JP2019535733A - 安定性が増強された速効性インスリン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月21日付けで出願した係属中の米国仮特許出願第62/424,892号の利益を主張する。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号DK040949およびDK074176の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
配列ID番号1(ヒトプロインスリン)
Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr-Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg-Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号2(ヒトA鎖;残基位置A1〜A21)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号3(ヒトB鎖;残基位置B1〜B30)
Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr
配列ID番号4
A鎖
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Xaa1-Ser-Ile-Cys- Xaa2- Xaa3-Xaa4-Gln-Leu-Xaa5-Asn-Tyr-Cys-Xaa6
配列ID番号5
B鎖
Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Ala-Xaa11-Ala-Leu-Tyr-Xaa12-Xaa13-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Xaa14-Xaa15-Thr-Xaa16-Xaa17
配列ID番号6:GluB28−インスリンのdes−(B1)誘導体
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Lys-Thr
配列ID番号7:GluB28−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Lys-Thr
配列ID番号8:GluB28−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Lys-Thr
配列ID番号9:AspB28−インスリンのdes−(B1)誘導体
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Asp-Lys-Thr
配列ID番号10:AspB28−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Asp-Lys-Thr
配列ID番号11:AspB28−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Asp-Lys-Thr
配列ID番号12:(LysB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1)誘導体
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Lys-Pro-Thr
配列ID番号13:(LysB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Lys-Pro-Thr
配列ID番号14:(LysB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Lys-Pro-Thr
配列ID番号15:(AlaB28)−インスリンのdes−(B1)誘導体
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Lys-Thr
配列ID番号16:(AlaB28)−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Lys-Thr
配列ID番号17:(AlaB28)−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Lys-Thr
配列ID番号18:(GluB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1)誘導体
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Pro-Thr
配列ID番号19:(GluB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Pro-Thr
配列ID番号20:(GluB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Pro-Thr
配列ID番号21:(AlaB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1)誘導体
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Pro-Thr
配列ID番号22:(AlaB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Pro-Thr
配列ID番号23:(AlaB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Pro-Thr
配列ID番号24:変異体B鎖がAla−Asn、Glu−Asn、Val−Ala、Val−Glu、Glu−Ala、またはGlu−Gluで始まるGluB28−インスリンのdes−(B1)誘導体
Xaa-Xaa-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Lys-Thr
配列ID番号25:変異体B鎖がAsn−Glu、Asn−Ala、Ala−Gln、Glu−Gln、Ala−Glu、Glu−Glu、またはGlu−Alaで始まるGluB28−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Xaa-Xaa-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Lys-Thr
配列ID番号26:新しいN末端残基がAlaまたはGluであるGluB28−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Xaa-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Lys-Thr
配列ID番号27:変異体B鎖がAla−Asn、Glu−Asn、Val−Ala、Val−Glu、Glu−Ala、またはGlu−Gluで始まるAspB28−インスリンのdes−(B1)誘導体
Xaa-Xaa-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Asp-Lys-Thr
配列ID番号28:変異体B鎖がAsn−Glu、Asn−Ala、Ala−Gln、Glu−Gln、Ala−Glu、Glu−Glu、またはGlu−Alaで始まるAspB28−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Xaa-Xaa-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Asp-Lys-Thr
配列ID番号29:新しいN末端残基がAlaまたはGluであるAspB28−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Xaa-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Asp-Lys-Thr
配列ID番号30:変異体B鎖がAla−Asn、Glu−Asn、Val−Ala、Val−Glu、Glu−Ala、またはGlu−Gluで始まる(LysB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1)誘導体
Xaa-Xaa-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Lys-Pro-Thr
配列ID番号31:変異体B鎖がAsn−Glu、Asn−Ala、Ala−Gln、Glu−Gln、Ala−Glu、Glu−Glu、またはGlu−Alaで始まる(LysB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Xaa-Xaa-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Lys-Pro-Thr
配列ID番号32:新しいN末端残基がAlaまたはGluである(LysB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Xaa-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Lys-Pro-Thr
配列ID番号33:変異体B鎖がAla−Asn、Glu−Asn、Val−Ala、Val−Glu、Glu−Ala、またはGlu−Gluで始まる(GluB28)−インスリンのdes−(B1)誘導体
Xaa-Xaa-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Lys-Thr
配列ID番号34:変異体B鎖がAsn−Glu、Asn−Ala、Ala−Gln、Glu−Gln、Ala−Glu、Glu−Glu、またはGlu−Alaで始まる(AlaB28)−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Xaa-Xaa-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Lys-Thr
配列ID番号35:新しいN末端残基がAlaまたはGluである(AlaB28)−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Xaa-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Lys-Thr
配列ID番号36:変異型B鎖がAla−Asn、Glu−Asn、Val−Ala、Val−Glu、Glu−Ala、またはGlu−Gluで始まる(GluB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1)誘導体
Xaa-Xaa-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Pro-Thr
配列ID番号37:変異体B鎖がAsn−Glu、Asn−Ala、Ala−Gln、Glu−Gln、Ala−Glu、Glu−Glu、またはGlu−Alaで始まる(GluB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Xaa-Xaa-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Pro-Thr
配列ID番号38:新しいN末端残基がAlaまたはGluである(GluB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Xaa-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Glu-Pro-Thr
配列ID番号39:変異体B鎖がAla−Asn、Glu−Asn、Val−Ala、Val−Glu、Glu−Ala、またはGlu−Gluで始まる(AlaB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1)誘導体
Xaa-Xaa-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Pro-Thr
配列ID番号40:変異体B鎖がAsn−Glu、Asn−Ala、Ala−Gln、Glu−Gln、Ala−Glu、Glu−Glu、またはGlu−Alaで始まる(AlaB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1、B2)誘導体
Xaa-Xaa-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Pro-Thr
配列ID番号41:新しいN末端残基がAlaまたはGluである(AlaB28、ProB29)−インスリンのdes−(B1−B3)誘導体
Xaa-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Ala-Pro-Thr
本発明によるA鎖およびB鎖ポリペプチドのさらなる例には、以下が含まれる。
配列ID番号42(HA8 EA14 QA17):
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-His-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Glu-Gln-Leu-Gln-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号43(des B1 AB2 EB29):
Ala-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr
配列ID番号44(EA8 EA14 QA17):
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Glu-Gln-Leu-Gln-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号45(des B1 AB 2 des B30):
Ala-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号46(des B1 EB2 des B30):
Glu-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号47(des [B1 B2] EB3 des B30):
Glu-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号48(des B1 des B30):
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号49(HA8、EA14)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-His-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Glu-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号50(des B1、EB29)
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr
配列ID番号51(des B1 QB13 des B30)
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Gln-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号52(EA8、EA14 RA17)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Glu-Gln-Leu-Arg-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号53(des B1 QB13 EB 22 des B30)
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Gln-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Glu-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号54(HA8 EA14 RA17)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-His-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Glu-Gln-Leu-Arg-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号55(des B1 EB 22 des B30):
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Glu-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号56(des B1、QB13 EB29)
Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Gln-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr
配列ID番号57(HA8 WA13)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-His-Ser-Ile-Cys-Ser-Trp-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号58(HA8 LA14 QA17):
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-His-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Leu-Gln-Leu-Gln-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号59(EA8 WA13)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Trp-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号60(EA8)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号61(EA8 LA14 RA17):
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Leu-Gln-Leu-Arg-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号62(des B1 EB2 EB29):
Glu-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr
配列ID番号63(des B1 EB2 EB17 des B30):
Glu-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Glu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号64(des B1 EB2 FB17 des B30):
Glu-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Phe-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号65(des B1 EB2 NB17 des B30):
Glu-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Asn-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号66(des B1 AB2 EB17 des B30):
Ala-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Glu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号67(des B1 AB2 FB17 des B30):
Ala-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Phe-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号68(des [B1、B2] EB29)
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr
配列ID番号69(des [B1、B2] des B30):
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号70(des [B1、B2] QB13 des B30):
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Gln-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号71(des [B1、B2]、QB13 EB29)
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Gln-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr
配列ID番号72(des [B1、B2] QB13 EB22 des B30):
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Gln-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Glu-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号73(des [B1、B2] EB 22 des B30):
Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Glu-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys
配列ID番号74(EA8 LA14 QA17):
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Leu-Gln-Leu-Gln-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号75(HA8)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-His-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号76(EA8 LA14)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Leu-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号77(EA8 EA14)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Glu-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号78(EA8 QA17)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Gln-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号79(EA8 WA13 EA14)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Glu-Ser-Ile-Cys-Ser-Trp-Glu-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
配列ID番号80(HA8 WA13 EA14)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-His-Ser-Ile-Cys-Ser-Trp-Glu-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn
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Phe-Lys-Glu-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Phe-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr
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Claims (25)
- 修飾A鎖ポリペプチドおよび修飾B鎖ポリペプチドを有するインスリン類似体であって、前記修飾A鎖ポリペプチドは、野生型ヒトインスリンA鎖と比べて、
A8位のHisまたはGlu置換、
A14位のGlu置換、及び
A17位のGlnまたはArg置換
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換を有し、
前記修飾B鎖ポリペプチドは、野生型ヒトインスリンB鎖と比べて、
B1位のアミノ酸の欠失、B1位およびB2位のアミノ酸の欠失、B1〜B3位のアミノ酸の欠失、B30位のアミノ酸の欠失、またはそれらの組み合わせ、
B2位のAlaまたはGlu置換、
B3位のGlu置換
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の修飾を有する、インスリン類似体。 - 請求項1記載のインスリン類似体において、前記修飾A鎖ポリペプチドが、A14位にGlu置換を有する、インスリン類似体。
- 請求項2記載のインスリン類似体において、前記修飾A鎖ポリペプチドが、A17位にGln置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項2記載のインスリン類似体において、前記修飾A鎖ポリペプチドが、A17位にArg置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、前記修飾A鎖ポリペプチドが、A8位にHis置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項5記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B1位のアミノ酸の欠失を有する、インスリン類似体。
- 請求項6記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B30位のアミノ酸の欠失をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項7記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B2位にAla置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項7記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B2位にGlu置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項7記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B2位のアミノ酸の欠失をさらに有し、B3位にGlu置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項6記載のインスリン類似体であって、さらに、B2位のGlu置換と、B29位のGlu置換とを有する、インスリン類似体。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、前記修飾A鎖ポリペプチドが、A8位にGlu置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項12記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B1位のアミノ酸の欠失、B30位のアミノ酸の欠失、またはその両方を有する、インスリン類似体。
- 請求項13記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B2位にAla置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項13記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B2位にGlu置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項13記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B2位のアミノ酸の欠失をさらに有し、B3位にGlu置換をさらに有する、インスリン類似体。
- 請求項12記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B1位のアミノ酸の欠失を有し、さらにB2位にGlu置換およびB29位にGlu置換を有する、インスリン類似体。
- 請求項1記載のインスリン類似体において、前記修飾A鎖ポリペプチドが、配列ID番号42または配列ID番号44のポリペプチドを有する、インスリン類似体。
- 請求項18記載のインスリン類似体において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、配列ID番号43および45〜48からなる群から選択されるポリペプチドである、インスリン類似体。
- 患者の血糖を下げる方法であって、生理学的に有効量の請求項1〜4のいずれかに記載のインスリン類似体、またはその生理学的に許容される塩を患者に投与する工程を有する、方法。
- 請求項20記載の方法において、前記インスリン類似体が、ヒトインスリンの配列と比べて、A8位にHisまたはGlu置換をさらに有する、方法。
- 請求項21記載の方法において、前記インスリン類似体が、B1位のアミノ酸の欠失、B30位のアミノ酸の欠失、またはその両方をさらに有する、方法。
- 請求項22記載の方法において、前記修飾B鎖ポリペプチドが、B2位にAlaまたはGlu置換をさらに有する、方法。
- 医薬として使用するための修飾A鎖ポリペプチドおよび修飾B鎖ポリペプチドを有するインスリン類似体であって、前記修飾A鎖ポリペプチドは、野生型ヒトインスリンA鎖と比べて、
A8位のHisまたはGlu置換、
A14位のGlu置換、及び
A17位のGlnまたはArg置換
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換を有し、
前記修飾B鎖ポリペプチドは、野生型ヒトインスリンB鎖と比べて、
B1位のアミノ酸の欠失、B1位およびB2位のアミノ酸の欠失、B1〜B3位のアミノ酸の欠失、B30位のアミノ酸の欠失、またはそれらの組み合わせ、
B2位のAlaまたはGlu置換、
B3位のGlu置換
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の修飾を有する、インスリン類似体。 - 疾患の治療のための修飾A鎖ポリペプチドおよび修飾B鎖ポリペプチドを有するインスリン類似体であって、前記修飾A鎖ポリペプチドは、野生型ヒトインスリンA鎖と比べて、
A8位のHisまたはGlu置換、
A14位のGlu置換、及び
A17位のGlnまたはArg置換
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換を有し、
前記修飾B鎖ポリペプチドは、野生型ヒトインスリンB鎖と比べて、
B1位のアミノ酸の欠失、B1位およびB2位のアミノ酸の欠失、B1〜B3位のアミノ酸の欠失、B30位のアミノ酸の欠失、またはそれらの組み合わせ、
B2位のAlaまたはGlu置換、
B3位のGlu置換
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の修飾を有する、インスリン類似体。
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