JPWO2008016016A1 - アミド化合物を含有する水性液剤 - Google Patents

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嗣郎 澤
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博教 藤井
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Abstract

本発明の目的は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の局所部位への移行を促進させ、投与回数を減じても所定の薬物濃度を維持可能な水性液剤の提供である。本発明は、下記一般式（Ｉ）（各式中、各記号の定義は明細書中と同義である）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩と、イオンペア剤または水溶性高分子とを含有する水性液剤により前記課題を解決する。

Description

本発明は、アミド化合物を含有する水性液剤に関する。詳しくは、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有するアミド化合物を有効成分として含有してなり、当該有効成分の眼内移行が促進される眼科用製剤に関する。
緑内障は、眼球の内圧が異常に高くなったために、眼がかすんだり、痛んだりして視力が徐々に弱くなり、ついには失明する危険がある病気である。通常、眼球の中は眼房水が絶えず循環し、一定の眼圧（１０〜２０ｍｍＨｇ）を維持している。これは血液やリンパ球の循環、眼球壁の弾力、支配している神経の働き等によって調節されているが、これらのうちのどれかに変調が起こると眼圧が高まり、緑内障になる。
緑内障の予防・治療のために、眼圧の上昇を阻止し、または上昇した眼圧を降下させる目的で、種々の薬物が使用されている。緑内障の治療用点眼剤としては、たとえばエピネフリンやジピベフリン等の交感神経作動薬が知られている。また、チモロール、ピンドロール等のβ−アドレナリン遮断薬が房水産生を抑制することにより眼圧を降下させ、かつ瞳孔に作用をしない利点を有するため、広く使用されている。この他、近年α１−アドレナリン遮断剤に房水の流出を促進させる効果が示唆されたことから、塩酸ブナゾシン等に新しい緑内障治療薬としての可能性が示唆されている（非特許文献１）。
一方、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は各種の高血圧モデル動物において、血圧低下作用を示すことが報告されている（非特許文献２）。Ｒｈｏキナーゼは角膜上皮細胞に存在することが確認されている（非特許文献３）。
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、後述する一般式（Ｉ）により表される化合物が報告されている（特許文献１）。特許文献１に記載された化合物は、強力で持続性のある高血圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療薬、脳血管攣縮抑制薬等の冠・脳・腎および末梢動脈等の循環器系疾患用予防・治療剤、喘息治療薬、さらに、眼科領域における用途として、網膜症に有用であることが知られている。また、一般式（Ｉ）により表される化合物は、特許文献２には、緑内障の予防または治療に有用であることが開示され、特許文献３には、視覚機能障害の治療に有用であることが開示され、特許文献４には、角膜知覚の回復に有用であることが開示されている。
このように、緑内障の予防または治療に有効な成分が種々知られているが、その薬効を持続させるため、房水への移行を促進させることが重要である。例えば、特許文献５には、ブナゾシン又はブラゾシンの角膜透過性を高めるため、炭素数６〜１０の直鎖脂肪酸、炭素数６〜１０のアルキルスルホン酸、リン酸又はクエン酸、或いはこれらの塩を配合することが開示されている。特許文献６には、β遮断剤（カルテオロール、チモロール等）の角膜透過性を亢進させるため、Ｃ３〜Ｃ７脂肪酸またはその塩を使用することが開示されている。非特許文献４には、チモロールとカプリル酸とのイオンペアをウサギに点眼して、チモロールの房水移行量が増大したことが記載されている。また、特許文献７には、炭酸脱水酵素阻害薬とキサンタンガムを含む緑内障治療用眼科組成物が開示されている。特許文献８には、眼に点眼する際にゲル化する液体である眼科組成物で、全イオン強度が１２０ｍＭ以下で、特定のキサンタンガムを含み、ローカストビーンガムを含まない組成物が開示され、当該組成物に含まれる薬物として、抗緑内障剤（チモロール、ブリモニジン、ラタノプロスト等）が記載されている。
ＷＯ９８／０６４３３号パンフレット ＷＯ００／０９１６２号パンフレット ＷＯ０２／０８３１７５号パンフレット ＷＯ２００５／１１８５８２号パンフレット 特開昭６３−３０１８２２号公報 ＷＯ９９／２２７１５号パンフレット 特表２００１−５０８０３５号公報 特表２００２−５１０６５４号公報 日本眼科紀要、第42巻、７１０〜７１４頁、1990年 Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997 Nirmala SundarRaj, et al., IOVS, 39(7) 1266-1272, 1998 J. Pharm. Biomed. Anal., Vol.7, No.4, p.433-439, 1989
本発明の目的は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の局所部位への移行を促進させ、投与回数を減じても所定の薬物濃度を維持可能な水性液剤の提供である。
本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討した結果、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の局所移行を促進させる配合成分を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本願発明は、以下に示す通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）
Figure 2008016016
〔式中、Ｒａは式
Figure 2008016016
〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
Figure 2008016016
（式中、Ｒ６は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８、Ｒ９は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ７は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ６とＲ７は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ２は水素またはアルキルを示す。
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
Figure 2008016016
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ１０とＲ１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
Figure 2008016016
（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
Ｗはアルキレンを示す。
Ｑ２は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
Ｘはアルキレンを示す。
Ｑ３は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
Ｒ５は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩（以下、本化合物と称する場合がある）と、イオンペア剤または水溶性高分子とを含有する水性液剤。
（２）イオンペア剤がソルビン酸、オクタン酸もしくはＮ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩である前記（１）記載の水性液剤。
（３）水溶性高分子がキサンタンガムである前記（１）記載の水性液剤。
（４）一般式（Ｉ）により表わされる化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である前記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の水性液剤。
（５）点眼剤である前記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の水性液剤。
（６）前記（１）に記載の一般式（Ｉ）により表わされる化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する水溶液に、イオンペア剤または水溶性高分子を配合することを特徴とする、一般式（Ｉ）により表わされる化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の眼内移行性を促進させる方法。
（７）前記（１）に記載の一般式（Ｉ）により表わされる化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の有効量を、イオンペア剤または水溶性高分子とともに対象に投与することを含む、緑内障、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視、網膜神経もしくは視神経の損傷または変性による視覚機能障害、角膜神経の損傷に伴う角膜知覚機能低下ならびに角膜知覚機能低下に伴うドライアイからなる群より選ばれる疾患の予防または治療方法。
（８）イオンペア剤がソルビン酸、オクタン酸もしくはＮ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩である前記（７）記載の方法。
（９）水溶性高分子がキサンタンガムである前記（７）記載の方法。
（１０）一般式（Ｉ）により表わされる化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である前記（７）〜（９）のいずれか１項に記載の方法。
（１１）点眼剤である前記（７）〜（１０）のいずれか１項に記載の方法。
（１２）緑内障、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視、網膜神経もしくは視神経の損傷または変性による視覚機能障害、角膜神経の損傷に伴う角膜知覚機能低下、角膜知覚機能低下に伴うドライアイからなる群より選ばれる疾患の予防または治療用水溶性液剤の製造のための、前記（１）に記載の一般式（Ｉ）により表わされる化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩と、イオンペア剤または水溶性高分子との使用。
（１３）イオンペア剤がソルビン酸、オクタン酸もしくはＮ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩である前記（１２）記載の使用。
（１４）水溶性高分子がキサンタンガムである前記（１２）記載の使用。
（１５）一般式（Ｉ）により表わされる化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である前記（１２）〜（１４）のいずれか１項に記載の使用。
（１６）点眼剤である前記（１２）〜（１５）のいずれか１項に記載の使用。
（１７）前記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の水性液剤、ならびに、当該水性液剤を緑内障、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視、網膜神経もしくは視神経の損傷または変性による視覚機能障害、角膜神経の損傷に伴う角膜知覚機能低下ならびに角膜知覚機能低下に伴うドライアイからなる群より選ばれる疾患の予防または治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
本発明の水性液剤によると、有効成分である本化合物の眼内移行性が促進され、長期間にわたり眼内組織で有効成分の治療有効濃度を維持することができ、かつ投与回数を減らすことができる。本発明によれば、既知の同濃度の有効成分の製剤と比べた場合、有効成分の作用部位到達性、成分の有効利用性および投与回数の削減に優れた製剤を提供することができる。また、本発明によれば、低濃度の有効成分の製剤でも既知の製剤と同等の薬効を発揮したり、投与間隔も延長することができ、特に長期投与の患者にとって、負担の少ない製剤を提供することができる。
図１は、点眼投与後の房水中の化合物Ａの濃度を示すグラフである。 図２は、点眼投与後の結膜中の化合物Ａの濃度を示すグラフである。
本発明において、Ｒｈｏキナーゼとは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫＩＩ：Leung, T. ら, J. Biol.Chem., 270, 29051-29054, 1995）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ ：Ishizaki, T.ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質が挙げられる。
本発明においては、１種類のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。
本明細書中、一般式（Ｉ）の各記号の定義は次の通りである。
Ｒ、Ｒ１におけるアルキルとは、たとえば炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
Ｒ、Ｒ１におけるシクロアルキルとは、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ１におけるシクロアルキルアルキルとは、たとえばシクロアルキル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシル等が挙げられる。
Ｒ、Ｒ１におけるアラルキルとは、たとえばアルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニルアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ１における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキルの置換基とは、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アルキル（Ｒ、Ｒ１におけるアルキルと同義）、アルコキシ（たとえば炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を示す。）、アラルキル（Ｒ、Ｒ１におけるアラルキルと同義）、ハロアルキル（Ｒ、Ｒ１において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。）、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド等が挙げられる。
ＲとＲ１とが結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、たとえば５〜６員環、これらの結合環が好適であり、具体的には１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルはＲ、Ｒ１において示したものと同義である。
Ｒ２におけるアルキルとはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
Ｒ３、Ｒ４におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキルはＲ、Ｒ１において示したものと同義である。
Ｒ３、Ｒ４におけるアシルとは、たとえば炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアルキルアミノとは、たとえばアルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアシルアミノとは、アシルとして炭素数２〜６個のアルカノイル、ベンジル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアルキルチオとは、たとえばアルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアラルキルオキシとは、たとえばそのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアラルキルチオとは、たとえばそのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアルコキシカルボニルとは、たとえばアルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
Ｒ３、Ｒ４におけるアルキルカルバモイルとは、たとえば炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。
Ｒ５におけるアルコキシとはＲ、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
Ｒ５におけるアルコキシカルボニルオキシとは、たとえばアルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第２級ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ５におけるアルカノイルオキシとは、たとえばアルカノイル部に炭素数２〜６個のアルカノイルを有するものであって、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を示す。
Ｒ５におけるアラルキルオキシカルボニルオキシとは、たとえばアラルキル部のアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、３−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ、４−フェニルブチルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ６におけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。また、Ｒ８、Ｒ９におけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ８、Ｒ９におけるアラルキルはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ７におけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ７におけるアラルキルはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
Ｒ６とＲ７が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基としては、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキル等の置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル等が挙げられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ、Ｒ１において示したものと同義である。
また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ、Ｒ１において示したものと同義である。
Ｒ１０、Ｒ１１におけるヒドロキシアルキルとは、たとえば炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。Ｒ１０、Ｒ１１におけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義であり、Ｒ１０、Ｒ１１におけるハロアルキル、アルコキシカルボニルはＲ、Ｒ１において示したものと同義であり、Ｒ１０、Ｒ１１におけるアラルキルはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。Ｒ１０、Ｒ１１が結合して形成するシクロアルキルもＲ、Ｒ１におけるシクロアルキルと同義である。
ＬにおけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
Ｌにおけるアミノアルキルとは、たとえば炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとは、たとえば炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル等を示す。
Ｌにおけるカルバモイルアルキルとは、たとえば炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルバモイルが置換したものであり、たとえばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるフタルイミドアルキルとは、たとえば炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル、１−フタルイミドエチル、３−フタルイミドプロピル、４−フタルイミドブチル、５−フタルイミドペンチル、６−フタルイミドヘキシル等が挙げられる。
ＢにおけるアルキルはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
ＢにおけるアルコキシはＲ、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
ＢにおけるアラルキルはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
ＢにおけるアラルキルオキシはＲ３、Ｒ４におけるアラルキルオキシと同義である。
ＢにおけるアミノアルキルはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
ＢにおけるヒドロキシアルキルはＲ１０、Ｒ１１におけるヒドロキシアルキルと同義である。
Ｂにおけるアルカノイルオキシアルキルとは、たとえば炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数２〜６個のアルカノイル部を有するアルカノイルオキシが置換したものであって、たとえばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、たとえば炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜６個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第２級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、イソブトキシカルボニルエチル、第２級ブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルエチル、ぺンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル等が挙げられる。
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３におけるハロゲンはＲ、Ｒ１におけるハロゲンと同義である。
Ｑ１、Ｑ２におけるアラルキルオキシはＲ３、Ｒ４におけるアラルキルオキシと同義である。
Ｑ３におけるアルコキシはＲ、Ｒ１におけるアルコキシと同義である。
Ｗ、Ｘ、Ｙにおけるアルキレンとは、たとえば炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ｙにおけるアルケニレンとは、たとえば炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニレンであって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を示す。
ＲｂにおけるアルキルとはＲ、Ｒ１におけるアルキルと同義である。
ＲｂにおけるアラルキルとはＲ、Ｒ１におけるアラルキルと同義である。
ＲｂにおけるアミノアルキルとはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
Ｒｂにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとはＬにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルと同義である。
Ｒｃにおける含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示し、縮合環の場合、たとえばピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン等）、ピラゾロピリジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン等）、イミダゾピリジン（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、ピロロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラゾロピリミジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン等）、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、ピロロトリアジン（ピロロ〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン）、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン等）、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、トリアゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン等）、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン等）、ピリドピリミジン（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、ナフチリジン（１，８−ナフチリジン等）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン等）、チエノピリジン（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン等）、チエノピリミジン（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、チアゾロピリジン（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、オキサゾロピリジン（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、フロピリミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等) 、２，３−ジヒドロピロロピリジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等があげられ、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８−ジヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン等も含まれる。好ましくはピリジン、ピロロピリジンである。
また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって置換されていてもよい。
ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノ等が挙げられるが、アルキル、アラルキルはＲ，Ｒ１におけるアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、具体的には次の化合物およびその塩を挙げることができる。
（１）４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３）１−ベンゾイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４）１−プロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５）〔３−（２−（２−チエニルメチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６）４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（７）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（８）３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（９）１−ベンジル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１０）１−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル）−４−（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピリジン
（１１）１−ホルミル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１２）４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１３）１−イソプロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１４）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１５）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１６）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１７）１−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１８）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１９）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２０）１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２１）１−ジフェニルメチル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２２）１−〔２−（４−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）フェニル）エチル〕−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２３）１−（４−（４，５−ジヒドロ−２−フリル）フェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２４）１−（２−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２５）１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２６）１−ニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２７）１−イソニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２８）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２９）１−アセチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３０）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３１）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３２）１−（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３３）１−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３４）１−（２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３５）１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３６）１−（１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３７）１−シンナミル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３８）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３９）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４０）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４１）１−（２−フェニルエチル）−４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４３）１−（３−クロロフェニル）カルバモイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４４）１−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４５）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（４６）１−ニコチノイル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４７）１−〔２−（４−フルオロベンゾイル）エチル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４８）１−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４９）１−（４−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５０）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５２）４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５３）１−（２−クロロニコチノイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５４）３−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５５）１−（４−フタルイミドブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５６）１−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５７）１−カルバモイルメチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５８）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５９）４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６１）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６２）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６３）トランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６４）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキシルメチルアミン
（６５）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６７）トランス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６８）トランス−４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７０）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７１）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７２）トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７３）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
（７４）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７７）（−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７８）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８６）トランス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８８）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（８９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（９１）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９２）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９３）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９４）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９５）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９６）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９７）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９８）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９９）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１００）トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０２）トランス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０３）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０４）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０５）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０６）トランス−４−（１−アセタミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０７）トランス−Ｎ−（６−アミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０８）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０９）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１２）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１４）（＋）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１６）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１７）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１８）トランス−Ｎ−（４−ピリミジニル）−４−アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド
（１１９）トランス−Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２０）トランス−Ｎ−（７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２１）トランス−Ｎ−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２２）トランス−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−５−ピラゾリル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２４）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２５）トランス−Ｎ−（４−ピリダジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２６）トランス−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２７）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２８）トランス−Ｎ−（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２９）トランス−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３０）トランス−Ｎ−（３−シアノ−５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３２）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３３）トランス−Ｎ−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３４）（＋）−トランス−Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３５）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３６）（＋）−トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３７）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３８）トランス−Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３９）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−１）トランス−Ｎ−（２−カルボキシ−４-ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−２）（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４４）トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４５）トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４７）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４９）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−オクチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５４）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジル−３−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１５８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
（１５９）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド
（１６０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−エトキシベンズアミド
（１６１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１６２）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド
（１６４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベンズアミド
（１６５）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６６）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６７）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６９）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド
（１７０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミド
（１７１）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド
（１７２）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエチル）ベンズアミド
（１７３）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１７４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−アミノメチルベンズアミド
（１７５）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７６）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド
（１７８）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチル）ベンズアミド
（１７９）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８０）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
（１８２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１８３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８４）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド
（１８５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１８６）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１８７）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８８）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノベンズアミド
（１８９）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１９０）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド
（１９１）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（１９２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１９３）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９４）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９６）Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９７）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９８）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９９）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド
（２００）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０１）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０３）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
好ましくは、化合物（８０）、（１０９）、（１１０）、（１１２）、（１１５）、（１４２）、（１４３）、（１４４）、（１４５）、（１５３）、（１５７）、（１６３）、（１６５）、（１６６）および（１７９）が挙げられる。
本化合物は製薬上許容される酸付加塩でも良く、その酸とは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物、６／５水和物等も本発明に含まれる。好ましくは、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である。
本化合物は、例えば特開昭６２−８９６７９号公報、特開平３−２１８３５６号公報、特開平５−１９４４０１号公報、特開平６−４１０８０号公報、ＷＯ９５／２８３８７号パンフレット、ＷＯ９８／０６４３３号パンフレット等に記載されている方法により合成することができる。
一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物に光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在する場合には、本発明においてはこれらすべてを使用することができ、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
本化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し眼圧降下作用、視神経乳頭血流改善作用および房水流出促進作用を有するので、本発明の水性液剤は、種々の緑内障、たとえば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等の予防・治療剤として使用される。
本化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し毛様体筋の収縮を抑制するので、本発明の水性液剤は、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視等の予防・治療剤として使用される。
本化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し網膜神経節細胞軸索進展作用および視神経細胞再生作用を有することから、網膜神経または視神経の損傷、変性等による視覚障害機能を改善することが考えられる。したがって、本発明の水性液剤は、網膜の炎症等による損傷（網膜神経疾患、網膜血管閉塞症、網膜静脈周囲炎、Ｅａｌｅｓ病、虚血性眼症候群、網膜細動脈瘤、高血圧および腎疾患ならびに血液疾患による網膜症、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィー、黄斑ジストロフィー、網脈絡膜症、黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素上皮剥離、変性網膜分離症、網膜芽細胞腫、網膜色素上皮腫等）等に伴う視覚障害における視覚機能改善、ならびに視神経の変性、損傷（視神経炎、視神経乳頭毛細血管腫、虚血性視神経症、網膜神経線維層欠損、網膜性視神経萎縮、視神経断裂、外傷性視神経症、うっ血乳頭、視神経乳頭欠損、視神経低形成、中毒性視神経萎縮等）に伴う視覚障害における視覚機能改善、および眼圧亢進（緑内障等）等による視神経の萎縮、変性等による視覚障害における視覚機能改善、さらに、網膜移植時における網膜神経節細胞をはじめとする視細胞の生育と機能維持、視神経移植時における視神経再生に使用される。
本化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し角膜神経突起形成促進作用を有することから、本発明の水性液剤は、角膜神経の損傷などに伴う角膜知覚機能低下の改善および角膜知覚機能低下に伴うドライアイ症状の改善に有用である。具体的には、白内障手術後やレーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）、ＬＡＳＥＫまたは角膜移植手術後の角膜知覚の低下、神経麻痺性角膜症、角膜潰瘍、糖尿病性角膜症などの角膜神経変性に伴う角膜知覚低下やドライアイ症状等の予防・治療剤として使用される。
本発明の水性液剤は、有効成分の眼内移行性を促進させるため、イオンペア剤を含むことを特徴とする。
本発明において、イオンペア剤とは、本化合物と液相中でイオンペアを形成するものを言う。イオンペア剤は、有効成分である本化合物と液相中でイオンペアを形成しうるように、本発明の水性製剤のｐＨにより適宜選択されるものである。例えば、ｐＨが７前後の場合、ソルビン酸、オクタン酸、Ｎ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸、デヒドロ酢酸もしくはサッカリンまたはそれらの薬理学的に許容される塩があげられ、ソルビン酸、オクタン酸もしくはＮ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩が好ましい。ｐＨが５前後の場合、アセチルトリプトファン、サッカリン、ソルビン酸、オクタン酸もしくはデヒドロ酢酸またはそれらの薬理学的に許容される塩があげられ、サッカリンまたはその薬理学的に許容される塩が好ましい。前記塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が例示される。
本発明の水性液剤を点眼剤として用いる場合、液剤のｐＨは７前後に調節されたものが好ましいことから、イオンペア剤をソルビン酸、オクタン酸もしくはＮ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩から選択することが好ましい。
本化合物と前記イオンペア剤との配合比は、モル比として、通常、本化合物：イオンペア剤＝１：０．０１〜１：１００であり、好ましくは１：０．１〜１：１０である。イオンペア剤の選択と上記の配合比により、本発明の水性液剤中でイオンペアが有効に形成され、本化合物の眼内移行が促進される。
別の態様として、本発明の水性液剤は、有効成分の眼内移行性を促進させるため、水溶性高分子を含有することを特徴とする。
水溶性高分子としては、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸、ポリグルタミン酸、キトサン、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等があげられ、水性液剤に適度な粘度を発現しうるキサンタンガムが好ましい。
例えば、キサンタンガムの平均分子量は、通常１００,０００〜５０,０００,０００、好ましくは２００,０００〜２０,０００,０００、特に好ましくは１,０００,０００〜１０,０００,０００である。該キサンタンガムとしては、大日本住友製薬株式会社より市販されているエコーガムＴ、エコーガムＦ等のエコーガムシリーズ、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社より市販されているサンエースＮＸＧ−Ｓ等のサンエースシリーズ、三晶株式会社より市販されているケトロールＣＧ、ケトロールＣＧ−Ｔ等のケトロールシリーズ等が用いられるが、好ましくは、エコーガムＴ、ケトロールＣＧ−Ｔである。
本発明の水性液剤における、水溶性高分子（例えば、キサンタンガム）の濃度は、通常０．０２〜１．０ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％である。
水溶性高分子を含有する本発明の水性液剤の粘度は、Ｅ型回転粘度計（１０ｒｐｍ）で測定した場合、通常、３０ｍＰａ・ｓ以上である。かかる範囲の粘度を有する水性液剤は、例えば、眼内の局所投与時の取り扱いが容易であり、液剤の眼内の貯留性に優れているため好ましい。
例えば、キサンタンガムを用いた場合、その濃度が１．０ｗ／ｖ％以内である点眼剤は、製剤の静止時の粘度を適度に維持し、点眼等の投与（流動）条件下で粘性が低下し、取り扱い易いので、好ましい。また、水性液剤の製造時においても粘度が適当で、通常の条件下で濾過滅菌ができるため、好ましい。
本発明の水性液剤は、経口的又は非経口的に投与される。投与形態としては、例えば、シロップ剤等の経口形態、溶液状、懸濁状、乳濁状の注射剤、点眼剤等の外用剤等の非経口投与形態が例示され、眼局所投与用の形態で用いることが好ましく、点眼剤であることが特に好ましい。
前記投与形態の製剤は、本化合物に、通常の担体、賦形剤、結合剤、安定化剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、自体公知の手段で製剤化することにより製造できる。たとえば、本化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物またはシロップ剤、液剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、点眼剤等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
液剤とする場合、添加剤としては、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。
液剤を注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
液剤を点眼剤とする場合は、水溶液または懸濁液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。点眼剤は、緩衝剤、安定化剤、湿潤剤、懸濁化剤、界面活性剤、等張化剤、防腐剤、粘稠剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。
緩衝剤としては、たとえばリン酸塩緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等が用いられる。
安定化剤としては、たとえばエデト酸ナトリウム、クエン酸等が用いられる。
湿潤剤としては、たとえばグリセリン等が挙げられる。
懸濁化剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
界面活性剤としては、たとえばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤としては、たとえばソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等が用いられる。
防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそれらの塩、チメロサール、クロロブタノール等が用いられる。
粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩等が用いられる。
点眼剤として用いる場合、ｐＨは通常約４〜９、好ましくは約６〜８．５に調整することが好ましい。
本発明の水性液剤における有効成分の量は、通常０．０００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％である。投与量、投与回数は、症状、年齢、体重、投与形態により異なるが、通常成人に対し、例えば点眼剤として使用する場合には、本化合物を０．０００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％含有する製剤を、１日あたり数回、好ましくは１〜２回、より好ましくは１回、１回数滴、好ましくは１〜３滴投与することができる。
以下、本発明を実施例及び試験例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例、試験例に何ら限定されるものではない。
実施例１〜３および比較例１
点眼剤の調製
表１に示す処方に従い、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物である（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩（化合物Ａ）を含有する点眼剤を調製した。実施例１〜３における化合物Ａとイオンペア剤との配合比（モル比）は、いずれも１：２であった。
Figure 2008016016
試験例１
イオンペア剤添加による化合物Ａの房水内移行性試験
雄性白色家兎（体重２．１〜２．７ｋｇ）の眼に、実施例１〜３および比較例１の点眼剤を、それぞれ５０μＬずつ１回点眼投与した（ｎ＝４）。点眼投与１時間後にペントバルビタールナトリウム溶液の過剰投与により家兎を安楽死させた。生理食塩水で外眼部を洗浄後、２７Ｇ注射針付シリンジで房水を採取した。採取した房水を０．４５μｍクロマトディスクでろ過し、ろ液を試料溶液とした。ＨＰＬＣを下記条件下で行い、化合物Ａの濃度を測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４８ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ Ａ−３０２（４．６ｍｍ×１５ｃｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：メタノール：０．０２ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム（ｐＨ２．５）＝１８：８２の混液
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５０μＬ
＜結果＞
結果を表２に示す。
Figure 2008016016
表２に示すように、比較例１投与群の房水中の化合物Ａの濃度と比較し、実施例１投与群、実施例２投与群および実施例３投与群のいずれも房水中の化合物Ａの濃度が増加した。このことから、化合物Ａを含有する水性液剤にイオンペア剤であるオクタン酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウムまたはＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを添加することにより、化合物Ａの房水内移行が促進されることがわかった。
実施例４および比較例２
点眼剤の調製
表３に示す処方に従い、化合物Ａを含有する点眼剤を調製した。
Figure 2008016016
試験例２
水溶性高分子添加による化合物Ａの眼内組織移行性試験
雄性白色家兎（体重２．２〜２．６ｋｇ）の眼に、実施例４および比較例２の点眼剤を、それぞれ５０μＬずつ１回点眼投与した（ｎ＝５）。点眼投与１時間後および２時間時間後にペントバルビタールナトリウム溶液の過剰投与により家兎を安楽死させた。生理食塩水で外眼部を洗浄後、房水および結膜を採取した。房水は、２７Ｇ注射針付シリンジで採取し、房水１００μＬにメタノール１０μＬおよび下記の内部標準溶液１０μＬを添加し、窒素気流下で乾固した後、メタノール２０μＬおよび下記移動相Ａ液１８０μＬを加えて溶解し、房水の試料溶液とした。結膜は採取した後、アセトニトリル５ｍＬを加えて細切りし、上清４．５ｍＬを分取した。これを窒素気流下で乾固した後、下記希釈液５００μＬを加えて溶解した。この液１００μＬにメタノール１０μＬおよび内部標準溶液１０μＬを添加し、窒素気流下で乾固した。これにメタノール２０μＬおよび移動相Ａ液１８０μＬを加えて溶解し、結膜の試料溶液とした。ＨＰＬＣを下記条件下で行い、各試料溶液中の化合物Ａの濃度を測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：ＭＳ／ＭＳ
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ ＵＧ−１２０ Ｓ−３（２．０ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）
ガードカラム：Ｒｈｅｏｄｙｎｅ Ｃｏｌｕｍｎ Ｉｎｌｅｔ Ｆｉｌｔｅｒ（３ｍｍ ＩＤ ｆｒｉｔ）
カラム温度：３０℃
移動相Ａ液：１０ｍＭギ酸アンモニウムの０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ液：アセトニトリル
注入量：２０μＬ
希釈液：メタノール：生理食塩液＝１：９の混液
内部標準溶液：内部標準物質（（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロへキサン・２塩酸塩・１水和物）の約１．４μｇ／ｍＬメタノール溶液
Figure 2008016016
Figure 2008016016
＜結果＞
結果を表６に示す。
Figure 2008016016
表６に示すように、実施例４投与群の房水中の化合物Ａ濃度は、比較例２投与群と比較して、点眼１時間後および２時間後ともに増加した。実施例４投与群の結膜中の化合物Ａの濃度も、比較例２投与群と比較して、点眼１時間後および２時間後ともに増加した。このことから、化合物Ａを含有する水性液剤に水溶性高分子であるキサンタンガムを添加することにより、化合物Ａの眼内組織移行が促進されることがわかった。
試験例３
水溶性高分子添加による化合物Ａの眼内組織移行性試験
実施例４および比較例２の点眼剤を用いて試験例２と同様に試験を行い、点眼６時間後および１２時間後の房水中ならびに結膜中の化合物Ａの濃度を測定した（ｎ＝３）。
＜結果＞
結果を表７に示す。
Figure 2008016016
 表７に示すように、実施例４投与群の房水中の化合物Ａ濃度は、比較例２投与群と比較して点眼６時間後および１２時間後ともに２倍以上増加した。実施例４投与群の結膜中の化合物Ａ濃度も、比較例２投与群と比較して増加し、点眼６時間後においても約２倍となった。このことから、化合物Ａを含有する水溶性液剤に水溶性高分子であるキサンタンガムを添加することにより、化合物Ａの眼内組織移行性が促進され、その効果は長時間にわたり持続することが分かった。
以上で記載した、試験例２および試験例３における点眼後の房水中の化合物Ａの濃度を図１に、結膜中の化合物Ａの濃度を図２に示す。
本発明の水性液剤によると、有効成分である本化合物の眼内移行性が促進され、長期間にわたり眼内組織で有効成分の治療有効濃度を維持することができ、かつ投与回数を減らすことができる。本発明によれば、既知の同濃度の有効成分の製剤と比べた場合、有効成分の作用部位到達性、成分の有効利用性および投与回数の削減に優れた製剤を提供することができる。また、本発明によれば、低濃度の有効成分の製剤でも既知の製剤と同等の薬効を発揮したり、投与間隔も延長することができ、特に長期投与の患者にとって、負担の少ない製剤を提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００６−２０９１０２（出願日：２００６年７月３１日）を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims (17)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2008016016
    〔式中、Ｒａは式
    Figure 2008016016

    〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
    Figure 2008016016
    （式中、Ｒ６は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８、Ｒ９は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ７は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ６とＲ７は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
    Ｒ１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
    または、ＲとＲ１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
    Ｒ２は水素またはアルキルを示す。
    Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
    Ａは式
    Figure 2008016016
    （式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ１０とＲ１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
    式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
    Figure 2008016016

    （式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
    Ｑ１は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
    Ｗはアルキレンを示す。
    Ｑ２は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
    Ｘはアルキレンを示す。
    Ｑ３は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
    Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
    また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
    Ｒ５は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕
    Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
    Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
    により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩と、イオンペア剤または水溶性高分子とを含有する水性液剤。
  2. イオンペア剤がソルビン酸、オクタン酸もしくはＮ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩である請求項１記載の水性液剤。
  3. 水溶性高分子がキサンタンガムである請求項１記載の水性液剤。
  4. 一般式（Ｉ）により表わされる化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性液剤。
  5. 点眼剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性液剤。
  6. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）により表わされる化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩を含有する水溶液に、イオンペア剤または水溶性高分子を配合することを特徴とする、一般式（Ｉ）により表わされる化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の眼内移行性を促進させる方法。
  7. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）により表わされる化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩の有効量を、イオンペア剤または水溶性高分子とともに対象に投与することを含む、緑内障、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視、網膜神経もしくは視神経の損傷または変性による視覚機能障害、角膜神経の損傷に伴う角膜知覚機能低下ならびに角膜知覚機能低下に伴うドライアイからなる群より選ばれる疾患の予防または治療方法。
  8. イオンペア剤がソルビン酸、オクタン酸もしくはＮ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩である請求項７記載の方法。
  9. 水溶性高分子がキサンタンガムである請求項７記載の方法。
  10. 一般式（Ｉ）により表わされる化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 点眼剤である請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 緑内障、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視、網膜神経もしくは視神経の損傷または変性による視覚機能障害、角膜神経の損傷に伴う角膜知覚機能低下、角膜知覚機能低下に伴うドライアイからなる群より選ばれる疾患の予防または治療用水溶性液剤の製造のための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）により表わされる化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩と、イオンペア剤または水溶性高分子との使用。
  13. イオンペア剤がソルビン酸、オクタン酸もしくはＮ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸またはそれらの薬理学的に許容される塩である請求項１２記載の使用。
  14. 水溶性高分子がキサンタンガムである請求項１２記載の使用。
  15. 一般式（Ｉ）により表わされる化合物が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド・１塩酸塩である請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の使用。
  16. 点眼剤である請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の使用。
  17. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性液剤、ならびに、当該水性液剤を緑内障、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視、網膜神経もしくは視神経の損傷または変性による視覚機能障害、角膜神経の損傷に伴う角膜知覚機能低下ならびに角膜知覚機能低下に伴うドライアイからなる群より選ばれる疾患の予防または治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
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