JP2020105218A - 選択された抗コリン作動性両性イオンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本出願は、特に小児において、近視の進行を処置するための、および/または遅延させるための方法に関する。これらの方法は、選択された抗コリン作動性両性イオンの群のメンバーを投与する工程を含む。
近視(近眼としても公知)は、ヒトにおける一般的な眼障害である。米国および欧州において、近視は、25%から60%までの高齢者に影響する。その発症率は、東アジアにおいてははるかにより高く、ここでは最大で80%の若年成人に影響し得る。これは、典型的に、幼少期において最初に生じる。
of Childhood Myopia:Safety and Efficacy
of 0.5%,0.1% and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2)、Ophthalmology 2012;119;347−354、American Academy of Ophthalmology(Elsevier Inc.によって刊行)およびFang et al.,“Prescription of atropine eye
drops among children diagnosed whith myopia in Taiwan from 2000 to 2007:a nationwide study”、Eye(2013)、1−7(Macmillan Publishers)も参照のこと。
前述の観点において、就学年齢小児において、特に近視(とりわけ重篤な近視)の進行を遅延させるため、または成人における近視を処置するための、近視の処置への代替的な薬理学的アプローチであって、局所性アトロピンまたはピレンゼピンを使用しないアプローチについての必要性が存在することは明らかである。
本明細書中で提供されるのは、近視を患う約6歳から約18歳までの年齢の小児において、近視の進行を遅延させるための方法であって、該方法は、
(i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される化合物の有効量を、少なくとも1年の期間にわたって1週間あたり少なくとも1回該小児の眼に投与する工程を含む、方法である。
したがって、近視を患う約6歳から約18歳までの年齢の小児における近視の進行の遅延における使用のための上記の(i)から(vi)からなる群より選択される化合物が提供され、該近視の進行の遅延は、少なくとも1年の期間にわたって1週間あたり少なくとも1回該小児の眼に該化合物を有効量で局所的に投与することによる。
(i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群より選択される化合物の有効量を、1週間あたり少なくとも1回該被験体の眼に投与する工程を含む。
したがって、この第2の態様において、近視を患う被験体における近視の処置における使用のための、上記の(i)から(vi)からなる群より選択される化合物が提供され、近視の処置は、1週間あたり少なくとも1回、該被験体の眼に該化合物を有効量で局所的に投与することによる。
上記の化合物(i)から(vi)は、ソフト型(soft)抗コリン作動性両性イオンとして以前に記載された化合物の1つであり、対応するソフト型抗コリン作動性エステルの加水分解の産物である。例えば、2013年6月7日に公開された、Bodorの公開された米国出願第US2012/0141401A1号、Bodorの米国特許第8,071,639号、Bodorの米国特許第8,147,809号、ならびに他のそれらの米国および外国での対応物を参照のこと。Wu et al.,“Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluations of
the Zwitterionic Metabolite of a New Series of N−Substituted Soft Anticholinergics”、Pharmaceutical Research、Vol.22、No.12、pp.2035−2044、12 December 2005(2005年9月26日にオンラインで入手可能)(Kluwer Academic、Plenum Publishers、U.S.)も参照のこと。上記で言及される特許文献は、化合物(i)から(vi)の合成および分割を記載し、薬理学的試験データも含む。
を有し、ここでアスタリスクは、当該化合物が2位で分割されず、すなわち当該化合物は、2R立体異性体と2S立体異性体とのラセミ混合物であることを示す。当該化合物は、
1’−位および3’−位においても分割されない。
を有し、ここでアスタリスクは、当該化合物が、1’位および3’位において分割されることを示す。したがって、当該化合物は、以下の4つの配置:(2R、1’R、3’R)、(2R、1’S、3’R)、(2R、1’R、3’S)および(2R、1’S、3’S)の1つを有する。
目的
化合物(ii)((2R)SGAとしても参照される)の散瞳活性を、小児における可能性のある近視処置について、そのヒトの眼における薬理学的効果および性質を評価するために調べた。
(2R)SGAおよびトロピカミドの散瞳効果を、同じ2人のヒト被験体(40〜50歳)における局所的投与の後に比較した。1%(w/v)化合物溶液の100μLアリコートを、各被験体の各眼に投与した。実験は、明るい温度調整された部屋において行った。適切な時間間隔で、各被験体の各眼の瞳孔直径を記録した。各時点と零時点との間の瞳孔直径における差異を計算し、散瞳応答として報告した(%において(処置済−対照)/対照)。散瞳応答−時間曲線下部の面積(AUCeff)を、台形則によって計算し、試験した化合物の活性および持続を比較するために使用した。対照研究も、各被験体の各眼において普通食塩水(100μL)を使用して行い、「瞳孔拡張なし」として確認した。
局所的投与の後、(2R)SGAの効力および持続を、最も頻繁に使用される散瞳剤であるトロピカミドの効力および持続と比較した。2人のヒト被験体のそれぞれの各眼における100μLの局所的投与の後、瞳孔サイズを継時的に測定し、最大の散瞳効果(Emax、瞳孔サイズにおける%変化)および散瞳応答−時間曲線下部の面積(AUCeff 0−168h)を決定し、比較した(表1)。両性イオン性(2R)SGAは、トロピカミドと同様の良好な局部の散瞳活性をもたらした。活性の発生はより遅かったが(トロピカミドについての0.5時間に対して、(2R)SGAについては3時間)、作用の持続は、トロピカミドの場合におけるものよりもとても長かった。(2R)SGAの回復時間、つまり処置した眼における瞳孔のサイズについて、その対照の1mm未満以内に回復するために必要な時間は、トロピカミド(被験体1および被験体2についてそれぞれ8時間および3.5時間)と比較すると、被験体1および被験体2においてそれぞれおよそ120時間および36時間であった。ヒトの眼において、(2R)SGA(化合物(ii))は、いずれの不快感も引き起こさなかった。これらの結果を、(2R)SGAについてのウサギ研究における以前の報告(一方の眼に投与された場合、反対側の未処置の眼における瞳孔拡張はなく、体循環からの迅速な除去)に加えると、代表的な化合物(ii)の安全な性質が確認された。加えて、より低い用量(例えば、0.5% w/vまたはこれよりも少量)は、小児における近視の進行を遅延させるために特に有利なものとして示唆される。
両性イオンは、pA2によって特徴づけられるように固有の抗コリン作動性活性の面において非常に弱い(これまでに報告されたように)ため、眼に適用した場合のこのような両性イオンについての高く、延長された散瞳活性を見出したことは、驚くべきことである。加えて、静脈内に投与した場合、この両性イオンは非常に素早く除去されるが、眼に点眼された場合には長期の活性を有し、これは、「動態的選択性」を示唆し、眼における受容体への強力でかつ延長された結合をするが、副作用を伴わずに素早く除去される(未処置の反対側の眼における活性はない)。したがって、驚くべきことに、「不活性代謝物」(対応するソフト型エステルと比較して、pA2において少なくとも10倍の減少)は、眼において効力のあるソフト型またはハード型のアナログ(グリコピロレート)と同等かまたはこれよりも高い活性を有する。不活性代謝物は、更に代謝されないため、実際には理想的な「ハードドラッグ」である。
臨床研究は、1つまたはそれより多くの選択された両性イオン(化合物(ii)など)の眼科用製剤の有効性を、小児における近視の進行を遅延させる能力について評価するために立案される。選択された各両性イオンの2つの濃度(1.0%または0.5%のいずれか)が、試験される。以下に記載されるように患者は、各眼において2日ごとに2滴の試験製剤を受ける。処置は、2年間にわたって継続し、次いで患者は、近視進行についての効果を評価するために、追加の2年間にわたって追跡される。開始ベースラインを得て、評価を、4、8、12、16、20および24ヶ月での処置の間に行う。処置が終了した後の追跡期間の間、評価は、6ヶ月間隔で行われる。
Claims (22)
- (i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される有効量の化合物、ならびに無毒性の眼科的に許容可能なキャリアの眼科用組成物の調製における使用であって、該組成物は、近視を患う約6歳から約18歳までの年齢の小児における近視の進行を、少なくとも1年の期間にわたって1週間あたり少なくとも1回該組成物を有効量で該小児の眼に局所的に投与することによって遅延させることにおける使用のためのものである、使用。 - 前記組成物は、1週間あたり1日から7日までにわたって、1日あたり1回または2回投与される、請求項1に記載の使用。
- 少なくとも2年の期間にわたって前記投与が行われる、請求項1または2に記載の使用。
- 前記化合物が、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。 - 前記化合物が、(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 前記化合物が、前記組成物において約0.2% w/vから約1% w/vまでの量で存在する、請求項4または5に記載の使用。
- (i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される有効量の化合物、ならびに無毒性の眼科的に許容可能なキャリアの眼科用組成物の調製における使用であって、該眼科用組成物は、近視を患う被験体における近視を、1週間あたり少なくとも1回該組成物を該被験体の眼に局所的に投与することによって処置することにおける使用のためのものである、使用。 - 前記組成物は、1週間あたり1日から7日までにわたって、1日あたり1回または2回投与される、請求項7に記載の使用。
- 前記化合物が、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される、請求項7または8に記載の使用。 - 前記化合物が、(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記化合物が、前記組成物において約0.2% w/vから約1% w/vまでの量で存在する、請求項9または10に記載の使用。
- (i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される有効量の化合物、ならびに無毒性の眼科的に許容可能なキャリアを含む眼科用組成物であって、該組成物は、近視を患う約6歳から約18歳までの年齢の小児における近視の進行を、少なくとも1年の期間にわたって1週間あたり少なくとも1回該組成物を該小児の眼に局所的に投与することによって遅延させることにおける使用のためのものである、組成物。 - 1週間あたり1日から7日までにわたって、1日あたり1回または2回投与される、請求項12に記載の組成物。
- 少なくとも2年の期間にわたって投与される、請求項12または13に記載の組成物。
- 前記化合物が、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される、請求項12〜14のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記化合物が、(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項12〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物が、前記組成物において約0.2% w/vから約1% w/vまでの量で存在する、請求項15または16に記載の組成物。
- (i)(±)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される有効量の化合物、ならびに無毒性の眼科的に許容可能なキャリアを含む眼科用組成物であって、該眼科用組成物は、近視を患う被験体における近視を、1週間あたり少なくとも1回該組成物を有効量で該被験体の眼に局所的に投与することによって処置することにおける使用のためのものである、組成物。 - 1週間あたり1日から7日までにわたって、1日あたり1回または2回投与される、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物が、
(ii)(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iii)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(iv)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、
(v)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩、および
(vi)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩からなる群より選択される、請求項18または19に記載の組成物。 - 前記化合物が、(2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(カルボキシメチル)−1−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物が、前記組成物において約0.2% w/vから約1% w/vまでの量で存在する、請求項20または21に記載の組成物。
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