JP2020072668A - 細胞バンクの解凍復元を改善するためのpH調整 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年7月9日出願の米国仮出願第62/022,392号の優先権の利益を主張し、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
用語「培地」及び「細胞培養培地」は、細胞を維持するために使用される溶液を指す。培地は、細胞を成長させるために使用される栄養源を更に含んでも良い。当業者により理解されるように、栄養源は、成長及び/若しくは生存のために細胞により必要とされる構成成分を含有しても良いか、または細胞成長及び/若しくは生存を補助する構成成分を含有しても良い。ビタミン、必須または非必須アミノ酸、及び微量元素は、培地構成成分の例である。
細胞凍結培地中でバンキングまたは保管するために細胞を凍結させる方法が、本明細書で提供される。細胞バンクの解凍復元を改善する方法も、本明細書で提供される。本方法は、凍結培地中で細胞を凍結させるステップを含み、ここで、凍結培地は、緩衝溶液及び凍結保護剤を含み、細胞を含有する凍結培地は、凍結前に約6.7〜約8.5または約6.7〜約8.3のpHを有する。本方法は、凍結培地のpHを、約6.7〜約8.5または約6.7〜約8.3に調整するステップを更に含んでも良い。本明細書で提供される方法は、マスター細胞バンク(MCB)及びワーキング細胞バンク(WCB)を調製するのに有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、解凍後の細胞生存率及び/または細胞成長を改善する。
本明細書に記載される方法に従って、(細胞を含有するか、または含有しない)凍結培地のpHは、例えば、培地に塩基を添加することにより調整されても良い。いくつかの実施形態において、凍結培地のpHは、約6.7超であるpHに調整される。いくつかの実施形態において、凍結培地のpHは、約6.7〜約8.5のpH(標的pHまたは測定されたpH)に調整される。いくつかの実施形態において、凍結培地のpHは、約6.8〜約8.3、約6.9〜約8.3、約7.0〜約8.3、約7.1〜約8.3、約7.2〜約8.3、約7.3〜約8.3、約7.4〜約8.3、約7.5〜約8.3、約7.6〜約8.3、約7.7〜約8.3、または約7.8〜約8.3のpHに調整される。いくつかの実施形態において、凍結培地のpHは、約7.2〜約7.8のpH(標的pHまたは測定されたpH)に調整される。いくつかの実施形態において、標的pHまたは測定されたpHは、約7.2〜約8.3である。いくつかの実施形態において、標的pHまたは測定されたpHは、約7.2〜約7.8(例えば、約7.5のpH)である。いくつかの実施形態において、第1のpH調整が、標的pH範囲(例えば、約7.3〜約7.7のpH)になるようにpHを増加させる上で十分ではない場合、第2のpH調整が行われる。いくつかの実施形態において、1回超のpH調整が行われても良い。
式1:pH調整のために添加する塩基体積の計算
式中、VNa2CO3は、凍結培地中に添加する1M炭酸ナトリウムの体積であり、Vpは、凍結培地の体積であり、pHtは、標的pHであり、pHiは、初期pHである。初期pHは、細胞を含有する凍結培地(すなわち、それが、細胞と組み合わされた後)のpHであるが、pHが、凍結のために調整される前である。凍結培地の標的pHは、7.2超のpHなどの生理的pHを超えるpHであっても良い。いくつかの実施形態において、凍結培地の標的pHは、7.2〜8.3である。いくつかの実施形態において、凍結培地の標的pHは、7.2〜7.8である。いくつかの実施形態において、凍結培地の標的pHは、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、及び8.3のいずれかである。
本明細書で提供される細胞凍結培地は、方法(例えば、真核生物細胞(例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞など)を凍結させる方法;及び/または真核生物細胞(例えば、哺乳動物細胞または昆虫細胞)を含む細胞バンクの解凍復元を改善する方法)及び組成(例えば、緩衝溶液、凍結保護剤、及び真核生物細胞(例えば、哺乳動物細胞または昆虫細胞)を含む細胞プール)において用途を見出しても良い。
複数の容器を含む細胞バンクも本明細書で提供され、各容器は、ポリペプチドをコードする核酸(例えば、異種核酸)を含む真核生物細胞(例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞など)を含有する凍結培地を収容し、ここで、培地は、細胞を凍結させる前に約6.7〜約8.5のpHを有する。細胞バンクは、プレバンク、マスター細胞バンク(MCB)、またはワーキング細胞バンク(WCB)であっても良い。プレバンクは、MCBが調製される特異的なポリペプチドを産生する細胞を収容する凍結された(例えば、液体窒素冷凍庫中で保管される)容器(例えば、アンプル)を含んでも良い。MCBは、プレバンクの継代培養地に由来し、産生のための全ての部分配列細胞の由来となる細胞培養地を収容する凍結された(例えば、液体窒素冷凍庫中で保管される)容器(例えば、アンプル)を含んでも良い。MCBは、cGMPに従って産生及び保管され、ポリペプチド産生物の産生のために使用されても良い。WCBは、MCBの継代培養地に由来し、細胞培養地を収容する凍結された(例えば、液体窒素冷凍庫中で保管される)容器(例えば、アンプル)を含んでも良い。WCBは、cGMPに従って産生及び保管され、ポリペプチド産生物の産生のために使用されても良い。いくつかの実施形態において、容器は、アンプルである。
バンキングpHを制御するための塩基添加方法(小規模調査#1)
最悪の事例及び典型的なプールの条件(それぞれ、初期pHを6.2及び6.7を標的とする)から単一のpH調整を行って解凍復元を強化する実現可能性を正確に測定するために、調査を実行した。いくつかのpH調整の標的を調査して、最適なバンキングpHを決定した。37℃の温度に設定したBioProfile(登録商標)400(Nova Biomedical)機器を使用してpHを測定した。同様に、等式1を使用したpH計算は、37℃の試料温度に基づく。
式1:pH調整のために添加する塩基体積の計算
式中、VNa2CO3=添加する1M炭酸ナトリウムの体積、Vp=プールの体積、
pHt=標的pH、pHi=初期pH、
バンキングpHを制御するための塩基添加方法(追加の小規模pH調査)
冷却熱交換機と組み合わせた「スローポンプ収穫」プロセスを、従来の細胞バンキングプロセス中に冷却能力を導入するために取り入れた。具体的に「スローポンプ収穫」プロセスは、従来の細胞バンキング生産実行に関して記録した収穫量を一致させるために、典型的な収穫流量をおよそ4L/分から600mL/分に低減することを必要とした。湿った氷内に完全に浸されたサイズ15のプラチナ硬化シリコーン管材の長さ15′の冷却熱交換機ラインを、収穫流路中に挿入した。水を用いた疑似実行中に得られた温度傾向は、「冷やされた収穫プロセス」が、中空繊維ろ過濃縮前の最初の30分以内におよそ12℃まで培養温度を低減できることを明示した。10℃におけるデータに基づいて、この冷却能力は、細胞代謝を一時的に停止させ、低pH遷移を防止する可能性がある。
細胞バンキングプロセス。第1にバッチ/灌流細胞培養プロセスで懸濁液適合CHO細胞を蓄積し、次いで、バンキングするために細胞を収穫することにより細胞バンクを生産した。初期の細胞源は、MCBからであった(WCB生成に対して)。プロセスは、細胞蓄積、収穫及び細胞濃縮、ならびに細胞バンキングの3つの段階を含んだ。細胞蓄積ステップの目的は、単一のバッチにおいて、完全サイズのMCBまたはWCB(それぞれ、420×1mLまたは10mLのアンプル)の産生のために必要とされる細胞の数を生成することであった。細胞を、初期スケールアップの間、及び振動バイオリアクタープロセスの間、選択的種系列培地中で培養した。収穫プロセスステップは、中空繊維ろ過(HFF)により最終の細胞培養流体を、バンキングにとって必要とされる細胞密度に濃縮するのに役立った。後の貯蔵及び充填プロセスは、長期保管のための細胞バンクアンプルを調製するのに役立った。ある特定の温度範囲(約5〜10℃)が維持されるように、貯蔵プロセスを湿った氷上で保持した。本方法のプロセスの流れは、図1で示される。
1日目解凍生存率に最大65%分影響を与える、解凍後の能力にとって最も重要なバンキングpHを決定した。このように、低pHへの細胞の曝露を軽減し、バンキングpHへの制御を改善するために、収穫及びバンキング手順で行われたプロセスの強化を考案した。最終的には、2つの強化を、1)収穫中に、シリコーン管材熱交換機で細胞培養流体を冷やすことと、2)pH調整ステップを使用して、7.5までバンキングpHを増加させることと、を含むプロセスに導入した。
Claims (81)
- 細胞バンクの解凍復元を改善する方法であって、凍結培地中でバンキングするために哺乳動物細胞を凍結させることを含み、前記凍結培地が、緩衝溶液及び凍結保護剤を含み、前記凍結培地が、凍結前に約6.7〜約8.5のpHを有する、方法。
- 保管のために哺乳動物細胞を凍結させる方法であって、凍結培地中で哺乳動物細胞を凍結させることを含み、前記凍結培地が、緩衝溶液及び凍結保護剤を含み、前記凍結培地が、凍結前に約6.7〜約8.5のpHを有する、方法。
- 凍結培地が、凍結前に約6.7〜約8.3、約7.2〜約7.8、または約7.5のpHを有する、請求項1または2に記載の方法。
- 凍結培地のpHが、約6.7〜約8.5のpHに調整されている、請求項1または2に記載の方法。
- 凍結培地のpHが、約6.7〜約8.3または約7.2〜約7.8のpHに調整されている、請求項1または2に記載の方法。
- 凍結培地のpHが、約7.5のpHに調整されている、請求項1または2に記載の方法。
- 細胞が、pH調整の前及び/または後に凍結培地と組み合わされる、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 調整されたpHが、標的pHまたは測定されたpHである、請求項4〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 標的pHが、約6.7〜約8.3である、請求項8に記載の方法。
- 測定されたpHが、約6.7〜約8.3である、請求項8に記載の方法。
- 凍結培地のpHを調整する前に、細胞を含有する凍結培地の初期pHを測定するステップを更に含む、請求項4〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結培地の調整されたpHを測定するステップを更に含む、請求項4〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結培地の測定されたpHが標的pH未満の場合、凍結培地の調整されたpHが約6.7〜約8.3になるまで、調整するステップ及び測定するステップを繰り返す、請求項12に記載の方法。
- pHが、塩基を添加することにより調整される、請求項4〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、HEPESナトリウム塩、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 凍結培地のpHが、次の式、Vbase=Cbase *Vp(pHt−pHi)に従って、凍結培地に塩基を添加することにより調整され、式中、Cbaseが、塩基固有の係数であり、Vbaseが、凍結培地に添加する塩基の体積であり、Vpが、凍結培地の体積であり、pHtが、標的pHであり、pHiが、初期pHである、請求項14または15に記載の方法。
- 凍結培地のpHが、次の式、VNa2CO3=0.0085Vp(pHt−pHi)に従って、凍結培地に炭酸ナトリウムを添加することにより調整され、式中、VNa2CO3が、凍結培地に添加する1M炭酸ナトリウムの体積であり、Vpが、凍結培地の体積であり、pHtが、標的pHであり、pHiが、初期pHである、請求項16に記載の方法。
- 標的pHが、6.7〜8.3、7.2〜7.8、または7.5である、請求項16または17に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が、哺乳動物細胞が凍結培地と組み合わされる前に約6.2〜約6.6のpHを有する培地中にある、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結保護剤が、DMSO、グリセロール、プロパンジオール、エチレングリコール、または糖である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結保護剤が、DMSOまたはグリセロールであり、凍結前の凍結培地中のDMSOまたはグリセロールが、約5体積%〜約12.5体積%の濃度である、請求項20に記載の方法。
- 細胞を凍結させる前の凍結培地中のDMSOまたはグリセロールが、約5体積%〜約10体積%の濃度である、請求項21に記載の方法。
- 哺乳動物細胞を含有する凍結培地が、凍結前に約8%〜約28%血中血球容積(PCV)の細胞密度を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が凍結培地と組み合わされる前の細胞収穫及び濃縮プロセスの間、細胞培養流体を冷却するステップを更に含む、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 細胞培養流体が、約20℃以下の温度まで冷却される、請求項24に記載の方法。
- 細胞培養流体が、約10℃以下の温度まで冷却される、請求項24に記載の方法。
- 保管のために哺乳動物細胞を凍結させる方法であって、(a)哺乳動物細胞を含有する凍結培地のpHを約6.7〜約8.5のpHに調整することであって、前記凍結培地が緩衝溶液及び凍結保護剤を含む、調整すること、及び(b)哺乳動物細胞を凍結させることを含む、方法。
- pHが、約6.7〜約8.3または約7.2〜約7.8のpHに調整される、請求項27に記載の方法。
- pHが、約7.5のpHに調整される、請求項27に記載の方法。
- 調整されたpHが、標的pHまたは測定されたpHである、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 標的pHが、約6.7〜約8.3である、請求項30に記載の方法。
- 測定されたpHが、約6.7〜約8.3である、請求項30に記載の方法。
- 凍結培地のpHを調整する前に、細胞を含有する凍結培地の初期pHを測定するステップを更に含む、請求項27に記載の方法。
- 凍結培地の調整されたpHを測定するステップを更に含む、請求項27〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結培地の測定されたpHが標的pH未満の場合、凍結培地の調整されたpHが約6.7〜約8.5になるまで、調整するステップ及び測定するステップを繰り返す、請求項34に記載の方法。
- pHが、塩基を添加することにより調整される、請求項27〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、HEPESナトリウム塩、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 凍結培地のpHが、次の式、Vbase=Cbase *Vp(pHt−pHi)に従って、凍結培地に塩基を添加することにより調整され、式中、Cbaseが、塩基固有の係数であり、Vbaseが、凍結培地に添加する塩基の体積であり、Vpが、凍結培地の体積であり、pHtが、標的pHであり、pHiが、初期pHである、請求項36または37に記載の方法。
- 凍結培地のpHが、次の式、VNa2CO3=0.0085Vp(pHt−pHi)に従って、凍結培地に炭酸ナトリウムを添加することにより調整され、式中、VNa2CO3が、凍結培地に添加する1M炭酸ナトリウムの体積であり、Vpが、凍結培地の体積であり、pHtが、標的pHであり、pHiが、初期pHである、請求項36または37に記載の方法。
- 標的pHが、6.7〜8.3、7.2〜7.8、または7.5である、請求項38または39に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が、哺乳動物細胞が凍結培地と組み合わされる前に約6.2〜約6.6のpHを有する培地中にある、請求項27〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結保護剤が、DMSO、グリセロール、プロパンジオール、エチレングリコール、または糖である、請求項27〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結保護剤が、DMSOまたはグリセロールであり、哺乳動物細胞を含有する凍結前の凍結培地中のDMSOまたはグリセロールが、約5体積%〜約12.5体積%の濃度である、請求項42に記載の方法。
- 哺乳動物細胞を含有する、細胞を凍結させる前の凍結培地中のDMSOまたはグリセロールが、約5体積%〜約10体積%の濃度である、請求項43に記載の方法。
- 哺乳動物細胞を含有する凍結培地が、凍結前に8%〜28%血中血球容積(PCV)の細胞密度を有する、請求項27〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が凍結培地と組み合わされる前の細胞収穫及び濃縮プロセスの間、細胞培養流体を冷却するステップを更に含む、請求項27〜45のいずれかに記載の方法。
- 細胞培養流体が、約20℃以下の温度まで冷却される、請求項46に記載の方法。
- 細胞培養流体が、約10℃以下の温度まで冷却される、請求項46に記載の方法。
- 保管のために哺乳動物細胞を凍結させる方法であって、(a)緩衝溶液及び凍結保護剤を含む凍結培地のpHを約6.7〜約8.5のpHに調整すること、(b)哺乳動物細胞を前記凍結培地と組み合わせて、細胞プールを形成すること、及び(c)前記細胞プール中で哺乳動物細胞を凍結させることを含む、方法。
- pHが、約6.7〜約8.3または約7.2〜約7.8のpHに調整される、請求項49に記載の方法。
- pHが、約7.5のpHに調整される、請求項49に記載の方法。
- 調整されたpHが、標的pHまたは測定されたpHである、請求項49〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 標的pHが、約6.7〜約8.3である、請求項52に記載の方法。
- 測定されたpHが、約6.7〜約8.3である、請求項52に記載の方法。
- 凍結培地の調整されたpHを測定するステップを更に含む、請求項49〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結培地の測定されたpHが標的pH未満の場合、凍結培地の調整されたpHが約6.7〜約8.5になるまで、調整するステップ及び測定するステップを繰り返す、請求項49に記載の方法。
- pHが、塩基を添加することにより調整される、請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、HEPESナトリウム塩、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が、哺乳動物細胞が凍結培地と組み合わされる前に約6.2〜約6.6のpHを有する培地中にある、請求項49〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結保護剤が、DMSO、グリセロール、プロパンジオール、エチレングリコール、または糖である、請求項49〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 凍結保護剤が、DMSOまたはグリセロールであり、細胞プール中のDMSOまたはグリセロールが、約5体積%〜約12.5体積%の濃度である、請求項60に記載の方法。
- 前記細胞プール中のDMSOまたはグリセロールが、約5体積%〜約10体積%の濃度である、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞プールが、約8%〜約28%血中血球容積(PCV)の細胞密度で哺乳動物細胞を含有する、請求項49〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が凍結培地と組み合わされる前の細胞収穫及び濃縮プロセスの間、細胞培養流体を冷却するステップを更に含む、請求項49〜63のいずれかに記載の方法。
- 細胞培養流体が、約20℃以下の温度まで冷却される、請求項64に記載の方法。
- 細胞培養流体が、約10℃以下の温度まで冷却される、請求項64に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、NS0マウス骨髄腫細胞、PER.C6(登録商標)ヒト細胞、またはハイブリドーマである、請求項1〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が、ポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法。
- ポリペプチドが、治療用タンパク質である、請求項68に記載の方法。
- 治療用タンパク質が、抗体、抗体断片、酵素、及び受容体融合タンパク質からなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 緩衝溶液と、凍結保護剤と、ポリペプチドをコードする核酸を含む哺乳動物細胞とを含む、哺乳動物細胞を凍結させるための哺乳動物細胞プールであって、培地が、細胞を凍結させる前に約6.7〜約8.5のpHを有する、細胞プール。
- 哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、NS0マウス骨髄腫細胞、PER.C6(登録商標)ヒト細胞、またはハイブリドーマである、請求項71に記載の細胞プール。
- 哺乳動物細胞が、ポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項71または72に記載の細胞プール。
- ポリペプチドが、治療用タンパク質である、請求項73に記載の細胞プール。
- 治療用タンパク質が、抗体、抗体断片、酵素、及び受容体融合タンパク質からなる群から選択される、請求項74に記載の細胞プール。
- 複数の容器を含む細胞バンクであって、各容器が、(a)緩衝溶液及び凍結保護剤を含む凍結培地と、(b)ポリペプチドをコードする核酸を含む哺乳動物細胞とを収容し、凍結培地が、細胞を凍結させる前に約6.7〜約8.5のpHを有する、細胞バンク。
- 前記容器が、アンプルである、請求項76に記載の細胞バンク。
- 哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、NS0マウス骨髄腫細胞、PER.C6(登録商標)ヒト細胞、またはハイブリドーマである、請求項76または77に記載の細胞バンク。
- 哺乳動物細胞が、ポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項76〜78のいずれか1項に記載の細胞バンク。
- 前記ポリペプチドが、治療用タンパク質である、請求項79に記載の細胞バンク。
- 治療用タンパク質が、抗体、抗体断片、酵素、及び受容体融合タンパク質からなる群から選択される、請求項80に記載の細胞バンク。
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