。
（使用方法）
本開示の一側面は、治療が必要な患者の眼障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物などのイソキノリン化合物と、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体とを含む組成物の安全かつ有効な量を該患者に投与することを含む、方法に関する。別の態様は、治療が必要な患者の眼障害を治療する方法であって、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物の安全かつ有効な量を該患者に投与することを含む、方法を包含する。本開示の別の態様は、眼圧を低下させる方法であって、式（Ｉ）の化合物などのイソキノリン化合物と、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体とを含む組成物の安全かつ有効な量を、眼圧を低下させる必要のある患者に投与することを含む、方法を包含する。別の態様は、眼圧を低下させる方法であって、式（ＩＩ）の化合物を含む組成物の安全かつ有効な量を、眼圧を低下させる必要のある患者に投与することを含む、方法を包含する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物と、それらを含む組成物は、キナーゼ阻害活性を有し得るため、キナーゼの作用に影響を及ぼすか、その作用を阻害し、キナーゼの影響を受ける疾患または状態の治療および／または予防に有用である。前記化合物および組成物が影響を及ぼすことのできるキナーゼの例としてはＲＯＣＫ−Ｉ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＡＭキナーゼ、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−５またはＧＲＫ−６などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な態様では、阻害されるキナーゼはＲｈｏ関連タンパク質キナーゼである。
ある態様では、本開示の組成物を局所投与することができる。眼に局所投与できる外用組成物は、当技術分野で公知の任意の形態であってよい。例としては、眼の結膜円蓋または別の適切な位置に投与される、点眼剤、噴霧剤、軟膏、あるいは徐放性または非徐放性の単位が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
所望の効果を得るために、治療を受ける患者、治療の対象となる症状、治療の対象となる症状の重症度、投与経路などに基づいて用量を変更することができる。
本明細書に記載の化合物または組成物を投与することによって、眼圧（ＩＯＰ）を約３．０ｍｍＨｇ以上、約３．５ｍｍＨｇ以上、約４．０ｍｍＨｇ以上、約４．５ｍｍＨｇ以上、約５．０ｍｍＨｇ以上、約５．５ｍｍＨｇ以上、約６．０ｍｍＨｇ以上、約６．５ｍｍＨｇ以上、約７．０ｍｍＨｇ以上、約７．５ｍｍＨｇ以上、約８．０ｍｍＨｇ以上、約８．５ｍｍＨｇ以上、約９．０ｍｍＨｇ以上、約９．５ｍｍＨｇ以上、約１０．０ｍｍＨｇ以上、約３．０ｍｍＨｇ、約３．５ｍｍＨｇ、約４．０ｍｍＨｇ、約４．５ｍｍＨｇ、約５．０ｍｍＨｇ、約５．５ｍｍＨｇ、約６．０ｍｍＨｇ、約６．５ｍｍＨｇ、約７．０ｍｍＨｇ、約７．５ｍｍＨｇ、約８．０ｍｍＨｇ、約８．５ｍｍＨｇ、約９．０ｍｍＨｇ、約９．５ｍｍＨｇ、または約１０．０ｍｍＨｇ低下させることができる。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物とプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類縁体とを含む組成物を投与することによって、いずれかの単一の化合物のみを投与した場合、あるいは両方の化合物を別の組成物として患者に投与した場合よりも眼圧を低下させることができる。
以下の実施例は例示を意図するものであり、非限定的であると理解されるべきである。
実施例
（実施例１．トラボプロストを含む製剤）
眼圧を低下させるための局所用の医薬組成物を従来の方法によって調製し、以下のとおりに処方した。
Figure 2020143163
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック容器に、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、ＰＥＧ４００、ＥＤＴＡ、及び、Ｍｙｒｊ−５２またはクレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０を加え、製剤１〜３を調製した。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にした。溶液を１０分間撹拌した。次いで、１．５％塩化ベンザルコニウムの原液、０．４％トラボプロストの原液、（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩の原液を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させ、ｐＨ値を約５．５になるように調整した。
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック容器に、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、ＰＥＧ４００、ＥＤＴＡ、及び、Ｍｙｒｊ−５２またはクレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０を加え、製剤４を調製した。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にした。溶液を１０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩とトラボプロストを添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させ、ｐＨ値を約５．５になるように調整した。
製剤１は、米国薬局方（United States Pharmacopoeia）による、非経口／眼科用製品
に関する保存効力試験（ＵＳＰ）、欧州薬局方による保存効力試験（ＥＰ−Ａ）、および欧州薬局方による保存効力試験（ＥＰ−Ｂ）、の要件に合格した。
（実施例２．ラタノプロストを含む製剤）
眼圧を低下させるための局所用の医薬組成物を従来の方法によって調製し、以下のとおりに処方した。
Figure 2020143163
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック保存容器に、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびＥＤＴＡを加え、製剤５および６を調製した。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にした。溶液を１０分間撹拌した。次いで、１．５％塩化ベンザルコニウムの原液、０．５％ラタノプロストの原液、（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩の原液を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させ、ｐＨ値を約５．５になるように調整した。
Figure 2020143163
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック容器に、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、およびＥＤＴＡを加え、製剤７および８を調製した。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にした。溶液を１０分間撹拌した。次いで、１．５％塩化ベンザルコニウムの原液、０．５％トラボプロストの原液、（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩の原液を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させ、ｐＨ値を約５．５になるように調整した。
（実施例３．ビマトプロストを含む製剤）
眼圧を低下させるための局所用の医薬組成物を従来の方法によって調製し、以下のとおりに処方した。
Figure 2020143163
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック保存容器に、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびＥＤＴＡを加え、製剤９および１０を調製した。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にした。溶液を１０分間撹拌した。次いで、１．５％塩化ベンザルコニウムの原液、ビマトプロスト、（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させ、ｐＨ値を約５．５になるように調整した。
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック保存容器に、ホウ酸およびＤ−マンニトールを加え、製剤１１を調製した。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にした。溶液を１０分間撹拌した。次いで、ビマトプロストおよび（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させ、ｐＨ値を約５．５になるように調整した。
（実施例４．併用療法の例）
この試験ではタイワンザル（マカカ・キクロピス）を用いた。動物の識別には、独自の番号の入墨と、色分けしたケージカードを用いた。試験の初日の時点で動物は少なくとも４歳であり、体重が少なくとも４ｋｇであった。一対試験法を用いて眼圧降下効果と認容性を確認した。組成物を、３日間、毎日午前中にそれぞれのサルの片眼に投与し（各群はｎ＝６）、処置を受けない反対側の眼を内部標準とした。各用量をｔ＝０、ｔ＝２４、ｔ＝４８（時間）の眼圧（ＩＯＰ）測定の直後に投与した。基準時（ｔ＝０）のＩＯＰ測定後、両眼のＩＯＰを０時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後、５２時間後、５６時間後、および７２時間後に測定した。試験で生存している間、死亡率の観察、臨床知見、眼球への刺激、および眼圧を監視、記録、または測定した。治療薬はすべて点眼剤として投与した（各眼に対して一滴）。ＩＯＰ測定手順と投与手順を実行するために必要最少量を使用して動物を許容可能な鎮静状態にするため、各動物に塩酸ケタミン約５ｍｇ／ｋｇ（すなわち有効量）を筋内（ＩＭ）注射して鎮静させた。Model 30 Classic（商標）空気眼圧計（Reichert, Inc, Depew, NY）を用いて非侵襲的に眼圧（ＩＯＰ）を測定した。点眼麻酔薬（０．５％プロパラカイン）を一滴ずつ両方の眼に局所投与し、各ＩＯＰ測定の少なくとも３０秒前に麻酔が効くようにした。空気眼圧計の手動眼圧測定モードを用い、動物を直立させた姿勢に保ちながら、片目につき独立して３回の測定を行い、平均した。これを各時点で行った。
０．５％のＲｈｏ関連キナーゼ阻害剤（ＲＯＣＫｉ）である（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を市販の製剤（０．００４％トラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ（登録商標）Ｚ）、０．００５％ラタノプロスト（キサラタン）、０．０１％ビマトプロスト（ルミガン））に直接溶解し、最終ｐＨ値を５．５に調整して、３種のＲＯＣＫｉの製剤を調製した。上記の手順に従って試験を行ったところ、各組み合わせについて、各要素を単独で用いた場合よりも有意なＩＯＰの低下が見られた。結果を表１にグラフとして示す（わかりやすくするため、個々の化合物についてのデータは示さない）。
（実施例５．相乗的な併用療法）
眼圧を低下させるための局所用の医薬組成物を従来の方法によって調製し、以下のとおりに処方した。
Figure 2020143163
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック容器に、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、およびＥＤＴＡを加え、製剤１２を調製した。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にした。溶液を１０分間撹拌した。次いで、５％塩化ベンザルコニウムの原液、０．４％トラボプロストの原液、２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの原液を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させ、ｐＨ値を約５．０になるように調整した。
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック容器に、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、ＰＥＧ４００、ＥＤＴＡ、およびＭｙｒｊ−５２を加え、製剤１３を調製した。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にした。溶液を１０分間撹拌した。次いで、１．５％塩化ベンザルコニウムの原液、０．４％トラボプロストの原液、ＲＯＣＫｉである２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの原液を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させ、ｐＨ値を約５．０になるように調整した。
特定の局所用の眼科用緑内障治療薬について、２種の化合物の混合物を含む一定用量の製剤は、別個の各化合物を同時に投与した場合に比べて効果が低いことがわかっている。上記実施例４に記載の手順によって、ＲＯＣＫｉとトラボプロストの混合物（製剤１３）の投与が別個の各化合物を同時に投与した場合に比べて効果が低いのかを確認する実験を
実施した。予想外にも、製剤１３では効果が全く損なわれなかっただけでなく、混合物で投与を行ったことによって、この２種の別個の化合物（製剤１２とトラバタンＺ）を同時に投与するよりも実質的に高いＩＯＰ応答が得られた。結果を図２に示す。
（実施例６．併用療法）
眼圧を低下させるための局所用の医薬組成物を従来の方法によって調製し、以下のとおりに処方する。
Figure 2020143163
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック容器に、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、およびＥＤＴＡを加え、製剤１４を調製する。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にする。溶液を１０分間撹拌する。次いで、５％塩化ベンザルコニウムの原液、０．４％ラタノプロストの原液、２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの原液を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させる。ｐＨ値を約５．０になるように調整した。
ラベルを付けた１５０ミリリットル（ｍＬ）プラスチック容器に、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、ＰＥＧ４００、ＥＤＴＡ、およびＭｙｒｊ−５２を加え、製剤１５を調製する。次いで精製水１００ミリリットル（ｍＬ）を添加し、溶液をほぼ１００％にする。溶液を１０分間撹拌する。次いで、１．５％塩化ベンザルコニウムの原液、０．４％ラタノプロストの原液、ＲＯＣＫｉである２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルの原液を添加し、溶液をさらに１０分間撹拌して溶解させる。ｐＨ値を約５．０になるように調整した。
（実施例７．ヒトでの併用療法）
以下を含む、無菌の等張水溶液を調製した：（ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩０．５％；トラボプロスト０．００４％；以下の賦形剤：ホウ酸（ＮＦ）、マンニトール（ＵＳＰ）、ポリエチレングリコール４００（ＵＳＰ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（ＮＦ）、エデト酸二ナトリウム（ＵＳＰ）、注射用水（ＵＳＰ）、及び、保存剤としての塩化ベンザルコニウム（ＮＦ）０．０１５％。得られたものをＮａＯＨ（ＵＳＰ）および／またはＨＣＬ（ＵＳＰ）でｐＨ値が５．２〜５．９になるよう調整してもよい。
上記の製剤を用いて、眼圧（ＩＯＰ）亢進と診断されたヒトを、１日１回約３５マイクロリットルを両眼に点薬し、２８日までの期間、治療した。この投与計画の後、ＩＯＰを測定すると、ＩＯＰが基準時に比べて有意に低下した。
（実施例８．併用療法の例）
この試験ではタイワンザル（マカカ・キクロピス）を用いた。動物の識別には、独自の番号の入墨と、色分けしたケージカードを用いた。試験の初日の時点で動物は少なくとも４歳であり、体重が少なくとも４ｋｇであった。一対試験法を用いて眼圧降下効果と認容性を確認した。試験物質を、３日間、毎日午前中にそれぞれのサルの片眼に投与し（各群はｎ＝６）、処置を受けない反対側の眼を内部標準とした。各用量をｔ＝０、ｔ＝２４、ｔ＝４８（時間）の眼圧（ＩＯＰ）測定の直後に投与した。基準時（ｔ＝０）のＩＯＰ測定後、両眼のＩＯＰを０時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後、５２時間後、５６時間後、および７２時間後に測定した。試験で生存している間、死亡率の観察、臨床知見、眼球への刺激、および眼圧を監視、記録、または測定した。治療薬はすべて点眼剤として、１日１回、３日間投与した（各眼に対して一滴）。ＩＯＰ測定手順と投与手順を実行するために必要最少量を使用して動物を許容可能な鎮静状態にするため、各動物に塩酸ケタミン約５ｍｇ／ｋｇ（すなわち有効量）を筋内（ＩＭ）注射して鎮静させた。Model 30 Classic（商標）空気眼圧計（Reichert, Inc, Depew, NY）を用いて非侵襲的に眼圧（ＩＯＰ）を測定した。この空気眼圧計は、十分に試験され承認されている圧平眼圧計である。この眼圧計では、一定の力によって平らにした角膜の面積を測定することによってＩＯＰを測定する。Model 30 Classic（商標）眼圧計では、測定に必要な大きさの力を正確に加える浮動性の空気管によってこれを行う。点眼麻酔薬（０．５％プロパラカイン）を一滴ずつ両方の眼に局所投与し、各ＩＯＰ測定の少なくとも３０秒前に麻酔が効くようにした。空気眼圧計の手動眼圧測定モードを用い、動物を直立させた姿勢に保ちながら、片目につき独立して３回の測定を行い、平均した。これをすべての時点について行った。各セッションについて、投与は、ｔ＝０、２４、４８（時間）の時点で組成物を一滴（約３０μＬ）、右眼に点薬する（ＯＤ）ことによって行った。
この試験では３種の溶液を用いた。０．０２％ＰＧ３２４眼科用溶液を、製剤ＰＧ３２４−ＣＦ０１（２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル０．０２％、ラタノプロスト０．００５％を有効成分とし、Ｄ−マンニトール４．７％、ホウ酸０．０５％、および塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）０．０２％を含む）中で調製した。ｐＨ値は５．０とした。０．０２％ＡＲ−１３３２４眼科用溶液を、製剤ＣＦ３２４−０１（２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル０．０２％と、ホウ酸０．０５％、Ｄ−マンニトール４．７％、およびＢＡＫ０．０１５％を含む）。ｐＨ値は５．０とした。キサラタン眼科用溶液を販売業者から入手した。この溶液は、塩化ナトリウムと、リン酸二水素ナトリウム一水和物と、無水リン酸一水素ナトリウムを含んでおり、ＢＡＫ０．０２％が保存剤として添加されており、ｐＨ値は約６．７であった。
片側を治療するこの試験では、治療効果は、治療した眼と治療していない眼とのＩＯＰの差（ΔＩＯＰ）である。各動物について、各時点でのΔＩＯＰを計算した。各処置群について、各観察時点で確認されたＩＯＰとΔＩＯＰの平均と変動（平均値の標準誤差）を計算した。一対の一標本に関する両側検定であるスチューデントのｔ検定を用いて、ΔＩＯＰについての確率比較を行った。ｐ＜０．０５の臨界ｐ値を用いて統計的有意性を決定した。
GraphPad Prism統計ソフトウェア（Ｗｉｎｄｏｗｓバージョン４．０３用）（GraphPad
Software, Inc., San Diego CA）を用いてデータを分析した。添付書類Ｃの表および追
加のグラフを含む一部の分析は、Microsoft Office Excel 2010（Microsoft, Inc., Seattle, WA）を用いて行った。
３種の製剤はいずれも、試験中のすべての投与後の時点における、対照である反対側の眼と比較して、統計的に非常に有意な（ｐ＜０．０１）ＩＯＰ低下をもたらした（スチューデントの一対式ｔ検定）。ＩＯＰが最も大きく低下したのは０．０２％ＰＧ３２４眼科用溶液を用いた場合である。ＦＤＣは、キサラタン（登録商標）眼科用溶液または０．０２％ＡＲ−１３３２４を単独で用いた場合に比べて大きくＩＯＰを低下させた（図３）。３日目の最後の投与後、ＩＯＰの低下は、キサラタン眼科用溶液では２．０〜２．１ｍｍＨｇ、０．０２％ＡＲ−１３３２４眼科用溶液では４．１〜５．２ｍｍＨｇ、０．０２％ＰＧ３２４眼科用溶液では４．８〜６．２ｍｍＨｇであった。
（実施例９．ヒトでの併用療法）
以下を含む、無菌の等張水溶液を調製する：２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル二メシル酸塩０．０２％；ラタノプロスト０．００５％；以下の賦形剤：ホウ酸（ＮＦ）、マンニトール（ＵＳＰ）、注射用水（ＵＳＰ）、及び、保存剤としての塩化ベンザルコニウム（ＮＦ）０．０２％。得られたものをＮａＯＨ（ＵＳＰ）および／またはＨＣＬ（ＵＳＰ）でｐＨが５となるよう調整してもよい。
上記の製剤を用いて、眼圧（ＩＯＰ）亢進と診断されたヒトを、１日１回約３５マイクロリットルを両眼に点薬し、１年までの期間、治療する。この投与計画の後、ＩＯＰを測定すると、ＩＯＰが基準時に比べて有意に低下する。
（実施例１０．ＲＯＣＫｉ−ラタノプロスト複合体の合成）
Figure 2020143163
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（２）の調製
Figure 2020143163
０℃のＭｅＯＨに溶解したラタノプロスト遊離酸に、溶液が黄色になるまでＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を添加した。ＡｃＯＨ（２滴）を添加して余剰のＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を失活させ、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（７０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、純粋な（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（２）を得た。
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンチル）−３，５−ビス（トリイソプロピルシリルオキ
シ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（３）の調製
Figure 2020143163
ＣＨ２Ｃｌ２に（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（２）を溶解し０℃に冷却した液に、２，６−ルチジンとＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２．５時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：１）に注ぎ、さらにＥｔＯＡｃで抽出を行った。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンチル）−３，５−ビス（トリイソプロピルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（３）を得た。
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンチル）−３，５−ビス（トリイソプロピルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（４）の調製
Figure 2020143163
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した３にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：１）に注ぎ、さらにＥｔＯＡｃで抽出を行った。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５）−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンチル）−３，５−ビス（トリイソプロピルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（４）を得た。
（Ｚ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンチル）−３，５−ビス（トリイソプロピルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（５）の調製
Figure 2020143163
ピリジンに溶解した４にｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバマート、ＥＤＣ、ＤＭＡＰを添加し、溶液をアルゴンで脱気し、蓋をして一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃでの抽出を行い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、その後、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、純粋な（Ｚ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−フェニル−３−（トリイソプロピルシリルオキシ）ペンチル）−３，５−ビス（トリイソプロピルシリルオキシ）シクロペンチル｝ヘプタ−５−エノアート（５）を得た。
（Ｚ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（６）の調製
Figure 2020143163
ＴＨＦに５を溶解し０℃に冷却し、ＴＢＡＦを添加し、その溶液を０℃で５分間撹拌し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）−ＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃでの抽出を行い、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、純粋な（Ｚ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（６）を得た。
（Ｚ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート二塩酸塩（７）の調製
Figure 2020143163
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した６にＨＣｌを添加し（ジオキサン中４Ｎ）、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、（Ｚ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート二塩酸塩（７）を得た。
（実施例１１．ＲＯＣＫｉ−フルプロステノール複合体の合成）
Figure 2020143163
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ
）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（９）の調製
Figure 2020143163
０℃のＭｅＯＨに溶解したフルプロステノールに、溶液が黄色になるまでＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を添加した。ＡｃＯＨ（２滴）を添加して余剰のＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を失活させ、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（９０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、純粋な（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（９）を得た。
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（１０）の調製
Figure 2020143163
ＣＨ２Ｃｌ２に（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（９）を溶解し０℃に冷却した液に、２，６−ルチジンとＴＢＳ−ＯＴｆを添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：１）に注ぎ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出を行った。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸メチル（１０）を得た。
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（１１）の調製
Figure 2020143163
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した１０にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、溶液を室温下で一晩撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：１）に注ぎ、さらにＥｔＯＡｃで抽出を行った。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１．５％ＡｃＯＨ）を行い、純粋な（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（１１）を得た。
（Ｚ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（１２）の調製
Figure 2020143163
ピリジンに溶解した１１にｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバマート、ＥＤＣ、ＤＭＡＰを添加し、溶液をアルゴンで脱気し、蓋をして一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃでの抽出を行い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、純粋な（Ｚ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（１２）を得た。
（Ｚ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノ
アート（１３）の調製
Figure 2020143163
ＴＨＦに１２を溶解し０℃に冷却した液にＴＢＡＦを添加し、溶液を０℃で５分間撹拌し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）−ＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃでの抽出を行い、次いでＥｔＯＡｃの層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィを行い、純粋な（Ｚ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート（１３）を得た。
（Ｚ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート二塩酸塩（１４）の調製
Figure 2020143163
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１３にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィを行い、純粋な（Ｚ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノアート二塩酸塩（１４）を得た。
（実施例１２．ＲＯＣＫｉ−ＡＲ−１０２遊離酸複合体の合成）
Figure 2020143163
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸メチル（１６）の合成
Figure 2020143163
０℃のＭｅＯＨに溶解したＡＲ−１０２遊離酸（１５）にＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を、溶液が黄色になるまで添加した。ＡｃＯＨ（２滴）を添加して余剰のＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を失活させ、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（９０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、純粋な７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸メチル（１６）を得た。
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（１７）の調製
Figure 2020143163
ＣＨ２Ｃｌ２に７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸メチル（１６）を溶解し０℃に冷却した液に、２，６−ルチジンとＴＢＳ−ＯＴｆを添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：１）に注ぎ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出を行った。次いで有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、純粋な７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル｝ヘプタン酸メチル（１７）を得た。
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸（１８）の調製
Figure 2020143163
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した１７にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：１）に注ぎ、さらにＥｔＯＡｃで抽出を行った。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１．５％ＡｃＯＨ）を行い、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸（１８）を得た。
４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタノアート（１９）の調製
Figure 2020143163
ピリジンに溶解した１８に２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＤＣ、ＤＭＡＰを添加し、溶液をアルゴンで脱気し、蓋をして一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃでの抽出を行い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、純粋な４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタノアート（１９）を得た。
純粋な４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタノアート（２０）の調製
Figure 2020143163
ＴＨＦに１９を溶解し０℃に冷却した液にＴＢＡＦを添加し、溶液を０℃で５分間撹拌し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）−ＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃでの抽出を行った。次いでＥｔＯＡｃの層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィを行い、純粋な４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタノアート（（２０）を得た。
４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタノアート（２１）の調製
Figure 2020143163
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した２０に、２，６−ルチジン（１１ｅｑ）とＴＭＳ−ＯＴＦ（１１ｅｑ）を添加し、室温で４０分間撹拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出を行った。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。未精製の混合物にＴＨＦとＴＢＡＦ（１ｅｑ）を添加し、溶液を室温で１５分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出を行い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、純粋な４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタノアート（２１）を得た。
（実施例１３．ＲＯＣＫｉ−プロスタグランジン塩）
Figure 2020143163
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドと（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（ＰＧＦ２α）（２３）の塩の調製
ＭｅＯＨに溶解した２２にＰＧＦ２αを添加し、溶液を約７０℃に加熱して物質を溶解した。次いで溶媒を蒸発させ、塩２３を得た。
塩２４と２５を塩２３と同様に調製した。塩２７を同様の方法に従って２６から調製した（ただし、加熱はしなかった）。
（実施例１４．（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二メシル酸塩の合成）
Figure 2020143163
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバマート（２９）の合成
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（２８）をＤＭＦ（８．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）に溶解し０℃に冷却した液に、ＤＭＦに溶解した２，４，６−トリメチルピリジンと２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルクロロフォルマートを添加した。次いで、ＤＭＦに溶解した６−アミノイソキノリンを添加し、溶液を０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃでの抽出を行った。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、蒸発を行い、未精製の２９を得た。カラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、純粋な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバマート（２９、７．８ｇ、６４％、Ｓエナンチオマー＞９９％）を得た。
Figure 2020143163
（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド二メシル酸塩（３０）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピルカルバマート２９、７．８ｇ）にＣＨ２Ｃｌ２とＭｓＯＨを添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の３０を高真空で乾燥させた。高真空で再結晶化（イソプロパノール）と乾燥を行うことにより、純粋な（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドの二メシル酸塩（３０、７．２ｇ、７７％、Ｓ−エナンチオマー＞９９％）を得た。
本開示の具体的な態様を参照しながら本開示について詳細に説明したが、本開示の精神と範囲から逸脱することなく様々な変更および改変が可能であることが当業者には明らかである。

Claims (16)

  1. 治療が必要な患者の緑内障を治療するための、以下のａ）とｂ）とを含む組成物、
    ａ）（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、または、その医薬的に許容可能な塩、
    及び
    ｂ）プロスタグランジン、または、その医薬的に許容可能な塩。
  2. 該プロスタグランジンが、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ1αイソプロピルエステル、ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、ＰＧＦ3αイソ
    プロピルエステル、及び、フルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 治療が必要な患者の緑内障を治療するための、以下のａ）とｂ）とを含む組成物、
    ａ）（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、及び
    ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ1αイソプ
    ロピルエステル、ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、ＰＧＦ3αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
  4. 治療が必要な患者の緑内障を治療するための、以下のａ）とｂ）とを含む組成物、
    ａ）（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、及び
    ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ1αイソプ
    ロピルエステル、ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、ＰＧＦ3αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
  5. 治療が必要な患者の緑内障を治療するための、以下のａ）とｂ）とを含む組成物：
    ａ）（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、及び
    ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ1αイソプ
    ロピルエステル、ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、ＰＧＦ3αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
  6. 緩衝剤、キレート剤、等張化剤、保存剤、増粘剤、糖または糖アルコール、および界面活性剤から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 医薬組成物である、請求項６に記載の組成物。
  8. 該組成物が該患者の眼に局所投与される、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 眼圧を低下させる必要のある患者の眼圧を低下させるための、以下のａ）とｂ）とを含む組成物、
    ａ）（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、または、その医薬的に許容可能な塩、
    及び
    ｂ）プロスタグランジン、または、その医薬的に許容可能な塩。
  10. 該プロスタグランジンが、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ1αイソプロピルエステル、ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、ＰＧＦ3αイソ
    プロピルエステル、及び、フルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. 眼圧を低下させる必要のある患者の眼圧を低下させるための、以下のａ）とｂ）とを含む組成物、
    ａ）（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、及び
    ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ1αイソプ
    ロピルエステル、ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、ＰＧＦ3αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
  12. 眼圧を低下させる必要のある患者の眼圧を低下させるための、以下のａ）とｂ）とを含む組成物、
    ａ）（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、及び
    ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ1αイソプ
    ロピルエステル、ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、ＰＧＦ3αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
  13. 眼圧を低下させる必要のある患者の眼圧を低下させるための、以下のａ）とｂ）とを含む組成物：
    ａ）（ｒａｃ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド、及び
    ｂ）ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ＡＲ−１０２、クロプロステノールイソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロクロプロステノールイソプロピルエステル、ラタノプロステンブノド、ウノプロストン、ＰＧＦ1αイソプ
    ロピルエステル、ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、ＰＧＦ3αイソプロピルエステル、およびフルプロステノールイソプロピルエステルからなる群から選択されるプロスタグランジン。
  14. 緩衝剤、キレート剤、等張化剤、保存剤、増粘剤、糖または糖アルコール、および界面活性剤から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む、請求項９乃至１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 医薬組成物である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 該組成物が該患者の眼に局所投与される、請求項９乃至１５のいずれか一項に記載の組成物。
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